JP2014513097A - ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)阻害剤およびmTOR阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、以下:(1)非置換または置換、好ましくは、置換C1〜C7−アルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から9つの以下の部分:重水素、フルオロまたは1から2つの以下の部分、C3〜C5−シクロアルキルから独立に選択される);(2)場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から4つの以下の部分:重水素、C1〜C4−アルキル(好ましくは、メチル)、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される);(3)場合により置換されたフェニル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から2つの以下の部分:重水素、ハロ、シアノ、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルキルアミノ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ、C1〜C7−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノカルボニル、C1〜C7−アルコキシから独立に選択される);(4)場合によりモノまたはジ置換アミン(前記置換基は、以下の部分:重水素、C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、フェニルスルホニル(これは、非置換であるか、または1つもしくは複数、好ましくは、1つの、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ−C1〜C7−アルコキシによって置換されたものである)から独立に選択される);(5)置換スルホニル(前記置換基は、以下の部分:C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、ピロリジノ、(これは、非置換であるか、または重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される1つもしくは複数の置換基、特に、1つのオキソによって置換されたものである)から選択される);(6)フルオロ、クロロ;の置換基の1つを表し、
R2は、水素を表し;
R3は、(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、(3)場合により置換されたメチルを表し、前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から3つの以下の部分:重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される]
であって、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({5−[2−(tert−ブチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミド)を除く化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
I.ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)によって産生される免疫抑制性ラクタムマクロライドであるラパマイシン。
a.置換ラパマイシン、例えば、US5,258,389、WO94/09010、WO92/05179、US5,118,677、US5,118,678、US5,100,883、US5,151,413、US5,120,842、WO93/11130、WO94/02136、WO94/02485およびWO95/14023などに記載されている40−O−置換ラパマイシン。これらすべての文献を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
R1は、CH3もしくはC3〜6アルキニルであり、
R2は、Hもしくは−CH2−CH2−OH、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、Xは、=O、(H,H)もしくは(H,OH)であるが、
Xが=Oであり、R1がCH3である場合、R2は、H以外である化合物、
またはR2が−CH2−CH2−OHである場合は、そのプロドラッグ、例えば、生理学的に加水分解可能なそのエーテルである。
・臓器または組織移植拒絶反応、例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚もしくは角膜移植などのレシピエントの、例えば、治療;骨髄移植後などの移植片対宿主病;
・再狭窄
・結節性硬化症またはカウデン病などの過誤腫症候群(Hamartoma syndromes)
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性(Retinitis pigmentosis)
・脳脊髄炎、インスリン依存性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患などの自己免疫疾患
・ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症などの線維性疾患
・肺高血圧症
・免疫修飾
・多発性硬化症
・VHL症候群
・カーニー複合
・家族性アデノナムトスポリポーシス
・若年性ポリポーシス症候群(Juvenile polyposis syndrome)
・バート・ホッグ・デューク症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびタウ変異によって引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症3型、SOD1変異によって引き起こされる運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチン症/バッテン病(小児神経変性)などの神経変性障害
・滲出型および乾燥型黄斑変性
・筋消耗(萎縮、悪液質)およびダノン病などのミオパチー。
・結核菌、A群連鎖球菌、HSV1型、HIV感染症などの細菌性およびウイルス性感染症
・神経線維腫症1型などの神経線維腫症、
・ポイツ・ジェガース症候群
材料および方法
化合物の調製:化合物、エベロリムス(RAD001)は、Novartis Pharma AGによって合成されたものである。DMSO中の20mMの原液を調製し、−20℃で保存する。DMSO中の10mMの(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)(「化合物I」)の原液を調製し、−20℃で保存する。
(a)anti−phospho−Akt(S473)(クローン14−05;1:2000)をDAKO(グロストルプ、デンマーク)から入手し、PBS、0.5%v/vTween、0.5%w/v牛乳中で薄める。
(b)anti−phospho−MAPK(T202/Y204)(クローンECA297;1:50)をDAKO(グロストルプ、デンマーク)から入手し、PBS、0.5%v/vTween、0.5%w/v牛乳中で薄める。
(c)anti−phospho−MEK1/2(S217/S221)(カタログ#9154;1:1000)をCell Signaling Technologyから入手し、PBS、0.1%v/vTween、0.5%w/v牛乳中で薄める。
(d)anti−Actin(カタログ#MAB1501;1:20,000)をChemicon(ビルリカ、MA、米国)から入手し、PBS、0.1%v/vTween中で薄める。
BT474乳腺腫瘍細胞において、エベロリムス(RAD001)および化合物Iと組み合わせたエベロリムス(RAD001)の存在下でウエスタンブロット分析によって確認したAKT(S473)、MAPK(T202/Y204)、MEK1/2(S217/S221)のリン酸化レベルおよび全アクチンレベルを図1に示す。
材料および方法
ヒト乳癌細胞株SKBR−3を、American Type Cell Collectionから購入する。SKBR−3ヒト乳癌細胞株は、HER2増幅されている。SKBR−3ヒト乳癌細胞株を、RPMI1640(ATCC #30−2001)または10%のウシ胎仔血清、2mmol/Lのグルタミンおよび1%のピルビン酸ナトリウムを加えたその他の推奨されている培地中、37℃において5%CO2のインキュベーターで培養する。
単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。細胞は、トリプリケートで1ウェルあたり3000の細胞を384ウェルプレートに蒔き、測定前に72時間化合物により処理する(図13)。この「用量マトリックス」試験では、エベロリムス(RAD001)は、高用量が27nMであり、低用量が1nMである4用量に3倍段階希釈され、化合物Iは、高用量が3μMであり、低用量が約4nMである7用量に3倍段階希釈される。
材料および方法
ヒト乳癌細胞株BT−474をAmerican Type Cell Collectionから購入する。BT−474ヒト乳癌細胞株には、PIK3CA変異およびHER2増幅の両方が含まれる。BT−474乳癌細胞株を、RPMI1640(ATCC #30−2001)または10%のウシ胎仔血清、2mmol/Lのグルタミンおよび1%のピルビン酸ナトリウムを加えたその他の推奨されている培地中37℃において5%CO2インキュベーターで培養する。
単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。実験セットアップは、SKBR−3モデルについて上で記載した実験手順と同一である(図14)。さらに、同じ「用量マトリックス」(エベロリムス(RAD001):4用量、3倍、1nMから27nM、化合物I:7用量、3倍、4nMから3μM)が適用される。
材料および方法
ヒト乳癌細胞株T47−Dを、American Type Cell Collectionから購入する。T47−Dヒト乳癌細胞株は、PIK3CA変異を含む。T47−Dヒト乳癌細胞株を、RPMI1640(ATCC #30−2001)または10%のウシ胎仔血清、2mmol/Lのグルタミンおよび1%のピルビン酸ナトリウムを加えたその他の推奨されている培地中37℃において5%CO2インキュベーターで培養する。
単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。実験セットアップは、SKBR−3モデルについて上で記載した実験手順と同一である(図15)。さらに、同じ「用量マトリックス」(エベロリムス(RAD001):4用量、3倍、1nMから27nM、化合物I:7用量、3倍、4nMから3μM)が適用される。
材料および方法
ヒト乳癌細胞株ZR−75−1を、American Type Cell Collectionから購入する。ZR−75−1ヒト乳癌細胞株は、PTEN変異を含む。ZR−75−1ヒト乳癌細胞株を、RPMI1640(ATCC #30−2001)または10%のウシ胎仔血清、2mmol/Lのグルタミンおよび1%のピルビン酸ナトリウムを加えたその他の推奨されている培地中37℃において5%CO2インキュベーターで培養する。
単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。単独薬剤およびエベロリムス(RAD001)/化合物Iの両方による処理の細胞増殖に対する効果を、上記のcell titer glow(CTG)アッセイを使用して評価する。実験セットアップは、SKBR−3モデルについて上で記載した実験手順と同一である(図16)。さらに、同じ「用量マトリックス」(エベロリムス(RAD001):4用量、3倍、1nMから27nM、化合物I:7用量、3倍、4nMから3μM)が適用される。
方法および材料:
試験の1日目に体重(BW)が21.0〜31.3gの範囲の8週齢の雄ヌードマウス(nu/nu、Harlan)を使用する。動物に適宜、水(逆浸透、1ppm Cl)ならびに18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪および5.0%粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated lab Diet(登録商標)を与える。12時間の光サイクル、21〜22℃、湿度40〜60%の静的マイクロアイソレーター内の光照射したEnrich−o’cobs(商標)Laboratory Animal Beddingにマウスを収容する。
化合物I、RAD001およびそれらのビヒクルをそれぞれ、経口胃管栄養法(p.o.)によって1日に1回、連続して21日間(qd×21)投与する。1〜20日目の併用療法については、化合物Iの後30分以内にRAD001を投薬する。群10には、21日目および7日目に、ケージごとにRAD001のすぐ後に化合物Iを続けた。パクリタキセルを、急速尾部ベール注射(i.v.)により1日おきに1日に1回5用量(qod×5)投与する。金曜のBWが繰り越される週末を除き、投薬の日に測定する場合は、各動物についての体重に対して、投薬量、10mL/kg().2mL/20gマウス)を計る。
21日目に処置の有効性を確認する。統計的分析およびグラフによる分析のために、21日目まで生き延びた各動物について、ΔTV、1日目(投薬開始)および最終日間の腫瘍体積の差を測定する。各処置群について、以下の関係によって最終日の反応を算出する。
T/C(%)=100×ΔT/ΔC、ΔT>0
ここで、ΔT=(最終日の処置群の平均腫瘍体積)−(1日目の処置群の平均腫瘍体積)であり、ΔC=(最終日の対照群の平均腫瘍体積)−(1日目の対照群の平均腫瘍体積)である。T/C値が40%以下を達成した処置は、場合によって治療的に有効であると分類してもよい。
処置の有効性は、退縮反応の数から確認してもよい。処置により、動物の腫瘍の部分的退縮(PR)または完全な退縮(CR)が起こることもある。PRは、試験の過程の連続した3測定値について、腫瘍体積が1日目の体積の50%以下であり、これらの3測定値のうちの1つまたは複数が13.5mm3以上であることを指す。CRは、試験の過程の連続した3測定値について、腫瘍体積が13.5mm3未満であることを指す。
試験の終了まで、動物を1〜5日目および各処置日(週末を除く)に計量する。最大耐用量の許容される毒性は、試験中の群の平均BW減少が15%未満であり、10匹の動物のうち処置関連(TR)死が最大で1匹までと定義する。1測定値について、BW減少が20%を上回る動物がいれば、それが、その群の最初の死亡でない限り、安楽死させ、TR死亡と分類する。処置非関連(NTR)死を、NTRa(事故または過失による)、NTRu(原因不明)またはNTRm(死体解剖により確認された浸潤および/または転移による腫瘍内転移)と分類する。最大限の情報を得ながらも動物を保護するために、群の最初の死亡は、NTRuと分類するが、以降の群の結果により処置が有毒であると示された場合は、その死亡をTRと再分類する。
7日目に、CO2麻酔下において致死的心臓穿刺によって、群10の動物#1〜4を投薬の2時間後に安楽死させる。8日目に、投薬の24時間後に動物#5から同様にサンプルを取る。各動物から全量の血液を採取し、抗凝固剤としてのK−EDTAにより血漿を個々に処理する。その血漿サンプルを−80℃で冷凍する。腫瘍を切除し、液体N2中で瞬間冷凍(snap frozen)する。21日目の最終投薬の2時間および24時間後に、各時点につき群1、4、6および9の動物4匹ずつから、前に記載したように血液および腫瘍のサンプルを取る。
統計的分析およびグラフによる分析をWindows用Prism3.03(Graph Pad)により行う。マウスの処置群対対照群間の平均ΔTV値の差の有意性を、バートレット検定およびダネットの事後多重比較検定(post-hoc Dunnett's multiple comparison test)による分散分析(ANOVA)によって確認する。バートレット検定により、分散(P<0.0001)に有意差が示された場合、その結果を、体積変化の中央値の有意差(P<0.0001)を示すノンパラメトリック・クラスカル・ウォリス検定(nonparametric Kruskal-Wallis test)により分析する。各群間の差をダンの事後多重比較検定(post-hoc with Dunn's multiple comparison test)により分析する。マン・ホイットニーのU検定を2群間の体積変化の中央値を比較するために利用する。P=0.05で両側統計分析を行う。Prismは、検定結果を、P>0.05では有意でない(ns)、0.01<P≦0.05では有意(「*」で表す)、0.001<P≦0.01では非常に有意(「**」で表す)、P≦0.001では極めて有意(「***」で表す)とまとめる。検定の統計的有意性は、各群間の差の大きさの推定値を提供するものではないため、あらゆるレベルの有意性も有意かまたは有意でないかのいずれかで記載する。
本試験から以下のデータを得ている:
Claims (15)
- a)式(A)の化合物
Aは、
R1は、以下:(1)非置換または置換、好ましくは、置換C1〜C7−アルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から9つの以下の部分:重水素、フルオロまたは1から2つの以下の部分、C3〜C5−シクロアルキルから独立に選択される);(2)場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から4つの以下の部分:重水素、C1〜C4−アルキル(好ましくは、メチル)、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される);(3)場合により置換されたフェニル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から2つの以下の部分:重水素、ハロ、シアノ、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルキルアミノ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ、C1〜C7−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノカルボニル、C1〜C7−アルコキシから独立に選択される);(4)場合によりモノまたはジ置換アミン(前記置換基は、以下の部分:重水素、C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、フェニルスルホニル(これは、非置換であるか、または1つもしくは複数、好ましくは、1つの、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ−C1〜C7−アルコキシによって置換されたものである)から独立に選択される);(5)置換スルホニル(前記置換基は、以下の部分:C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、ピロリジノ、(これは、非置換であるか、または重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される1つもしくは複数の置換基、特に、1つのオキソによって置換されたものである)から選択される);(6)フルオロ、クロロ;の置換基の1つを表し、
R2は、水素を表し;
R3は、(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、(3)場合により置換されたメチルを表し、前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から3つの以下の部分:重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される]
であって、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({5−[2−(tert−ブチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミド)を除く化合物、またはその塩
および
b)少なくとも1つのmTOR阻害剤
を含む薬学的組み合わせ。 - 式(A)の化合物が、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)である、請求項1に記載の薬学的組み合わせ。
- mTOR阻害剤が、RADラパマイシン(シロリムス)ならびにエベロリムス(RAD001)、テムシロリムス(CCI−779)、ゾタロリムス(ABT578)、SAR543、アスコマイシン(FK506のエチルアナログ)、デフェロリムス(AP23573/MK−8669)、AP23841、KU−0063794、INK−128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055、OSI−027、WYE−125132、XL765、NV−128、WYE−125132およびEM101/LY303511などのその誘導体/類似体から選択される、請求項1または2に記載の薬学的組み合わせ。
- 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)キナーゼ依存性疾患の治療または予防に使用するための、請求項1または2に記載の薬学的組み合わせ。
- 請求項1に記載の式(A)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1つのmTOR阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)キナーゼ依存性疾患の治療または予防のための薬剤を製造するための、式(A)の化合物
Aは、
R1は、以下:(1)非置換または置換、好ましくは、置換C1〜C7−アルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から9つの以下の部分:重水素、フルオロまたは1から2つの以下の部分、C3〜C5−シクロアルキルから独立に選択される);(2)場合により置換されたC3〜C5−シクロアルキル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から4つの以下の部分:重水素、C1〜C4−アルキル(好ましくは、メチル)、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される);(3)場合により置換されたフェニル(前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から2つの以下の部分:重水素、ハロ、シアノ、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルキルアミノ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ、C1〜C7−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノカルボニル、C1〜C7−アルコキシから独立に選択される);(4)場合によりモノまたはジ置換アミン(前記置換基は、以下の部分:重水素、C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、フェニルスルホニル(これは、非置換であるか、または1つもしくは複数、好ましくは、1つの、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ−C1〜C7−アルコキシによって置換されたものである)から独立に選択される);(5)置換スルホニル(前記置換基は、以下の部分:C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、または重水素、フルオロの群から選択される1つもしくは複数の置換基によって置換されたものである)、ピロリジノ、(これは、非置換であるか、または重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される1つもしくは複数の置換基、特に、1つのオキソによって置換されたものである)から選択される);(6)フルオロ、クロロ;の置換基の1つを表し、
R2は、水素を表し;
R3は、(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、(3)場合により置換されたメチルを表し、前記置換基は、1つまたは複数、好ましくは、1から3つの以下の部分:重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される]
であって、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({5−[2−(tert−ブチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミド)を除く化合物、または薬学的に許容されるその塩、および
少なくとも1つのmTOR阻害剤の使用。 - 式(A)の化合物が、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)である、請求項6に記載の使用。
- mTOR阻害剤が、RADラパマイシン(シロリムス)ならびにエベロリムス(RAD001)、テムシロリムス(CCI−779)、ゾタロリムス(ABT578)、SAR543、アスコマイシン(FK506のエチルアナログ)、デフェロリムス(AP23573/MK−8669)、AP23841、KU−0063794、INK−128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055、OSI−027、WYE−125132、XL765、NV−128、WYE−125132およびEM101/LY303511などのその誘導体/類似体から選択される、請求項6または7に記載の使用。
- 治療対象の疾患が、良性または悪性腫瘍;脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腎細胞癌、神経内分泌腫瘍、前立腺、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺の癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫または胃腸癌、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頸部腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、乳癌または白血病;臓器または組織移植拒絶反応;再狭窄;結節性硬化症;カウデン病;リンパ脈管筋腫症;網膜色素変性;自己免疫疾患;ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病;線維性疾患;肺高血圧症;免疫修飾;多発性硬化症;VHL症候群;カーニー複合;家族性アデノナムトスポリポーシス;若年性ポリポーシス症候群;バート・ホッグ・デューク症候群;家族性肥大型心筋症;ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群;神経変性(Neurodegenarative)障害;滲出型および乾燥型黄斑変性;筋消耗(萎縮、悪液質)またはミオパチー;細菌性またはウイルス性感染症;神経線維腫症あるいはポイツ・ジェガース症候群である、請求項6または7に記載の使用。
- 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)キナーゼ依存性疾患の治療または予防に使用するための、請求項1または2に記載の薬学的組み合わせ。
- 請求項1もしくは2に記載の式(A)の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも1つのmTOR阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)キナーゼ依存性疾患を治療または予防する方法。
- 治療有効量の請求項1もしくは2に記載の式(A)の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする温血動物に投与するステップを含む、少なくとも1つのmTOR阻害剤による治療においてもたらされるAKTのリン酸化および活性化に依存する増殖性疾患を治療する方法。
- 治療対象の疾患が、良性または悪性腫瘍;脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腎細胞癌、神経内分泌腫瘍、前立腺、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺の癌、肉腫、膠芽腫、多発性骨髄腫または胃腸癌、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頸部腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新形成、上皮性新形成、リンパ腫、乳癌または白血病;臓器または組織移植拒絶反応;再狭窄;結節性硬化症;カウデン病;リンパ脈管筋腫症;網膜色素変性;自己免疫疾患;ステロイド抵抗性急性リンパ芽球性白血病;線維性疾患;肺高血圧症;免疫修飾;多発性硬化症;VHL症候群;カーニー複合;家族性アデノナムトスポリポーシス;若年性ポリポーシス症候群;バート・ホッグ・デューク症候群;家族性肥大型心筋症;ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群;神経変性(Neurodegenarative)障害;滲出型および乾燥型黄斑変性;筋消耗(萎縮、悪液質)またはミオパチー;細菌性またはウイルス性感染症;神経線維腫症あるいはポイツ・ジェガース症候群である、請求項11に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1もしくは2に記載の式(A)の化合物、または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする温血動物に投与するステップを含む、少なくとも1つのmTOR阻害剤による治療に耐性を持つようになったか、またはそれに対する感受性が低下した増殖性疾患を治療する方法。
- 請求項1または2に記載の式(A)の化合物および少なくとも1つのmTOR阻害剤を含む組み合わせをそれを必要とする温血動物に投与するステップを含む、少なくとも1つのmTOR阻害剤による増殖性疾患の標的の治療の有効性を改善する方法。
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