JP2014516518A - 共通の軽鎖を有する抗体を発現する非ヒト動物 - Google Patents
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Abstract
Description
多様なヒト可変/マウス定常重鎖と会合している共通のヒト可変/マウス定常軽鎖を有する抗体を発現する遺伝子改変マウスが提供される。マウスのB細胞のヒト可変領域遺伝子配列からヒト二重特異性抗体を作製する方法が提供される。
抗体は、各重鎖モノマーが同一の軽鎖と会合しているホモダイマー重鎖成分を一般的に含む。ヘテロダイマー重鎖成分を有する抗体(例えば、二重特異性抗体)は、治療抗体として望ましい。しかし、二重特異性抗体の重鎖の各々と十分に会合することができる好適な軽鎖成分を有する二重特異性抗体を作製することには、問題があることが判明した。
ヒト免疫グロブリンの重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを発現し、限られた軽鎖可変レパートリーを有する遺伝子改変マウスが提供される。親和性成熟ヒト重鎖可変ドメインの多様なレパートリーと会合して発現するヒト軽鎖可変ドメインを生成する生物系が提供される。免疫グロブリン可変ドメインを含む結合性タンパク質の作製方法であって、目的の抗原で限定された免疫グロブリン軽鎖レパートリーを有するマウスを免疫処理すること、および目的の抗原に特異的に結合する結合性タンパク質においてマウスの免疫グロブリン可変領域遺伝子配列を使用することを含む方法が提供される。方法には、多重特異性抗原結合性タンパク質の作製で用いるのに適するヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインの作製方法が含まれる。
本発明は特定の方法、および記載される実験条件に限定されず、したがって、方法および条件は変更することができる。本発明の範囲は請求項の範囲によって規定されるので、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を記載することだけを目的とし、限定するものではないことも理解するべきである。
有用な多重特異性エピトープ結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するこれまでの努力は、共通のパラダイムをしばしば共有する様々な問題によって妨害された:ヘテロダイマー二重特異性ヒト免疫グロブリンを対合させるのに適するフォーマットを、合理的に操作するか、試行錯誤を通して遺伝子操作するための配列のin vitro選択または操作。残念ながら、in vitro操作手法の全てではないにしてもそのほとんどは、個々の分子に適する(あるとしても)主にその場しのぎの修正を提供する。他方、ヒト治療法へと導くことが可能である適当な対合を選択するために複雑な生物体を使用するためのin vivo方法は、実現されていない。
本明細書に記載される組成物および方法は、複数のエピトープに高親和性で結合する結合性タンパク質、例えば二重特異性抗体を作製するために用いることができる。本発明の利点には、その各々が単一の軽鎖と会合する好適に高い結合性の(例えば、親和性成熟した)重鎖免疫グロブリン鎖を選択する能力が含まれる。
4つの異なる抗原に対して形成された親和性成熟抗体からの様々なヒト可変領域は、それらの関連軽鎖、またはヒトVκ1−39Jκ5、ヒトVκ3−20Jκ1もしくはヒトVpreBJλ5から選択される少なくとも1つのヒト軽鎖と共に発現された(実施例1を参照)。抗原の各々に対する抗体について、異なる遺伝子ファミリーからの体細胞変異高親和性重鎖は、再構成されたヒト生殖系列Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1領域と上手く対合し、重鎖および軽鎖を発現する細胞から分泌された。Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1について、以下のヒトVH遺伝子ファミリーに由来するVHドメインが有利に発現した:1−2、1−8、1−24、2−5、3−7、3−9、3−11、3−13、3−15、3−20、3−23、3−30、3−33、3−48、4−31、4−39、4−59、5−51および6−1。したがって、Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1の片方または両方からヒトVLドメインの限られたレパートリーを発現するように遺伝子操作されているマウスは、ヒトVH遺伝子セグメントでマウスVH遺伝子セグメントを置換するように改変されたVH遺伝子座から、体細胞変異ヒトVHドメインの多様な集団を生成する。
選択されたヒトVL領域と会合するヒトVH領域の同定
単一の再構成されたヒト生殖系列軽鎖を抗原特異的ヒト抗体からのヒト重鎖と共発現させることができるか否かを判定するために、in vitro発現系を構築した。
再構成されたヒト生殖系列軽鎖遺伝子座の生成
マウスゲノム細菌人工染色体(BAC)クローン302g12および254m04(Invitrogen)を改変するために、VELOCIGENE(登録商標)技術(例えば、米国特許第6,586,251号およびValenzuelaら(2003年)High−throughput engineering of the mouse genome coupled with high−resolution expression analysis、Nature Biotech.21巻(6号):652〜659頁を参照)を用いて、様々な再構成されたヒト生殖系列軽鎖ターゲッティングベクターが作製された。これらの2つのBACクローンを用いて、ゲノム構築物を単一の再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を含むように操作し、内因性κ可変および連結遺伝子セグメントを欠失させるために事前に改変しておいた内因性κ軽鎖遺伝子座に挿入した。
当技術分野で認められる標準の分子生物学技術を用いて、3つの異なる再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を作製した。これらの3つの領域を構築するために用いたヒト可変遺伝子セグメントには、再構成されたヒトVκ1−39Jκ5配列、再構成されたヒトVκ3−20Jκ1配列および再構成されたヒトVpreBJλ5配列が含まれた。
ターゲッティングベクターへのクローニングのために、操作軽鎖挿入物の5’末端および3’末端に制限酵素部位を導入した:5’末端にAscI部位、3’末端にPI−SceI部位。5’AscI部位および3’PI−SceI部位の中で、5’から3’までのターゲッティング構築物は、マウスBACクローン302g12から得られた内因性マウスκ軽鎖遺伝子座の5’側配列を含む5’相同性アーム、FRTedネオマイシン耐性遺伝子、ヒトVκ3−15プロモーターを含むゲノム配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのリーダー配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのイントロン配列、再構成されたヒト生殖系列Vκ1−39Jκ5領域のオープンリーディングフレーム、ヒトJκ−Cκイントロンの一部を含むゲノム配列、ならびにマウスBACクローン254m04から得られた内因性マウスJκ5遺伝子セグメントの3’側配列を含む3’相同性アームを含んでいた(図1、中央)。内因性マウスκ軽鎖遺伝子座の上流および最も3’側のJκ遺伝子セグメントの下流(例えば、内因性3’エンハンサー)の遺伝子および/または配列は、ターゲッティング構築物によって改変されていなかった(図1を参照)。操作されたヒトVκ1−39Jκ5遺伝子座の配列を、配列番号1に示す。
同じように、再構成されたヒト生殖系列Vκ3−20Jκ1領域を発現する操作軽鎖遺伝子座を、5’から3’にかけて、マウスBACクローン302g12から得られた内因性マウスκ軽鎖遺伝子座の5’側配列を含む5’相同性アーム、FRTedネオマイシン耐性遺伝子、ヒトVκ3−15プロモーターを含むゲノム配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのリーダー配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのイントロン配列、再構成されたヒト生殖系列Vκ3−20Jκ1領域のオープンリーディングフレーム、ヒトJκ−Cκイントロンの一部を含むゲノム配列、ならびにマウスBACクローン254m04から得られた内因性マウスJκ5遺伝子セグメントの3’側配列を含む3’相同性アームを含むターゲッティング構築物を用いて作製した(図2、中央)。操作されたヒトVκ3−20Jκ1遺伝子座の配列を、配列番号11に示す。
同じように、再構成されたヒト生殖系列VpreBJλ5領域を発現する操作軽鎖遺伝子座を、5’から3’にかけて、マウスBACクローン302g12から得られた内因性マウスκ軽鎖遺伝子座の5’側配列を含む5’相同性アーム、FRTedネオマイシン耐性遺伝子、ヒトVκ3−15プロモーターを含むゲノム配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのリーダー配列、マウスVκ3−7可変遺伝子セグメントのイントロン配列、再構成されたヒト生殖系列VpreBJλ5領域のオープンリーディングフレーム、ヒトJκ−Cκイントロンの一部を含むゲノム配列、ならびにマウスBACクローン254m04から得られた内因性マウスJκ5遺伝子セグメントの3’側配列を含む3’相同性アームを含むターゲッティング構築物を用いて作製した(図3、中央)。操作されたヒトVpreBJλ5遺伝子座の配列を、配列番号15に示す。
単一の再構成されたヒト軽鎖を発現するマウスの生成
上記のターゲッティングES細胞をドナーES細胞として用い、VELOCIMOUSE(登録商標)法によって8細胞期マウス胚に導入した(例えば、米国特許第7,294,754号およびPoueymirouら(2007年)F0 generation mice that are essentially fully derived from the donor gene−targeted ES cells allowing immediate phenotypic analyses Nature Biotech.25巻(1号):91〜99頁を参照)。特有な再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域の存在を検出する対立遺伝子アッセイ(Valenzuelaら、上記)の改変型を用いる遺伝子タイピングによって、操作されたヒト生殖系列Vκ1−39Jκ5軽鎖領域、Vκ3−20Jκ1軽鎖領域またはVpreBJλ5軽鎖領域を独立して有するVELOCIMICE(登録商標)を同定する。
共通軽鎖マウスの正常抗体レパートリーでの再構成されたヒト軽鎖領域の発現は、共通軽鎖マウスの脾細胞および末梢血での免疫グロブリンκおよびλの発現の分析によって検証した。野生型(n=5)、Vκ1−39Jκ5共通軽鎖ヘテロ接合体(n=3)、Vκ1−39Jκ5共通軽鎖ホモ接合体(n=3)、Vκ3−20Jκ1共通軽鎖ヘテロ接合体(n=2)、およびVκ3−20Jκ1共通軽鎖ホモ接合体(n=2)マウスの収集された脾臓および末梢血からの細胞懸濁液を標準の方法によって作製し、蛍光標識抗体(BD Pharmigen)を用いてCD19+、Igλ+およびIgκ+で染色した。
定量的PCRアッセイ(例えばTAQMANTM)を用いて、ヘテロ接合およびホモ接合のマウスで、各共通軽鎖(Vκ1−39Jκ5およびVκ3−20Jκ1)の発現を分析した。
内因性マウスκ軽鎖遺伝子座にVκ1−39Jκ5またはVκ3−20Jκ1共通軽鎖のいずれかを有する共通軽鎖マウスをβガラクトシダーゼで免疫処理して、抗体力価を測定した。
単一の再構成されたヒト生殖系列軽鎖を発現するマウスの繁殖
操作された軽鎖遺伝子座の使用を最適化するために、再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域の1つを有するマウスを、内因性λ軽鎖遺伝子座に欠失を含む別のマウスと繁殖させる。この様式において、得られる子孫は、それらの唯一の軽鎖として、実施例2に記載される再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を発現する。繁殖は、当技術分野で認められる標準技術によって、あるいは商業的な繁殖家(例えば、Jackson Laboratory)によって実施される。操作された軽鎖遺伝子座、および内因性λ軽鎖遺伝子座の欠失を有するマウス系統は、特有な軽鎖領域の存在および内因性マウスλ軽鎖の非存在についてスクリーニングされる。
操作されたヒト生殖系列軽鎖遺伝子座を有するマウスは、ヒト重鎖可変遺伝子の遺伝子座による内因性マウス重鎖可変遺伝子の遺伝子座の置換を含むマウスと繁殖させられる(US6,596,541を参照;VELOCIMMUNE(登録商標)マウス、Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)。VELOCIMMUNE(登録商標)マウスは、マウスが抗原刺激に応じてヒト重鎖可変領域およびマウス重鎖定常領域を含む抗体を生成するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域を含むゲノムを含む。抗体の重鎖の可変領域をコードするDNAを単離し、ヒト重鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結させる。DNAは次に、抗体の完全なヒトの重鎖を発現することが可能な細胞で発現される。
ヒト重鎖および再構成されたヒト生殖系列軽鎖領域を発現するマウスからの抗体の生成
操作されたヒト軽鎖領域を含むマウスを、他の内因性Ig遺伝子座(実施例4に記載の)の改変および欠失を含む様々な所望の系統へ繁殖させた後、選択されたマウスを目的の抗原で免疫処理することができる。
抗原特異的共通軽鎖抗体での重鎖遺伝子セグメントの使用
生成されたヒト抗抗原E共通軽鎖抗体の構造を分析するために、重鎖抗体可変領域をコードする核酸をクローニングし、配列決定をした。抗体の核酸配列および予測されたアミノ酸配列から、操作されたヒトVκ1−39Jκ5軽鎖か操作されたヒトVκ3−20Jκ1軽鎖領域のいずれかを含む免疫処理VELOCIMMUNE(登録商標)マウスから得られた、選択された共通軽鎖抗体の重鎖可変領域(HCVR)について、遺伝子使用を特定した。結果を表5および6に示す。それらは、ヒトVκ1−39またはヒトVκ3−20に由来する軽鎖だけから軽鎖を発現するマウスを使用するとき、様々な再構成のために、本発明によるマウスが様々なヒト重鎖遺伝子セグメントから抗原特異的共通軽鎖抗体を生成することを示す。2、3、4および5ファミリーのヒトVH遺伝子セグメントは、様々なヒトDHセグメントおよびヒトJHセグメントと再構成されて、抗原特異的抗体を与えた。
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
ビーズベースのアッセイで、抗原Eに対する98個のヒト共通軽鎖抗体を、抗原Eへの抗原Eの天然のリガンド(リガンドY)の結合をブロックするそれらの能力について試験した。
ELISAによる抗原特異的共通軽鎖抗体のブロック能力の判定
ELISAアッセイにおいて、抗原Eに対するヒト共通軽鎖抗体を、リガンドYコーティング表面への抗原Eの結合をブロックするそれらの能力について試験した。
抗原特異的共通軽鎖抗体についてのBIACORETM親和性判定
BIACORETMT100機器(GE Healthcare)を用いるSPR(表面プラズモン共鳴)によって、選択された抗体上清の平衡解離定数(KD)を判定した。全てのデータは、ランニング緩衝液および試料緩衝液の両方としてHBS−EP(10mM Hepes、150mM NaCl、0.3mM EDTA、0.05%界面活性剤P20、pH7.4)を用いて25℃で得られた。標準のアミンカップリング化学を用いて高密度の抗ヒトFc抗体で事前に誘導体化させたCM5センサーチップ表面で、抗体を粗製上清試料から捕捉した。捕捉工程中、合計3分間、上清を3μL/分の流速で抗ヒトFc表面全域に注入した。捕捉工程の後に、35μL/分の流速で2分間の、ランニング緩衝液または100nMの濃度の分析物の注入が続いた。捕捉された抗体からの抗原の解離を、6分間モニタリングした。捕捉された抗体は、10mMグリシン、pH1.5の短時間注入によって除去した。緩衝液注入からのセンサーグラムを分析物センサーグラムから引き、それによって捕捉表面からの抗体の解離に起因するアーチファクトを除くことによって、全てのセンサーグラムをダブルリファレンス(double reference)とした。BIAcore T100評価ソフトウェアv2.1を用いて、各抗体の結合データを、マストランスポートを有する1:1結合モデルにあてはめた。結果を表11および12に示す。
LuminexTMアッセイによる抗原特異的共通軽鎖抗体の結合特異性の判定
選択された抗抗原E共通軽鎖抗体を、抗原EのECDおよび抗原E ECDバリアントに結合するそれらの能力について試験した(例えば、そのアミノ酸残基の約10%がヒトタンパク質と異なる、カニクイザルオルソログ(Mf抗原E);ECDのC末端から最後の10アミノ酸を欠く抗原Eの欠失変異体(抗原E−ΔCT);ならびにリガンドYとの相互作用が疑われる位置にアラニン置換を含む2つの変異体(抗原E−Ala1および抗原E−Ala2))。抗原Eタンパク質はCHO細胞で生成され、各々はmyc−myc−His C末端タグを含んでいた。
(項目1)
ヒト軽鎖配列の限定されたレパートリーからの、ヒト軽鎖可変(VL)ドメインの限定されたレパートリーまたは単一のヒトVLドメインを発現するB細胞集団を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメント、再構成されていない内因性免疫グロブリンκ軽鎖連結(Jκ)遺伝子セグメントまたはその組合せを欠き;免疫グロブリン軽鎖VκおよびJκ遺伝子セグメントの野生型相補体を含むマウスとほぼ同じであるκ:λ軽鎖比を示すマウス。
(項目2)
ヒト軽鎖配列の前記限定されたレパートリーが、1つ以下または2つ以下の再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖配列を含む、項目1に記載のマウス。
(項目3)
約55:1から75:1であるκ:λ比を示す、項目1または2に記載のマウス。
(項目4)
約18:1から23:1であるκ:λ比を示す、項目1または2に記載のマウス。
(項目5)
前記ヒト軽鎖配列が、マウス、ラットおよびヒトの配列から選択される免疫グロブリン軽鎖定常領域配列に作動可能に連結される、項目1から4のいずれか一項に記載のマウス。
(項目6)
前記再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖配列がヒトVκおよびJκ遺伝子セグメントを含む、項目2に記載のマウス。
(項目7)
前記ヒトVκおよびJκ遺伝子セグメントが、ヒトVκ1−39、ヒトVκ3−20、ヒトJκ1、ヒトJκ5およびその組合せから選択される、項目6に記載のマウス。
(項目8)
1つ以下または2つ以下の再構成されたヒトκ軽鎖配列に由来する単一のヒトκ軽鎖を発現する遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメント、再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントまたはその組合せを欠き;完全であるかまたは実質的に完全であるヒトκ軽鎖遺伝子座を有するマウスによって示される同じκ軽鎖の使用より約100倍以上、少なくとも約200倍以上、少なくとも約300倍以上、少なくとも約400倍以上、少なくとも約500倍以上、少なくとも約600倍以上、少なくとも約700倍以上、少なくとも約800倍以上、少なくとも約900倍以上、少なくとも約1000倍以上大きいκ軽鎖の使用を示すマウス。
(項目9)
前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ1−39配列を含む、項目8に記載のマウス。
(項目10)
前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ1−39Jκ5配列である、項目8または7に記載のマウス。
(項目11)
前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ3−20Jκ1配列である、項目8に記載のマウス。
(項目12)
前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がマウス免疫グロブリンκ定常(Cκ)領域に作動可能に連結される、項目8、9、10または11に記載のマウス。
(項目13)
再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列から単一のヒトVLドメインを発現するB細胞を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメントおよび再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントを欠き;該ヒトVLドメインが、2−5/3−22/1、3−13/6−6/5、3−23/2−8/4、3−23/6−6/4、3−23/7−27/4、3−30/1−1/4、3−30/3−3/4、3−30/5−5/2、3−30/7−27/6、1−69/6−6/5および1−69/6−13/4から選択される再構成されたヒトVH/DH/JH領域に由来するヒト重鎖可変(VH)ドメインと会合しているマウス。
(項目14)
前記ヒトVκ1−39/Jκ5配列がマウスCκ領域に作動可能に連結される、項目13に記載のマウス。
(項目15)
前記ヒトVHドメインが、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組合せから選択されるマウス重鎖定常(CH)領域配列に作動可能に連結される、項目13に記載のマウス。
(項目16)
前記ヒトVHドメインが内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現される、項目13に記載のマウス。
(項目17)
再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列から単一のヒトVLドメインを発現するB細胞を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメントおよび再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントを欠き;該ヒトVLドメインが、3−30/3−3/3、3−33/1−7/4、3−33/2−15/4および3−53/1−1/4から選択される再構成されたヒトVH/DH/JH領域に由来するヒトVHドメインと会合しているマウス。
(項目18)
前記ヒトVκ3−20/Jκ1配列がマウスCκ領域に作動可能に連結される、項目16に記載のマウス。
(項目19)
前記ヒトVHドメインが、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組合せから選択されるマウスCH領域配列に作動可能に連結される、項目16に記載のマウス。
(項目20)
前記ヒトVHドメインが内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現される、項目16に記載のマウス。
Claims (20)
- マウスの生殖系列の単一のヒト軽鎖配列に由来する、ヒト軽鎖可変(VL)ドメインの限定されたレパートリーまたは単一のヒトVLドメインを発現するB細胞集団を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメント、再構成されていない内因性免疫グロブリンκ軽鎖連結(Jκ)遺伝子セグメントまたはその組合せを欠き;免疫グロブリン軽鎖VκおよびJκ遺伝子セグメントの野生型相補体を含むマウスとほぼ同じであるκ:λ軽鎖比を示すマウス。
- 前記単一のヒト軽鎖配列が、再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖配列である、請求項1に記載のマウス。
- 約55:1から75:1であるκ:λ比を示す、請求項1または2に記載のマウス。
- 約18:1から23:1であるκ:λ比を示す、請求項1または2に記載のマウス。
- 前記ヒト軽鎖配列が、マウス、ラットおよびヒトの配列から選択される免疫グロブリン軽鎖定常領域配列に作動可能に連結される、請求項1から4のいずれか一項に記載のマウス。
- 前記再構成されたヒト免疫グロブリン軽鎖配列がヒトVκおよびJκ遺伝子セグメントを含む、請求項2に記載のマウス。
- 前記ヒトVκセグメントが、ヒトVκ1−39およびヒトVκ3−20から選択され、前記ヒトJκ遺伝子セグメントが、ヒトJκ1およびヒトJκ5から選択される、請求項6に記載のマウス。
- 単一の再構成されたヒトκ軽鎖配列に由来するヒトκ軽鎖を発現する遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメント、再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントまたはその組合せを欠き;完全であるかまたは実質的に完全であるヒトκ軽鎖遺伝子座を有するマウスによって示される同じκ軽鎖の使用より約100倍以上、少なくとも約200倍以上、少なくとも約300倍以上、少なくとも約400倍以上、少なくとも約500倍以上、少なくとも約600倍以上、少なくとも約700倍以上、少なくとも約800倍以上、少なくとも約900倍以上、少なくとも約1000倍以上大きいκ軽鎖の使用を示すマウス。
- 前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ1−39配列を含む、請求項8に記載のマウス。
- 前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ1−39Jκ5配列である、請求項8または7に記載のマウス。
- 前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がヒトVκ3−20Jκ1配列である、請求項8または7に記載のマウス。
- 前記再構成されたヒトκ軽鎖配列がマウス免疫グロブリンκ定常(Cκ)領域に作動可能に連結される、請求項8、9、10または11に記載のマウス。
- 再構成されたヒトVκ1−39/Jκ5配列に由来するヒトVLドメインを発現するB細胞を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメントおよび再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントを欠き;該ヒトVLドメインが、2−5/3−22/1、3−13/6−6/5、3−23/2−8/4、3−23/6−6/4、3−23/7−27/4、3−30/1−1/4、3−30/3−3/4、3−30/5−5/2、3−30/7−27/6、1−69/6−6/5および1−69/6−13/4から選択される再構成されたヒトVH/DH/JH領域に由来するヒト重鎖可変(VH)ドメインと会合しているマウス。
- 前記ヒトVκ1−39/Jκ5配列がマウスCκ領域に作動可能に連結される、請求項13に記載のマウス。
- 前記ヒトVHドメインが、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組合せから選択されるマウス重鎖定常(CH)領域配列に作動可能に連結される、請求項13に記載のマウス。
- 前記ヒトVHドメインが内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現される、請求項13に記載のマウス。
- 再構成されたヒトVκ3−20/Jκ1配列に由来するヒトVLドメインを発現するB細胞を含む遺伝子改変マウスであって、再構成されていない内因性免疫グロブリンVκ遺伝子セグメントおよび再構成されていない内因性免疫グロブリンJκ遺伝子セグメントを欠き;該ヒトVLドメインが、3−30/3−3/3、3−33/1−7/4、3−33/2−15/4および3−53/1−1/4から選択される再構成されたヒトVH/DH/JH領域に由来するヒトVHドメインと会合しているマウス。
- 前記ヒトVκ3−20/Jκ1配列がマウスCκ領域に作動可能に連結される、請求項17に記載のマウス。
- 前記ヒトVHドメインが、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組合せから選択されるマウスCH領域配列に作動可能に連結される、請求項17に記載のマウス。
- 前記ヒトVHドメインが内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現される、請求項17に記載のマウス。
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