JP2014509619A - N−アセチル−l−システインを含む新規な組み合わせおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図4
Description
Balanskyらは、"Interactions between N-acetylcysteine and sodium selenite in modulating the clastogenicity of urethane and 2-acetylaminofluorene in mice", Int. J. Cancer, Vol. 108, 2004, pp. 158-161において、癌治療における細胞毒性薬および化学抗癌剤の副作用を緩和するために、NACとSeとを組み合わせて使用することを開示している。
N−アセチル−L−システイン(NAC)は、良く知られた低分子量の薬剤であり、化学式は次の通りである。
これに基づき、本発明者達は、NACとの間で相乗効果を発揮することのできる他の薬剤を同時に使用することによって、有効NAC投与量を低減することを目的とした。有効NAC投与量の低減は、長期間および短期間の治療の両方にとって有用である。この目的のために、チオール酸化還元サイクルを支配する酵素ネットワーク、特に、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)およびグルタチオンレダクターゼ(GR)等の酵素によるグルタチオン再循環に関与する反応に注意を集中させた。こうした酸化還元反応の流れに注目することは、これらが生物学における酸化還元反応の99.9%近くを占めており(DP Jones. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008; 295:C849-C868)、NAC作用は、ほとんどが、これら複数の酵素の活性を調節することに関連している(Parasassi T, Brunelli R, Costa G, et al. TheScientificWorldJOURNAL 2010; 10:1192-1202)という観察結果によって、正当であることが証明される。
1)Seの生物学的に利用可能な形であるセレノメチオニン(SeMet)の形でSeを補給することにより、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性を刺激すること。
2)セレンの代わりにセレノメチオニンを使用することがその効果にとって非常に重要である。Melによってグルタチオンレダクターゼ(GR)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の発現および/または活性が増大すること。
1)この関連によってNAC作用は確実に増大される。いくつかの場合においてNACは、単独の場合に比べて、SeMetおよびMelと組み合わせることにより、ほぼ3倍も効果的であった。
2)NAC濃度が低減され、半分よりも小さな濃度で使用しても同様な効果に達した。
3)驚くべきことに、いくつかの細胞系においては、これらの物質のうちの2つのみを組み合わせた場合(つまり、NAC+SeMetまたはNAC+Mel)に、好ましくない酸化効果が観測された。このような組み合わせは有益であることが科学論文において報告されているので(Safarinejad MR. J Urol. 2009; 181:741-51. Yalcin S et al. Hum Exp Toxicol. 2008; 27:425-9)、これは予想外のことである。対照的に、3つの物質を組み合わせた場合には細胞の保護を回復し、酸化効果がほぼ完全に存在しない最終的な効果が観測された。
1)NACを単独で使用する場合に比べて、SeMetおよびMelと組み合わせることにより、NACの抗増殖作用が2倍になる。
2)NACの分化作用は、上記の組み合わせによって確実に増大し、特異的マーカーにもよるが、NACを単独で使用する場合に比べて30−50%高かった。
3)いくつかの特異的分化マーカーを解析したところ、NAC+SeMetまたはNAC+Melの組み合わせは、3つの物質の組み合わせに匹敵する効果を有することが観測された。にもかかわらず、3つの物質を組み合わせた場合には、NACの作用は明らかに全体的な増加傾向にある。
ここに記載するNAC、SeMetの形でのSe、およびMelの新規な組み合わせは、ヒト等の哺乳類に対して、同時に、逐次的に、または別個に組み合わせて投与されてよい。同時に組み合わせて投与するとは、哺乳類に対して、3つの物質を全て一緒にして、同一の位置に一度に投与することを意味する。逐次的に組み合わせて投与するとは、3つの物質全てが哺乳類の体内において組み合わせて存在することができるように、哺乳類に対して、3つの物質を同一の治療期間、例えば、同一の治療日、同一の治療週間(複数週間でもよい)、同一の治療月間(複数月間でもよい)の間に投与することを意味する。3つの物質は、哺乳類に対して、それぞれ異なるタイミングにて、定められた順番で投与される。別個に組み合わせて投与するとは、同様に、3つの物質全てが哺乳類の体内において組み合わせて存在することができるように、哺乳類に対して、同一の治療期間の間に3つの物質を投与することを意味するが、3つの物質は、それぞれ異なるタイミングにて、不規則な順番で投与される。投与は、局所的または全身的(腸溶性または非経口)であってよい。典型的な投与法としては、経口投与および経皮投与が挙げられる。その他の考えられる投与法としては、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋内投与、膣内投与、子宮内投与、腹腔内投与、直腸投与、経鼻投与、くも膜下腔投与、吸入投与、および膀胱内投与が挙げられる。
本発明によるNAC、SeMetおよびMelの組み合わせは、それぞれが3つの有効成分のうちの1つだけを含有する個別の薬剤/医薬組成物として投与されてよい(つまり、それぞれがNAC、または、SeMet、またはMelを含有する)。あるいは、3つの有効成分のうち、2つを含有する医薬組成物または3つ全てを含有する医薬組成物として投与されてもよい。どちらの場合であっても、単一成分を含有する医薬組成物、あるいは、NACおよび/またはSeMetおよび/またはMelを組み合わせて含有する医薬組成物は、薬学分野の当業者によく知られた方法で調合されてよい。
ヒトおよびその他の哺乳類への経口投与用に適当な1日のNACの投与量は、約5−45mg/kg/day、好ましくは20−30mg/kg/dayである。SeMetの適当な1日の投与量は、約0.0004−0.0012mg/kg/day、好ましくは約0.0008mg/kg/dayである。Melの適当な1日の投与量は、約0.02−0.08mg/kg/day、好ましくは約0.04mg/kg/dayである。投与は、1日1回でもよい。あるいは、2回、または好ましくは3回または4回であるそれ以上の回数に1または2投与分(例えば錠剤)を分けて、1日分の投与を行ってもよい。各投与は、例えば0.15−3.0g、好ましくは0.3−0.6gで、好ましくは1日当たり3回のNAC、0.028−0.110mg、好ましくは約0.055mgのSeMet、および、1−6mg、好ましくは約3mgのMelを含む。
NAC、セレノメチオニンとしてのSe、およびMelの組み合わせを含有する本発明は、NACが使用される、あるいはNACが効果を有することが知られているいかなる目的に対しても使用することができる。例えば、グルタチオンが関与する病気、および/または、信号伝達の場合のようにチオール(−SH)還元/酸化(レドックス)スイッチが重要な役割を果たす病気、ホルモンによってもたらされる病気において、または、NACの抗増殖効果および分化促進効果、抗酸化効果または抗炎症効果が利用される場合等において使用することができる。例えば、様々なタイプの癌を含む良性および悪性の新生組織形成、2型糖尿病、様々なタイプの繊維症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、および白斑や乾癬を含む皮膚病の治療に使用されてよい。アミロイドを形成するたんぱく質凝集における酸化現象との関連性により、本発明は、アルツハイマー病等の様々なタイプのアミロイド症の予防や治療に使用することもできる。さらに、抗菌剤として、および美容目的にも使用することができる。その他の用途としては、HIV/AIDS、化学的な伝染性肝炎、白内障、パーキンソン病、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、放射能中毒、栄養失調状態、つらい肉体的ストレス、老化、敗血症、心的外傷、日焼け、双極性障害、主要な抑うつ障害、および統合失調症等の治療、および、免疫反応が不十分な患者の治療が挙げられる。
本発明はまた、NAC、SeMet、およびMelの組み合わせが、例えば、ラテックスやポリ塩化ビニル製カテーテル等の医療器具および医療機器のコーティングに含有された場合の、抗菌剤としての有効性も示す(実施例5)。あるいは、NAC、SeMet、およびMelの組み合わせを、医療機器に使用されるプラスチック材料に組み込むこともできる。
実施例1:白斑の治療
白斑は、皮膚のメラニン細胞が失われる、後天性色素異常症である。その結果、人体の様々な部位の皮膚に白色の斑点が現れる。白斑の有病率は、世界的に見て0.1−2%の範囲である。白斑は、病気に冒された患者に対して心理的に大きなダメージを与えるものであり、生活の質、自尊心、結婚、および雇用に影響を及ぼし得る(Halder RM, Chappell JL. Semin Cutan Med Surg. 2009; 28(2):86-92)。病因を正確に捉えることが依然として難しい。提唱されているメカニズムは、自己免疫性、生化学的、酸化剤−抗酸化剤、神経系、およびウィルス性といった範疇に分類される。メラニン細胞に対して有害なフリーラジカルの蓄積が、その破壊へとつながることを、いくつかの研究が示唆している。実際のところ、対照群患者に比べると、白斑患者の赤色細胞は、グルタチオンレベルが低い。
成人に徐々に発生するしわ、弾力性の喪失、たるみ、および、菲薄化のため、肌の老化は肉眼で認識できる。従って、肌表面のきめを決定することは、そのような測定が肌診断法および治療処置または美容処置の評価に使用できるので、皮膚科学分野において特に重要である。
方法
ヒトリンパ芽球様細胞株HL60および前赤芽球様細胞株K562を用いた。RPMI1640培地(Invitrogen, Gibco, Milano, Italy)中、37℃の条件下、10%のウシ胎仔血清、5μg/mlのペニシリン、5μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミンを補給して培養し、一週間に3回定期的に二次培養した。細胞は、メナジオン単独(対照群)、NACのみ、NAC+Se−メチオニン(SeMet)、NAC+Mel、またはNAC+SeMet+Melによって処置された。SeMetを補給する場合には、緩衝剤中のSeMet溶液(濃度は図4−7に記載の通り)を用いて、実験の2日前に補給を実行した。Melを補給する場合には、エタノール中の溶液(濃度は図4−7に記載の通り)を用いて、実験の20時間前に補給を実行した。成長培地中のエタノール濃度は1.3%以下であり、この溶媒のみを用いた対照群も並行して成長させた。
それぞれの処置を行った後の細胞中の酸化応答について、代表的な結果を図4、図5、および図6に示す。異なる濃度のメナジオン、NAC、SeMet、およびMelを試験したところ、細胞株にも依存して、異なる応答が見られた。それにもかかわらず、3つの物質の組み合わせは、酸化がもたらす蛍光の増加を防ぐことにおいて、常に最も有効な結果を示した。メナジオンによる酸化へ向けた挑戦を受けた後では、DCFDA蛍光強度が増加した。NACの添加は、この強度増加の反応速度に関連した低減をもたらす。これは、その傾きによって評価される。NACと共にSeMetまたはMelのどちらかが存在すると、細胞タイプや濃度に依存して、効果の違いが見られた。
NACをSeMetおよびMelと組み合わせることによって、明らかに、NACの抗酸化防御が増大する。NACの作用のみならず、3つの成分それぞれ単独の作用についても、組合わせによって相乗効果が発揮される。NACをSeMetおよびMelと組み合わせて使用したもののいくつかの場合、NAC単独の場合に比べて、抗酸化効果は3倍も有効であった。
NACは、細胞増殖および分化を調節すること、特に、正常な分化経路に向けて細胞を転換することにより増殖を低減することが以前に報告されている。報告によると、この作用は、正常細胞と同様に癌細胞でも生じる。
結腸癌細胞Caco−2(サブクローンTC7、Chantret et al., J. Cell Sci. 107:213-225; 1994)を、10%の加熱不活性化したウシ胎仔血清FBS(Gibco, Invitrogen)を含有する高グルコースDMEM(Gibco, Invitrogen, Milan, Italy)中において、定期的に維持した。細胞を、密度3×103/cm2で6ウェルプレート上に播種した。播種の24時間後に、NAC(2mM)および/またはSeMet(25nM)および/またはMel(25μM)によって細胞を処置した。72時間処置した後、細胞の遺伝子発現を解析した。
結果を図8および図9に示す。それぞれの処置を細胞に施した場合の、5つの遺伝子の遺伝子発現における増加(倍率変化)を示している。リアルタイムの定量的RT−PCRデータは、疑う余地無く下記の点を示している。
1)NACの抗増殖作用(P21遺伝子の発現増加によって示される)が、NAC単独の場合と比較して、SeMetおよびMelと組み合わせた場合に2倍になっている。
2)NACの分化作用(マーカー遺伝子SI、ALPI、CLDN1、PCDH1の発現増加によって示される)が、上記の組み合わせによって明らかに増進しており、NAC単独の場合と比較して、マーカー遺伝子発現が40−80%高い。
3)例えばALPI、CLDN1およびPCDH1といったいくつかの特定の分化マーカーを解析したところ、NAC+SeMetまたはNAC+Melという2者間の組み合わせが、3つの物質の組み合わせに匹敵する効果を有する場合が観測された。しかしながら、3つの物質を組み合わせて使用した場合に、分化誘発の全体的な増加傾向が明らかに見られる。
方法
ヒドロゲルコーティング
ポリウレタン(PUR)およびポリビニルピロリドン(PVP)に基づき、ポリマ製の医療機器用に設計された、水に不溶なヒドロゲルのポリマコーティング技術おける既知の方法を使用して、尿道用ポリ塩化ビニルカテーテル並びにラテックスカテーテルにコーティングを施した。フーリエ変換赤外全反射(FTIR−ATR)分光法、豚の組織面に対する静止摩擦係数および運動摩擦係数のコーティングされていない骨格物質面に対する相対値、水のぬれ角、および顕微鏡観察によって、このヒドロゲル層は事前に特徴が解析されている。発明者達が行った試験(データは示していない)によって、摩擦係数の減少を含め、水和状態における表面組成、超親水性、および潤滑性の変化が確かめられた。内面にヒドロゲルコーティングを施した尿道用ポリ塩化ビニルカテーテルの場合、毛細管現象が観測された。これは、コーティングと水分子との間の高い親和性を証明するものである。
接着性、固着性細菌の形成に対する効果を測定するため、Nickelらによって記載された技術(Antimicrob Agents Chemother. 1985; 27(4):619-24)に従って、人工カテーテルを構成した。使用したカテーテルの材質は、ラテックス、ヒドロゲルを含有する貴金属でコーティングしたラテックス、NAC、SeMetおよびMel(NAC+SeMet+Mel)でコーティングしたラテックス、並びに、貴金属と(NAC+SeMet+Mel)の両者でコーティングしたラテックスであった。37℃のウォーターバス中に保持された、in vitro条件下における膀胱として機能する2リットルの容器に人工カテーテル装置を接続した。大腸菌(E.coli)を含有する媒質が、送出力50ml/hに設定したポンプによって、人工カテーテルを通して容器からポンプ注入された。大腸菌に曝す前後で、10cm2のカテーテル中央部を試験した。これらの実験で使用した大腸菌株は、カテーテル関連尿路感染症にかかった患者から単離されたものである。使用した媒質は、0.4%のニュートリエント培地を補給された人工尿である。細菌は、試験管中の傾斜寒天(スラント)において−70℃で貯蔵され、10時間の間隔をおいて連続的に培養された。分光光度計によって600nmで得た標準化された濁度を成長パラメータとして使用することによって、in vitro膀胱内での細菌の成長をモニターした。
カテーテルディスクの表面剥離物のニュートリエント寒天上における成長により、ヒドロゲルコーティングされた物質の場合、コーティングされていない骨格物質の場合と比較して、生存可能な大腸菌の数が著しく減少したことが明らかになった。NAC、SeMet、およびMelをヒドロゲルに添加した場合、接着性細菌のコロニーの数が、さらに劇的に減少したことが注目される。
骨格物質上のコロニーの数:100
ヒドロゲルコーティングされた物質上のコロニーの数:73
NAC、SeMet、およびMelを添加したヒドロゲルコーティングされた物質上のコロニーの数:58
(項目1)
(i)N−アセチル−L−システイン、
(ii)セレノメチオニンの形のセレン、および
(iii)メラトニン、および/または
生理学的に許容されるそれらの塩を、別々にまたは一緒に含む医薬品。
(項目2)
哺乳類に対して、同時に、逐次的に、または別個に組み合わせて投与される項目1に記載の医薬品。
(項目3)
成分(i)、(ii)、および(iii)が経口投与用である項目2に記載の医薬品。
(項目4)
成分(i)、(ii)、および(iii)の投与量が、それぞれ5−45mg/kg/day、0.4−1.2μg/kg/day、および0.02−0.08mg/kg/dayである項目3に記載の医薬品。
(項目5)
上記医薬品は、成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンを含有する医薬組成物である項目1から4の何れか1項に記載の医薬品。
(項目6)
成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンが経皮投与用である項目1または2に記載の医薬品。
(項目7)
成分(i)、(ii)、および(iii)の投与濃度が、それぞれ3−10重量%、0.3−1重量%、および0.01−0.2重量%である項目6に記載の医薬品。
(項目8)
良性または悪性の新生組織形成の治療用である項目1から7の何れか1項に記載の医薬品。
(項目9)
皮膚病の治療用である項目1から7の何れか1項に記載の医薬品。
(項目10)
肌の美容処置用である項目1から7の何れか1項に記載の医薬品。
(項目11)
体液と接触する用途に適合された医療機器に抗菌剤として使用される項目1に記載の医薬品。
(項目12)
成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンが、医療機器用のヒドロゲルコーティングに含まれる項目11に記載の医薬品。
(項目13)
殺菌剤、貴金属溶液、および/またはデキサメタゾン等の付加的活性化合物をさらに含む項目11または12に記載の医薬品。
(項目14)
項目1に記載の医薬品を含有する抗菌剤。
(項目15)
医療機器用のヒドロゲルコーティングに使用される項目14に記載の抗菌剤。
(項目16)
医療機器のプラスチックに融合される項目14に記載の抗菌剤。
(項目17)
項目1に記載の医薬品を含有し、殺菌剤、貴金属溶液、および/またはデキサメタゾン等の付加的活性化合物を任意に含有する医療機器。
(項目18)
様々なタイプの癌を含む良性および悪性の新生組織形成、自己免疫疾患、神経変性疾患、内分泌疾患、2型糖尿病、全てのタイプの繊維症、アミロイド症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、白斑、脱毛症、または乾癬を含む皮膚病、あるいは細菌感染症の治療に対する項目1から7の何れか1項に記載の医薬品の使用。
(項目19)
肌の美容処置に対する項目1から7の何れか1項に記載の医薬品の使用。
(項目20)
体液と接触する用途に適合された医療機器に対する抗菌剤としての項目1に記載の医薬品の使用。
Claims (19)
- (i)投与量5−45mg/kg/dayのN−アセチル−L−システイン、
(ii)投与量0.4−1.2μg/kg/dayのセレノメチオニンの形のセレン、および
(iii)投与量0.02−0.08mg/kg/dayのメラトニン、および/または
生理学的に許容されるそれらの塩を、別々にまたは一緒に含む医薬品。 - 哺乳類に対して、同時に、逐次的に、または別個に組み合わせて投与される請求項1に記載の医薬品。
- 成分(i)、(ii)、および(iii)が経口投与用である請求項2に記載の医薬品。
- 前記医薬品は、成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンを含有する医薬組成物である請求項1から3の何れか1項に記載の医薬品。
- 成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンが経皮投与用である請求項1または2に記載の医薬品。
- 成分(i)、(ii)、および(iii)の投与濃度が、それぞれ3−10重量%、0.3−1重量%、および0.01−0.2重量%である請求項5に記載の医薬品。
- 良性または悪性の新生組織形成の治療用である請求項1から6の何れか1項に記載の医薬品。
- 皮膚病の治療用である請求項1から6の何れか1項に記載の医薬品。
- 肌の美容処置用である請求項1から6の何れか1項に記載の医薬品。
- 体液と接触する用途に適合された医療機器に抗菌剤として使用される請求項1に記載の医薬品。
- 成分(i)N−アセチル−L−システイン、(ii)セレノメチオニン、および(iii)メラトニンが、医療機器用のヒドロゲルコーティングに含まれる請求項10に記載の医薬品。
- 殺菌剤、貴金属溶液、および/またはデキサメタゾン等の付加的活性化合物をさらに含む請求項10または11に記載の医薬品。
- 請求項1に記載の医薬品を含有する抗菌剤。
- 医療機器用のヒドロゲルコーティングに使用される請求項13に記載の抗菌剤。
- 医療機器のプラスチックに融合される請求項13に記載の抗菌剤。
- 請求項1に記載の医薬品を含有し、殺菌剤、貴金属溶液、および/またはデキサメタゾン等の付加的活性化合物を任意に含有する医療機器。
- 様々なタイプの癌を含む良性および悪性の新生組織形成、自己免疫疾患、神経変性疾患、内分泌疾患、2型糖尿病、全てのタイプの繊維症、アミロイド症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、月経困難症、白斑、脱毛症、または乾癬を含む皮膚病、あるいは細菌感染症の治療に対する請求項1から6の何れか1項に記載の医薬品の使用。
- 肌の美容処置に対する請求項1から6の何れか1項に記載の医薬品の使用。
- 体液と接触する用途に適合された医療機器に対する抗菌剤としての請求項1に記載の医薬品の使用。
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