JP2014512225A - 溶解材料から医薬品を製造するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は溶解材料から医薬品を製造するための方法に関し、この方法では、当該溶解材料が多孔板におけるノズルから出現した後造粒され、少なくとも１つのブレードを有するモータ駆動のカッター構成が多孔板の向かい側に位置されることにより、当該少なくとも１つのブレードが、多孔板におけるノズルの上を通過すると共にその際に出現する溶解材料のペレットをカットし、ハウジングが設けられ、当該ハウジングが、多孔板に隣接すると共に少なくともカッター構成の少なくとも１つのブレードを取り囲み、当該ハウジングを介して冷却剤が流れることにより、プロセスにおいて溶解材料のペレットが冷却剤において凝固され、当該冷却剤が、入口装置からハウジング中へ導入され、当該入口装置は、少なくとも１つのブレードの回転エリアにおいてハウジングを円周方向へ取り囲む独立入口チャンバと、入口チャンバとハウジングとの間を円周方向に延びる入口ノズル構成とからなり、冷却剤が、外側から半径方向内側の全ての側面から円周方向に向かって、すなわち外側からほぼ半径方向内側に向かって導入され、冷却剤の中心に向かう流れ、又は冷却剤の少なくとも略中心に向かう流れが、少なくとも回転エリアにおいて生成され、加えて冷却剤とそこに存在するペレットとが、ハウジングにおける出口へ搬送され、当該冷却剤は、ガス状冷却剤でなる。

Description

本発明は、請求項1のプリアンブルに係る、溶解材料から医薬品を製造するための方法に関する。

例えば、一般的に今日では溶解材料は、造粒により加工されて処理されている。一般的に押出機又は溶解ポンプが、溶解材料の造粒において、従来では特に例えばプラスチックの造粒において、頻繁に用いられる。これら押出機又は溶解ポンプは、溶融プラスチック原料を、多孔板のノズルを介して、冷却剤の中へ、例えば水の中へ、押し出すようにしている。このプロセスにおいて、ノズルの開口を介して現れる材料を、少なくとも１つの回転ブレードを有するカッター構成によって、そこで切断して、ペレットを製造している。水中造粒法を行うための対応する装置は、例えば、水中造粒機として知られており、例えば、Automatik Plastics Machinery GmbHという会社からの製品名SPHERO（登録商標）として知られている。

同一出願人による公開ドイツ未審査特許出願DE 10 2009 006 123 A1では、熱可塑性材料を造粒するための方法及び装置が記載されており、流れを最適化した冷却流体のラジアル流入を設けることにより、冷却流体におけるカッター駆動のためのエネルギー消費を低減するようになされている。ここでは、適切な設計を取り入れつつ医薬品製造の問題に対する特別な解決策については触れられていない。

溶解材料からの医薬品の製造において、非常に重要なことは、均一なサイズとそれ故の重量であると共に、製品形状の達成可能な均一性である。加えて大量が望ましく、この場合適切な製造方法が非常に多数のペレットに対して確実に実行される必要がある（例えば、１時間当たり最大５千万個）。

公開ドイツ未審査特許出願DE 41 38 513 A1では、固体徐放薬物形態が記載されており、ここでは、成形が、押出機といわゆるホットカットペレット化を用いるダイプレートとからの適切な溶解組成物の押出後に行われ、この場合、例えば、球状の粒子を得る意図がある。しかし、この文献では、製造プロセスの実現可能性については何ら述べられておらず、大量のペレットが実際の生産条件下で製造されるということが例示として記載されているだけである。

冷却剤としての空気中においてホットカットペレット化を行うためのシステムは、かなり前から市場に出回っている。何故ならこれらによれば、押し出された熱可塑性物質を造粒するためのビルドマシンを、比較的簡単に構築できるからである。これらのマシンにおいて、多孔板から現れる溶融物のストランドが、可能な限り表面近くを回転するブレードによって切り刻まれて、ストランド材小片に固有の慣性によりペレットに成形される。ブレードの回転の結果、空気が環境から又はハウジングの内部から引き込まれ、この空気によりいくぶん自由に且つ遠心的にペレットが切断場所から離れる。これらのシステムで、特に高スループットレートで大量のペレットが実際の製造条件下において製造される場合に起こる問題はブレードの冷却不良にあり、これにより時間経過に伴って過熱及びこびり付きが生じ得ると共に、概してかかるシステムの固着や目詰まりへの傾向が生じ得る。さらにこの方法で製造されるペレットは、円筒状で不規則な形状を有する傾向があり、特に溶解材料の粘度が比較的高い場合である。一方で特に医薬材料の場合には、均一サイズでなる多量の球状ペレットが、下流アプリケーションで必要となる可能性が高い。

本発明の目的は、溶解材料から医薬品を製造するための方法を提供することであり、この方法は、従来技術の欠点を克服するものであって、特に、多量のペレットが製造される場合であっても、実際の製造条件下において比較的簡単且つ経済的な方法により、均一ペレットサイズ並びに均一且つ一貫性のある形状とを有する医薬品ペレットの効果的な造粒を可能にする。

この目的は、本発明によれば、請求項１の特徴を有する方法によって達成される。本発明の好ましい実施の形態は、従属項において定義される。

溶解材料から医薬品を製造するための本発明の方法において、当該溶解材料が多孔板におけるノズルから出現した後造粒され、少なくとも１つのブレードを有するモータ駆動のカッター構成が多孔板の向かい側に位置されることにより、当該少なくとも１つのブレードが、多孔板におけるノズル上を通過すると共にその際に出現する溶解材料のペレットをカットし、ハウジングが設けられ、当該ハウジングが、多孔板に隣接すると共に少なくともカッター構成の少なくとも１つのブレードを取り囲み、当該ハウジングを介して冷却剤が流れることにより、プロセスにおいて溶解材料のペレットが冷却剤において凝固され、当該冷却剤が、入口装置からハウジング中へ導入され、当該入口装置は、少なくとも１つのブレードの回転エリアにおいてハウジングを円周方向へ取り囲む独立入口チャンバと、入口チャンバとハウジングとの間を円周方向に延びる入口ノズル構成とからなり、冷却剤が、外側から半径方向内側の全ての側面から円周方向に向かって、つまり中心に向かって、すなわち外側からほぼ半径方向内側に向かって、導入され、冷却剤の中心に向かう流れ、又は冷却剤の少なくとも略中心に向かう流れが、少なくとも回転エリアにおいて生成され、加えて冷却剤とそこに存在するペレットとが、ハウジングにおける出口へ搬送され、当該冷却剤は、ガス状冷却剤でなる。本発明に係る方法では、ガス状冷却剤、例えば空気又は窒素などの不活性ガス又は反応ガスでありこれは造粒される医薬溶解材料と所望の化学反応を起こし得るように選択されるもの、の流量は、円周方向に均一であり、すなわち円周にわたって一定又は少なくともほぼ一定に維持され、従って適切に設計された入口チャンバによって及び入口ノズル構成によって及び／又は１以上の制御装置によって提供され、かくして当該流量は、半径方向に全ての側面からハウジングにおける回転エリア中へ導入され、外側から内側に向かって流れる。

本発明によれば、冷却するためとカットされたばかりのペレットを運び出すためとに必要となるガス状冷却剤又は冷却流体は、特に通常医薬材料中に存在する感湿性に関して、かくして対応する造粒装置のハウジングへ供給される。この供給は、カッター構成の少なくとも１つのブレードに対する抵抗を可能な限り最小限にするようにして行われると同時に、医薬溶解材料のペレットが、回転エリアから、それゆえにカッティングエリアから、可能な限り速やかに取り除かれるようにして行われる。従って、材料の高い特定のスループット（大量の比較的小さいペレット）が可能であると同時に、本発明による良好な冷却の結果ペレットの凝集を回避することができると共に、本発明によれば、医薬溶解材料のペレットが存在するガス状冷却剤の均一な流動挙動が達成され得る。

本発明によれば、ガス状冷却剤は、円周方向に配置された入口ノズル構成を介して、外側から内側に向かって、つまり中心に向かって、すなわち本来はエリアにおける外側から内側に向かって、ハウジングへ供給される。この回転エリアは、つまりカッティング面の領域である。この入口ノズル構成は、ハウジング周りを円周方向に延びている独立入口チャンバを介して供給される。入口装置の適切に提供された設計、及び／又は入口ノズル構成の寸法仕様、及び／又は１以上の制御装置により、ハウジングへのエントリ時に又はカッティングチャンバへのエントリ時に、ガス状冷却剤には（追加的な）回転速度が与えられ得、これは、カッター構成の少なくとも１つのブレードの回転速度にほぼ相当する。このプロセスにおいて起こるガス状冷却剤の所望速度への加速、すなわち対応する角運動量に達するために必要なエネルギーは、ガス状冷却剤の圧力から得ることができる。追加的に上方で設けられ得るガス状冷却剤の追加的回転速度は、機械的に入口ノズル構成の設計によって、及び／又はガス状冷却剤の流量制御を介して調節され得ると共に、種々の他のプロセスパラメータ（材料流量、造粒される溶解材料の種類、ペレットのサイズなど）に一致させ得る。これに応じて、ブレードの数及び速度も調節され得る。

本発明によれば、ガス状冷却剤は、回転エリア中へ少なくとも１つのブレードの回転速度とほぼ同じ速度で流れ込むことができるので、カッター構成の少なくとも１つのブレードを介して又はもし該当するならば複数のブレード間の中間スペースを介して流れて、カットされたばかりのペレットを回転エリア外にそれと共に運び出すことにより、比較的高い流量であってもペレットの固着を確実に防止することができる。その結果生じる流れでは、カッター構成の少なくとも１つのブレードの回転軸に近づくにつれ、ガス状冷却剤の対応する回転速度が増加し、従って対応する遠心力が増加し、かくして外側から内側への流れの動きが、次第に困難になって最終的に防止される。従ってガス状冷却剤は、カッター構成の少なくとも１つのブレードの後ろのスペースへ流れ込み、このプロセスにおいて螺旋状の流れでハウジングにおける多孔板エリア及び回転エリアから離れるように流れる。

本発明に係る方法では、従って冷却剤の中心に向かう流れ、又は冷却剤の少なくとも略中心に向かう流れが、ハウジング中へ流れ込む冷却剤にかかり得る。さらに好ましくは、少なくとも１つのブレードの回転方向と一致するように向けられる追加的角運動量が、入口チャンバ及び入口ノズル構成の形状によって及び／又は回転エリアの入口ノズル構成の領域における１以上の制御装置によってかけられ得る。

好ましくは、追加的角運動量の大きさを十分にすることにより、カッター構成の回転方向におけるガス状冷却剤の対応する速度を、カッター構成の回転速度と同程度とすることができる。この結果、冷却剤の更なる最適化された流量制御が、上述したように、本発明に係る方法の当該実施形態において可能となり得る。この設計では、好ましくはガス状冷却剤の流れが、多孔板に対して垂直となるように直進し離れるように流れる。従ってそこで製造されたペレットは、螺旋状方向に対して垂直に多孔板から吹き飛ばされる。ガス状冷却剤及び本発明に従って流れる輸送媒体の体積流量は、有用に選択されることにより、ペレットは、カット後すぐに、つまり非常に過度に分離される。

例えば、毎時、密度１，２００ｋｇ／ｍ^３でなる４ｋｇのポリマー／医薬溶解材料が、２４個の穴を有すると共に基準直径ｄ_Ｌｐが約６０ｍｍでなる多孔板から出現し、ｎ＝３，９００ｒｐｍで９個のブレードによってカットされて、直径０．５ｍｍのペレットが毎秒１３，９００個できる。ペレットは、全ての方向において互いから約１ｃｍの距離ａを有すべきである。ガス状冷却及び輸送媒体の質量流量は、ここでは約８ｋｇ／ｈであり、４ｋｇ／ｈの輸送材料を運び、これは、輸送媒体に対する輸送材料の比率（“積載”）が０．５であることに相当する。これは、気流輸送で慣習となっているよりもはるかに小さい。この慣習の場合、希薄相であっても１０〜２０の積載率で搬送することが普通であり、濃密相では６０以上の積載率で搬送することが普通である。その一方で、従って、冷却及び輸送空気が非常に過剰に供給される。

発生する熱流を考慮すると、温風、例えば２０℃の空気が供給される際、ポリマー／医薬溶解材料によっては、空気及びそこに存在するペレットの最終温度が約５５℃に達することが確認できる。より集中的な又はさらに高速な冷却のためには、従って、空気量を増加させる必要があり又は供給温度を更に低減する必要がある。

また本発明に係る方法では、入口装置を介して供給されるガス状冷却剤の流量及び／又は圧力及び／又は方向を、制御ユニットによって制御することも可能であり、これによりハウジングへの冷却剤の流れの方向が、この手段によって調整される。例えばこの制御ユニットは、かかる１以上の制御装置を有し得る又は制御し得る。

好ましくは、従って本発明の方法によれば、ハウジングにおけるガス状冷却剤の質量流量の、そこに存在するペレットの質量流量に対する比率は、積載率となり得、１時間当たりのガス状冷却剤の質量に対する１時間当たりのペレットの質量として、０．３〜０．７の範囲で、好ましくは０．５の積載率で、定義される。従ってペレットの固着は、高い流量であっても、格段に確実に回避され得る。なぜなら十分な冷却剤が、凝集することなくペレットを個別に取り囲むように存在するからであり、かくしてこれらを冷却して輸送する。

本発明に係る好適な方法では、回転領域の後、ガス状冷却剤中に存在するペレットは、ハウジング出口の領域中へ進むように流れることができ、そこにおいてこれらは１０°未満の角度でハウジングの壁に対して向けられ、これによりローリング運動が、そこのガス状冷却剤中に存在するペレットに対してかけられる。この結果、本発明に係る好適な方法では、ペレットの均一な成形が、格段に確実に達成され得る。

ここではペレットの凝固を、ハウジングの壁が冷却される手段によって、さらに促進することができ、例えば、冷却流体が流れる二重壁の構成においてである。

同様に出口領域における更なる流れ最適化のために、流入方向において入口装置から見て外方を向く本発明装置のハウジングの領域に、出口を位置させることができる。従って、医薬溶解材料のペレットが含まれるガス状冷却剤の均一流出が達成され得、これにより、ハウジングと特に出口領域とにおける潜在的な凝集が、さらに格段と確実に回避され得る。この場合ペレットは、例えば、排出スパイラルにおいて収集され得ると共に、ハウジングから接線方向に運び出され得る。

以下においては本発明を、添付図面及び引用例を参照して例として詳細に説明する。
本発明に係る方法を行うための造粒装置の模式的断面図である。

図１は、多孔板２におけるノズル１から出現する医薬溶解材料を造粒するための装置の断面図を模式的に示す。

図１に模式的に示される造粒装置は、多孔板２を有し、ノズル１がそこに設けられている。ここで、ノズル１の配置はほぼ回転対称であると共に、この装置の残りの構成も回転対称である又はほぼ回転対称である。図１での表現によると、多孔板２に付随するものは、少なくとも１つのブレード３を有するカッター構成であり、このブレード３は、ブレードキャリア４から構成されており、このブレードキャリア４は、ブレードシャフト５上に配置される。かかるカッター構成は、モータ（図１に示さず）により駆動され、これにより少なくとも１つのブレード３が、多孔板２におけるノズル１の上を通過すると共に、その際にノズル２から出現する医薬溶解材料のペレットをカットする。この医薬溶解材料は、従来の方法で溶融され得ると共に、例えば、押出機又は溶解ポンプ（図１に示さず）によって、多孔板２のエリアへ移送された後そこでノズル１から押し出され得る。この装置は、ハウジング６を有し、このハウジング６は、多孔板２に隣接することよりカッティングチャンバを定義し、このカッティングチャンバは、例えば本発明によれば、動作中に、ガス状冷却剤、通常は空気が充填されると共に通過するようになされている。ここでこのハウジング６は、少なくとも１つのブレード３及びブレードキャリア４と、少なくともブレードシャフト５の一部分とを取り囲む。ブレードシャフト５は、多孔板２からから見て外方に向くハウジング部分において、このハウジング外へ液密に通過する。モータ（図１に示さず）が設けられ、このモータは、少なくとも１つのブレード３を、回転運動するようにブレードシャフト５を介して駆動する。独立した入口チャンバ８を有する入口装置が設けられ、この入口装置は、少なくとも１つのブレード３の回転エリアにおいて円周方向にハウジング６を囲み、入口ノズル配列９が、入口チャンバ８及びハウジング６間を円周方向に延びるように配置される。ここで、図１に示すケースにおいて入口ノズル配列９は、円周方向に延びる環状ギャップノズルであり、円周にわたって一定でなる例えば３ｍｍのノズル幅を有する。本発明によれば、入口チャンバ８は、その円周にわたって減少する断面を有する。すなわち、円周方向に、少なくとも１つのブレード３の回転方向へ、入口チャンバ８における冷却剤のための入口開口１０から開始する。

図１に示される構成によると、複数の制御装置１２が設けられ、これにより円周方向に均一な流量のガス状冷却剤が入口ノズル配列９中を流れる。従って本発明によれば、ガス状冷却剤が、外側から半径方向内側の全ての側面から円周方向に向かって、すなわち外側からほぼ半径方向内側に向かって、入口チャンバ８とハウジング６との間における入口ノズル配列９を介して、ハウジング６中へ導入される。このプロセスにおいて、ガス状冷却剤の中心に向かう流れ、又はガス状冷却剤の少なくとも略中心に向かう流れが、少なくとも１つのブレード３の少なくとも回転エリアにおいて生成される。制御装置１２は、円周方向においてガス状冷却剤が入口チャンバ８の全ての領域中へ流れる可能性が常に存在するように配置される。制御装置１２は、独立した入口チャンバ８の円周にわたる個々の領域を分割するというよりも、ガス状冷却剤の流れを制御するように動作する。個々の制御装置１２は、例えば、入口チャンバ８又は入口ノズル配列９の円周にわたって均等に分配され得る。個々の制御装置１２は、例えば適切な制御羽根を壁へ溶接することにより、静止した状態で固定され得る。さらに１つの（又は複数の）制御装置８は、例えば制御ユニットによって、個々に調節可能なように又は好ましくはまとめて調節可能なように構成され得る。ここで例えば入射角は、適切に調節され得る。

図１に示すように、出口７は、入口装置から見て外方を向くハウジング６の領域に位置される。回転領域の後、ペレットがその中に存在するガス状冷却剤は、ハウジング６の出口７の領域中へ進むように流れ、そこにおいてこれらは１０°未満の角度でハウジング６の壁に向けられ、これによりローリング運動が、そこのガス状冷却剤中に存在する医薬溶解材料のペレットに対してかけられる。図１における描写に示されるように、出口７に向かって螺旋状でなる出口部１１がここに設けられ、この出口部１１は、ガス状冷却剤とその中に含まれるペレットとの流れを適切に導き、これらガス状冷却剤とペレットとが、出口７を介して流出する。従って、ハウジング６のこの領域における及び／又は出口７における圧力増加を許容する。具体的には、螺旋状出口部１に生じるバックプレッシャの結果である。適切な螺旋状出口部は、設計においても可能である。

図１に示される装置は、対応する溶解材料から医薬品又はペレットを製造する用途のために、本発明に係る方法を実行するように動作する。

従って、出願人の対応するシステム又は同様のシステムによる本発明に係る方法を用いたテストが既に行われ、大量のペレットが実際の製造条件下において製造された（未だ、すべての点で最適化されたプロセスパラメータ下ではないが）。それぞれ異なる医薬溶解材料によるテストの結果が、表１に要約されている。

ここで明記された温度は、システムの部品の温度に関するものである（押出機加熱ゾーンや、多孔板など）。多孔板から出現する際の溶解ストランドの実際の温度は、数度高くなり得る。全ての造粒された医薬溶解材料に対し、本発明によれば、空気がガス状冷却剤として用いられた。ここでこの空気の温度は、１５℃〜６０℃の間であった。

Claims (4)

1. 溶解材料から医薬品を製造するための方法であって、当該溶解材料が多孔板におけるノズルから出現した後造粒される方法において、
   少なくとも１つのブレードを有するモータ駆動のカッター構成が多孔板の向かい側に位置されることにより、当該少なくとも１つのブレードが、多孔板におけるノズルの上を通過すると共にその際に出現する溶解材料のペレットをカットし、ハウジングが設けられ、当該ハウジングが、多孔板に隣接すると共に少なくともカッター構成の少なくとも１つのブレードを取り囲み、当該ハウジングを介して冷却剤が流れることにより、プロセスにおいて溶解材料のペレットが冷却剤において凝固され、当該冷却剤が、入口装置からハウジング中へ導入され、当該入口装置は、少なくとも１つのブレードの回転エリアにおいてハウジングを円周方向へ取り囲む独立入口チャンバと、入口チャンバとハウジングとの間を円周方向に延びる入口ノズル構成とからなり、冷却剤が、外側から半径方向内側の全ての側面から円周方向に向かって、すなわち外側からほぼ半径方向内側に向かって導入され、冷却剤の中心に向かう流れ、又は冷却剤の少なくとも略中心に向かう流れが、少なくとも回転エリアにおいて生成され、加えて冷却剤とそこに存在するペレットとが、ハウジングにおける出口へ搬送され、当該冷却剤は、ガス状冷却剤でなる
   ことを特徴とする方法。
2. ハウジングにおけるガス状冷却剤の質量流量の、そこに存在するペレットの質量流量に対する比率は、積載率であって、１時間当たりのガス状冷却剤の質量に対する１時間当たりのペレットの質量として、０．３〜０．７の範囲で、好ましくは０．５の積載率で定義される
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 回転領域の後、ガス状冷却剤中に存在するペレットは、ハウジング出口の領域中へ進むように流れることができ、そこにおいてこれらは１０°未満の角度でハウジングの壁に対して向けられ、これによりローリング運動が、そこのガス状冷却剤中に存在するペレットに対してかけられる
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. ガス状冷却剤は、空気又は不活性ガス又は反応ガスであり、当該冷却剤は、造粒される医薬溶解材料と所望の化学反応を起こし得るように選択される
   ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の方法。

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