JP2014510773A - 表皮におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼ1および/または3アクチベーター化合物およびその使用 - Google Patents
表皮におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼ1および/または3アクチベーター化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(ピロリドンカルボン酸を含む 12.0)
ラクテート 12.0
糖、有機酸、ペプチド 8.5
尿素 7.0
塩化物 6.0
ナトリウム 5.0
カリウム 4.0
カルシウム、マグネシウム、ホスフェート 3.5
アンモニア、尿酸、グルコサミン 1.5
シトレート、フォルメート 0.5
i)酵素の活性部位のCysのチオール基による、ペプチジル−L−アルギニンのCζに対する求核攻撃;
ii)活性部位のAspと基質との間の水素結合および塩結合の形成;
iii)ペプチジル−L−アルギニンのCζとΝη2の間の結合の切断およびアンモニアの遊離;
iv)第2の求核攻撃(この際は水分子による);かつ
v)前の反応の結果として形成された付加物の加水分解および最終脱イミノ化産物であるペプチジル−L−シトルリンの遊離
A/組換えヒトフィラグリンを用いたPAD1および/またはPAD3活性の評価
方法:
1.組換えヒトフィラグリンの産生および精製
組換えヒトフィラグリンの324アミノ酸サブユニット(「GenBank」データベース受託番号:AF043380)を、大腸菌(Escherichia coli)BL21コドンプラス(DE3+)−RIL株(Stratagene、La Jolla、CA)にて、pET−41bベクター(Merck、KGaA、Darmstardt、ドイツ)を用い、COOH末端において6−ヒスチジンラベルと融合させることによって産生させた。
5’-CATATGCTATACCAGGTGAGCACTCATG-3’および
5’-CTCGAGCCCTGAACGTCCAGACCGTCC-3’
を用いたPCRにより増幅し、次に、精製し、pCRII−Topoベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)にクローニングした。
当業者に周知のプロトコールに従って産生および精製されたPAD1およびPAD3は高原英成教授(茨城大学、日本)から購入した。前記の精製された活性型組換えヒトPAD1およびPAD3の特徴を下表に示す。
25ngのFil−Hisを、50℃にて、脱イミノ化バッファー(10mM CaCl2、5mMジチオトレイトール、50mM Tris−HCl pH7.4)中、40mUのPAD1またはPAD3の存在下でインキュベートした。PADアイソフォームに応じた様々なインキュベーション時間(一般に、PAD1では2〜5分、PAD3では60〜180分)の後、サンプルバッファーを加えることにより反応を急冷した。次に、タンパク質をSDS−PAGEにより分離し、1/5000希釈したAHF11抗フィラグリンモノクローナル抗体およびAMC修飾抗シトルリン抗体(Millipore、Mollsheim、フランス)により免疫検出した。
1.Fil−Hisの脱イミノ化の評価
Fil−Hisが脱イミノ化されない場合、変性ゲル中でのその見掛けの分子量は約45kDaである。Fil−Hisは、クーマシーブルー染色またはAHF11抗体による免疫検出の後、単一のタンパク質バンドの形態で移動する(図1参照)。Fil−Hisの脱イミノ化は、45から約66kDaまで、その見掛けの分子量に漸進的な増大をもたらす(図2参照)。約66kDaの形態は完全な脱イミノ化型に相当し、中間型はそれより大きなまたは小さな脱イミノ化型に相当する。従って、Fil−Hisの脱イミノ化程度は、SDS−PAGEによる分離後のその見掛けの分子量に相当する。
フィラグリン移動の変化および/またはAMC抗体による免疫検出強度の変化により、脱イミノ化反応の開始前に反応混合物に加えた分子によるPADに対する効果(アクチベーターまたはインヒビター)を評価することが可能となる。例えば、ストレプトマイシンによるPAD1の阻害は、この方法によって証明することができる(図3参照)。分子量が約66kDaか、または45〜約60kDaの間であるかのいずれかのバンドのAMC抗体による免疫検出強度は、Fil−Hisを5mMストレプトマイシンの存在下でPAD1とともに3または5分間インキュベートした場合では、溶媒単独(1%ジメチルスルホキシド)の存在下で総て同じ時点でインキュベートした場合に比べて低い。
方法:
活性剤または活性剤の組合せの存在下でのPAD1またはPAD3によるFil−Hisの脱イミノ化
Fil−His(25ng)の脱イミノ化は、脱イミノ化バッファー(10mM CaCl2、5mMジチオトレイトール、50mM Tris−HCl pH7.4)中、50℃、40mUのPAD1またはPAD3の存在下で、0、3、5、60および180分間、上記のようにして(段落A.3)行った。終濃度50、200および312.5μMとなるように1%ジメチルスルホキシド中の溶液として活性剤、または1%ジメチルスルホキシド単独(対照)または1%ジメチルスルホキシド中にそれぞれ312.5μMとなるように希釈した数種の活性剤の混合物を、酵素を加える前の反応混合物に加えた。ある場合には、活性剤は水に希釈した。インキュベーション後、反応混合物のタンパク質をAMC抗体により免疫検出した。免疫検出強度を、NIH ImageJソフトウエアを用いた濃度測定により定量した。
1.カフェインによるPAD1の活性化
脱イミノ化前に、Fil−HisはAHF11抗体により約45kDaのバンドとして免疫検出されるが、AMC抗体によっては検出されない(図4参照)。PAD1およびジメチルスルホキシド(最終1%)の存在下で、3分および5分のインキュベーションの後、Fil−HisはPAD1により部分的に脱イミノ化される。つまり、その後、AMC抗体により、45〜約60kDaの間の大きさの幅広のバンドとして免疫検出される。PAD1およびカフェイン(1%ジメチルスルホキシド中、最終50μM)の存在下での3分および5分のインキュベーションの後、この幅広のバンドの免疫検出強度は大きくなり、66kDaに向かって移動する付加的バンドがAMC抗体により検出される(図4参照)。この約66kDaのタンパク質は、完全に脱イミノ化されたFil−Hisに相当する。この結果を定量的分析により確認したところ、カフェインの存在下でのインキュベーション後の45および約66kDaの間のバンドの免疫検出強度おいて、対照に比べて151%の増加を示した。
脱イミノ化前には、Fil−Hisは見掛けの分子量約45kDaを有し、それはAHF11抗体によって免疫検出されるが、AMC抗体によっては免疫検出されない(図5参照)。PAD3およびジメチルスルホキシド(1%)の存在下で180分のインキュベーション後、Fil−HisはPAD3により部分的に脱イミノ化される。つまり、それは次に、AMC抗体により、45〜約66kDaの間の大きさの幅広のバンドとして免疫検出される。PAD3およびテオブロミン(1%ジメチルスルホキシド中200μM)の存在下で180分のインキュベーション後、AMC抗体により免疫検出されるバンドの強度はより大きくなる(図5参照)。免疫検出強度を定量したところ、182%の増加を示した。
脱イミノ化前には、Fil−Hisは45kDaに向けられたAHF11抗体によって免疫検出されるが、AMC抗体によっては免疫検出されない(図6参照)。PAD3およびジメチルスルホキシド(1%)の存在下での180分のインキュベーション後、Fil−HisはPAD1により部分的に脱イミノ化される。つまり、それは次に、AMC抗体により、45〜約60kDaの間の大きさの幅広のバンドおよび約66kDaのバンドとして免疫検出される。PAD3およびアセフィリン(1%ジメチルスルホキシド中200μM)の存在下で180分のインキュベーション後、AMC抗体により免疫検出されるバンドの強度は、明らかにより強くなる(図6参照)。免疫検出強度の定量によりこの結果を確認したところ、225%の増加を示した。
PAD1(5分のインキュベーション)およびPAD3(60分のインキュベーション)による同様のFil−His脱イミノ化試験を、3種類の各活性剤(カフェイン、テオブロミンおよびアセフィリン)またはこれらの活性剤のうち2種類もしくは3種類の混合物の存在下で行った。これらの活性剤は超純水に可溶化、次いで希釈した。前記活性剤は本試験では終濃度312.5μMで使用した。AMC抗体による免疫検出強度を前記のように定量した(図7参照)。
方法:
1.皮膚切片
8人のアトピー性皮膚炎患者(トゥールーズ病院の皮膚科の医師によって診断)の病変皮膚および3人の対照の健康な皮膚で直径3mmの生検を行い、ホルモール中で固定し、パラフィンに包埋した。各生検について連続切片(6μm)を作製し、Superfrostスライドに載せ、連続的なキシレンおよびエタノール浴により脱パラフィンし、その後、再水和させ、ヘマトキシリン−エオジンで染色するか、または免疫組織学により分析した。
脱イミノ化タンパク質を免疫検出するために、皮膚切片を修飾バッファー:0.0125% FeCl3、2.3M H2SO4、1.5M H3PO4、0.25%ジアセチルモノキシムおよび0.125%アンチピリン中、37℃で3時間インキュベートした。陰性対照は、ジアセチルモノキシムおよびアンチピリンを除くことにより計画的に調製した。水で洗浄した後、これらの切片を、1/500希釈したAMC参照抗体とともにインキュベートし、その後、「Impress Reagent抗ウサギIg PO」キットを製造者(Vector Laboratories、Burlingame、CA)の説明書に従って、ペルオキシダーゼの発色基質としてのジアミノベンジジンの存在下で現像した。最後に、ヘマトキシリンで対比染色を行った。
PAD1およびPAD3は、上記のプロトコールに従い、それぞれ1/80および1/100に希釈した特異的抗PAD1および抗PAD3(B3)抗ペプチド抗体を用いて免疫検出した。ヘマトキシリンで対比染色を行った。陰性対照は、一次抗体を除くことにより調製した。
1.アトピー性皮膚炎患者の表皮における脱イミノ化タンパク質の減少
化学的修飾を受けていなかったサンプルは総て陰性である。対照個体からの皮膚サンプルは、角質層全体および総ての角質細胞層上に、AMC抗体による極めて強く、かつ、連続的な染色を示す。他方、アトピー性皮膚炎患者からの皮膚サンプルは、明らかに弱く、かつ、多くの場合角質層の不連続染色を示す(図8参照)。
採取したアトピー皮膚の総てのサンプルで、PAD1は、生きている総ての表皮層のケラチノサイトの細胞質で検出され、最も分化したケラチノサイトで強度はより高い。当業者に周知のように、正常皮膚サンプルでも同じ免疫検出プロフィールが見られる。アトピー皮膚および正常皮膚で得られる染色強度は同じである。
方法:
1.再生表皮
大きさ0.33cm2の再生ヒト表皮を、14日間、気液界面で成長させた。次に、種々の活性剤を含有する5mg/cm2の前処方(pre-formulas)を、ブラシを用いてそれらの表面に均一に塗布した。37℃、処置時間24時間で3反復行った。次に、これらの表皮を分割し、半分をTissue Tek中で冷凍した後、免疫組織学用に6μmの凍結切片を作製し、もう半分を、ウエスタンブロットによる分析前に総タンパク質抽出物を調製するために−80℃で凍結乾燥させた。総タンパク質をサンプルバッファー(0.175M Tris−HCl pH6.8;12.5%β−メルカプトエタノール、7.5%SDS、25%グリセロール)中で煮沸することにより抽出し、SDS−PAGEにより、4〜15%勾配ゲルにて分離した。
脱イミノ化タンパク質は、上記のように、修飾バッファー中でインキュベートした後に免疫検出した。陰性対照は、修飾無しで計画的に調製した。水で洗浄した後、これらの切片を1/1000希釈したAMC抗シトルリン抗体でインキュベートした。最後に、ヘマトキシリンで対比染色を行った。
遠心分離により明澄化し、SDS−PAGEにより分離したタンパク質抽出物を、上記のようなAMC抗シトルリン抗体または抗アクチン抗体(Milopore、クローンMAB1501)により免疫検出した。免疫検出強度を上記のように定量した。
1.トリエタノールアミン塩またはナトリウム塩形態のアセフィリンで処置した再生表皮における脱イミノ化タンパク質の増加
総ての抽出物で90〜30kDaの間の見掛けの分子量を有する脱イミノ化タンパク質が検出される(図9A参照)。それらのうちの1つがフィラグリンである(矢印)。トリエタノールアミン塩またはナトリウム塩形態のアセフィリンを含有する水性ゲルで処置した表皮に相当するレーンでは、水性ゲル単独で処置した表皮に相当するレーンよりも免疫検出強度が高い(約2.5倍)(図9Aおよび9B参照)。
化学的修飾を受けていなかったサンプルは総て陰性である(図10D、10Eおよび10F参照)。再生表皮のサンプルは、AMC抗体により、角質層全体に不連続染色を示す。免疫検出強度は、ナトリウム塩形態のアセフィリンによる処置の後に強くなる(図10参照)。
E.ナトリウム塩形態の3%アセフィリンを含有する水性ゲルの調製例
工程A:予め70℃に加熱した水に、撹拌しながら(1300rpm)アセフィリンを分散させ、NaOHを添加:70℃
工程B:フェノキシエタノールを添加し、撹拌しながら(500rpm)ナトロソルをゆっくり撒布し、その後、剪断を高める。
最終pH=7.16
肉眼的所見:粘稠、透明、無色のゲル。
クリームの形態の本発明による数種の処方物は下記の組成を有する(量は組成物の総重量に対する質量パーセンテージで示す)。
実施例1:
Claims (14)
- 皮膚用保湿剤としての、アセフィリンまたはその塩を含む組成物の化粧的使用。
- 前記組成物が表皮におけるフィラグリンの脱イミノ化を促進することを意図する、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が角質層におけるNMF(天然保湿因子)の産生を促進することを意図する、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、表皮、特に角質層を保湿すること、任意の形態の乾燥皮膚を改善すること、または表皮バリア機能を強化すること、および老化皮膚の徴候を予防することを意図する、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、トランス−ウロカニン酸の自然産生を促進すること、および紫外線から皮膚を保護することを意図する、請求項1に記載の使用。
- アセフィリンまたはその塩がカフェインおよび/またはテオブロミンと組み合わせられる、請求項1に記載の使用。
- アセフィリンまたはその塩を含む化粧用組成物を皮膚に適用することを含んでなる、皮膚を保湿する化粧方法。
- 乾皮症、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、過角化症、および水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症などの皮膚疾患の症例において乾燥皮膚の処置用薬剤として使用するための、アセフィリンまたはその塩、カフェイン、テオブロミンおよびそれらの混合物から選択されるPAD1および/またはPAD3アクチベーター化合物。
- 任意の形態の乾燥皮膚病態の症状を改善するために使用するための、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化粧的または皮膚科使用のための、アセフィリンまたはその塩とカフェインおよび/またはテオブロミンとの組合せから構成される少なくとも1種類のPAD1および/またはPAD3アクチベーター化合物と、少なくとも1種類の許容される医薬または化粧用賦形剤とを含有する皮膚用または化粧用組成物。
- アセフィリンまたはその塩が、前記組成物の総重量の0.1重量%〜1重量%の間に相当する、請求項10に記載の化粧用組成物。
- アセフィリンまたはその塩が、前記組成物の総重量の0.5重量%〜3重量%の間に相当する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 揮発性または不揮発性の、炭素、炭化水素、フッ素および/またはシリコーンを含有する無機物、動物、植物または合成起源の油および/または溶媒から選択される少なくとも1種類の化合物を単独または混合物として含む少なくとも1つの液体脂肪相を含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 身体もしくは顔の皮膚、唇、睫毛、眉、毛髪、頭皮または爪用のケアおよび/またはメイクアップ製品として;日焼けまたはセルフタンニング製品として;特に毛髪のカラー、コンディショニングおよび/またはケアのための毛髪製品として提供される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の組成物。
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