JP2014518632A - ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド、組成物、その作製および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2011年6月1日に出願された米国特許仮出願第61/492,260号明細書の優先権を主張する。前述の出願はその全文を本願に参照文献として援用する。
ケモカインは、運動性、浸潤、接着、増殖および生存に関与する数多くの細胞機能を媒介することが証明されている。適切なレベルおよび発現において、これらの走化性サイトカインは適切な創傷治癒、血管新生または免疫を促進する。不適切に発現した場合、これらの因子はケロイド形成、血管新生、癌細胞の転移・薬剤耐性、自己免疫、移植片拒絶反応、炎症(例:関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、COPDなど)、糖尿病などの慢性疾患に影響しうる。有益な機能も有害な機能も、クラスA、Gタンパク質共役受容体であるケモカイン受容体の結合および活性化によって媒介される。
本願に開示されるポリペプチドをコードする核酸分子を含む組換え発現ベクターも提供される。特に有用なベクターは、DNAセグメントのコード部分がプロモーターの調節下に位置するベクターであると意図される。プロモーターは、本願に開示される組成物と関連して、たとえば組換えクローニングおよび/またはPCR技術を用いて、コードセグメントまたはエクソンの上流に位置する5’非コード配列を分離することにより得られるように、たとえば哺乳類組織などにおいて、ケモカインまたは免疫グロブリンと自然に関連するプロモーターの形態にあっても良い。
一部の実施形態においては、本願のケモカイン−免疫グロブリン融合タンパク質、さらには一部のケモカインとその変異体は、非タンパク質ポリマーとコンジュゲートされてタンパク質−ポリマーコンジュゲートを形成する。具体的に反対のことが示されない限り、用語「非タンパク質ポリマー」は2つまたはそれ以上の単量体の共有結合によって形成される分子であって、いずれの単量体もアラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、およびチロシン(Tyr)残基からなる群に含まれないことを特徴とする分子と定義される。ポリエチレングリコールなどの血清可溶性非タンパク質ポリマー、およびポリカプロラクトンなどの組織または脂肪可溶性ポリマーをポリペプチドの送達、放出、および/または保持のために用いることができる。1つの実施形態においては、タンパク質−ポリマーコンジュゲートはペグ化ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド、ケモカインまたはその変異体である。
ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドまたはその変異体は、技術上周知の方法を用いて作製することができる。一定の実施形態においては、ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドまたはその変異体は化学合成によって生成される。簡単に言うと、ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドは1つのアミノ酸のカルボキシル基すなわちC末端を他のアミノ酸のアミノ基すなわちN末端と共役することにより合成しうる。意図しない反応の可能性により、通常は保護基が必要である。化学的ペプチド合成はペプチドのC末端より開始しかつN末端で終了する。これは、N末端より開始するタンパク質の生合成とは反対である。
本願は、炎症を調節および/またはケモカイン受容体媒介性障害を治療するために本願に開示されたケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドを用いる方法をさらに提供する。一部の実施形態においては、対象におけるケモカイン受容体媒介性障害を治療するための方法が提供される。一部の実施形態においては、方法は、本願に開示のケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドの有効な量を、これを必要とする対象に投与することを含む。
(病期に依存)
(病期に依存)
ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドを発現することのできる発現ベクターは、標準的な分子生物学手順を用いてインビボジェン(カリフォルニア州サンディエゴ)のpFUSE−hIgG1−Fc1、pFUSE−hIgG2−Fc1、pFUSE−hIgG3−Fc1およびpFUSE−hIgG4−Fc1ベクターから生成される。発現ベクターの例を図1〜10に示す。
多様な病期の乳癌組織における、非腫瘍乳房組織におけるCXCR7およびCXCR3の発現レベルを比較するために実験を実施した。非腫瘍性乳房組織は検出可能レベルのCXCR7を発現しない。進行乳癌の組織においては、CXCR7発現は非腫瘍性乳房組織と比較して有意に高い。乳癌細胞株(MDA−MB−231)では、CXCR7およびCXCR3 mRNAも正常乳房細胞(MCF−10A)と比較して上昇する。
アムニスイメージストリーム分析を用いて、我々はCXCL11がCXCR3およびCXCR7の凝集および迅速な脱感作を刺激し、CXCL12がわずかなCXCR7クラスタ化をモジュレートし、かつアドレノメデュリン(AM)がCXCR3およびCXCR7のクラスタ化を刺激することを確認した。CXCL11−IgG融合ペプチドはCXCR3およびCXCR7を抑制するが、CXCR4と、CXCL11、CXCL12およびAMによるクラスタ化および脱感作は抑制しない。
Claims (24)
- 分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、
ヒトCCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL4L1, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL14-1, CCL14-2, CCL15, CCL16, CCL17, CCL 18, CCL19, CCL20-1, CCL20-2, CCL21, CCL22, CCL23-1, CCL23-1, CCL24, CCL25-1, CCL25-2, CCL25-3, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL16, XCL1, XCL2, CX3CL1およびその機能的変異体からなる群から選択されるケモカイン部分;および
ヒトIgG1の定常領域(IgG1Fc)、ヒトIgG2の定常領域(IgG1Fc)、ヒトIgG3の定常領域(IgG1Fc)、ヒトIgG4の定常領域(IgG1Fc)、およびその機能的変異体からなる群から選択される免疫グロブリン部分を含む前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。 - 請求項1に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドがCCL2-IgG1Fc, var-CCL2-IgG1Fc, CCL2-IgG2Fc, var-CCL2-IgG2Fc, CCL2-IgG3Fc, var-CCL2-IgG3Fc, CCL2-IgG4Fc, var-CCL2-IgG4Fc, CCL7-IgG1Fc, var-CCL7-IgG1Fc, CCL7-IgG2Fc, var-CCL7-IgG2Fc, CCL7-IgG3Fc, var-CCL7-IgG3Fc, CCL7-IgG4Fc, var-CCL7-IgG4Fc, CCL8-IgG1Fc, var-CCL8-IgG1Fc, CCL8-IgG2Fc, var-CCL8-IgG2Fc, CCL8-IgG3Fc, var-CCL8-IgG3Fc, CCL8-IgG4Fc, var-CCL8-IgG4Fc, CCL13-IgG1Fc, var-CCL13-IgG1Fc, CCL13-IgG2Fc, var-CCL13-IgG2Fc, CCL13-IgG3Fc, var-CCL13-IgG3Fc, CCL13-IgG4Fc, var-CCL13-IgG4Fc, CCL25-IgG1Fc, var-CCL25-IgG1Fc, CCL25-IgG2Fc, var-CCL25-IgG2Fc, CCL25-IgG3Fc, var-CCL25-IgG3Fc, CCL25-IgG4Fc, var-CCL25-IgG4Fc, CXCL11-IgG1Fc, var-CXCL11-IgG1Fc, CXCL11-IgG2Fc, var-CXCL11-IgG2Fc, CXCL11-IgG3Fc, var-CXCL11-IgG3Fc, CXCL11-IgG4Fc, var-CXCL11-IgG4Fc, CXCL13-IgG1Fc, var-CXCL13-IgG1Fc, CXCL13-IgG2Fc, var-CXCL13-IgG2Fc, CXCL13-IgG3Fc, var-CXCL13-IgG3Fc, CXCL13-IgG4Fc, 及び var-CXCL13-IgG4Fcからなる群から選択されることを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項1に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドがCCL2-IgG1Fc, CCL2(5-76)-IgG1Fc, CCL2(5-76K/H→A)-IgG1Fc, CCL2-IgG2Fc, CCL2(5-76)-IgG2Fc, CCL2(5-76K/H→A)-IgG2Fc, CCL2-IgG3Fc, CCL2(5-76)-IgG3Fc, CCL2(5-76K/H→A)-IgG3Fc, CCL2-IgG4Fc, CCL2(5-76)-IgG4Fc, CCL2(5-76K/H→A)-IgG4Fc, CCL7-IgG1Fc, CCL7(5-76)-IgG1Fc, CCL7(5-76K/H→A)-IgG1Fc, CCL7-IgG2Fc, CCL7(5-76)-IgG2Fc, CCL7(5-76K/H→A)-IgG2Fc, CCL7-IgG3Fc, CCL7(5-76)-IgG3Fc, CCL7(5-76K/H→A)-IgG3Fc, CCL7-IgG4Fc, CCL7(5-76)-IgG4Fc, CCL7(5-76K/H→A)-IgG4Fc, CCL8-IgG1Fc, CCL8(5-76)-IgG1Fc, CCL8(5-76K/H→A)-IgG1Fc, CCL8-IgG2Fc, CCL8(5-76)-IgG2Fc, CCL8(5-76K/H→A)-IgG2Fc, CCL8-IgG3Fc, CCL8(5-76)-IgG3Fc, CCL8(5-76K/H→A)-IgG3Fc, CCL8-IgG4Fc, CCL8(5-76)-IgG4Fc, CCL8(5-76K/H→A)-IgG4Fc, CCL13-IgG1Fc, CCL13(5-75)-IgG1Fc, CCL13(5-75K/H→A)-IgG1Fc, CCL13-IgG2Fc, CCL13(5-75)-IgG2Fc, CCL13(5-75K/H→A)-IgG2Fc, CCL13-IgG3Fc, CCL13(5-75)-IgG3Fc, CCL13(5-75K/H→A)-IgG3Fc, CCL13-IgG4Fc, CCL13(5-75)-IgG4Fc, CCL13(5-75K/H→A)-IgG4Fc, CCL25-IgG1Fc, CCL25(4-127)-IgG1Fc, CCL25(4-127K/H→A)-IgG1Fc, CCL25-IgG2Fc, CCL25(4-127)-IgG2Fc, CCL25(4-127K/H→A)-IgG2Fc, CCL25-IgG3Fc, CCL25(4-127)-IgG3Fc, CCL25(4-127K/H→A)-IgG3Fc, CCL25-IgG4Fc, CCL25(4-127)-IgG4Fc, CCL25(4-127K/H→A)-IgG4Fc, CXCL11-IgG1Fc, CXCL11(4-73)-IgG1Fc, CXCL11(4-73K/H→A)-IgG1Fc, CXCL11-IgG2Fc, CXCL11(4-73)-IgG2Fc, CXCL11(4-73K/H→A)-IgG2Fc, CXCL11-IgG3Fc, CXCL11(4-73)-IgG3Fc, CXCL11(4-73K/H→A)-IgG3Fc, CXCL11-IgG4Fc, CXCL11(4-73)-IgG4Fc, CXCL11(4-73K/H→A)-IgG4Fc, CXCL13-IgG1Fc, CXCL13(3-87)-IgG1Fc, CXCL13(3-87K/H→A)-IgG1Fc, CXCL13-IgG2Fc, CXCL13(3-87)-IgG2Fc, CXCL13(3-87K/H→A)-IgG2Fc, CXCL13-IgG3Fc, CXCL13(3-87)-IgG3Fc, CXCL13(3-87K/H→A)-IgG3Fc, CXCL13-IgG4Fc, CXCL13(3-87)-IgG4Fc, 及び CXCL13(3-87K/H→A)-IgG4Fcからなる群から選択されることを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項1に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記融合ポリペプチドがペグ化融合ポリペプチドであることを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項4に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記ペグ化融合ポリペプチドが少なくとも約500,000ダルトンの分子量を有することを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項4に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、PEG分子を含む少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する前記ペグ化融合ポリペプチドを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項4に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記ペグ化融合ポリペプチドが約10:1以下のPEG対融合ポリペプチドモル比を有することを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項4に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記ペグ化融合ポリペプチドが約5:1以下のPEG対融合ポリペプチドモル比を有することを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項4に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記ペグ化融合ポリペプチドが約2:1以下のPEG対融合ポリペプチドモル比を有することを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項1に記載の前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドであって、前記ケモカインの機能的変異体がN末端切断を含むことを特徴とする前記分離ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド。
- 請求項1に記載の前記ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドをコードする分離ポリヌクレオチド。
- 請求項3に記載の前記ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドをコードする分離ポリヌクレオチド。
- 発現ベクターであって:
調節因子;および
前記調節因子と機能的に連鎖するポリヌクレオチドを含み、
前記ポリヌクレオチドが請求項1に記載の前記ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドをコードすることを特徴とする前記発現ベクター。 - 請求項13に記載の前記発現ベクターであって、前記ベクターがプラスミドベースの発現ベクターであることを特徴とする前記発現ベクター。
- 請求項13に記載の前記発現ベクターであって、前記ベクターがウイルスベースの発現ベクターであることを特徴とする前記発現ベクター。
- 医薬組成物であって:
請求項1に記載の前記ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチド;および
医薬品として許容できる担体を含む前記医薬組成物。 - 医薬組成物であって:
請求項13に記載の前記発現ベクター;および
医薬品として許容できる担体を含む前記医薬組成物。 - 対象におけるケモカイン受容体媒介性障害を治療するための方法であって:
請求項16に記載の前記医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む前記方法。 - 請求項18に記載の前記方法であって、前記ケモカイン受容体媒介性障害が白血病、癌腫、黒色腫、肉腫およびリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
- 対象における炎症を調節するための方法であって、
請求項1に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む前記方法。 - 請求項20に記載の前記方法であって、前記炎症が中枢または末梢神経系の炎症;尿生殖器系の炎症;消化器系の炎症;呼吸器系の炎症;皮膚、外皮および筋骨格系の炎症;心血管系の炎症;自己免疫性障害;ネコひっかき病;眼感染症;ライム病;リンパ節症;リンパ感染症;放射線誘発性炎症;サルコイドーシス;シェーグレン症候群;全身性エリテマトーデス;および細菌感染症および炎症性分子によって引き起こされるi炎症からなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
- 対象におけるケモカイン受容体媒介性障害を治療するための方法であって:
前記対象にペグ化ケモカインまたはペグ化ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドの有効量を投与することを含み、前記ケモカインがヒトCCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL19, CCL21, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, XCL1, XCL2, CX3CL1およびその機能的変異体からなる群から選択されることを特徴とする前記方法。 - 請求項22に記載の前記方法であって、前記ペグ化ケモカインがCCL2-PEG, var-CCL2-PEG, CCL7-PEG, var-CCL7-PEG, CCL8-PEG, var-CCL8-PEG, CCL13-PEG, var-CCL13-PEG, CCL25-PEG, var-CCL25-PEG, CXCL11-PEG, var-CXCL11-PEG, CXCL13-PEG, var-CXCL13-PEG, CXCL16- PEG, 及び var-CXCL16-PEGからなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
- 請求項22に記載の前記方法であって、前記ペグ化ケモカイン−免疫グロブリン融合ポリペプチドがCCL2-IgG1Fc, var-CCL2-IgG1Fc, CCL2-IgG2Fc, var-CCL2-IgG2Fc, CCL2-IgG3Fc, var-CCL2-IgG3Fc, CCL2-IgG4Fc, var-CCL2-IgG4Fc, CCL7-IgG1Fc, var-CCL7-IgG1Fc, CCL7-IgG2Fc, var-CCL7-IgG2Fc, CCL7-IgG3Fc, var-CCL7-IgG3Fc, CCL7-IgG4Fc, var-CCL7-IgG4Fc, CCL8-IgG1Fc, var-CCL8-IgG1Fc, CCL8-IgG2Fc, var-CCL8-IgG2Fc, CCL8-IgG3Fc, var-CCL8-IgG3Fc, CCL8-IgG4Fc, var-CCL8-IgG4Fc, CCL13-IgG1Fc, var-CCL13-IgG1Fc, CCL13-IgG2Fc, var-CCL13-IgG2Fc, CCL13-IgG3Fc, var-CCL13-IgG3Fc, CCL13-IgG4Fc, var-CCL13-IgG4Fc, CCL25-IgG1Fc, var-CCL25-IgG1Fc, CCL25-IgG2Fc, var-CCL25-IgG2Fc, CCL25-IgG3Fc, var-CCL25-IgG3Fc, CCL25-IgG4Fc, var-CCL25-IgG4Fc, CXCL11-IgG1Fc, var-CXCL11-IgG1Fc, CXCL11-IgG2Fc, var-CXCL11-IgG2Fc, CXCL11-IgG3Fc, var-CXCL11-IgG3Fc, CXCL11-IgG4Fc, var-CXCL11-IgG4Fc, CXCL13-IgG1Fc, var-CXCL13-IgG1Fc, CXCL13-IgG2Fc, var-CXCL13-IgG2Fc, CXCL13-IgG3Fc, var-CXCL13-IgG3Fc, CXCL13-IgG4Fc, 及び var-CXCL13-IgG4Fcからなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
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