JP2014521609A5 - - Google Patents

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  1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
    （ただし、環Aは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Aは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
    環Bは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子が任意にO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Bは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
    R1は、独立に、水素、C1-12アルキル基、一個の炭素原子がSi、O、Sの原子に置換されたC1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-C(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5又は-C(O)NR4R5から選ばれ、且つここで、R1における各水素原子は、無置換で、又はRCで置換され、あるいはR1の一個の水素が-P(O)(OR9)2-で置換されている。
    RCは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5、-NH2、SF5、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、RCにおける各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。ここで、隣接の原子にあるRC基は、結合せず、あるいは結合してC6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環を形成している。
    R2は、
    から選ばれる。
    ここで、
    Xは、NまたはCR12である。
    Arは、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環で、且つArは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRC基で置換されている。
    は、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環から選ばれる。ここで、
    は、無置換で、あるいは一個、二個又は三個のRC基で置換されている。
    R3は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR3における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。
    R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環である。
    あるいは、同一の窒素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、これらに結合する窒素と3-12員の複素脂肪 族環、または5-12員の複素芳香族環、またはN、O又はSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含有する3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。
    あるいは、同一の炭素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。
    そして、R4、R5、R6およびR7における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換され、あるいはR4、R5、R6およびR7における同一の炭素原子にある二個の水素原子は、無置換で、又はオキソ置換基である。
    R8は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、R8における各水素原子は、無置換で、又はR11で置換されている。
    R9は、独立に、無置換または置換のヘテロアリール基、C1-12アルキル基、アリール基から選ばれる。
    R10は、独立に、無置換または置換のC1-12アルキル基から選ばれる。
    R11は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)、-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)または-CNから選ばれ、且つR11における各水素原子は、無置換で、あるいはハロゲン、-OH、-CN、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のC1-12アルキル基、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のまたは-C（O）で置換された-O-C1-12アルキル基で置換されている。
    R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR12における各水素原子は、無置換で、又はR3で置換されている。
    RaおよびRbは、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つRaまたはRbは結合せず、あるいはRaおよびRbはこれらに連結する炭素原子といっしょに3-12員環またはNR、O、S、Siから選ばれる一個または複数個のヘテロ原子を含有する3-12員環を形成している。
    あるいは、RaおよびRbはArの環原子またはArの置換基と結合してArと縮合した5-12員の複素脂肪族環、C5-12シクロアルキル基を形成しており、且つRaおよびRbにおける各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
    各mは独立に0、1または2である。
    各nは独立に0、1、2、3または4である。
    qは1、2、3または4である。）
  2. は、
    あるいは無置換でまたは一個、二個もしくは三個の上述RC基で置換されたアリール基、ビシクロアリール基、ビシクロヘテロアリール基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、
    （ただし、環Aは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Aは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
    環Bは、3-12員炭素環、あるいはその一個又は複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-およびNR1のうちの一個又は複数個で置換された、3-12員炭素環である。ここで、前記環Bは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRCで置換されている。
    R1は、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-C(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR1における各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
    Xは、NまたはCR12である。
    Arは、C6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族で、且つここで、Arは、無置換で、あるいは一個又は複数個のRC基で置換されている。
    R3は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、SF5、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つここで、R3における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。
    RCは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5、-NH2、SF5、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。
    ここで、RCにおける各水素原子は、無置換で、又はR8で置換されている。ここで、隣接の原子にあるRC基は、結合せず、あるいは結合してC6-12アリール基、5-12員の複素芳香族環、C3-12シクロアルキル基または3-12員の複素脂肪族環を形成している。
    R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環である。あるいは、同一の窒素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは、これらに結合する窒素と3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環、またはN、O又はSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含有する3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。あるいは、同一の炭素原子に結合するR4、R5、R6およびR7のうちの任意の二つは結合してC3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、または5-12員の複素芳香族環を形成している。そして、R4、R5、R6およびR7における各水素原子は、無置換で、又はR8で置換され、あるいはR4、R5、R6およびR7における同一の炭素原子にある二個の水素原子は、無置換で、又はオキソ置換基である。
    R8は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれる。ここで、R8における各水素原子は、無置換で、又はR11で置換されている。
    R11は、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)、-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)、-CNから選ばれ、且つR11における各水素原子は、無置換で、あるいはハロゲン、-OH、-CN、-無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のC1-12アルキル基、無置換または一部ハロゲン化または全ハロゲン化のまたは-COで置換された-O-C1-12アルキル基で置換されている。
    R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mR4、-S(O)2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)2R5または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つR12における各水素原子は、無置換で、又はR3で置換されている。
    RaおよびRbは、独立に、水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、または-C(O)NR4R5から選ばれ、且つRaまたはRbは結合せず、あるいはRaおよびRbはこれらに連結する炭素原子といっしょに3-12員環またはNR、O、S、Siから選ばれる一個または複数個のヘテロ原子を含有する3-12員環を形成している。
    あるいは、RaおよびRbはArの環原子またはArの置換基と結合してArと縮合した5-12員の複素脂肪族環、C5-12シクロアルキル基を形成しており、且つRaおよびRbにおける各水素原子は、無置換で、又はRCで置換されている。
    各mは独立に0、1または2である。
    各nは独立に0、1、2、3または4である。
    qは1、2、3または4である。）
    またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、
    （ただし、X、環A、環BおよびR3の定義は請求項3の通りである。）
    である、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、
    （ただし、R3、環Aおよび環Bの定義は請求項3の通りである。）
    である、請求項4に記載の化合物。
  6. は、
    からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、
    (ア)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
    (R)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
    (R)-5-(1-(7-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、
    (R)-5-(1-(2-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン、および
    (R)-5-(1-(6-アザスピロシクロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-アミン
    である、請求項5に記載の化合物。
  8. 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、HDAC阻害薬または他のキナーゼ阻害薬から選ばれる抗癌剤とを含む組成物。
  9. 癌を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項8に記載の組成物。
  10. 前記癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液病、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれる、請求項9に記載の組成物。
  11. 放射線療法と併用する、請求項9に記載の組成物。
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