JP2004217662A - アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーの少なくとも1つのポリペプチドを含有し局所適用される組成物及び/又はその活性を調節可能な生成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】皮膚への局所適用に適した生理学的に許容可能な媒体中に、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドの活性を調節可能な生成物とから選択される少なくとも一の化合物を含有せしめて、組成物とする。
【選択図】なし
Description
表皮は複数の細胞層からなり、その最も深い層は未分化細胞からなる基底層である。時間が経過すると、これらの細胞は分化し、表皮表面に移動して種々の層を構成し、落屑により除去される死細胞である角質細胞を表皮表面に形成する。
表面におけるこの細胞の損失は基底層から表皮表面への細胞の移動により補われる:これが皮膚の永続的な再生を構成している。従って、角層(horny layer)を強制的に除去すると再生が促進され、加齢に抗することができる。
これらの加齢の徴候のいくつかは、特に内因性又は生理学的加齢、すなわち年齢に関連した「正常な」加齢又は時間生物学的加齢であるのに対し、他のものは外因性の加齢、すなわち一般に環境により引き起こされる加齢に特有である;これはより詳細には太陽、光又は他のあらゆる光線にさらされることによる光加齢に関連している。
例えば、米国特許第4603146号には、皮膚加齢に抗するために、化粧品用組成物にレチノイン酸及びその誘導体を使用することが開示されている。
さらに、多くの市販化粧品用組成物から、皮膚加齢を処理するためにα-ヒドロキシ酸、例えば乳酸、グリコール酸又はクエン酸を使用することが教唆されている。
最後に、β-ヒドロキシ酸、特にサリチル酸並びにその誘導体は、落屑特性があることが知られている(国際公開第93/10756号及び米国特許第4767750号)。
しかしながら、従来技術の化合物は、使用者にとって不快なチクチク刺すような痛み(prickling)、突張感、熱い感じ(overheating)及び赤み(redness)からなる副作用を有するものであった。
よって、特に皮膚の落屑を促進させるために、皮膚への局所適用に適した組成物に使用可能な、新規で効果的な化合物がなお必要とされている。
しかしながら、アスパルチルグルコサミン尿症(AGU)と呼ばれる深刻な遺伝病の原因である、ある種のAGA変異体の研究では、現在までに、AGAは主として肝細胞、大脳皮質の錐体細胞、腎臓の近位尿細管細胞において発現し、結合組織においてはその程度が低いことが示されている(Enomaa N.E.ら, (1993), The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, Vol41, No.7, pp981-989;Arvioら, (1999), J Med Genet, 36, 398-404)。ましてや、表皮、特に角質層におけるAGAの発現又は活性、落屑誘発活性については、何も記載されていない。
また、落屑の調節、特に促進、及び/又は表皮の細胞再生の調節、及び/又は皮膚への水分補給(hydration)の調節、及び/又は皮膚における細胞増殖及び/又は分化の調節、及び/又は化粧品用及び/又は皮膚用組成物の活性剤の皮膚への浸透の促進、及び/又は細菌付着へ抗するための、前記化合物又は組成物の使用にも関する。
アミダーゼ活性を有する加水分解酵素(EC 3.5.1.X)はペプチド結合以外にも、炭素/窒素結合に作用する。特にアスパルチルグルコサミニダーゼAGA(EC 3.5.1.26)は、糖ペプチドとヒト糖タンパク質のN-アセチルグルコサミン-アスパラギン結合を加水分解するリソソーム酵素である(McGovern MMら, (1983), The journal of biological chemistry, 258, 17, 10743-10747)。
酵素活性を有する加水分解酵素ファミリーの化合物の例としては、一般的な命名法で、化合物群EC 3.5.1.1からEC 3.5.1.89のもの、中でもアスパラギナーゼ、グルタミナーゼ、アミダーゼ、ウレアーゼ、アミノアシラーゼ、アスパルトアシラーゼ、セラミダーゼ、ペプチジル-グルタミナーゼ、ホルムアミダーゼ、ペンタンアミダーゼ、及びアスパルチルグルコサミニダーゼAGAを挙げることができる。
「ポリペプチドの前駆体」なる表現は、転換後に活性形態の酵素に至る、酵素の不活性な、又は「プロ-」形態を意味するものと解される。この転換は、シグナルペプチドの分離と分子内の自己タンパク分解からなり得る。
a)ヒト由来のポリペプチド、又はアスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有する前記ポリペプチドの相同体;
b)アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有し、前記a)のポリペプチドの酵素的又はバイオミメティックス類似体;
c)前記a)のポリペプチドの断片であって、アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有している断片;
d)ヘテロダイマー又はヘテロテトラマータイプの活性形態である、a)、b)又はc)のポリペプチド、又は酵素的類似体又はポリペプチド断片;
e)一又は複数の修飾を受けた、a)、b)又はc)のポリペプチド、又は酵素的類似体又はポリペプチド断片;
から選択され得る。
一般的に、ポリペプチド又はペプチド配列の「相同体」なる表現は、同じ種又は異なる種において、ポリペプチド又は決まったポリペプチド配列の、少なくとも50%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも95%と同一である任意のポリペプチド又は任意のペプチド配列を意味するものと理解される;ここで異なる種の場合は、「オーソロガスポリペプチド」と称される。
種 SwissProt受託番号
−Caenorhabditis elegans (Q21697)
(線虫)
−Flavobacterium meningosepticum (Q47898)
(バクテリア)
−Homo sapiens(ヒト) (P20933)
−Mus musculus(マウス) (Q64191)
−Sus scrofa(ブタ) (P30918)
−Rattus norvegicus(ラット) (P30919)
−Spodoptera frugiperda(昆虫) (O02467)
を挙げることができる。
− 基質の遷移状態に結合することにより反応を触媒する能力を有する人工酵素;加水分解酵素様酵素としては、例えばシクロデキストリン類、シクロファン類(cyclophanes)、環状ポルフィリン類がある;
− 基質の遷移状態類似体に選択的に結合し(Schultz PGら, 1986, Science, 234, 1570-1573)、以後は抗原として遷移状態の安定した類似体を使用したインビトロにおける免疫化により得ることのできる触媒抗体又は「アブザイム」;
− Bartel DPら, 1993, Science, 251:1411-1418に記載されているような触媒力を有するRNA酵素又は「リボザイム」;
を挙げることができる。
本発明のアスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有する酵素的ポリペプチド又は類似体又はポリペプチド断片は、ヘテロダイマー又はヘテロテトラマーの活性形態又は前駆体の形態であってもよい。
アスパルチルグルコサミニダーゼ前駆体は、酵素の不活性形態に相当し、シグナルペプチドの分離と分子内の自己タンパク分解後に、24kD(アルファ)と18kD(ベータ)の2つのサブユニットを生じ、ヘテロダイマー又はヘテロテトラマーの形態へのそれらの組合せにより、酵素の活性形態になる(Saarela J., 1998, The Journal of Biochemistry, Vol.273, No.39, 25320-25328)。
「天然由来」なる表現は、天然由来の組織(皮膚、肝臓等)、特にヒトの表皮の角質層から種々の抽出方法で得られる、種々の濃度の溶液又は純粋な状態のポリペプチドを意味すると理解される。
「合成由来」なる表現は、生成に必要な成分を生物体に導入して、該生物体内に生成されるか、又は化学的に得られる、種々の濃度の溶液又は純粋な状態のポリペプチドを意味すると理解される。
第2の変形例では、AGAポリペプチドは、組成物中で、その活性形態で存在しており、その組成物は、前駆体形態を自己タンパク分解するのに必要な要素を既に含んでいる(pH及びイオン強度の有利な生理学的条件)。AGA活性を促進させる前記要素は、AGAポリペプチドと同じ区画又は別の区画に存在していてもよく、AGAの活性化は以下に詳細に記載されているようにして(好ましい態様)、前記組成物の適用時まで遅延される。
「ポリペプチドの活性を調節する」という表現は、該ポリペプチドの発現を調節、及び/又は該ポリペプチドの酵素活性を調節することを意味すると理解される。よって、アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド活性を調節可能な生成物なる表現は、転写、転写後、翻訳又は翻訳後メカニズムを問わず、該ポリペプチドの合成を刺激又は抑制することによるか、又は該ポリペプチドの代謝を刺激又は抑制することによるか、又は該ポリペプチドの本来の活性を刺激又は抑制することにより、該ポリペプチドの量を増加又は減少させることができる任意の成分(要素)を意味すると理解される。
当業者によく知られている方法の例としては:
− White B.A.(1997), Methods on Molecular Biology, Humana Press, Vol67に記載された、定量RT-PCRタイプの試験法;
− Mononen I.T.ら, (1993), Analytical biochemistry, 208, 372-374に記載された、酵素試験法;
− Kemeny D.M., (1991), A Practical Guide to ELISA, Pergamon Pressに記載された、特定の抗体を用いるエライザ試験法;
を挙げることができる。
「アクチベータ」なる表現は、前記ポリペプチドの活性を刺激可能な、例えばAGAポリペプチドをアクチベータに接触させている間の単位時間当たりに消化される基質量の増加度合いにより測定される酵素反応の速度を増加可能な、生成物又は生成物の集合のいずれかを意味すると理解される。
特に、これらの生成物は、酵素の活性化に有利になるように酵素の環境、特にpH及びイオン強度の条件を調節することにより作用可能である。
この接触は、特に角質層に内在性AGAポリペプチドを含む皮膚の表皮に、アクチベータを含有する組成物を適用する時になされ得る。
これらのアクチベータは、一般的に組成物の全重量に対して0.01%〜50%、好ましくは組成物の全重量に対して0.1〜1%である。最も高い濃度は、「ピーリング(剥離)」タイプの用途に特に好ましい。他の美容用途に対しては、10%未満、特に1%未満の割合が、好ましく使用される。
この接触は、特に角質層に内在性AGAポリペプチドを含む皮膚の表皮に、インヒビターを含有する組成物を適用する時になされ得る。
これらのインヒビターは、一般的に組成物の全重量に対して10−6〜5%、好ましくは組成物の全重量に対して0.1〜1%である。
− 光加齢過程に関与している紫外線の有害な影響に抗し;
− 及び/又は時間生物学的加齢の徴候の一つである皮膚の薄層化に抗する;
ことに寄与するために、特に有利である。
インヒビターの使用は、特に、敏感肌及び/又は加齢した皮膚の処置、及び障壁機能疾患に関連したアトピー性皮膚炎(atopic dermatites)の処置に推奨される。
このような組合せにより、相加効果によって、前記活性剤(アクチベータ生成物)の活性濃度を低減することができる。よって、ほとんど刺激性がなく、毒性もない組成物が得られ、これらの活性剤(アクチベータ生成物)のみを使用する従来のものよりも効果的である組成物を得ることができる。この組合せは、高い濃度では皮膚に刺激効果を示すおそれのあるSDSのようなアクチベータの場合には特に有利である。
有利には、アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドと、該ポリペプチドのアクチベータは、例えば適用時に混合されるか、又は連続してもしくは経時的に間隔をおいて適用されてもよい2つの異なる組成物中に、FR-2780645に本出願人が記載したように、互いに接触しないように包装される。
例えば、アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドと該ポリペプチドのアクチベータは、別々の区画又は別々の相に包装される。このような2区画包装具は、例えば仏国特許出願公開第2045559号、同第2105332号、同第2258319号、同第2293375号、同第2586913号又は同第2643615号に記載されている。
一変形例として、AGAポリペプチドは、AGA前駆体の活性化に必要な成分を含む他の組成物に浸漬されたマイクロ顆粒又はマイクロカプセルに含まれる不活性な前駆体の形態であってよく、この活性化は皮膚に組成物を適用するまで遅延される。
「落屑剤」なる表現は:
− 剥離(exfoliation)を促進することによる落屑;
− 又は角膜デスモソームの分解又は落屑に関連する酵素;
のいずれかに作用可能な任意の化合物を意味すると理解される。
例えば、β-ヒドロキシ酸、特にサリチル酸及びその誘導体、例えば5-(n-オクタノイル)サリチル酸;α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸又はマンデル酸;α-又はβ-ケト酸;尿素;ゲンチシン酸;オリゴフコース;ケイ皮酸;Saphora japonicaの抽出物;レスベラトロール及びその誘導体;グリコシダーゼ類、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)又は他のセリン又はシステインプロテアーゼ類(本出願人によりFR-2767833に記載されているような、トリプシン又はキモトリプシン様又はシステインプロテアーゼ);無機塩-キレート剤;EDTA;N-アシル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸;アミノスルホン酸化合物、特に(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン)スルホン酸(HEPES);2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(プロシステイン)誘導体;グリシンタイプのアルファ-アミノ酸誘導体(例えばEP-0852949に記載されているもの、及び商品名トリロン(TRILON)MでBASF社から市販されているメチルグリシン二酢酸ナトリウム);カルシウムキレート剤;蜂蜜;糖誘導体、例えばO-オクタノイル-6-D-マルトース及びN-アセチルグルコサミン;還元剤、グルタチオン、システイン;又はある種の炭水化物、例えば国際公開第97/12597号の特許出願に記載されているもの;ジャスモン酸及びその誘導体;レチノイド類、例えばレチノイン酸(all-トランス又は13-シス)及びその誘導体、レチノール(ビタミンA)及びそのエステル、例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール及びプロピオン酸レチノール及びその塩、又はレチナールを挙げることができる。
アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドとのこのような組合せにより、相加効果により、落屑活性を有する他の生成物の活性濃度を低減することができる。よって、ほとんど刺激性がなく、毒性もない組成物が得られ、これらの活性剤のみを使用する従来のものよりも効果的である組成物を得ることができる。
本発明の組成物において、保湿剤及び/又はケラチノサイトの増殖を刺激する薬剤及び/又は瘢痕形成剤は、好ましくは(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体及び(ii)前記ポリペプチドのアクチベータから選択される化合物と組合せられる。
真皮又は表皮の高分子の合成を刺激及び/又はそれらの分解を防止する薬剤;ケラチノサイトの分化を刺激する薬剤;汚染防止剤及び/又は抗フリーラジカル剤;UV遮蔽剤;浸透剤;又はそれらの混合物は、本発明の組成物において、好ましくはアミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドのインヒビターと組合せられる。
− 角質層の保湿(hydration)を維持するために、障壁機能に作用する化合物、又は閉塞(occlusive)化合物で、セラミド類、スフィンゴイドベースの化合物、レシチン類、グリコスフィンゴ脂質、リン脂質、コレステロール及びその誘導体、フィトステロール類(スティグマステロール、β-シトステロール、キャンペステロール)、必須脂肪酸類、1,2-ジアシルグリセロール、4-クロマノン、五環性トリテルペン類、例えばウルソール酸、ワセリン及びラノリン;
− 角質層の水分含量を直接増加させる化合物、例えば、トレアロース及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその誘導体類、グリセロール、ペンタンジオール、ナトリウムピドラート(pidolate)、セリン、キシリトール、乳酸ナトリウム、グリセロールポリアクリラート、エクトイン及びその誘導体、キトサン、オリゴ糖及び多糖類、環状カルボナート類、N-ラウロイルピロリドンカルボン酸、及びN-α-ベンゾイル-L-アルギニン;
− あるいは、皮脂腺を活性化する化合物、例えば局部血管拡張による発汗を促進させる化合物、又はコーヒー酸;
を意味すると理解される。
「色素形成誘発剤」としては、マルゼン社(MARUZEN)から市販されているワレモコウ(Sanguisorba officinalis)の抽出物、及びキク(Chrysanthemum morifolium)の抽出物を挙げることができる。
「ケラチノサイトの分化を刺激する薬剤」には、例えば無機物、例えばカルシウム;フォトプリベンチン(Photopreventine)の商品名でシラブ社(SILAB)から販売されているルピナス抽出物;フィトコヒーシン(Phytocohesine)の商品名でセポルガ社(SEPORGA)から販売されているベータ-シトステリル硫酸ナトリウム;及びフィトビチル(Phytovityl)の商品名でソラビア社(SOLABIA)から販売されているトウモロコシ抽出物が含まれる。
「汚染防止剤」なる表現は、コバルト、水銀、カドミウム及び/又はニッケル等の重金属及び/又はベンゾピレン等の単環又は多環式芳香族化合物、オゾンを捕捉可能な任意の化合物を意味すると理解される。
「抗フリーラジカル剤」なる表現は、メラトニン;リグナン類(lignans);ガンマ-オリザノール(oryzanol);フィタントリオール;ピドラート類(pidolates);置換したナフタレノン類;ベンジルシクラノン類(benzylcyclanones);ベンジリデンショウノウ;グルタチオン;カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ及びキノンレダクターゼ又はそれらの模倣物等のある種の酵素;補酵素Q10又はユビキノン;バイオフラボノイド類;ビタミンE及びその誘導体等のフリーラジカルを捕捉可能な任意の化合物を意味すると理解される。
有機遮蔽剤は、特にアントラニラート類、特にアントラニル酸メンチル;ベンゾフェノン類、特にベンゾフェノン-1、ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-8、ベンゾフェノン-9、ベンゾフェノン-12、好ましくはベンゾフェノン-3(オキソベンゾン)、又はベンゾフェノン-4(B.A.S.F.社から入手可能なユビヌル(Uvinul)MS40);ベンジリデンショウノウ類、特に3-ベンジリデンショウノウ、ベンジリデンショウノウスルホン酸、ショウノウベンザルコニウムメト硫酸、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンショウノウ、テレフタリリデンジショウノウスルホン酸、好ましくは4-メチルベンジリデンショウノウ(メルク社(Merck)から入手可能なユーソレックス(Eusolex)6300)、ベンゾイミダゾール類、特にベンゾイミダジラート(ハーマンアンドレイマー社(Haarmann and Reimer)から入手可能なネオ・ヘリオパン(Neo Heliopan)AP)、又はフェニルベンゾイミダゾールスルホン酸(メルク社から入手可能なユーソレックス232);ベンゾトリアゾール類、特にドロメトリゾールトリシロキサン、又はメチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール(チバ社(Ciba)から入手可能なチノソーブ(Tinosorb)M);シンナマート類、特にシノキサート、DEAメトキシシンナマ−ト、メチルケイ皮酸ジイソプロピル、グリセリルエチルヘキサノアートジメトキシシンナマート、メトキシケイ皮酸ジイソプロピル、ケイ皮酸イソアミル、好ましくはエトクリレン(Etocrylene)(B.A.S.F.社から入手可能なユビヌルN35)、メトキシケイ皮酸オクチル(ホフマン・ラ・ロシュ社(Hoffmann La Roche)から入手可能なパルソール(Parsol)MCX)、又はオクトクリレン(octocrylene)(B.A.S.F.社から入手可能なユビヌル539);ジベンゾイルメタン類、特にブチルメトキシジベンゾイルメタン(パルソール1789);イミダゾリン類、特にエチルヘキシルジメトキシベンジリデン-ジオキソイミダゾリン;PABA、特にエチルジヒドロキシプロピルPABA、エチルヘキシルジメチルPABA、グリセリルPABA、PABA、PEG-25PABA、好ましくはジエチルヘキシルブタミドトリアゾン(3V・シグマ社(Sigma)から入手可能なユバソーブ(Uvasorb)HEB)、エチルヘキシルトリアゾン(B.A.S.F.社から入手可能なユビヌルT150)、又はエチルPABA(ベンゾカイン);サリチラート類、特にジプロピレングリコールサリチラート、エチルヘキシルサリチラート、ホモサラート(homosalate)、又はTEAサリチラート;トリアジン類、特にアニソトリアジン(チバ社から入手可能なチノソーブS);ドロメトリゾールトリシロキサンから選択され得る。
無機遮蔽剤は、好ましくは酸化亜鉛及び/又は二酸化チタンで、好ましくはナノメートルサイズで、アルミナ及び/又はステアリン酸で被覆されていてもよいものからなる。
また「瘢痕形成剤」、すなわち再表皮化(reepidermization)(表皮及び真皮の正常化及び上皮化)の促進、及び/又は外傷の収縮現象を制限することにより、瘢痕形成、特に皮膚の瘢痕形成を促進する薬剤を使用することができる。特にFR2753627に記載されているレチノイン酸活性のインヒビターを挙げることができる。
公知の方法で、本発明で使用される組成物は、化粧品及び皮膚科学の分野で通常のアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー及び着色物質をさらに含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、考慮される分野において従来より使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して0.01%〜20%である。もちろん、当業者であれば、本発明の組成物に固有の有利な特性、特に本発明のポリペプチドの酵素活性が、想定される添加により損なわれないか、又は実質的に損なわれないように留意して、任意の添加剤及び/又はそれらの量を選択するであろう。
本発明において使用可能な乳化剤としては、スパン(Span)60及びトゥイーン(Tween)60の商品名で、それぞれICI社から販売されているステアリン酸ソルビタン、及びポリソルベイト60を挙げることができる。またエムコール(Emcol)249-3Kの商品名でウィトコ社(Witco)から販売されているPPG-3ミリスチルエーテル等の共乳化剤を加えることもできる。
本発明で使用可能な溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソプロパノール、プロピレングリコールを挙げることができる。
親水性の活性剤としては、タンパク質又はタンパク質の加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖類誘導体、水溶性ビタミン類、デンプン、細菌又は植物、特にアロエ・ベラからの抽出物を使用することができる。
親油性の活性剤としては、トコフェロール(ビタミンE)とその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精油を使用することができる。
組成物は、通常、水性アルコール又は油性溶液、又はローション又はセラム型の分散液、無水又は油性ゲル、ミルク型で、水相に油相を分散させて得られる(O/W)又は逆(W/O)の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション、クリーム又はゲル型で、希薄な、半固体状又は固体状のコンシステンシーのエマルション又は懸濁液、マイクロエマルション、又はイオン性及び/又は非イオン性の小胞分散液、マイクロカプセル、又は微小粒子の形態で提供される。これらの組成物は通常の方法を使用して調製される。酵素活性剤を含有する組成物に特に適した好ましい形態は、EP0779071に記載されているようなW/O/W型のものである。
この方法は、特に:
− 特に角膜デスモソームにおける糖タンパク質の加水分解による落屑の促進;
− 及び/又は、特に低分子量の糖鎖の放出による、表皮の浸透圧状態及び皮膚への水分補給の促進;
− 及び/又は、特に表皮成長因子(EGF)又はアンフィレグリン(amphiregulins)等の、表皮成長因子の放出による、皮膚の細胞再生及び/又は細胞増殖及び/又は分化の促進;
を意図している。
これらの方法は、これらの組成物を使用する通常の技術に従い、本発明の組成物を適用することからなる。例えば、クリーム、ゲル、セラム、軟膏、ローション、ミルクの皮膚、頭髪、爪及び/又は粘膜への適用である。
さらに本発明は、細胞マトリックスのプロテオグリカン類の分解が、ケラチノサイトによる細胞空間の再コロニー化を誘発するという事実から、瘢痕形成の促進を意図した製薬用組成物の調製における、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体、及び(ii)前記ポリペプチドのアクチベータから選択される少なくとも一の化合物を含有する組成物の使用に関する。
さらに、アトピー性皮膚炎の処置を意図した製薬用組成物の調製における、アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドの少なくとも一のインヒビターを含有する組成物の使用も本発明の範囲内に入る。
さらに、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体、及び(ii)前記ポリペプチドのアクチベータから選択される少なくとも一の化合物の局所適用される化粧品用組成物における使用であって、該化合物又は該組成物が、化粧品用及び/又は皮膚用組成物の活性剤の、皮膚への浸透性を容易にすることを意図している使用も本発明の範囲内に入る;ここで落屑は、通常、皮膚を通過する生成物の障害を形成する、角質層の不透過性を低減する効果を有しており;実際に角質層は、一方では病原体及び他の毒性物質の進入、他方では生理液の流出を防止するため、体に必須な障壁という役割を担っている。
次の部分では、角質層におけるAGAの落屑誘発活性及び存在性を示している。さらに、本発明の範囲を制限することのない、本発明の組成物の調製例も提供する。
a)SCからのAGAの精製と同定
SC抽出物を、50mMの酢酸ナトリウム、5mMのEDTA(エチレンジアミンテトラアセタート)及び0.1%のトゥイーン20を含有するpH4の抽出用バッファーを用いて脚の前側表面を「こする」ことにより得る。一連の濾過の後、抽出物を陽イオンクロマトグラフィーにより分離する;溶離は同じ抽出用バッファーにおいて線形のNaCl勾配で実施される。
AGAの精製は、Mononen I.T.ら, 1993, Analytical biochemistry, 208, 372-374により記載された方法に従い、蛍光基質L-アスパラギン酸-ベータ(7-アミド-4-メチルクマリン)(Asp-AMC)を用いて、活性をアッセイすることによりモニターする。 各溶離フラクション10μlを、0.1Mトリス-HClバッファー、pH8に、1mMまで希釈されたAsp-AMC基質100μlと共に、37℃で24時間インキュベートする。蛍光をBioluminリーダー(励起/発光:340/450nm)で定量する。
ついで、AGA型の活性を有する全てのフラクション(フラクション14ないし43)をプールし、濃縮する。50mMのリン酸ナトリウム、5mMのEDTA、150mMのNaCl及び0.1%のトゥイーン20を含有するpH7のバッファーを用いた、EconoPac10DGカラム(Bio-Rad)において、バッファーの交換を行う。ゲル濾過型(G200)のクロマトグラフィー分離を行い、各フラクションのAGA活性をAsp-AMC基質でアッセイする。
ついで濃縮し、SDS-PAGE分離後に硝酸銀を用いて染色したゲル(12%ゲル)で分析する。
それぞれ分子量48、24、16及び15kDaを有する4つの主なバンドが観察された。各バンドを、トリプシン消化の後に、MALDI-TOF型の質量分析法により分析した。PROFOUNDソフトウェアを使用してNCBIデータバンクでペプチドマッピングする分析により、AGAのA鎖(28%の回収率、及び35%の確率を有する24kDaのバンド)及びAGAのB鎖(それぞれ64%及び38%の回収率、及び100%及び11%の確率を有する16及び15kDaのバンド)の同定に至った。
Edman型の化学的シークエンシングにより、これらの同じバンドに対してAGAの同定を確認した。
特に、角質層から単離されたポリペプチドは、参照番号SwissProt P20933のヒトペプチド配列の、連続したアミノ酸番号136-150を少なくとも含むペプチド配列を有している。
−酵素的研究
特定の基質とインヒビターを使用する酵素的研究により、AGAが、活性なヘテロダイマー又はヘテロテトラマーの形態で、少なくとも部分的にSCに存在することを、さらに証明することができた。AGA活性を、種々のSC抽出物においてAsp-AMC基質でアッセイした。AGA型活性を、足裏の角質層、Mehulら(2000, The Journal of Biological Chemistry, Vol275, No.17, 12841-12847)により記載された「ラッカーストリッピング(varnish stripping)」法によって得られたアセトンパウダー、及び再構成された皮膚であるエピスキン(Episkin)のタンパク質抽出物において証明した。これらの結果を図1に示す。
さらに、特定のインヒビター、例えば1.25mMで使用されるL-アスパラギンは、SCから精製されたAGA活性を阻害する。
2つの抗-ヒトAGAウサギ抗体を調製した:それらは、それぞれAGAのアルファ及びベータ鎖において、タンパク質配列の特定のペプチドに対するポリクローナル抗体である。
AGAの存在は、SDS-PAGE分離の後、PVDF膜に移動させることにより、種々のSC抽出物について免疫検出により証明された。AGAを1/1000に希釈した各抗体で免疫検出し、ペルオキシダーゼに結合させた二次抗ウサギ抗体を、ECL化学発光試薬で顕現化するために使用する。
AGAのアルファ鎖に対する抗体では、エピスキン型のSC抽出物、アセトンパウダー及び足裏の角質層において、46〜50kDaの分子量を有するバンドが検出される。また25kDaの分子量を有するバンドも、アセトンパウダー抽出物において検出される。AGAのベータ鎖に対する抗体では、約46〜50kDaの一組のバンドが検出される。
AGA活性を、上述したAsp-AMC基質で、3の異なるドナーの前腕、額及び脚における「ブレンダームス(blenderms)」付着型のサンプルから、SCにおいて直接アッセイした。各活性は、各サンプルのタンパク質量に対して正規化される。
3のドナーの結果には、AGAがSCサンプルにおいて直接アッセイ及び検出可能で、我々の実験条件下では、ドナー又はサンプル領域において、活性に大きな差異がないことが示されている。
Mehul Bら(2000, The Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.17, 12841-12847)により記載された「ラッカーストリッピング」法により得られたSCアセトンパウダーを、アセトンパウダー1mg当たり100μlのインキュベーション液の割合で、5mMのL-アスパラギンの存在下又は非存在下で、粗精製されたAGA抽出物と共にインキュベートする。攪拌しつつ、8時間、0.1Mトリス-HClバッファー、pH8で、37℃にてインキュベートする。テストt0は対照:バッファー単独としてなされる。
ついで、各サンプルの可溶性タンパク質を変性条件下(SDS、DTT及び沸騰)で抽出する。全タンパク質量をブラッドフォード(Bradford)法に従ってアッセイし、濃度をLaemmli抽出バッファー中で0.6mg/mlで並べる。
ついで、SDS-PAGE分離を行った後、ミリポア社(Millipore)から市販されているPVDF膜上に移動させる。 角質デスモシンを、Serre G.ら(1991, J. Invest. Dermatol., 97, 1061-1072)に記載され、1/12500に希釈されたモノクローナル抗体G3619で免疫検出する。ペルオキシダーゼに結合させた抗マウス二次抗体を、ブロットの顕現化のために、アマシャム・バイオサイエンス社(Amersham Biosciences)から販売されているECL化学発光試薬と同様に使用する。
ついで、ケラチンの量に対して角質デスモシンの量を正規化するために、各ブロットを0.03%をアミドブラック液(シグマ社(SIGMA))で染色する。
AGA量の増加に伴い、インキュベート後では、角質デスモシン量の減少が観察された。
5mMのL-アスパラギンが存在すると、AGAが10μlである条件で、この効果が阻害される。
よって、これらの結果より、角質細胞の除去を介するAGAの落屑促進効果を証明することができる。
組成物1:顔用ミルク
流動パラフィン 7.0g
AGA 0.001g
モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレ
ングリコールステアラート(100EO) 3.0g
カルボキシビニルポリマー 0.4g
ステアリルアルコール 0.7g
大豆タンパク質 3.0g
NaOH 0.4g
防腐剤 適量
水 全体を100gにする量
この組成物は、良好な化粧品特性を有する顔用ミルクの形態で提供され、滑らかで、快適な使用感を有するものであった。組成物のpHは約6である。
AGA 0.01g
2-エチルヘキシルパルミタート 10.0g
シクロペンタジメチルシロキサン 20.0g
ブチレングリコール 5.0g
防腐剤 適量
水 全体を100gにする量
界面活性剤を含有しないこのローションは、皮膚の落屑を促進させた。
パルミチン酸オクチル 35.0g
グリセリン 2.0g
AGA 0.1g
C10-C30アクリラート/アルキルアクリ
ラートの架橋したポリマー 0.1g
トリエタノールアミン 0.1g
小麦アミノ酸 1.0g
ビタミンC前駆体(生物変換分子) 0.5g
防腐剤 適量
水 全体を100gにする量
得られたミルクは、良好な化粧品特性を有するものであった。
グルセリン 10.0g
ココアンホ二酢酸二ナトリウム 1.0g
L-アスパラギン(AGAインヒビター) 0.1g
防腐剤 適量
水 全体を100gにする量
得られたゲルは良好な化粧品特性を有するものであった。
ブチレングリコール 7.0g
ラウロイルサルコシン酸ナトリウム 4.0g
アミダーゼ(アミダーゼ活性を有する加水
分解酵素ファミリー) 0.1g
トリエタノールアミン 0.8g
カーボマー 0.5g
防腐剤 適量
水 全体を100gにする量
得られたゲルは良好な化粧品特性を有するものであった。
Claims (23)
- 皮膚への局所適用に適した生理学的に許容可能な媒体中に、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体、及び(ii)前記ポリペプチドの活性を調節可能な生成物から選択される少なくとも一の化合物を含有せしめてなる組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドが、アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有するポリペプチド又はその前駆体であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有する前記ポリペプチドが:
a)ヒト由来のポリペプチド又はアスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有する該ポリペプチドの相同体;
b)アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有する、前記a)のポリペプチドの酵素的又はバイオミメティック類似体;
c)前記a)のポリペプチドの断片であって、アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有している断片;
d)ヘテロダイマー又はヘテロテトラマータイプの活性形態である、a)、b)又はc)のポリペプチド又は酵素的類似体又はポリペプチド断片;
e)一又は複数の修飾を受けた、a)、b)又はc)のポリペプチド、又は酵素的類似体又はポリペプチド断片;
から選択されることを特徴とする請求項2に記載の組成物。 - アスパルチルグルコサミニダーゼ活性を有するヒト由来のポリペプチドが、ヒト表皮の角質層から単離され精製されることが可能で、10〜50kD、特に15〜48kD、さらには15〜24kDの見かけ分子量を有することを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドが天然由来のポリペプチドであることを特徴とする請求項1ないし4のいずれか1項に記載の組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドが組換えポリペプチドであることを特徴とする請求項1ないし4のいずれか1項に記載の組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドが、組成物の全重量に対して10−6〜5%、好ましくは組成物の全重量に対して10−4〜1%、より好ましくは0.001〜0.1%の量であることを特徴とする、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーの前記ポリペプチドの活性を調節可能な生成物が、前記ポリペプチドの活性を刺激可能なアクチベータであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- アクチベータが、組成物の全重量に対して0.01%〜50%、好ましくは組成物の全重量に対して0.1〜1%の量であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 少なくとも(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドのアクチベータとを含有することを特徴とする、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の組成物。
- アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドと、前記ポリペプチドのアクチベータが、互いに接触しないように包装されていることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- β-ヒドロキシ酸;α-ヒドロキシ酸;α-又はβ-ケト酸;尿素;ゲンチシン酸;オリゴフコース;ケイ皮酸;Saphora japonicaの抽出物;レスベラトロール及びその誘導体;グリコシダーゼ類、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)又は他のセリン又はシステインプロテアーゼ類;キレート剤;アミノスルホン酸化合物;糖誘導体;還元剤及びレチノイド類等の、少なくとも一の他の落屑剤をさらに含有していることを特徴とする、請求項8ないし11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドの活性を調節可能な生成物がインヒビターであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- インヒビターが組成物の全重量に対して10−6〜5%、好ましくは組成物の全重量に対して0.1〜1%の量であることを特徴とする請求項13に記載の組成物。
- 保湿剤;色素形成誘発剤;真皮又は表皮の高分子の合成を刺激及び/又はそれらの分解を防止する薬剤;ケラチノサイトの増殖又は分化を刺激する薬剤;リラクシング剤;汚染防止剤及び/又は抗フリーラジカル剤;UV遮蔽剤;透過剤;瘢痕形成剤;及びそれらの混合物から選択される少なくとも一の化合物をさらに含有していることを特徴とする、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項8ないし12のいずれか1項に記載の組成物を、皮膚、粘膜及び/又はケラチン繊維に適用することを特徴とする、落屑、及び/又は表皮の細胞再生、及び/又は皮膚への水分補給、及び/又は皮膚における細胞増殖及び/又は分化に関連した皮膚障害に抗することを意図した乾燥肌の美容処理方法。
- 請求項13又は14に記載の組成物を、皮膚、粘膜及び/又はケラチン繊維に適用することを特徴とする、皮膚の障壁効果を増大させることを意図した敏感肌及び/又は加齢した皮膚の美容処理方法。
- 落屑疾患、特に角質増殖、乾燥症、魚鱗癬、乾癬又は反応性角化症の処置を意図した製薬用組成物の調製における、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドのアクチベータとから選択される少なくとも一の化合物を含有する組成物の使用。
- 瘢痕形成の促進を意図した製薬用組成物の調製における、(i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドのアクチベータとから選択される少なくとも一の化合物を含有する組成物の使用。
- アトピー性皮膚炎の処置を意図した製薬用組成物の調製における、アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチドの少なくとも一のインヒビターを含有する組成物の使用。
- (i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と(ii)前記ポリペプチドのアクチベータとから選択される少なくとも一の化合物の、局所適用される化粧品用組成物における使用であって、該化合物又は該組成物が、落屑、及び/又は皮膚への水分補給、及び/又は皮膚の細胞再生、及び/又は皮膚の細胞増殖及び/又は分化の促進を意図したものである使用。
- (i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドのアクチベータとから選択される少なくとも一の化合物の、局所適用される化粧品用組成物における使用であって、該化合物又は該組成物が、化粧品用及び/又は皮膚用組成物のアクチベータの、皮膚への浸透性を容易にすることを意図したものである使用。
- (i)アミダーゼ活性を有する加水分解酵素ファミリーのポリペプチド又はその前駆体と、(ii)前記ポリペプチドのアクチベータからと選択される少なくとも一の化合物の、局所適用される化粧品用組成物における使用であって、該化合物又は該組成物が、皮膚への細菌付着に抗することを意図したものである使用。
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