JPH10505057A - 生物接着性創傷治癒組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、創傷を治療し、哺乳類細胞の増殖および蘇生速度を速めるための有効な治療学的生物接着性創傷治癒組成物に関する。この組成物は、生物接着剤と、治療上有効量の創傷治癒組成物とを含む。１つの実施態様において、創傷治癒組成物は、（ａ）ピルベート；（ｂ）抗酸化剤；および、（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む。治療学的生物接着性創傷治癒組成物は、さらに、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗細菌剤、免疫刺激剤等のような薬剤を含むことができる。生物接着性創傷治癒組成物は、多種多様な薬学的製品に使用することができる。本発明は、また、生物接着性創傷治癒組成物を製造および使用するための方法、および、本組成物を使用することのできる薬学的な製品にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 生物接着性創傷治癒組成物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、創傷を治療するための有効な治療学的生物接着性創傷治癒組成物に 関する。さらに詳しくは、本生物接着性創傷治癒組成物は、生物接着剤および創 傷治癒組成物および／またはその代謝産物を含む。本発明は、また、生物接着性 創傷治癒組成物を製造および使用するための方法ならびに治療学的組成物が使用 される薬学的な製品に関する。 本発明の治療学的創傷治癒組成物の好ましい実施態様は、（ａ）ピルビン酸、 薬学的に許容可能なピルビン酸の塩およびそれらの混合物からなる群より選択さ れるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復お よび同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混 合物を含む。２．背景の説明 創傷治癒 創傷とは、機械的手段のような物理的手段、化学的ウイルス、細菌または熱的 手段によって生ずる内部または外部身体損傷または障害であり、これは、正常な 組織の連続性を破壊する。このような身体損傷としては、皮膚が破壊されてない 打撲傷、皮膚が切断機器によって破壊されている切り傷、および、皮膚が鈍器ま たは先の丸い刃物によって破壊されている裂傷が挙げられる。創傷は、事故によ るかまたは外科的な処置によって生ずる。重い創傷に苦しむ患者は、創傷治癒法 の改良により恩恵を受けることができる。 創傷治癒は、それによって、損傷した組織が修復され、分化した組織が再生さ れ、新しい組織が再編成される一連のプロセスからなる。創傷治癒は、３つの主 要な相：（ａ）炎症相（０〜３日）、（ｂ）細胞増殖相（３〜１２日）、および 、（ｃ）再編相（３日〜６カ月）からなる。 炎症相の間、血小板凝集および凝固が血漿蛋白質および血球を捕捉し、種々の タイプの細胞の流入を誘発するマトリックスを形成する。細胞増殖相の間、新し い結合組織または肉芽組織および血管が形成される。再編相の間、肉芽組織は、 コラーゲンおよびエラスチン繊維の網状構造によって置換され、瘢痕組織の形成 をもたらす。 創傷の結果、細胞が損傷または殺生される時、創傷治癒工程は、損傷した細胞 を蘇生させ、新しい細胞を生産して、死んだ細胞を置換することが望ましい。本 治癒法は、細胞毒性の逆転、炎症の抑制ならびに細胞の生活能力および増殖の刺 激を必要とする。創傷は、酸化性損傷抑制するための治癒の初期工程で低レベル の酸素と、繊維芽細胞によるコラーゲン形成を促進するための治癒の後方工程で より高レベルの酸素とを必要とする。 哺乳類細胞は、スーパーオキシド（Ｏ₂ ^-）、過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）、ヒドロキ シルラジカル（ＯＨ^-）および１重項酸素（¹Ｏ₂）のような活性化された酸素種 に継続して晒される。インビボにおいて、これら反応性酸素中間体は、好気性代 謝、薬剤およびその他の生体異物の異化作用、紫外線およびＸ線照射、および、 食細胞（例えば、白血球細胞）のレスピラトリーバーストに応答して細胞によっ て発生し、創傷を通して導かれる細菌のような侵入細菌を殺生する。過酸化水素 は、例えば、特にストレスがかかり、損傷した細胞によって大部分の生存生物の 呼吸の間に生成される。 これら活性酸素種は、細胞を損傷する。このような損傷の重要な例は、不飽和 脂質の酸化的分解を含む脂質過酸化である。脂質過酸化は、膜構造および機能に 対して非常に有害であり、数多くの細胞病理学的効果を生じ得る。細胞は、スー パーオキシドデイスミュターゼ、カタラーゼおよびペルオキシダーゼのようなラ ジカル捕捉剤を生産することによって脂質の過酸化を防御する。損傷した細胞は 、ラジカル捕捉剤を生産する能力が低下する。過剰の過酸化水素は、ＤＮＡと反 応し、主鎖の破壊を生じ、突然変異を生じ、変性し、塩基を放出する。過酸化水 素は、また、ピリミジン類と反応し、５，６−二重結合を開き、この反応がピリ ミジン類の相補性塩基類に対する水素結合する能力を抑制する[Hallaender et a l．(1971)]。このような酸化性生化学的損傷は、細胞膜の完全性を喪失させ、酵 素 活性を低下させ、輸送動力学の変化を生じさせ、膜脂質含量を変化させ、カリウ ムイオン類、アミノ酸類およびその他の細胞物質の漏出を生じさせる。 抗酸化剤は、活性酸素種に伴う損傷を抑制することが示された。例えば、ピル ベートおよびその他のα−ケト酸は、過酸化水素と迅速、かつ、化学量論的に反 応し、細胞溶解効果より細胞を保護することが報告されている[O'Donnell-Torme y et al.，J．Exp．Med．165，pp．500-514(1987)]。 米国特許Nos．3,920,835、3,984,556および3,988,470は、全てVan Scott et a l.に対して発行され、これらは、それぞれ、アクネ、ふけおよび手掌の角化症を 治療するための方法を開示しており、α−ヒドロキシ酸類、α−ケト酸類および それらのエステル類ならびに３−ヒドロキシ酪酸からなる群より選択される２〜 ６個の炭素原子を含有する約１％〜約２０％の低級脂肪族化合物を薬学的に許容 可能な担体中に含む局所組成物を冒された領域に適用することからなる。脂肪族 化合物としては、ピルビン酸および乳酸が挙げられる。 米国特許Nos．4,105,783および4,197,316は、ともにYu et al.,に対して発行 され、それぞれ、α−ヒドロキシ酸類、β−ヒドロキシ酸類およびα−ケト酸類 のアミド類およびアンモニウム塩類からなる群より選択される約１％〜約２０％ の化合物を薬学的に許容可能な担体中に含む局所組成物を冒された領域に適用す ることからなるドライスキン(dry skin)を治療するための方法および組成物を開 示している。化合物としては、ピルビン酸および乳酸のアミド類およびアンモニ ウム塩類が挙げられる。 米国特許No．4,234,599は、Van Scott et al.,に対して発行され、α−ヒドロ キシ酸類、β−ヒドロキシ酸類およびα−ケト酸類からなる群より選択される有 効量の化合物を薬学的に許容可能な担体中に含む局所組成物を冒された領域に適 用することからなるアクチン性および非アクチン性皮膚角化症を治療するための 方法を開示している。酸性化合物としては、ピルビン酸および乳酸が挙げられる 。 米国特許No．4,294,852は、Wildnauer et al.,に対して発行され、Van Scott et al.,によって上記開示されたα−ヒドロキシ酸類、β−ヒドロキシ酸類およ びα−ケト酸類をＣ₃〜Ｃ₈脂肪族アルコール類と組み合わせて含む皮膚を治療す るための組成物を開示している。 米国特許No．4,663,166は、Veechに対して発行され、Ｌ−ラクテートとピルベ ートとの、それぞれ、２０：１〜１：１比の混合物、または、Ｄ−β−ヒドロキ シブチレートとアセトアセテートとの、それぞれ、６：１〜０．５：１比の混合 物を含む電解質溶液を開示している。 ナトリウムピルベートは、アセチルサリチル酸によって生ずるモルモットおよ びラットの胃粘膜上のびらん、潰瘍および出血数を少なくすることが報告されて いる。アセチルサリチル酸の鎮痛および解熱作用は、ナトリウムピルベートによ って損なわれない[Puschmann，Arzneimittelforschung，33，pp．410-415 and 4 15-416(1983)]。 ピルベートは、衝撃を受けた心筋層に筋変力陽性の作用をし、これは、短期間 の冠状動脈閉塞の後の長期にわたる心室機能不全であり、不可逆的な損傷を生じ ないことが報告されている［Mentzer et al.，Ann．Surg.，209，pp．629-633(1 989)］。ピルベートは、左心室血圧および作業パラメータの相対的な安定化を生 じ、梗塞形成の大きさを小さくすることが報告されている。ピルベートは、心臓 の自然な鼓動の回復および正常な速度および血圧発現の回復を改善する［Bunger et al.，J．Mol．Cell．Cardiol.，18，pp．423-438(1986)，Mochizuki et al. ，J．Physiol．(Paris)，76，pp．805-812(1980)，Regitz et al.，Cardiovasc ．Res.，15，pp．652-658(1981)，Giannelli et al.，Ann．Thorac．Surg.，21 ，pp．386-396(1976)］。 ナトリウムピルベートは、（恐らくは、シアノヒドリンの形成を介して）シア ニド中毒に対するアンタゴニストとして作用し、ナトリウムスルフィドの致死効 果より保護し、軸索のアクリルアミド神経障害の機能的、形態学的および生化学 的目安の出現および進行を遅らせることが報告されている［Scxwartz et al.，T oxicol．Appl．Pharmacol.，50，pp．437-442(1979)，Sabri et al.，Brain Res .，483，pp．1-11(1989)］。 進行したＬ１２１０白血病の化学療法的な治療は、ナトリウムピルベートを使 用して、異常に変形した赤血球を正常に修復することが報告されている。変形し た赤血球は、腫瘍細胞への適切な薬剤供給を妨害した［Cohen，Cancer Chemothe r．Pharmdcol.，5，pp．175-179(1981)］。 インビボで７，１２−ジメチル−ベンズ（ａ）アントラセンに暴露した異所性 気管移植組織の主要な培養は、インターロイキン−２刺激末梢血液リンパ球、お よび、プラズマ細胞腫およびハイブリドーマ、豚の胎芽、ならびに、ヒト胚盤胞 の培養とともに、ナトリウムピルベートを補給した濃縮培地中で維持することに 成功したと報告されている［Shacter，J．Immunol．Methods，99，pp．259-270( 1987)，Marchok et al.，Cancer Res.，37，pp．1811-1821(1977)，Davis，J．R eprod．Fertil．Suppl.，33，pp．115-124(1985)，Okamoto et al.，No To Shin kei，38，pp．593-598(1986)，Cohen et al.，J．In Vitro Fert．Embryo Trans fer，2，pp．59-64(1985)］。 米国特許Nos．4,158,057、4,351,835、4,415,576および4,645,764は、全てSta nkoに対して発行され、それぞれ、アルコールの摂取により哺乳類の肝臓に脂肪 が蓄積されるのを防止するための方法、哺乳類の体重を制御するための方法、哺 乳類の蛋白質濃度を高めつつ、体脂肪を抑制するための方法、生命体に体脂肪が 沈着するのを制御するための方法を開示している。これら方法は、ピルベートお よびジヒドロキシアセトン、ならびに、場合によっては、リボフラビンの治療学 的混合物を哺乳類に投与することを含む。米国特許No.4,548,937は、Stankoに対 して発行され、ピルベート、および、場合によっては、リボフラビンの治療上有 効な量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の体重増加を制御するための方法を 開示している。米国特許No．4,812,479は、Stankoに対して発行され、ジヒドロ キシアセトン、および、場合によっては、リボフラビンおよびピルベートの治療 上有効な量を哺乳類に投与することを含む哺乳類の体重増加を制御するための方 法を開示している。 ナトリウムピルベートを含むカルシウムオキサレート結石治療食を与えたラッ トは、ナトリウムピルベートを与えなかった対照ラットよりも尿道結石（石）の 発現が少なかったことが報告されている［Ogawa et al.，Hinyokika Kiyo，32， pp．1341-1347(1986)］。 米国特許No．4,521,375は、Houlsbyに対して発行され、生存組織と接触する表 面を滅菌するための方法を開示している。この方法は、表面を過酸化水素水溶液 で滅菌し、ついで、その表面をピルビン酸で中和することを含む。 米国特許No．4,416,982は、Tauda et al.,に対して発行され、ペルオキシダー ゼの存在で、過酸化水素をフェノールまたはアニリン誘導体と反応させることに よって過酸化水素を分解させるための方法を開示している。 米国特許No．4,696,917は、Lindstrom et al.に対して発行され、エールの塩( Earle's salts)、コンドロイチンサルフェート、緩衝溶液、２−メルカプトエタ ノールおよびピルベートとともに、イーグルのミニマムエッセンシャルメデイア ム(Eagle's Mnimum Essential Medium)を含む眼洗浄溶液を開示している。洗浄 溶液は、場合によっては、アスコルビン酸およびα−トコフェロールを含有する こともできる。米国特許No．4,725,586は、Lindstrom et al.に対して発行され 、平衡塩溶液、コンドロイチンサルフェート、緩衝溶液、２−メルカプトエタノ ール、炭酸水素ナトリウムまたはデクストロース、ピルベート、リン酸ナトリウ ム緩衝系およびシスチンを含む洗浄溶液を開示している。この洗浄溶液は、場合 によっては、アスコルビン酸およびγ−トコフェロールを含有してもよい。 米国特許No．3,887,702は、Baldwinに対して発行され、本質的に、ビタミンＥ と組み合わせた大豆油またはヒマワリ油からなる手および足の爪を治療するため の組成物を開示している。 米国特許No．4,847,069は、Bissett et al.に対して発行され、（ａ）ソルボ ハイドロキサミン酸、（ｂ）ステロイド系抗炎症剤および天然抗炎症剤から選択 される抗炎症剤、および、（ｃ）局所担体を含む光保護組成物を開示している。 脂肪酸類は、緩和薬として存在してもよい。米国特許No．4,847,071は、Bissett et al.に対して発行され、（ａ）トコフェロールまたはトコフェロールラジカ ル捕捉剤、（ｂ）ステロイド系抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択される抗 炎症剤、および、（ｃ）局所担体を含む光保護組成物を開示している。米国特許 No．4,847,072は、Bissett et al.に対して発行され、局所担体中に２５％以下 のトコフェロールソルベートを含む局所組成物を開示している。 米国特許No．4,533,637は、Yamane et al.に対して発行され、炭素源、核酸源 前駆体、アミノ酸類、ビタミン類、無機質類、脂質親和性栄養物および血清アル ブミンならびにシクロデキストリン類を含む培養培地を開示している。脂質親和 性物質としては、不飽和脂肪酸類およびビタミンＡ、ＤおよびＥのような脂質親 和性ビタミン類が挙げられる。 英国特許出願No．2,196,348Aは、Kovar et al.に対してであり、無機塩類、モ ノサッカライド類、アミノ酸類、ビタミン類、緩衝剤、および、場合によっては 、乳濁液に水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムを添加するナトリウムピ ルベートを含む合成培養培地を開示している。油相としては、鶏の脂肪が挙げら れる。 米国特許No．4,284,630は、Yu et al.に対して発行され、水酸化マグネシウム または酸化マグネシウムを乳濁液に添加することを含む油中水乳濁液を安定化す るための方法を開示している。油相としては、鶏の脂肪が挙げられる。 Preparation H^TMは、人為的に発生させた直賜潰瘍の創傷治癒速度を速めるこ とが報告されている。Preparation H^TM中の活性成分は、皮膚呼吸ファクタおよ びサメ肝油である［Subramanyam et al.，Digestive Disedses and Sciences，2 9，pp．829-832(1984)］。 細菌およびイースト系へのナトリウムピルベートの添加は、過酸化水素の生産 を抑制し、成長を速め、反応性酸素中間体の毒性より系を保護することが報告さ れている。鶏の脂肪内に含有される不飽和脂肪酸類および飽和脂肪酸類は、膜修 復を速め、細胞毒性を軽減した。抗酸化剤グルタチオンおよびチオグリコレート は、酸素ラジカル種によって誘発される損傷を軽減した［Martin，Ph．D．thesi s，(1987-89)］。 米国特許No．4,615,697は、Robinsonに対して発行され、水膨潤可能であるが 水不溶性の繊維質架橋カルボキシ官能性ポリマーを含む生物接着剤と、治療剤と を含むレリース制御治療組成物を開示している。 ヨーロッパ特許出願No．0410696A1は、Kellaway et al.に対してであり、糖、 シクリトールのようなポリヒドロキシ化合物または低級多価アルコール約１重量 ％〜約２０重量％で架橋されたポリアクリル酸と治療剤とを含む粘液接着剤供給 系を開示している。 ウイルス感染 単純ヘルペスウイルスタイプ１（ＨＳＶ−１）は、一般的に口腔内およびその 周りの表皮損傷を生ずるヒトの一般的なウイルス感染である。ＨＳＶ感染の特徴 は、神経系において潜伏感染を達成し、再活性化し、損傷を再燃させるウイルス の能力である。再発する病気は、相当に醜く、苦痛をともない、かつ、不快な症 状である［Overall J.C.,Dermatologic Viral Diseases; In; Galasso，G．J．M erigan，T．C.，Buchanan，R．A.，Eds.; Antiviral Agents and Viral Disease s in Man．2nd ed.，New York; Raven Press; 1984; 247-312］。 非常に大多数の口周囲の感染は、ＨＳＶタイプＩによって生じ、血清学の研究 は、人口の５０％〜１００％が成人期までにはウイルスと接触していることを示 す［Nahmias，A．J.，Roizman，B.，Infection with Herpes-Simplex Virus 1 a nd 2，N．Engl．J．Med.，289:781-789，1973］。さらに重要なことには、人口 の２０％〜４５％が、最も一般的には、熱性疱疹の形態で再発性口周囲ＨＳＶ感 染を有すると見積もられている［Young S.，K.，Rowe，N．H.，Buchanan R．A. ，A Clinical Study For the Control Of facial Mucocutaneous Herpes Virus Infections; I．Characterization of Natural History in a Professional Sch ool Population，Oral Surg．Oral Med．Oral Patho;.，41:498-507，1976，Emb il，J．A.，Stephens R．G.，Manuel F．R.，Prevalence of Recurrent Herpes Labialis and Aphthous Ulcers Among Young Adults on Six Continents，Can． Med．Assoc．J.，113:627-30，1975，Ship I．I．Brightman V．J.，Laster L． L.; The Patient with Recurrent Aphthous Ulcers and the Patient Recurrent Herpes Labialis; A Study of Two Population Samples，J．Am．Dent．Assoc. ，75:645-54，1967］。熱性疱疹は、少なからぬ悩みである；米国において、各 年、見積もって９８，０００，０００の事例が発生する［Spruance S．L.，Over all J．C．Jr，Kern E.R．et al.，The Natural History of Recurrent Herpes Simplex Labialis: Implications for Anti-viral Therapy，N．Eng．J．Med.， 197: 69-75，1977］。熱性疱疹は、かなりの不快感を生じ、患者にとって感覚的に苦 しい。 ウイルスのヘルペス群は、７種のヒトウイルスと多数の動物ウイルスとによっ て構成される。ヒトヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスタイプＩおよび ＩＩ、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイルス、エプシュタインバー、および、ヒ トヘルペスウイルスタイプ６および７からなる。これらウイルスは、大きさおよ び形態学的特徴が類似していて、二重鎖ＤＮＡコアと、グリコ蛋白質突起を有す るリポ蛋白とを特徴とする。ヒトヘルペスウイルスは、全て、主として細胞核内 で複製される。ＨＳＶ−ＩおよびＨＳＶ−２は、臨床および疫学的パターン、抗 原性、ＤＮＡ塩基組成、生物学的特性、種々の物理学的および化学的ストレスに 対する感受性を含む多種多様な性質によって識別することができる［Rudo B.，R ussell C.，Mattingly G.，Determining Therapeutic Efficacy in Recurrent H erpes Labialis by Lesion Size analysis，Oral Surg．Oral Med．Oral Pathol .，Aug．1991，178-182; Fox J．D.，Briggs M.，et al.，Human Herpes Virus 6 in Salivary Glands，Lancet 336: 590，1990; Cory L.，Spear P．G.，Infec tion with Herpes Simplex Viruses(pts 1 and 2)．N．Engl．J．of Med.，314: 686，749，1986; Hammer S．M．et al.: Temporal Cluster of Herpes Simplex Encephalitis; Investigation by Restriction Endonuclease Cleavage of Vir al DNA，J．Infect．Dis.，141: 436，1980; Johnson R．E.，Nahmias A．J.，e t al.: A Seroepidemiogic Survey of the Prevalence of Herpes Simplex Viru s Type 2 Infection in the United States，N．Engl．J．Med.，321: 7，1989 ］。 ＨＳＶ−Ｉ第１次感染は、主として小児期に生ずる。ヘルペスウイルスは、唇 、口または喉の湿潤膜を冒す接触感染剤である。ヘルペスウイルスは、キスによ って最も頻繁に伝染する。損傷が存在する時、ウイルス力価がより高く、伝染が より起こりやすいけれども、ウイルスの症状の現れは共通である。かくして、ウ イルスは、損傷がなくとも伝染しうる。 皮膚部位に入る際に、ウイルスは、上皮細胞で複製され、これは、感染した細 胞の溶解現象および局所炎症性応答の誘因を生ずる。第１次感染の後、ウイルス は、知覚神経節部位内に潜伏する［Bonneau R．H.，Sheridan J．F.，et al.，S tress-Inductioin Suppression of Herpes Simplex Virus(HSV)-Specific Cytot oxic T Lymphocyte and Natural Killer Cell Activity and Enhancement of Ac ute Pathogenesis Following Local HSV Infection，Brain，Behavior and Immu nity，5: 170192，1991; Rooney J．F．et al．Prevention of Ultraviolet-Lig ht-Induced Herpes Labialis by Sunscreen，The Lancet，338: 1419-1422，199 1; Bastian F．O.，Rabson A．S.，Yee CL，et al.，Herpes Virus Hominis: Is olation From Human Trigeminal Ganglion，Science，1972; 178; 306］。ヒト において、ウイルスは、ほほ骨近くの三叉神経節において休止状態のままである 。ウイルスは、これら神経細胞内で長い時間休止状態のままであることができる 。ウイルスは、潜伏期より現れ、神経通路に沿ってたどり本来の感染部位に戻り 、単純ヘルペス疱疹の形成を生ずる。抗体、インターフェロンの生産、マクロフ ァージの活性化、Ｔ−リンパ球媒介反応性の誘発、抗体依存リンパ球細胞毒性の 発現を含め、第１次および再発性のＨＳＶ感染に応じて、多種多様な体液および 細胞媒介免疫機構が採用されている［Bonneau R．H.，Sheridan JF，et al.，St ress-Induction Suppression of Herpes Simplex Virus(HSV)-Specific Cytotox ic T Lymphocyte and Natural Killer Cell Activity and Enhancement of Acut e Pathogenesis Following Local HSV Infection，Brain，Behavior and Immuni ty，5: 170-192，1991］。 一度感染すると、単純ヘルペス疱疹は、口の内外に流体で満たされた疱疹の形 態でそれ自体顕在する。ウイルスに暴露された後３〜５日間で発生するその他の 可能性のある症状としては：熱、隆起頸部腺、および、一般的な痛みおよび苦痛 が挙げられる。時間が経過すると、熱疱疹が潰れ、続いて、疱疹の上に黄色のか さぶたが形成される。疱疹全体は、通常、２週間以内に傷痕を残すことなく治癒 する［Bonneau R．H.，Sheridan J．F.，et al．Stress-Induction Suppression of Herpes Simplex Virus(HSV)-Specific Cytotoxic T Lymphocyte and Natura l Killer Cell Activity and Enhancement of Acute Pathogenesis Following L ocal HSV Infection，Brain，Behavior and Immunity，5，170-192，1991; Roo ney J．F.，et al.，Prevention of Ultraviolet-Light-Induced Herpes Labial is by Sunscreen，The Lancet，338: 1419-1422（1991］。 再発性の感染は、一般に、第１次感染よりも軽傷である。再発性の感染は、３ ５歳の後、頻度が減少する。再発性の感染のシグナルとしては：疱疹形成の前１ 〜３日のかゆみ、刺痛、唇領域の焼き付くような熱さが挙げられる。米国におい ては、唇または口周囲の再発は、人口の２０〜４０％に発現する。再発は、一月 当たり１回の発作より頻度が多く、６カ月毎に１回の発作より少ない頻度で変化 する。再発を引き起こすファクタは：情緒的なストレス、熱、病気、損傷、太陽 への晒し過ぎおよび月経である。日光は、再発感染で人口のほぼ２５％に口唇ヘ ルペスを引き起こす。 予防の鍵は、ウイルスへの暴露を取り除くことである。単純ヘルペスが存在す る時、疱疹に触れないことによって自己接種を防止することができる。他人にキ スしないことによってウイルスが拡がるのを防止することができる。現在、単純 ヘルペスは治療することができない。治療は、苦痛および不快感を和らげるだけ である。殺菌クリーム、緩和薬および消毒成分は、それらの冷却および保護作用 を通して不快感を軽減するだけである。ＵＶＢ保護を有する日よけ剤は、予防法 として単純ヘルペス日射疱疹を再発しやすい作用をする。 現在、ＨＳＶ感染の治療のために数種の薬が入手可能である。アサイクロビル （商品名ゾビラックス）は、ウイルスチミジンキナーゼへのその作用を介してウ イルスのＤＮＡ複製を妨害する用法指示化合物である。第１次または脳炎ＨＳＶ 感染の治療のために経口または静脈内で与えられる時に極めて有効であるが、ア サイクロビルは、再発性疾患に対しては、ほとんど効果がなく、一般に処方され ない。医師の処方箋なしで買える多種多様な薬剤もまた入手可能である。これら 薬の大部分は、再発性のＨＳＶ感染に対して低レベルの効果しか有さないフェノ ールのような薬品の弱い抗ウイルス性を頼りとしている[Whitley R．J.，Gnann J．W.，Acyclovir a Decade Later，N．Eng．J．of Med.，Sept．1992 782-89] 。 乾癬 乾癬は、乾燥し、十分に限局した銀のような皮膚の鱗片化丘疹および種々の大 きさの斑を特徴とする、一般的に慢性および再発性の皮膚の鱗片化丘疹疾患であ る。乾癬の重度は、１もしくは２の病変から廃疾関節炎または表皮の剥離を有す る広範な皮膚病まで変化する。乾癬の原因は、公知ではないが、重症の皮膚の鱗 片化は、表皮細胞増殖速度の増大によって生ずると考えられている。乾癬の開始 は、通常、緩やかであり、続いて、慢性的に緩解し、再発するが、それは、頻度 および期間において変動する。乾癬の出現を引き起こすファクタとしては、局所 的な損傷、重度の日焼け、刺激、局所的投薬および全身性コルチコステロイドの 禁断症状が挙げられる。乾癬は、特徴的には、頭皮、四肢（特に、肘および膝） の伸筋表面、背中、殿部、および、時には、爪、眉毛、腋窩、臍、ならびに、肛 門性器領域を含む。 急性の発作は、通常、治るが、完全な永久的寛解は、まれである。早期の病変 は、長期放置した病変よりも容易に治療しやすいが、治癒を保証する治療法は知 られていない。治療の最も単純な形態は、滑剤、抗表皮剥離剤および局所的なコ ルチコステロイドである。潤滑クリーム、水素化した植物（調理）油または白色 ワセリンは、単独、または、添加したコルチコステロイド、サリチル酸、粗製の コールタールもしくはアントラリン（ジスラノール）とともに適用することがで きる。これとは別に、粗製のコールタール軟膏またはクリームを適用することも できる。局所コルチコステロイドは、アントラリンまたはコールタール処置に対 する代わりまたは補助薬として使用することができる。経口的に摂取されるメト トレキセートは、局所的な治療に応答しない重度の廃疾乾癬、特に、重度の乾癬 性関節炎または広範な丘疹または斑乾癬の最も有効な処置である。メトトレキセ ートは、表皮細胞の速い増殖を妨害することによって作用するようである。 炎症 炎症は、感染性物質による宿主の貫入を含む数種の損傷によって生ずる非特異 的な応答である。炎症の際立った特徴は、微細な血管の拡大および透過性の増大 である。微生物によって合成される毒素によって生ずるそれのような直接損傷は 、特に細静脈および細静脈毛細管内における血管内皮の破壊および血漿蛋白質に 対 する透過性の増大をもたらす。２次損傷の媒介物質は、直接損傷の部位より放出 される。その結果、血管内皮細胞間に間隙が形成され、それを介して、血漿蛋白 質が逸脱する。顆粒球、単球および赤血球も、また、血管を放れる。２次損傷の 媒介物質としては、未知物質およびヒスタミン、ペプチド類（キニン類）、キニ ン形成酵素（キニノゲナーゼ）、および、グロブリン透過性ファクタが挙げられ る。これら媒介物質は、抗ヒスタミン類およびシンパソアミン類による作用から ブロックされ、細静脈への効果において最も顕著であるが、リンパ管内皮も、ま た、２次損傷の一部としてより多孔質となる。 炎症応答の有益な効果は：（１）多数の白血球；（２）食細胞のためのマトリ ックスとして機能しつつ、フィブリンへの転化の際に、感染プロセスの局在化を 補助する、血漿蛋白質、非特異的および特異的体液物質、フィブリノーゲン；お よび、（３）温度の局所的な上昇を生じつつ、毒性物質を希釈およびフラッシュ する増加血液およびリンパ流の生産である。 炎症の早期段階において、滲出液は、アルカリ性であり、好中球性多形核白血 球が優勢である。乳酸が、恐らくは、解糖作用により蓄積されるにつれ、ｐＨが 低下し、マクロファージが優勢な細胞タイプとなる。炎症滲出液中の乳酸および 抗体は、寄生生物を抑制することができるが、炎症応答の主要な抗感染効果は、 食細胞に起因すると考えられる。 炎症応答は、３つの連続相：（ａ）水腫および腫脹を生ずる血管透過性の増大 、（ｂ）細胞浸潤および食菌作用、および、（ｃ）損傷を修復するための新しい 結合組織を合成する線維芽細胞の増殖からなる。大多数のいわゆる炎症媒介物質 は、おおむね血管拡張を誘発し透過性を増大するそれらの能力により炎症プロセ スにおいて影響を与えている。 炎症を起こした間接における毛細血管透過性および血管拡張の初期増大に続き 、間接組織の代謝が増大する。フィブリノーゲンが創傷に漏出すると、そこで、 蛋白分解酵素がそれをフィブリンに転化させ、毛細血管およびリンパ管の遮断を 達成する。結合組織コラーゲン、ムコポリサッカライド類、グリコ蛋白質および 非繊維質蛋白質の基質の成分濃度は、このプロセスの間に非常に増大する。炎症 の 滲出相が引くにつれ、線維芽細胞が損傷ゾーンにおける優性細胞であることが判 明している。それは、最初、増殖し、ついで、新しいコラーゲン繊維および酸ム コポリサッカライド類を含む細胞外物質を合成し、これらが基礎となって新しい 組織マトリックスを形成する。 炎症現象としては、ミクロ血管系の有窓、血液要素の間隙空間への漏出、およ び、白血球の炎症を起こした組織への移動が挙げられる。マクロスコピックなレ ベルで、これは、通常、紅斑、水腫圧痛（痛覚過敏）および苦痛の人によく知ら れた臨床的な兆候を伴う。この複雑な応答の間、ヒスタミン、５−ヒドロキシト リプタミン（５−ＨＴ）、アナフィラキシーの遅延反応物質（ＳＲＳ−Ａ）、種 々の走化性ファクタ、ブラジキニンおよびプロスタグランジンのような化学媒介 物質が局所的に放出される。寄生生物細胞は、その領域に移動し、細胞リソソー ム膜が破壊され、溶解酵素を放出する。これら事象は、全て、炎症応答に帰する ことができる。 真菌感染 日和見性の真菌感染は、一般に、その宿主防御機構が弱められている患者の正 常な非病原性生物によって生ずる。宿主防御機構、生理学的、解剖学的または免 疫学的機構は、病気または損傷によって、または、診断または治療のために使用 される処置または薬剤によって変わるかあるいは破られる。かくして、日和見性 の感染は、抗微生物療法が宿主と微生物との間の正常な関係を変える場合、また は、宿主防御機構が、やけど、貧血、新生物、代謝障害、照射、異物、免疫抑制 もしくは細胞毒性剤、コルチコステロイド類、または、診断もしくは治療器械使 用によって変わる場合に生ずる。基本的な変更は、内因性のマイクロフローラま たは他の個体と接触することによって獲得した生物よりの感染に患者を罹患しや すくする。 閉経後の女性は、膣領域の萎縮症に苦しむことが多い。この萎縮症は、一般に 、組織の細胞低粘稠化をもたらし、これは、組織を容易に破壊し、かさぶたを形 成し、弾性を喪失させる。閉経後の女性は、また、膣潤滑の速度および量の減少 、および、望ましくない細菌および病原体を繁殖させる膣環境の酸度の低下に苦 し む。さらに、従来の潅注は、正常なフローラを殺生する強力な抗微生物剤を含有 し、病原体の増殖および性器領域への侵入を許す。その結果、多くの女性は、主 としてイーストカンジダアルビカンス(Candida albicans)によって生ずるカンジ ダ感染に苦しむ。カンジダ感染は、一般に、ミコナゾールまたはクロトリマゾー ルのような抗真菌剤を含有する膣挿入剤または座剤で治療される。 トレチノイン トレチノイン(Retin-A^TM)は、尋常性痙瘡の局所治療用に指示されている。ト レチノインの作用の正確なモードは知られていないが、トレチノインは、マイク ロコメド形成の減少につれて、小胞上皮細胞の粘着性を低下させると考えられて いる。トレチノインは、また、有糸分裂活性を刺激し、コメドの吸い出しを生ず る小胞上皮細胞のターンオーバーを増大する。トレチノインが小胞上皮細胞の粘 着性を低下させるので、トレチノインは、また、しわを少なくするために使用さ れる。 トレチノインの局所使用は、個体によっては、皮膚を過度に赤色水腫状疱疹ま たはかさぶたとすることが公知である。局所使用は、また、重度の局所紅斑を誘 発し、適用部位において剥離する。これら効果が生じた時、投薬が中止されるか 、または、患者が耐えられるレベルまで投薬が少なくされる。トレチノインの局 所使用は、また、風または冷えのような天候極値に対すると同様、日光に対する 感受性を高める。また、剥離石鹸およびクレンザー、強力な乾燥効果を有する石 鹸および化粧品のような他の局所投薬との薬剤相互作用もまた関心がある。 日焼け 日焼けは、皮膚を日光に過度に晒すことによる急性反応である。通常の日焼け は、約３，０００オングストロームの紫外線に皮膚を過度に晒すことによって生 ずる。日焼け症状は、１〜２４時間で現れ、重度の反応における場合を除いて、 ７２時間でそれらのピークを通過する。日光に晒すにつれ、表皮は厚くなり、メ ラノサイトは、速い速度でメラニンを生成し、さらなる暴露に対する若干の天然 の保護を提供する。皮膚の変化は、温和な紅斑に続く一過性の皮膚の鱗片化から より長時間の暴露による苦痛、腫脹、皮膚圧痛および疱疹までの範囲である。体 表面の大部分が障害を受ける場合、熱、悪寒、衰弱およびショックが現れる。２ 次感染、特に、フルンケル症が最も一般的な末期の合併症である。皮膚は、顕著 な剥脱が生じた時、１〜数週間日光に対してすこぶる傷つきやすいままである。 日焼け止めは、日焼けを防止するのに非常に有効である。有効な日焼け止め配 合物は、エチルアルコールまたはゲル中の５％ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ） である。アルコール塩基中のｐ−安息香酸のエステル類は、わずかであるがそれ より有効ではない。ｐ−安息香酸またはそのエステル類に耐えることのできない 患者は、ベンゾフェノンまたは二酸化チタン日焼け止めを使用することができる 。過度および重度の日焼けの局所または全身性コルチコステロイドによる早期治 療は、不快感を相当に和らげる。 日光に慢性的に晒すことは、皮膚に老化効果を及ぼす。しわおよび弾力線維症 （小さな黄色の小結節を有する黄変）は、長期暴露の最も一般的な結果である。 前癌ケラトチック損傷（光線性角化症）は、暴露し過ぎた年のよくある障害結果 である。皮膚の鱗状および基底細胞癌腫は、特に、アウトドアで作業する人々に 一般的である。 おむつ皮膚炎 おむつ皮膚炎またはおむつかぶれは、乳児のおむつと接触する皮膚領域に局在 した刺激性接触皮膚炎である。おむつ皮膚炎は、生後１カ月〜２０カ月の乳児の 約６５％に発生する。おむつ皮膚炎の発現は、広汎性の紅斑から小結節性の損傷 まで変化する。皮膚を尿の染み込んだおむつと長期間接触させると、表皮の浸軟 を生ずる。閉鎖性のゴムまたはプラスチックのパンツは、さらに、損傷を悪化さ せる。おむつ皮膚炎は、尿よりのアンモニアによって生じ、皮膚のｐＨを上昇さ せ、スキンオイルの成分と合わさって、刺激物を形成する。細菌またはイースト 乾癬は、永続的で、かつ、重度の炎症を生ずることによって、さらに、おむつ皮 膚炎を悪化させる。 おむつ皮膚炎は、一般に、おむつをしばしば取り替え、タルク粉末を刺激領域 に適用することにより皮膚を乾燥させておくことによって治療される。重度の場 合、ゴムパンツおよびプラスチック使い捨ておむつカバーは避けるべきである。 細胞毒性 癌は、身体の種々の器官および系に影響を及ぼす一群の腫瘍性の疾患である。 全ての癌に共通の特徴は、細胞の突然変異、および、正常な体細胞のそれより通 常速い速度での異常、かつ、制御されない細胞の成長である。癌の病因も癌が死 をまねく様式も、完全には、理解されていない。 癌の化学療法的な治療において、著しい進歩がなされてきた。大部分の抗癌剤 は、細胞サイクルの特異な相において作用し、したがって、分裂過程の細胞に対 して活性であるに過ぎない。細胞サイクルの期間の相違は、種々のタイプの細胞 間で生ずるが、全ての細胞が、以下を特徴とする分裂過程の間、類似のパターン を示す：（１）前合成相；（２）ＤＮＡ合成相；（３）ＤＮＡ合成の終端に続く 後合成相；および、（４）ＤＮＡの二重補体を含有する細胞が２つの娘細胞に分 裂する有糸分裂相。大部分の抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成相、転写相または有糸分裂 相のようなプロセスに特異的に作用し、したがって、細胞サイクル特異剤と考え られる。 癌の化学療法的な治療での問題は、骨髄、毛包および胃腸管におけるそれらの ような迅速に増殖する正常な細胞が抗腫瘍剤によって損傷または殺生されること が多いことである。この細胞毒性問題は、癌細胞の代謝が正常な細胞のそれに類 似しており、抗癌剤が癌細胞に対する特異性を欠くので発生する。正常な細胞と 腫瘍細胞との間の代謝産物の相違の大部分は定量的であるので、抗癌製剤は、満 足する治療効果を得るために、通常、毒性範囲またはその近傍で使用される。 細胞毒性剤により細胞が損傷を受けるか殺生される時には、正常な細胞を細胞 毒性剤より保護し、損傷した細胞を蘇生させ、死亡した細胞を代替するための新 たな健康な細胞を生産するのを補助するための細胞保護工程が望ましい。損傷し た細胞は、回復の初期段階において酸化性損傷を抑制するための低レベルの酸素 を必要とし、回復の後方段階において細胞の生活能力および増殖を刺激するため のより高レベルの酸素を必要とする。 米国特許No．4,170,821は、刃の受座、かみそりの刃、キャップ、一体となっ た固体水溶性シェービングエイド(shaving aid)を含む使い捨てかみそりカート リッジを開示している。シェービングエイドは、カートリッジに永久的、かつ、 動かないように固定される。 上記治療学的創傷治癒組成物は、反応性酸素中間体の生産を抑制することが報 告されているものの、上記組成物の１つとして完全に満足するものではない。組 成物として、細胞レベルの過酸化水素の生産を低下させ、細胞毒性剤に対する細 胞抵抗性を増大させ、細胞増殖の速度を速め、哺乳類細胞を保護および蘇生する 細胞の生活能力を高める能力を有するものは、１つとしてない。本発明は、従来 公知の組成物の不利な特性を有しない、このような改良された治療学的創傷治癒 組成物を提供する。本発明は、また、治療学的創傷治癒組成物を製造および使用 するための方法ならびに治療学的組成物を使用することのできる局所的、かつ、 摂取可能な薬学製品に関する。 発明の概要 本発明は、治療上有効量の生物接着剤（Ｘ）と、本発明の創傷治癒組成物とを 含む治療学的生物接着性創傷治癒組成物に関する。好ましくは、創傷治癒組成物 は： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれらの混合 物； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類 である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； を含む。 本治療学的生物接着性創傷治癒組成物は、さらに、免疫刺激剤、抗ウイルス剤 抗表皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、トレチノイン、日焼け止め、皮膚病剤、局 所抗ヒスタミン剤、抗微生物剤、他の生物接着剤、細胞毒性剤等の損傷した哺乳 類細胞を治療するための有効な薬剤を含む。 本発明の生物接着性創傷治癒組成物は、広範な種々の薬学製品に使用すること ができる。本発明は、また、生物接着性創傷治癒組成物を製造および使用するた めの方法ならびに治療学的組成物を使用する薬学製品に関する。 図面の簡単な説明 図１は、細胞を種々の抗酸化剤に暴露した後のＵ９３７単核細胞の生活能力を 棒グラフ形式で示す（実施例１〜５）。 図２は、細胞を種々の組み合わせの抗酸化剤に暴露した後のＵ９３７単核細胞 の生活能力を棒グラフ形式で示す（実施例６〜１３）。 図３は、細胞を種々の抗酸化剤に暴露した後のＵ９３７単核細胞単核細胞によ って生産される過酸化水素のレベルを棒グラフの形式で示す（実施例１４〜１８ ）。 図４は、細胞を種々の組み合わせの抗酸化剤に暴露した後のＵ９３７単核細胞 によって生産される過酸化水素のレベルを捧グラフの形式で示す（実施例１９〜 ２６）。 図５は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含むか含まない種々の組み合わ せの抗酸化剤に細胞を暴露した後のＵ９３７単核細胞によって生産される過酸化 水素のレベルを棒グラフの形式で示す（実施例２７〜３２）。 図６は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含むか含まない種々の抗酸化剤 に細胞を暴露した後の表皮ケラチノサイトによって生産される過酸化水素のレベ ルを棒グラフ形式で示す（実施例３３〜４２）。 図７は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含むか含まない種々の組み合わ せの抗酸化剤に細胞を暴露した後の表皮ケラチノサイトによって生産される過酸 化水素のレベルを棒グラフ形式で示す（実施例４３〜５２）。 図８は、創傷治癒組成物の個々の成分、種々の組み合わせの創傷治癒組成物お よび本創傷治癒組成物に細胞を暴露した後の表皮ケラチノサイトによって生産さ れる過酸化水素のレベルの概略分析を棒グラフの形式で示す。 図９Ａ〜図９Ｄは、組成物なし（図９Ａ，対照）；イースト生細胞誘導体、サ メの油、および、ナトリウムピルベート（本明細書および図面においてピルビン 酸ナトリウムと同義）、ビタミンＥおよび鶏の脂肪の混合物を含有するワセリン 基剤配令物（図９Ｂ）；イースト生細胞誘導体およびサメの油を含有するワセリ ン基剤配合物（図９Ｃ）；および、Preparation H^TM（図９Ｄ）で治療［本明細 書および図面において、処置と同義(treatment)］４日後の創傷を負ったマウス の写真である。 図１０は、ワセリン基剤配合物のみで治療４日後の創傷を負ったマウスの写真 である。 図１１Ａ〜図１１Ｄは、組成物なし（図１１Ａ，対照）；イースト生細胞誘導 体（ＬＹＣＤ）、ワセリンおよび創傷治癒組成物を含むBetafectin^TM（図１１Ｂ ）；Betdfectin^TM（図１１Ｃ）；ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物（図 １１Ｄ）で治療３日後の創傷を負ったマウスの写真である。 図１２は、創傷治癒組成物を含有するNeosporin^TMで治療３日後の創傷を負っ たマウスの写真である。 図１３Ａ〜図１３Ｄは、組成物なし（図１３Ａ，対照）；ＬＹＣＤ、ワセリン および創傷治癒組成物を含むBetafectin^TM（図１３Ｂ）；Betafectin^TM（図１３ Ｃ）；および、創傷治癒組成物（図１３Ｄ）で治療３日後の創傷を負ったマウス の組織構造結果の写真である。 図１４は、創傷治癒組成物を含有するNeosporin^TMで治療３日後の創傷を負っ たマウスの組織構造結果の写真である。 図１５Ａは、種々の投薬レベルのドクソルビシンで細胞を治療した後、トリチ ウムチミジン組み込み分析法によって測定した、２４時間後のＵ９３７単球性白 血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図１５Ｂは、種々の投薬レベルの ドクソルビシンで細胞を治療した後、専ら生体染料トリパンブルー分析法によっ て測定した、２４時間後のＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフ である。 図１６は、種々の投薬レベルのドクソルビシンで細胞を治療した後、専ら生体 染料トリパンブルー分析法によって測定した、１時間後のＵ９３７単球白血病腫 瘍細胞の生活能力を示すグラフである。 図１７は、本発明の細胞保護成分を種々の投薬レベルで単独および組み合わせ て細胞を治療した後、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、２ ４時間後のＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。 図１８Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートで前処理し、続いて、種々の 投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み 込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の 生活能力を示すグラフである。図１８Ｂは、細胞を５mMのナトリウムピルベート で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後 の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究における末 梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図１９Ａは、細胞を０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベル のドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法 によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を 示すグラフである。図１９Ｂは、細胞を０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、 種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジ ン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活 能力を示すグラフである。 図２０Ａは、細胞を１０ＵのビタミンＥで前処理し、続いて、種々の投薬レベ ルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析 法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力 を示すグラフである。図２０Ｂは、細胞を１０ＵのビタミンＥで前処理し、続い て、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチ ミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の 生活能力を示すグラフである。 図２１Ａは、細胞を５０ＵのビタミンＥで前処理し、続いて、種々の投薬レベ ルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析 法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力 を示すグラフである。図２１Ｂは、細胞を５０ＵのビタミンＥで前処理し、続い て、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチ ミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の 生活能力を示すグラフである。 図２２Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと０．５％の脂肪酸とで前処 理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、ト リチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７ 単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２２Ｂは、細胞を５mMの ナトリウムピルベートと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬レ ベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分 析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグ ラフである。 図２３Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと１０ＵのビタミンＥとで前 処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、 トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３ ７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２３Ｂは、細胞を５mM のナトリウムピルベートと１０ＵのビタミンＥとで前処理し、続いて、種々の投 薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込 み分析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示 すグラフである。 図２４Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと５０ＵのビタミンＥとで前 処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、 トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３ ７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２４Ｂは、細胞を５mM のナトリウムピルベートと５０ＵのビタミンＥとで前処理し、続いて、種々の投 薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込 み分析法によって測定した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示 すグラフである。 図２５Ａは、細胞を１０ＵのビタミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血 病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２５Ｂは、細胞を１０Ｕのビタミ ンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビ シンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定 した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図２６Ａは、細胞を５０ＵのビタミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研究におけるＵ９３７単球白血 病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２６Ｂは、細胞を５０Ｕのビタミ ンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビ シンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定 した、洗浄研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図２７Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび ０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投 与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗 浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図 ２７Ｂは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０． ５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与し て２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研 究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図２８Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、５０ＵのビタミンＥおよび ０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投 与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗 浄研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図 ２８Ｂは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、５０ＵのビタミンＥおよび０． ５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与し て２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、洗浄研 究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図２９Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートで前処理し、続いて、種々の 投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み 込み分析法によって測定した、共培養(co-culture)研究におけるＵ９３７単球白 血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図２９Ｂは、細胞を５mMのナトリ ウムピルベートで前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与 して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培 養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図３０Ａは、細胞を０，５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベル のドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法 によって測定した、共培養研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力 を示すグラフである。図３０Ｂは、細胞を０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて 、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミ ジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の 生活能力を示すグラフである。 図３１Ａは、細胞を１０ＵのビタミンＥで前処理し、続いて、種々の投薬レベ ルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析 法によって測定した、共培養研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能 力を示すグラフである。図３１Ｂは、細胞を１０ＵのビタミンＥで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細 胞の生活能力を示すグラフである。 図３２Ａは、細胞を５０ＵのビタミンＥで前処理し、続いて、種々の投薬レベ ルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析 法によって測定した、共培養研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能 力を示すグラフである。図３２Ｂは、細胞を５０ＵのビタミンＥで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細 胞の生活能力を示すグラフである。 図３３Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと０．５％の脂肪酸とで前処 理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、ト リチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究におけるＵ９３ ７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図３３Ｂは、細胞を５mM のナトリウムピルベートと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬 レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み 分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示 すグラフである。 図３４Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと１０ＵのビタミンＥとで前 処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、 トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究におけるＵ９ ３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図３４Ｂは、細胞を５ mMのナトリウムピルベートと１０ＵのビタミンＥとで前処理し、続いて、種々の 投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み 込み分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の生活能力 を示すグラフである。 図３５Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベートと５０ＵのビタミンＥとで前 処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、 トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究におけるＵ９ ３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図３５Ｂは、細胞を５ mMのナトリウムピルベートと５０ＵのビタミンＥとで前処理し、続いて、種々の 投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み 込み分析法によって測定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の生活能力 を示すグラフである。 図３６Ａは、細胞を１０ＵのビタミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究におけるＵ９３７単球白 血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図３６Ｂは、細胞を１０Ｕのビタ ミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソル ビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測 定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図３７Ａは、細胞を５０ＵのビタミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続 いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与して２４時間後の、トリチウム チミジン組み込み分析法によって測定した、共培養研究におけるＵ９３７単球白 血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。図３７Ｂは、細胞を５０Ｕのビタ ミンＥと０．５％の脂肪酸とで前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソル ビシンを投与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測 定した、共培養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図３８Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび ０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投 与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共 培養研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。 図３８Ｂは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０ ．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与 して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培 養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図３９Ａは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、５０ＵのビタミンＥおよび ０．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投 与して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共 培養研究におけるＵ９３７単球白血病腫瘍細胞の生活能力を示すグラフである。 図３９Ｂは、細胞を５mMのナトリウムピルベート、５０ＵのビタミンＥおよび０ ．５％の脂肪酸で前処理し、続いて、種々の投薬レベルのドクソルビシンを投与 して２４時間後の、トリチウムチミジン組み込み分析法によって測定した、共培 養研究における末梢血液単核細胞の生活能力を示すグラフである。 図４０は、種々の治療に帰する対照よりのパーセント生活能力を概説するグラ フである。 図４１は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウス、アサイクロビルで治療し たマウス（ＡＣＶ，陽性）、および、ポリエチレングリコールで治療したマウス （ＰＥＧ，陰性）についての病巣の面積曲線を示すグラフである。ｘ軸は、感染 後の日数を表し、ｙ軸は、平均病巣面積(mm²)を表す。 図４２は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウス、アサイクロビルで治療し たマウス（ＡＣＶ，陽性）、および、ポリエチレングリコールで治療したマウス （ＰＥＧ，陰性）についての症状評点（スコア）曲線を示すグラフである。ｘ軸 は、感染後の日数を表し、ｙ軸は、症状評点を表す。 図４３は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウスについての群による症状ス コア曲線下の面積を示すグラフである。ｘ軸は、群を表し、ｙ軸は、日数１２日 までの症状スコア曲線下面積を表す。各群についての臨床的な症状は、ｘ軸に数 として表し、対照群（ポリエチレングリコール、塩基またはBlistex^TM）は、点 線によって表す。 図４４Ａ〜図４４Ｂは、モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示す写 真である。示した評点は、１．０（図４４Ａ）および１．５（図４４Ｂ）である 。図４４Ａ〜図４９Ｂにおいて、評点は、０〜４の範囲であり、４が最も悪い。 図４５Ａ〜図４５Ｂは、モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示す写 真である。示した評点は、２．０（図４５Ａ）および２．５（図４５Ｂ）である 。 図４６Ａ〜図４６Ｂは、モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示す写 真である。示した評点は、３．０（図４６Ａ）および３．５（図４６Ｂ）である 。 図４７Ａ〜図４７Ｂは、モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示す写 真である。示した評点は、４．０（図４７Ａ）および０．０（図４７Ｂ，対照） である。 図４８Ａ〜図４８Ｄは、無毛モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示 す写真である。示した評点は、１．０（図４８Ａ）、２．０（図４８Ｂ）、３． ０（図４８Ｃ）および４．０（図４８Ｄ）である。 図４９Ａ〜図４９Ｂは、モルモットにおける単純ヘルペス病巣の評点を示す写 真である。示した評点は、群１１および１７（図４９Ａ）ならびにBlistex^TM（ 図４９Ｂ）である。 図５０は、本発明の実施態様を取り入れたかみそりカートリッジの図である。 ストリップ２４は、創傷治癒組成物供給システムを合むカートリッジの部分であ る。 発明の詳細な説明 本発明は、生物接着剤と創傷治癒組成物とを含む生物接着性創傷治癒組成物に 関する。生物接着剤は、生きているかまたは死んだばかりの粘膜または皮膚組織 に接着する、水膨潤可能であるが、水不溶性の繊維質架橋物質を含む。１つの実 施態様において、創傷治癒組成物および／またはその代謝産物は、（ａ）ピルビ ン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれらの混合物からなる群よ り選択されるピルベート；（ｂ）抗酸化剤；および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜 の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪 酸の混合物を含む。 本出願人は、哺乳類細胞の損傷を防止および少なくし、損傷した哺乳類細胞の 蘇生速度を速めるための治療学的創傷治癒組成物を発見した。本発明の治療学的 創傷治癒組成物で治療した細胞は、低レベルの過酸化水素生産、細胞毒性剤に対 する高い抵抗性、速い増殖速度および高い生活能力を示す。本治療学的創傷治癒 組成物を含有する細胞培養は、対照培養に優る高い分化および増殖を示し、直ち に、細胞間に結合または緊密な接合部を形成して、表皮シートを形成した。本治 療学的創傷治癒組成物で治療した［処置した(treated)］創傷を負った哺乳類は 、治療していない［未処置(untreated)］哺乳類および従来の治癒組成物で治療 した哺乳類に優る有意な創傷閉鎖および治癒の改善を示す。本創傷治癒組成物は 、単独または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。 本出願人は、生物接着剤と創傷治癒組成物との組み合わせが損傷した哺乳類細 胞の蘇生速度および新しい哺乳類細胞の増殖速度を増大して、死んだ細胞と置き 換わり、それによって、創傷の期間を短縮し創傷の重度を低めることのできる治 療学的生物接着性創傷治癒組成物を生ずることを見いだした。生物接着性創傷治 癒治療学的組成物は、さらに、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、抗炎 症剤、抗真菌剤、アクネ治療剤、日焼け止め、おむつかぶれの治療剤、抗ヒスタ ミン剤、抗微生物剤等の薬剤を含んでもよい。 本発明の治療学的創傷治癒組成物は、実施態様１として説明する。実施態様１ には数種の態様がある。実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ．）において、治療学 的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類 およびそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート；（ｂ）抗酸化剤； および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂 肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第２の態様 （Ｉ．Ｂ．）において、治療学的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、薬学的 に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択される ピルベート；（ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物 からなる群より選択されるラクテート；および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修 復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の 混合物を含む。実施態様１の第３の態様（Ｉ．Ｃ．）において、治療学的創傷治 癒組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細 胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む 。実施態様１の第４の態様（Ｉ．Ｄ．）において、治療学的創傷治癒組成物は、 （ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物からなる群よ り選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜 の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪 酸の混合物を含む。 本明細書で使用する“損傷した細胞(injured cell)”という用語は、活性を有 する細胞が何らかの理由により崩壊したことを意味する。例えば、損傷した細胞 は、損傷した膜または損傷したＤＮＡ、ＲＮＡおよびリボゾームを有する細胞で あってもよく、例えば、（ａ）膜を介しての輸送が減少し、細胞内部における毒 素および正常な細胞老廃物の増加および細胞内部における細胞の修復のために必 要とされる栄養物およびその他の成分の減少を生ずる損傷した膜、（ｂ）抗酸化 剤および酵素を生産する細胞の能力の減少による細胞内部の酸素ラジカルの濃度 の増加、または、（ｃ）正常な細胞機能が再開される前に修復または取り替えら れる必要のある損傷したＤＮＡ、ＲＮＡおよびリボゾームを有する細胞であって もよい。本明細書で使用する損傷した哺乳類細胞の“蘇生(resuscitation)”と い う用語は、細胞毒性の逆転、細胞膜の安定化、細胞増殖速度の増大、および／ま たは、成長ファクタ、ホルモン類等の分泌のような細胞機能の正常化を意味する 。本明細書で使用する“細胞毒性”という用語は、細胞を損傷する細胞毒性剤に よって生ずる状態を意味する。損傷した細胞は、損傷した細胞が細胞修復に全エ ネルギーを費やすので増殖しない。 本明細書で使用する“プロドラッグ”という用語は、それらの薬学的な効果を 示す前に生物変換を受ける化合物をいう。薬学的な問題を克服する薬剤の化学的 な修飾は、また、“ドラッグ潜伏化(drug latentiation)”と称されている。ド ラッグ潜伏化は、インビトロでの酵素攻撃によって親化合物を放出する新しい化 合物を形成するための生物学的に活性な化合物の化学修飾である。親化合物の化 学的変更は、物理化学的な性質の変化が吸収、分配および酵素代謝に影響を及ぼ すようにである。ドラッグ潜伏化の定義は、また、親化合物の非酵素的再生を含 むように拡張されてきた。再生は、酵素媒介を必ずしも必要としない、加水分解 反応、解離反応およびその他の反応の帰結として起こる。プロドラッグ、潜伏化 したドラッグ(latentiated drug)および生物可逆的な誘導体という用語は、互換 的に使用されている。推論によるが、潜伏化は、生物活性親分子をインビボで再 生するのに含まれる時間遅延要素または時間成分を含むと考えられる。プロドラ ッグという用語は、それが潜伏化したドラッグ誘導体、および、投与後、レセプ ターと結合する実際の物質に転化される物質を含むことが一般的である。プロド ラッグという用語は、それらの薬学的な作用を示す前に生物変換を受ける薬剤に 対する一般的な用語である。投与される薬剤が活性剤ではなく、むしろ、活性剤 に生物変換される場合には、“プロドラッグ”という用語は、また、必ずしも投 与された薬剤への生物変換を受けないが、所望される薬学的な効果を示す活性剤 への生物変換を受ける化合物を含む。 本明細書で使用する“代謝産物”という用語は、代謝または代謝プロセスによ って生産される物質をいう。本明細書で使用する“代謝”とは、組織または組織 細胞内で生ずる分子または化合物の変換に含まれる種々の化学反応をいう。 Ｉ．創傷治癒組成物 Ａ．実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ） 本発明における治療学的創傷治癒組成物および／またはそれらの代謝産物で治 療することのできる細胞は、哺乳類細胞である。本出願人は、哺乳類の表皮ケラ チノサイトおよび哺乳類単球（単核細胞）を治療するのに有効であるとして本発 明の治療学的創傷治癒組成物を説明するが、本出願人は、本治療学的創傷治癒組 成物が全ての哺乳類細胞を保護または蘇生するために使用することができると考 える。ケラチノサイトは、正常な哺乳類細胞の典型例であり、体内で増殖の最も 速い細胞である。損傷および治療のためのケラチノサイトの反応と哺乳類細胞の それとの間の相関は、概して、非常に高い。単球は、免疫系における白血球、肝 臓、腎臓、心臓および脳における器官細胞のような特殊化した哺乳類細胞の典型 例である。 表皮ケラチノサイトは、ケラチン、表皮、ヘア、爪、角質組織および歯のエナ メルの有機マトリックスの主要成分である硬蛋白質を合成する表皮の特殊化した 上皮細胞である。哺乳類表皮ケラチノサイトは、表皮細胞の約９５％を構成し、 単球とともに、上皮の２成分系を形成する。その種々の逐次段階において、表皮 ケラチノサイトは、また、基底細胞、とげ細胞および顆粒細胞として公知である 。 単球は、レスピラトリーバースチングを受ける単核食細胞白血球であり、上皮 内の反応性酸素媒介損傷に含まれる。白血球は、２つの主要な群：細胞質中に豊 富な顆粒を有する白血球である顆粒白血球（グラニュロサイト）と細胞質中に特 異的な顆粒を含まない白血球である非顆粒白血球（ノングラニュロサイト）に分 類することができ、リンパ球および単球を含む白血球細胞または小体である。食 細胞は、微生物またはその他の細胞および異質粒を摂取する細胞である。単球は 、また、大きな単核白血球およびヒアリンまたは遷移性の白血球としても公知で ある。 表皮ケラチノサイト細胞および単球細胞は、多数の酸素発生機構を有し、各タ イプの機構が機能する度合いは、各タイプの細胞において異なる。単球において 、例えば、レスピラトリーバースチングプロセスは、表皮ケラチノサイトにおけ るよりもより顕著である。したがって、本発明の治療学的創傷治癒組成物の成分 は、 治療される状態に含まれる細胞のタイプに応じて変化させることができる。 上記設定したように、実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ）において、哺乳類細 胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療するための治療学的創傷治癒組成物 は、（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるピルベート；（ｂ）抗酸化剤；および、（ｃ）哺 乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和 および不飽和脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第２の態様（Ｉ．Ｂ）におい て、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療するための治療学的創 傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート；（ｂ）乳酸、薬学的に 許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択されるラクテー ト；および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされ る脂肪酸である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第３の態 様（Ｉ．Ｃ）において、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療す るための治療学的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）哺乳類細胞の 細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽 和脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第４の態様（Ｉ．Ｄ）において、哺乳類 細胞、好ましくは、単球を治療するための治療学的創傷治癒組成物は、（ａ）乳 酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択さ れるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復お よび同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合 物を含む。 ピルビン酸（２−オキソプロパン酸，α−ケトプロピオン酸，ＣＨ₃ＣＯＣＯ ＯＨ）またはピルベートは、蛋白質および炭水化物代謝およびクエン酸サイクル において基礎となる中間体である。クエン酸サイクル（トリカルボン酸サイクル ，クレーブスサイクル）は、呼吸組織中の有機化合物を酸化して輸送系に電子を 付与することによって酸素の還元を行い、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を生成 する主要な反応連鎖である。アセチルコエンザイムＡ（“活性アセチル”）は、 こ のプロセス中に酸化され、その後、種々の生物学的プロセスで利用され、多くの 脂肪酸およびステロールの生合成前駆体である。２つの主要なアセチルコエンザ イムＡ源は、グルコースと脂肪酸との代謝より誘導される。グリコリシスは、各 グルコース分子が細胞質内でピルビン酸の２つの分子に変換される一連の変換か らなる。ついで、ピルビン酸は、ミトコンドリアに入り、そこで、それは、アセ チルコエンザイムＡに対する酵素とコファクタとの存在においてコエンザイムＡ によって酸化される。アセチルコエンザイムＡは、ついで、クエン酸サイクルに 入ることができる。 筋肉において、（グリコーゲンより誘導された）ピルビン酸は、嫌気性代謝の 間に乳酸に還元されることができ、これは、運動の間に発生させることができる 。乳酸は、再度酸化され、休息の間に、グリコーゲンに一部再変換される。ピル ベートは、また、細胞内の酸素を中和するために抗酸化剤として作用し、細胞毒 性を逆転するための多機能オキシダーゼ系に使用することができる。 本発明におけるピルベートは、ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の 塩類、ピルビン酸のプロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選択する ことができる。概して、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類は、アルカリ塩類 およびアルカリ土類塩類である。好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸、ピル ビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグ ネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピル ビン酸メチル、α−ケトグルタル酸およびそれらの混合物からなる群より選択さ れる。さらに好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カ リウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピ ルビン酸マンガン等、および、それらの混合物からなる群より選択される。最も 好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウムである。 本発明の治療学的創傷治癒組成物中に存在するピルベートの量は、治療上有効 な量である。ピルベートの治療上有効な量とは、哺乳類細胞の損傷を予防および 軽減するかまたは損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるために本組成物が必要 とするピルベートの量である。ピルベートの正確な量は、治療される状態のタイ プおよび組成物中のその他成分のようなファクタに従うのが好ましい。好ましい 実施態様において、ピルベートは、治療学的創傷治癒組成物中に、治療学的創傷 治癒組成物の重量で、約１０％〜約５０％、好ましくは、約２０％〜約４５％、 さらに好ましくは、約２５％〜約４０％の量存在する。 Ｌ−乳酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸，（＋）α−ヒドロキシプロピ オン酸，ＣＨ₃ＣＨＯＨ（ＣＯＯＨ）］またはラクテートは、哺乳類の血液およ び筋肉流体中に少量生じる。乳酸濃度は、激しい活動後、筋肉および血液内で増 加する。ラクテートは、細胞フィードバック機構の成分であり、細胞の自然なレ スピラトリーバースチングプロセスを抑制し、それによって、酸素ラジカルの生 成を抑制する。 本発明におけるラクテートは、乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類、乳酸の プロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選択することができる。概し て、薬学的に許容可能な乳酸の塩類は、アルカリ塩およびアルカリ土類塩である 。好ましくは、ラクテートは、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリ ウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン等、および 、それらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、ラクテートは 、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、 乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびそれらの混合物からなる群より選択される。最も 好ましくは、ラクテートは、乳酸である。 本発明の治療学的創傷治癒組成物中に存在するラクテートの量は、治療上有効 な量である。ラクテートの治療上有効な量とは、哺乳類細胞の損傷を予防および 軽減するかまたは損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるために本組成物が必要 とするラクテートの量である。摂取可能な組成物に対して、治療上有効量のラク テートとは、哺乳類細胞を保護および蘇生するための白血球細胞のレスピラトリ ーバースチングプロセスを抑制するために必要とされる量である。概して、摂取 可能な組成物中の治療上有効量のラクテートは、血清中に通常見られるラクテー トの量の約５〜約１０倍である。ラクテートの正確な量は、治療される状態のタ イプおよび組成物中のその他成分のようなファクタに従うのが好ましい。好まし い実施態様において、ラクテートは、治療学的創傷治癒組成物中に、治療学的創 傷治癒組成物の重量で、約１０％〜約５０％、好ましくは、約２０％〜約４５％ 、さらに好ましくは、約２５％〜約４０％の量存在する。 抗酸化剤とは、酸化を抑制するかまたは酸素もしくは過酸化物によって促進さ れる反応を抑制する物質である。抗酸化剤、特に、脂質可溶性抗酸化剤は、細胞 膜内に吸収され、酸素ラジカルを中和し、それによって、膜を保護することがで きる。本発明において有効な抗酸化剤は、ビタミンＡ（レチノール）の全ての形 態、ビタミン₂（３，４−ジデヒドロレチノール）の全ての形態、α−カロチン 、β−カロチン（ベータ，β−カロチン）、γ−カロチン、δ−カロチンのよう なカロチンの全ての形態、ビタミンＣ（Ｄ−アスコルビン酸，Ｌ−アスコルビン 酸）の全ての形態、ビタミンＥ［α−トコフェロール，３，４−ジヒドロ−２， ５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ−デシル）− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール］、β−トコフェロール、γ−トコフェロ ール、δ−トコフェロール、トコキノン、トコトリエノールのようなトコフェロ ールの全ての形態、ビタミンＥアセテートおよびビタミンＥスクシネートのよう な容易に加水分解を受けてビタミンＥとなるビタミンＥエステル類、ビタミンＥ ホスフェートのような薬学的に許容可能なビタミンＥの塩類、ビタミンＡ、カロ チン、ビタミンＣおよびビタミンＥのプロドラッグ、ビタミンＡ、カロチン、ビ タミンＣおよびビタミンＥ等の薬学的に許容可能な塩類、および、それらの混合 物からなる群より選択することができる。好ましくは、抗酸化剤は、ビタミンＡ 、β−カロチン、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテートおよびそれらの混合物から なる脂質可溶性抗酸化剤の群より選択される。さらに好ましくは、抗酸化剤は、 ビタミンＥまたはビタミンＥアセテートである。最も好ましくは、抗酸化剤は、 ビタミンＥアセテートである。 本発明の治療学的創傷治癒組成物中に存在する抗酸化剤の量は、治療上有効な 量である。抗酸化剤の治療上有効な量とは、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減 するかまたは損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるために本組成物が必要とす る抗酸化剤の量である。抗酸化剤の正確な量は、治療される状態のタイプおよび 組成物中のその他成分のようなファクタに従うのが好ましい。好ましい実施態様 において、抗酸化剤は、治療学的創傷治癒組成物中に、治療学的創傷治癒組成物 の重量で、約０．１％〜約４０％、好ましくは、約０．２％〜約３０％、さらに 好ましくは、約０．５％〜約２０％の量存在する。 本発明における飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸との混合物は、哺乳類細胞膜の修復 と新しい細胞の生産に必要とされる脂肪酸類である。脂肪酸は、動物および植物 脂肪および油に見られるカルボン酸化合物である。脂肪酸は、脂質として分類さ れ、４〜２２個の炭素原子と０〜３個の二重結合とを含有するアルキル基鎖によ って構成され、末端カルボキシル基−ＣＯＯＨを特徴とする。脂肪酸は、飽和で あっても、不飽和であってもよく、固体、半固体または液体であってもよい。最 も一般的な飽和脂肪酸は、酪酸（Ｃ₄）、ラウリン酸（Ｃ₁₂）、パルミチン酸(Ｃ₁₆ )およびステアリン酸（Ｃ₁₈）である。不飽和脂肪酸は、通常、植物より誘導 され、特徴的な末端カルボキシル基を有する１６〜２２個の炭素原子と０〜３個 の二重結合とを含有するアルキル鎖からなる。最も一般的な不飽和脂肪酸は、オ レイン酸、リノール酸およびリノレイン酸（全てＣ₁₈酸）である。 概して、本発明における哺乳類細胞膜の修復に必要とされる飽和および不飽和 脂肪酸の混合物は、動物および植物の脂肪およびワックス、本発明に有効な飽和 および不飽和脂肪酸のプロドラッグおよびそれらの混合物より誘導することがで きる。例えば、治療学的創傷治癒組成物中の脂肪酸は、モノ−、ジ−またはトリ グリセリド、または、遊離の脂肪酸、あるいは、それらの混合物の形態であって もよく、これらは、損傷した細胞の修復のために容易に入手可能である。細胞は 、細胞の生活能力に必要とされる化学成分およびエネルギーを生産し、過剰のエ ネルギーを脂肪の形で蓄える。脂肪は、エネルギーの保存供給物を提供する身体 の器官の間に蓄えられた脂肪組織である。好ましい動物脂肪およびワックスは、 ヒト脂肪および母乳に含まれる脂肪のそれと類似の脂肪酸組成を有する。好まし い動物脂肪およびワックスは、ヒト脂肪、鶏脂肪、牛脂肪（本明細書では、性別 または年齢に関係なく牛家畜動物として定義する）、羊脂肪、馬脂肪、豚脂肪お よび鯨脂肪からなる群より選択することができる。さらに好ましい動物脂肪およ び ワックスは、ヒト脂肪および鶏脂肪からなる群より選択することができる。最も 好ましい動物脂肪は、ヒト脂肪である。動物脂肪およびワックスと類似の脂肪酸 組成を有し、好ましくは、ヒト脂肪およびワックスのそれと類似の脂肪酸組成を 有する、植物ワックス（特にヒマワリ油）、海産物油（特にサメの肝油）および 合成ワックスおよび油のような他の脂肪およびワックスの混合物も、また、使用 することができる。 好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、ヒト脂肪の それに類似した組成を有し、以下の脂肪酸類を含む：酪酸、カプロン酸、カプリ ル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン 酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキドン酸およびガドレイン酸。好ましくは、酪酸、カプロン酸、カプリル酸 、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、 パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラ キドン酸およびガドレイン酸が，混合物中に、それぞれ、約以下の重量パーセン テージで存在する（炭素鎖数および不飽和数は、それぞれ、括弧で示す。）：０ ．２％−０．４％（Ｃ₄）、０．１％（Ｃ₆）、０．３％−０．８％（Ｃ₈）、２ ．２％−３．５％（Ｃ₁₀）、０．９％−５．５％（Ｃ₁₂）、２．８％−８．５％ （Ｃ₁₄）、０．１％−０．６％（Ｃ₁₄，₁）２３．２％−２４．６％（Ｃ₁₆）、 １．８％−３．０％（Ｃ₁₆，₁）、６．９％−９．９％（Ｃ₁₈）、３６．０％− ３６．５％（Ｃ₁₈，₁）、２０％−２０．６％（Ｃ₁₈，₂）、７．５％−７．８％ （Ｃ₁₈，₃）、１．１％−４．９％（Ｃ₂₀）および３．３％−６．４％（Ｃ₂₀，₁ ）。 もう１つの好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、 典型的には、以下の脂肪酸を含む鶏の脂肪である：ラウリン酸、ミリスチン酸、 ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガ リン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン 酸、アラキドン酸およびガドレイン酸。好ましくは、ラウリン酸、ミリスチン酸 、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マル ガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレ ン 酸、アラキドン酸およびガドレイン酸が、混合物中に、それぞれ、以下の重量パ ーセンテージで存在する：０．１％（Ｃ₁₂）、０．８％（Ｃ₁₄）、０．２％（Ｃ₁₄ ，₁）、０．１％（Ｃ₁₅）、２５．３％（Ｃ₁₆）、７．２％（Ｃ₁₆，₁）、０． １％（Ｃ₁₇）、０．１％（Ｃ₁₇，₁）、６．５％（Ｃ₁₈）、３７．７％（Ｃ₁₈，₁ ）、２０．６％（Ｃ₁₈，₂）、０．８％（Ｃ₁₈，₃）、０．２％（Ｃ₂₀）および０ ．３％（₂₀，１）であり、全てのパーセンテージは、＋／−１０％。 もう１つの好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、 レシチンを含む。レシチン（ホスファチジルコリン）は、全ての生きている生物 体（植物および動物）に見られるホスファチドであり、神経組織および脳物質の 有意構成物質である。レシチンは、リン酸のコリンエステルに結合したステアリ ン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセリドの混合物である。商業ベー スの製品は、主として、大豆油の製造において副生物として得られる大豆レシチ ンである。大豆レシチンは、パルミチン酸１１．７％、ステアリン酸４．０％、 パルミトレイン酸８．６％、オレイン酸９．８％、リノール酸５５．０％、リノ レン酸４．０％、Ｃ₂₀〜Ｃ₂₂酸（アラキドン酸を含む）５．５％を含有する。レ シチンは、 式： ［式中、Ｒは、ステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸からなる群より 選択される。］ によって表される。 脂肪酸混合物中に存在する上記脂肪酸類およびそれらのパーセンテージは、例 として与えたものである。脂肪酸混合物中に存在する脂肪酸の正確なタイプおよ び脂肪酸混合物に使用される脂肪酸の正確な量は、最終製品において所望される 結果を得るために変化させることができ、このような変更例は、過度の実験を必 要とせずとも当業者の能力範囲内である。 本発明の治療学的創傷治癒組成物中に存在する脂肪酸類の量は、治療上有効な 量である。脂肪酸類の治療上有効な量とは、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減 するかまたは損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるために本組成物が必要とす る脂肪酸類の量である。使用される脂肪酸類の正確な量は、混合物に使用される 脂肪酸類のタイプおよび分布、治療される状態のタイプおよび組成物中のその他 成分のようなファクタに従うのが好ましい。好ましい実施態様において、脂肪酸 類は、治療学的創傷治癒組成物中に、治療学的創傷治癒組成物の重量で、約１０ ％〜約５０％、好ましくは、約２０％〜約４５％、さらに好ましくは、約２５％ 〜約４０％の量存在する。 本発明に従えば、哺乳類細胞を治療するための実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治 療学的創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択することができる。 好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療するための 実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物；および、 （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および蘇生に必要とされる脂肪 酸である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択するのがよい。 さらに好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療する ための実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる飽和および不飽和脂肪酸の混合物；および、 （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択するのがよい。 さらに好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療する ための実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物；および、 （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択するのがよい。 最も好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを治療するた めの実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む。 最も好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは、単球を治療するための実施態様１ （Ｉ）の創傷治癒組成物は： （Ｉ．Ｄ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む。 本開示全体を通して、本出願人は、治療学的創傷治癒組成物中の成分および抗 ウイルス剤が合わさって予想だにしえなかったように相乗的に機能し、哺乳類細 胞の損傷を予防および軽減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速め、ウイルス 力価を低下させると考える種々の理論または機構を示唆する。本出願人は、本発 明を説明するための種々の機構を提供することができるが、本出願人は、理論に 結び付けようとする意志はない。これら理論は、本発明をよりよく理解すること を示唆するが、請求の範囲における請求項の記載の有効な範囲を制限することを 意図するものではない。 実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ）において、本出願人は、ピルベートが細胞 内に輸送され、そこで、それが抗酸化剤として作用し、細胞内の酸素ラジカルを 中和することができると考える。ピルベートは、また、クエン酸サイクルにおい て細胞内部でエネルギーを供給し細胞の生活能力を高めるため、および、細胞の 増殖を促進するための重要な生体分子の合成における前駆体として使用すること ができる。また、ピルベートは、多機能オキシダーゼ系で細胞毒性を逆転させる ために使用される。抗酸化剤、特に、脂質可溶性抗酸化剤は、細胞膜内に吸収さ れて、酸素ラジカルを中和し、それによって、その膜を保護することができる。 本発明における飽和および不飽和脂肪酸類は、哺乳類細胞の蘇生のために必要と される脂肪酸類であり、損傷した細胞の修復および新しい細胞の増殖のために容 易に入手可能である。酸素ラジカルによって損傷した細胞は、細胞膜を修復する ために不飽和脂肪酸類を生産する必要がある。しかし、細胞による不飽和脂肪酸 類の生産は、酸素を必要とする。かくして、損傷した細胞は、不飽和脂肪酸類を 生産するために高レベルの酸素を必要とし、同時に、酸化性損傷を軽減するため に、細胞内の酸素レベルを低下させる必要がある。修復に必要とされる不飽和脂 肪酸を細胞に供給することによって、細胞の不飽和脂肪酸要求は低下し、高い酸 素レベルの要求も、また、低下する。 細胞内部のピルベートおよび細胞膜の抗酸化剤の組み合わせは、予想だにしえ なかったように相乗的に機能し、細胞内の過酸化水素生産をいずれのタイプの成 分単独の使用によって達成することができるよりもより低いレベルに低下させる 。治療学的創傷治癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸類の混合物の存在は、反 応性酸素生産を抑制するピルベートおよび抗酸化剤の能力を著しく高める。細胞 膜を安定化することによって、不飽和脂肪酸類は、また、膜機能を改善し、細胞 へのピルベート輸送を高める。したがって、実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ） の治療学的創傷治癒組成物中の３つの成分は、合わさって、予想だにしえなかっ たように相乗的に機能し、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減し、損傷した哺乳 類細胞の蘇生速度を速める。 実施態様１の第２の態様（Ｉ．Ｂ）において、抗酸化剤の代わりに、ラクテー トが使用される。抗酸化剤は、ラジカルが既に形成された後、酸素ラジカルと反 応し、それを中和する。ラクテートは、一方において、細胞フィードバック機構 の成分であり、レスピラトリーバースチングプロセスを抑制して、活性酸素種の 生産を抑制する。活性酸素種を中和するピルベートとレスピラトリーバースチン グプロセスを抑制するラクテートとの組み合わせは、相乗的に機能し、細胞内で の過酸化水素生産をいずれのタイプの成分単独の使用によって達成することがで きるよりもより低いレベルに低下させる。治療学的創傷治癒組成物中の飽和およ び不飽和脂肪酸類の混合物の存在は、反応性酸素生産を抑制するピルベートおよ びラクテートの能力を著しく高める。したがって、実施態様１の第２の態様（Ｉ ．Ｂ）の治療学的創傷治癒組成物中の３つの成分は、合わさって、相乗的に機能 し、哺乳類細胞を保護し蘇生させる。 実施例１の第３の態様（Ｉ．Ｃ）において、本実施態様における治療学的創傷 治癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸類の存在は、反応性酸素生産を抑制する 抗酸化剤の能力を著しく高める。活性酸素種を中和する抗酸化剤と細胞膜を再構 築し、細胞の酸素要求を低下させる脂肪酸類との組み合わせは、相乗的に機能し 、 細胞内での過酸化水素生産をいずれのタイプの成分単独の使用によって達成する ことができるよりもより低いレベルに低下させる。したがって、実施態様１の第 ３の態様（Ｉ．Ｃ）の治療学的創傷治癒組成物中の成分は、合わさって、相乗的 に機能し、哺乳類細胞を保護し蘇生させる。 実施態様１の第４の態様（Ｉ．Ｄ）において、レスピラトリーバースチングプ ロセスは、表皮ケラチノサイトにおけるよりも単球においてより顕著であるので 、ラクテートを使用する。レスピラトリーバースチングプロセスを抑制するラク テートと活性酸素種を中和する抗酸化剤との組み合わせは、相乗的に機能し、細 胞内での過酸化水素生産をいずれのタイプの成分単独の使用によって達成するこ とができるよりもより低いレベルに低下させる。この実施態様の治療学的創傷治 癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸類の混合物の存在は、反応性酸素生産を抑 制するラクテートおよび抗酸化剤の能力を著しく高める。したがって、実施態様 １の第４の態様（Ｉ．Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物中の３つの成分は、合わさ って、予想だにしえなかったように相乗的に機能し、哺乳類細胞を保護し蘇生さ せる。 したがって、上記実施態様において設定した成分の組み合わせは、合わさって 、高められるように機能し、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減し、損傷した哺 乳類細胞の蘇生速度を速める。上記各実施態様における成分の組み合わせの治療 学的効果は、個々の治療学的成分を単純に加算することによって予想される効果 よりも著しく大きい。したがって、哺乳類細胞を治療するための本出願人の治療 学的創傷治癒組成物は、過酸化水素生産の細胞内レベルを低下させ、細胞毒性剤 に対する細胞の抵抗性を高め、細胞の増殖速度を速め、細胞の生活能力を高める 能力を有する。 Ｂ．実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物 を製造するための方法 本発明は、実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物を製造するた めの方法を包含する。概して、治療学的創傷治癒組成物は、組成物の成分の混合 物を形成することによって製造される。実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ）にお いて、治療学的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピル ビン酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート、（ｂ ）抗酸化剤、および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必 要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成する ことによって製造される。実施態様１の第２の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療学 的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類 およびそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、薬学 的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択されるラク テート、および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および蘇生に必要とされる脂 肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成することによって 製造される。実施態様１の第３の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療学的創傷治癒組 成物は、（ａ）抗酸化剤、および、（ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細 胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合 物を形成することによって製造される。実施態様１の第４の態様（Ｉ．Ｄ）にお いて、治療学的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類 およびそれらの混合物からなる群より選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、 および、（ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂 肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物の混合物を形成することによって 製造される。 若干の適用において、混合物は、水のような溶剤中で形成することができ、必 要とあらば、界面活性剤を添加することもできる。必要とあらば、溶剤のｐＨは 、約３．５〜約８．０、好ましくは、約４．５〜約７．５、さらに好ましくは、 約６．０〜約７．４の範囲に調節される。ついで、混合物は、滅菌濾過される。 当業者周知のように、所望される組成物の性質によっては、治療学的創傷治癒組 成物にその他の成分を配合することもできる。最終的な治療学的創傷治癒組成物 は、薬学分野において一般に公知の方法を使用して容易に製造される。 好ましい実施態様において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減し 、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための治療学的創傷治癒組成物（Ｉ． Ａ） を製造するための方法であって、以下の成分： （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれらの混合 物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類 である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； を混合する工程を含む方法に係る。 Ｃ．実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物 を使用するための方法 本発明は、インビボおよびインビトロにおいて実施態様１（Ｉ）の治療学的創 傷治癒組成物を使用するための方法を包含する。概して、治療学的創傷治癒組成 物は、治療学的組成物を哺乳類細胞と接触させることによって使用される。 実施態様１の第１の態様（Ｉ．Ａ）において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を 予防および軽減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための方法であって 、（Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれら の混合物からなる群より選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ ）損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂 肪酸の混合物を含む治療学的創傷治癒組成物を用意し、（Ｂ）治療学的創傷治癒 組成物を哺乳類細胞と接触させる各工程を含む方法に係る。 実施態様１の第２の態様（Ｉ．Ｂ）において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を 予防および軽減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための方法であって 、（Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれら の混合物からなる群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、薬学的に許容可能 な乳酸の塩類およびそれらの混合物からなる群より選択されるラクテート、およ び、（ｃ）損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および 不飽和脂肪酸の混合物を含む治療学的創傷治癒組成物を用意し、（Ｂ）治療学的 創傷治癒組成物を哺乳類細胞と接触させる各工程を含む方法に係る。 実施態様１の第３の態様（Ｉ．Ｃ）において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を 予防および軽減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための方法であって 、（Ａ）（ａ）抗酸化剤、および、（ｂ）哺乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪 酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む治療学的創傷治癒組成物を用 意し、（Ｂ）治療学的創傷治癒組成物を哺乳類細胞と接触させる各工程を含む方 法に係る。 実施態様１の第４の態様（Ｉ．Ｄ）において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を 予防および軽減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための方法であって 、（Ａ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混合物から なる群より選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ）損傷した哺 乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物 を含む治療学的創傷治癒組成物を用意し、（Ｂ）治療学的創傷治癒組成物を哺乳 類細胞と接触させる各工程を含む方法に係る。 好ましい実施態様において、本発明は、哺乳類の創傷を治癒するための方法で あって、 （Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそれら の混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和お よび不飽和脂肪酸の混合物； を含む治療学的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ）を用意し； （Ｂ）治療学的創傷治癒組成物を創傷と接触させる； 各工程を含む方法に係る。 本発明の実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の創傷治癒組成物を使用して治癒すること のできる創傷のタイプは、皮膚が切断機器によって破壊される創傷である切開、 皮膚が鈍器または先の丸い機器によって破壊された創傷である裂傷のような表皮 損傷を生ずる損傷によるものである。本治療学的組成物は、また、角質増殖症、 光老化、やけど、皮膚移植によるドナー部位の創傷、潰瘍（皮膚、とこずれ、静 脈うっ血および糖尿病性）、乾癬、皮膚かぶれ、および、日焼け光反応プロセス のような種々の皮膚病を治療するために使用することもできる。本局所治療学的 組成物は、また、口洗浄剤またはスプレーの形態で経口的に使用することもでき 、口内炎のような損傷した口腔組織およびやけどを保護し、その治癒を促進する 。本局所治療学的組成物は、さらに、角膜潰瘍、放射状角膜切開、角膜移植、エ ピケラトファキア(epikeratophakia)およびその他の外科的に誘発される眼の創 傷を生ずるような創傷を治療するための眼科処方剤において使用することができ る。本局所治療学的組成物は、また、かゆみおよび直腸炎、肛門裂傷および痔核 のような状態を治療するための肛門直腸クームおよび座剤に使用することもでき る。好ましい実施態様において、本治療学的組成物は、切開および裂傷のような 創傷を治療するために使用される。 本発明の実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の創傷治癒組成物は、哺乳類細胞を保護し 、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速くするために、局所製品、摂取可能な製品 および組織培養培地に使用することができる。例えば、本治療学的創傷治癒組成 物は、角質増殖症、光老化および日焼け光反応性プロセスのような種々の皮膚病 の治療におけるような皮膚組織を保護しその蘇生速度を速めるために局所スキン ケア製品に使用することができる。皮膚損傷は、種々の理由によって生ずる。損 傷は、手をしばしば洗う個体、ストレスの多い環境条件に晒される（日光または 薬品に過度に晒される）個体、または、持病(underlinig disease)を有する初老 の個体に生ずることが多い。本発明の創傷治癒組成物のローション剤への添加は 、ＵＶ光、薬品および重度の乾燥の有害な効果より皮膚を保護する皮膚に対する 抗酸化剤源を提供する。本創傷治癒組成物は、以下の指示：（ａ）湿潤および保 護；（ｂ）乾燥ひび割れ皮膚の治癒；（ｃ）おむつかぶれのようなヒリヒリする 皮膚の治療；（ｄ）他の病気（静脈性の皮膚炎）による重度の乾燥皮膚(dry ski n)の治癒；（ｅ）乾癬および他の過剰増殖病の治療；（ｆ）ＵＶ光損傷よりの保 護（抗酸化剤皮膚置換）；（ｇ）脂漏性状態の治療；および、（ｈ）ひげそりロ ーション中および後の剃り傷の治療に対して使用することができる。 本局所治療学的創傷治癒組成物は、また、口内炎のような損傷した口腔組織お よびやけどを保護し、その治癒を促進するために、口洗浄剤またはスプレーの形 態で経口的に使用することもできる。本局所創傷治癒組成物は、さらに、コンタ クトレンズの洗浄において使用される過酸化水素を中和するためにアイケア製品 のような眼科処方剤において使用することができる。本局所治療学的創傷治癒組 成物は、また、かゆみおよび直腸炎、肛門裂傷および痔核のような状態を治療す るための肛門直腸クームおよび座剤において使用することもできる。最初に、白 血球細胞が創傷部位に入ると、細胞は、酸素ラジカルを放出し、創傷部位におい て抗酸化剤を消費し、かくして、治癒プロセスを損なう。本発明の創傷治癒組成 物を創傷治癒配合物に配合すると、使用可能な抗酸化剤および膜修復に必要とさ れる脂肪酸類源をその部位に供給することによって治癒を促進する。創傷治癒組 成物は、以下の指示に対して使用することができる：切口および切屑の治癒；（ ｂ）やけど（瘢痕およびかさぶたが少なくやけどを治癒する）；（ｃ）とこずれ 腫瘍；（ｄ）とこずれ、血圧腫瘍；（ｅ）肛門裂傷および痔核；（ｆ）免疫刺激 剤との組み合わせ使用（治癒不足の人の治癒刺激）；（ｇ）外科手術後の創傷； （ｈ）包帯；（ｉ）糖尿病性腫瘍；（ｊ）静脈性潰瘍形成；および、（ｋ）創傷 洗浄剤との組み合わせ使用。 本治療学的創傷治癒組成物は、また、びらん、胃潰瘍および胃粘膜の出血を保 護し、その蘇生速度を速めるために、摂取可能な製品に使用することができる。 他の摂取可能な治療学的製品としては：発作薬；自己免疫病薬；関節炎薬；腫瘍 薬；癌薬（細胞毒性剤）；局部的な心室機能を改善し、正常な心拍速度と血圧機 能とを修復するための心臓薬；損傷した組織を修復するための肺薬；アルコール 由来の脂質生合成を抑制し、肝脂質融解を抑制するための肝臓薬；尿道結石（腎 臓結石）を抑制するための腎臓薬；重金属中毒、シアニド中毒、ナトリウムスル フィド中毒、その他のタイプの中毒と拮抗するための解毒薬が挙げられ、組織の 損傷を生ずる酸素ラジカルの生産を低下および中和し、損傷した哺乳類細胞を保 護し、その蘇生速度を速める。本治療学的創傷治癒組成物は、肝炎、胃炎、大腸 炎、食道炎、関節炎および膵臓炎のような炎症性疾患を治療するために、摂取可 能な製品に使用することができる。 本発明の治療学的創傷治癒組成物は、また、哺乳類細胞の損傷を予防および軽 減し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるために、組織培養培地および器官 移植培地において使用することができる。組織培養および移植器官は、損傷した 細胞によって培養培地に生ずる反応性酸素種に遭遇する。虚血の後の再潅流によ り輸送および移植の間に酸化性損傷を特に受けやすい器官は、角膜、肝臓、心臓 および腎臓である。本治療学的創傷治癒組成物は、このような移植器官に対する 再潅流を防止するのに有効である。 特異な実施態様において、本発明は、哺乳類細胞を培養培地中に保存するため の方法であって、 （Ａ）（Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択される治療学的創傷治癒組成物を用意し； （Ｂ）培養培地中の哺乳類細胞を用意し； （Ｃ）工程（Ａ）よりの治療学的創傷治癒組成物を工程（Ｂ）よりの培養培地中 の哺乳類細胞と接触させる； 各工程を含む方法に係る。 Ｄ．実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物の処方 一度製造した後、実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物は、将 来の使用のために貯蔵してもよく、薬学的に許容可能な担体に有効量配合して、 多種多様な薬学的組成物を製造してもよい。薬学的に許容可能な担体の例は、薬 学的な施用品、局所ビヒクル（非経口および経口）および摂取可能なビヒクルで ある。 薬学的な施用品の例は、縫合糸、ステープル、ガーゼ、包帯、やけど包帯、人 工皮膚、リポゾームもしくはミセル配合物、マイクロカプセル、ガーゼ包帯等を ソーキングするための水性ヴィヒクルおよびそれらの混合物である。非経口局所 組成物は、クリーム、ゲル配合物、泡沫、軟膏およびスプレー、軟膏剤、フィル ムのような非経口局所ビヒクルを使用するが、これらは、皮膚または体腔に適用 することを意図し、口より摂取することを意図したものではない。経口局所組成 物は、口洗浄剤、リンス、経口スプレー、懸濁液および歯科用ゲルのような経口 ビヒクルを使用し、これらは、口より取り入れるが、摂取することを意図したも のではない。摂取可能な組成物は、菓子増量剤のような摂取可能か一部摂取可能 なビヒクルを使用し、例えば、ロゼンジ、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁液、チ ューイキャンデイーおよびチューインガムのような硬質および軟質の菓子が挙げ られる。 本発明の１つの形態において、本治療学的創傷治癒組成物は、縫合糸、ステー プル、ガーゼ、包帯、やけど包帯、人工皮膚、リポゾームもしくはミセル配合物 、マイクロカプセル、ガーゼ包帯等をソーキングするための水性ヴィヒクル等お よびそれらの混合物の形態であってもよい薬学的施用品に配合される。多種多様 な従来の成分、例えば、緩衝液、保存剤、張度調節剤、抗酸化剤、粘度を調節す るためまたはエキステンダーとして使用するためのポリマー類、賦形剤等が、場 合 によっては、薬学的組成物に有効量含ませることができる。このような従来の成 分の具体的な例としては、アセテートおよびボレート緩衝液；チメロゾール、ソ ルビン酸、メチルおよびプロピルパラベンならびにクロロブタノール保存剤；張 度を調節するための塩化ナトリウムおよび糖；および、マンニトール、ラクトー スおよびサッカロースのような賦形剤が挙げられる。薬学的分野の当業者公知の その他の従来からの薬学的添加物も、また、薬学的組成物に使用することができ る。 本発明に従えば、本発明の治療学的創傷治癒組成物の治療上有効量が薬学的施 用品に使用することができる。これらの量は、当業者による過度の実験の必要な くして容易に決定することができる。使用される治療学的創傷治癒組成物の正確 な量は、治療学的創傷治癒組成物のタイプおよび濃度ならびに使用される薬学的 施用品のタイプのようなファクタに従う。かくして、治療学的創傷治癒組成物の 量は、最終製品において所望される結果を得るために変化させることができ、こ のような変更は、過度の実験の必要なくして当業者の能力の範囲内である。好ま しい実施態様においては、薬学的組成物は、治療学的創傷治癒組成物を薬学的組 成物の重量で、約０．１％〜約５％の量含む。さらに好ましい実施態様において 、薬学的組成物は、治療学的創傷治癒組成物を薬学的組成物の重量で、約０．１ ％〜約３％の量含む。最も好ましい実施態様において、薬学的組成物は、治療学 的創傷治癒組成物を薬学的組成物の重量で、約０．１％〜約１％の量含む。 本発明は、薬学的組成物を製造するための方法を包含する。概して、薬学的組 成物は、治療上有効量の治療学的創傷治癒組成物を薬学的施用品および最終的な 所望される薬学的組成物のその他の成分と接触させることによって製造される。 治療学的創傷治癒組成物は、溶剤中にあってもよく、薬学的な施用品に吸収され ていてもよい。 その他の成分は、通常、当業者によって周知ののように、所望される組成物の 性質に応じて組成物に配合することができる。最終的な薬学的組成物は、薬学分 野で一般に公知の方法を使用して容易に製造される。 本発明のもう１つの形態において、治療学的創傷治癒組成物は、クリーム、ゲ ル、泡沫、軟膏、スプレー等の形態であってもよい非経口局所ビヒクルに配合さ れる。薬学分野で公知の典型的な非毒性非経口局所ビヒクルは、本発明において 使用することができる。好ましい非経口局所ビヒクルは水および薬学的に許容可 能な水混和性の有機溶剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール 、プロピレングリコール、グリセリン等、および、これら溶剤の混合物である。 水−アルコール混合物は、特に好ましく、一般に、それぞれ、重量比約１：１〜 約２０：１、好ましくは、約３：１〜約２０：１、さらに好ましくは、約３：１ 〜約１０：１で使用される。 非経口局所治療学的創傷治癒組成物は、また、これら製品に使用される従来の 添加剤を含有してもよい。従来の添加剤としては、添加剤が治療学的創傷治癒組 成物の治療性を妨害しない限りにおいて、保湿剤、緩和薬、滑剤、安定剤、染料 および香料が挙げられる。 非経口局所治療学的創傷治癒組成物に有効な適当な保湿剤としては、グリセリ ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、フラクトー ス等、および、それらの混合物が挙げられる。保湿剤は、使用する時、局所治療 学的創傷治癒組成物の重量で、約１０％〜約２０％の量存在してもよい。 非経口局所治療学的創傷治癒組成物に有効な着色剤は、所望される色を生ずる ために有効な量使用される。これら着色剤としては、非経口局所治療学的創傷治 癒組成物の重量で、約６％以下の量、配合することのできる顔料が挙げられる。 好ましい顔料、二酸化チタンは、非経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で、 約２％以下、好ましくは、約１％未満の量、配合することができる。着色剤とし ては、また、食品、薬剤および化粧品用途に適した天然の食物色素および染料が 挙げられる。これら着色剤は、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキとして公知であ る。前述の使用に対して許容可能な物質は、好ましくは、水可溶性である。限定 するつもりはないが、例として、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．ブルーＮｏ．２として公知のイ ンジゴイド染料が挙げられ、これは、５，５−インジゴ錫ジスルホン酸のジナト リウム塩である。同じく、Ｆ．Ｄ＆Ｃ．グリーンＮｏ．１として公知の染料は、 トリフェニルメタン染料を含み、４−［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウムベ ンジルアミノ）ジフェニルメチレン］−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニ ウムベンジル）−δ−２，５−シクロヘキサジエンイミン］である。Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．着色剤およびそれらの対応する化学構造の全ての十分な詳細は、Kirk-Othme r Encyclopedia of Chemical Technology，3rd Edition，in volume 5 at pages 857-884に見ることができ、このテキストは、参考のために本明細書で引用する 。 本発明に従えば、本発明の治療上有効量の治療学的創傷治癒組成物は、局所治 療学的創傷治癒組成物を形成するために非経口局所ビヒクルと混合することがで きる。これらの量は、当業者によって過度の実験の必要なくして容易に決定され る。好ましい実施態様において、非経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療学 的創傷治癒組成物を非経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０．１％〜 約１０％と、組成物の合計量を１００％とするに十分な量の非経口局所ビヒクル とを含む。さらに好ましい実施態様において、非経口局所治療学的創傷治癒組成 物は、治療学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約５％の量、最も好ましい実施態 様において、治療学的創傷治癒組成物を非経口局所治療学的創傷治癒組成物の重 量で、約０．１％〜約１０％と、組成物の合計量を１００％とするに十分な量の 非経口局所ビヒクルとを含む。 本発明は、非経口局所治療学的創傷治癒組成物を製造するための方法を包含す る。このような方法において、非経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療上有 効量の本発明の治療学的創傷治癒組成物と非経口局所ビヒクルとを混合すること によって製造される。最終的な組成物は、薬学分野の当業者によって一般に公知 の標準法および装置を使用して容易に製造される。本発明に従い有効な装置は、 薬学分野で周知の混合装置を含み、したがって、具体的な装置の選択は、当業者 に明らかである。 本発明のもう１つの形態において、治療学的創傷治癒組成物は、口洗浄剤、リ ンス、経口スプレー、懸濁液、歯科用ゲル等の形態であってもよい経口局所ビヒ クルに配合される。薬学分野で公知の典型的な非毒性経口ビヒクルは、本発明に おいて使用することができる。好ましい経口ビヒクルは、水、エタノールおよび 水−エタノール混合物である。水−エタノール混合物は、一般に、それぞれ、重 量比約１：１〜約２０：１、好ましくは、約３：１〜約２０：１、最も好ましく は、約３：１〜約１０：１で使用される。経口ビヒクルのｐＨ値は、一般に、約 ４〜約７、好ましくは、約５〜約６．５である。ｐＨ値約４未満を有する経口局 所ビヒクルは、一般に、口腔内で刺激性であり、ｐＨ約７より大を有する経口ビ ヒクルは、一般に、不快な口当たりを生ずる。 経口局所治療学的創傷治癒組成物は、また、これら製品に通常使用される従来 の添加剤を含有してもよい。従来の添加剤としては、添加剤が治療学的創傷治癒 組成物の治療性を妨害しない限りにおいて、フッ素付与化合物、甘味剤、芳香剤 、着色剤、保湿剤、緩衝液および乳化剤が挙げられる。 着色剤および保湿剤ならびに使用されるこれら添加剤の量は、上記のように、 非経口局所治療学的創傷治癒組成物において有効であるように設定されるが、経 口局所治療学的創傷治癒組成物においても使用することができる。 フッ素付与化合物は、十分に水溶性であるかまたは幾分水溶性であるのがよく 水にフルオライドイオン類またはフルオライド含有イオン類を放出するそれらの 能力およびそれらが組成物中の他の成分との反応を欠くことを特徴とする。典型 的なフッ素付与化合物は、水溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属および重金属 塩のような無機フルオライド塩類、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム フッ化アンモニウム、フッ化第１銅、フッ化亜鉛、フッ化第２錫、フッ化第１錫 、フッ化バリウム、ナトリウムフルオロシリケート、アンモニウムフルオロシリ ケート、ナトリウムフルオロジルコネート、ナトリウムモノフルオロホスフェー トアルミニウムモノ−およびジ−フルオロホスフェートならびにフッ素化された ナトリウムカルシウムピロホスフェートである。アルカリ金属フルオライド類、 錫フルオライドおよびモノフルオロホスフェート類、例えば、フッ化ナトリウム およびフッ化第１錫、ナトリウムモノフルオロホスフェートおよびそれらの混合 物が好ましい。 本経口局所治療学的創傷治癒組成物中に存在するフッ素付与化合物の量は、使 用されるフッ素付与化合物のタイプ、フッ素化合物の溶解度、および、最終的な 経口治療学的創傷治癒組成物の性質に依存する。使用されるフッ素付与化合物の 量は、非毒性量である必要がある。概して、使用する時、フッ素付与化合物は、 経口局所治療学的創傷治癒化合物の重量で、約１％以下、好ましくは、約０．０ ０１％〜約０．１％、最も好ましくは、約０．００１％〜約０．０５％の量存在 する。 甘味剤（スイトナー）を使用する時、これら甘味剤は、当分野周知であり、天 然および人工の甘味剤を含めて、使用することができる。使用される甘味剤は、 水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に生ずる水溶性甘味剤より誘導される水 溶性甘味剤、ジペプチド基体甘味剤および蛋白質基体甘味剤ならびにそれらの混 合物も含め、広範な物質より選択することができる。特定の甘味剤に制限する積 もりはないが、代表的なカテゴリーおよび例としては： （ａ）水溶性甘味剤、例えば、モノサッカライド、ジサッカライドおよびポリ サッカライド、具体的には、キシロース、リボース、グルコース（デクストロー ス）、マンノース、ガラクトース、フラクトース（レブロース）、シュクロース （砂糖）、マルトース、転化糖（シュクロースより誘導されるフラクトースとグ ルコースとの混合物）、一部加水分解された澱粉、トウモロコシシロップ固体、 ジヒドロシャルコン、モネリン、ステビオサイドおよびグリシリジンならびにそ れらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味剤、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、ナトリウ ムまたはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、３，４−ジヒドロ−６−メ チル−１，２，３，−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサンのナトリ ウム、アンモニウムまたはカリウム塩(Acesulfame-K)、サッカリンの遊離酸形等 ； （ｃ）ジペプチド基体甘味剤、例えば、Ｌ−アスパラギン酸誘導甘味剤、例え ば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム ）および米国特許No．3,4912,131に記載されている物質、Ｌ−α−アスパルチル −Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニン−ア ミドハイドレート（アリタム）Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよ びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステ ル 類、Ｌ−アスパルチル−−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−アス パルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニン等； （ｄ）天然に生ずる水溶性甘味剤より誘導される水溶性甘味剤、例えば、通常 の砂糖（シュクロース）の塩素化された誘導体、例として、クロロデオキシシュ ガー誘導体、具体的には、例えば、シュクラロースの製品名称の下に知られてい るクロロデオキシシュクロースまたはクロロデオキシガラクトシュクロース；ク ロロデオキシシュクロースおよびクロロデオキシガラクト−シュクラロース誘導 体の例としては、１−クロロ−１’−デオキシシュクロース；４−クロロ−４− デオキシ−α−Ｄ−ガラクト−ピラノシル−α−Ｄ−フラクトフラノジドまたは ４−クロロ−４−デオキシガラクトシュクロースが挙げられるが、これらに限定 されるものではなく；４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ−ガラクト−ピラノシ ル−１−クロロ−１−デオキシ−β−Ｄ−フラクト−フラノシドまたは４，１’ −ジクロロ−４，１’−ジデオキシガラクトシュクロース；１’，６’−ジクロ ロ−１’，６’−ジデオキシシュクロース；４−クロロ−４−デオキシ−α−Ｄ −ガラクト−ピラノシル−１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フ ラクト−フラノシドまたは４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリ デオキシガラクト−シュクロース；４，６−ジクロロ−４，６−ジデオキシ−α −Ｄ−ガラクト−ピラノシル−６−クロロ−６−デオキシ−β−Ｄ−フラクトフ ラノシドまたは４，６，６’−トリクロロ−４，６，６’−トリデオキシガラク トシュクロース；６’，６’−トリクロロ−６，１’，６’−トリデオキシシュ クロース；４，６−ジクロロ−４．６−ジデオキシ−α−Ｄ−ガラクト−ピラノ シル−１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フラクトフラノシドま たは４，６，１，６−テトラクロロ−４，６，１’，６’−テトラデオキシガラ クトシュクロース；および、４，６，１’，６’−テトラクロロ−４，６，１’ ６’−テトラデオキシシュクロース；および、 （ｅ）蛋白質基体甘味剤、例えば、タウマオコッカスダニエリ（タウマチンＩ およびＩＩ）が挙げられる。 概して、個々の経口局所治療学的創傷治癒組成物に所望される甘味のレベルを 付与するために、有効量の甘味剤が使用され、この量は、選択される甘味剤およ び所望される最終的な経口治療学的製品によって変わる。甘味剤の量は、通常、 使用される甘味剤に依存し、経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０． ００２５％〜約９０％の範囲である。各タイプの甘味剤についての量の正確な範 囲は、当分野で周知であり、本発明の主題ではない。 使用することのできる芳香剤（香料、芳香剤）としては、天然および人工香料 のような当業者公知の香料が含まれる。適当な芳香剤としては、ペパーミントの ようなミント、オレンジおよびレモンのような柑橘類香料、人工バニラ、シナモ ン、種々のフルーツ香料の個々および混合されたもの等が挙げられる。 経口局所治療学的創傷治癒組成物に使用される芳香剤の量は、通常、最終経口 治療学的創傷治癒組成物のタイプ、使用される個々の香料および所望される芳香 の強さのようなファクタに従うのが好ましい。かくして、芳香剤の量は、最終的 な製品に所望される結果を得るために変えることができ、このような変更は、過 度の実験を必要としなくとも当業者の能力範囲内である。芳香剤は、使用される 時、一般に、例えば、経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０．０５％ 〜約６％の量の範囲である量使用される。 経口局所治療学的創傷治癒組成物に有効な適当な緩衝液は、クエン酸−クエン 酸ナトリウム溶液、リン酸−リン酸ナトリウム溶液および酢酸−酢酸ナトリウム 溶液を経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で約１％以下、好ましくは、約０ ．０５％〜約０．５％の量含む。 本発明に従えば、本発明の治療学的創傷治癒組成物の治療上有効な量は、局所 治療学的創傷治癒組成物を形成するために経口局所ビヒクルと混合することがで きる。これら量は、過度の実験の必要なくして当業者によって容易に決定される 。好ましい実施態様において、経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療学的創 傷治癒組成物を経口局所治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０．１％〜約１０ ％と、組成物の合計量を１００％とするに十分な量の経口局所ビヒクルとを含む 。さらに好ましい実施態様において、経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療 学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約５％の量、最も好ましい実施態様において 、 経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療学的創傷治癒組成物を非経口局所治療 学的創傷治癒組成物の重量で、約０．１％〜約２％と、組成物の合計量を１００ ％とするに十分な量の非経口局所ビヒクルとを含む。 本発明は、経口局所治療学的創傷治癒組成物を製造するための方法を包含する 。このような方法において、経口局所治療学的創傷治癒組成物は、治療上有効量 の本発明の治療学的創傷治癒組成物と経口局所ビヒクルとを混合することによっ て製造される。最終的な組成物は、薬学分野の当業者によって一般に公知の標準 法および装置を使用して容易に製造される。本発明に従い有効な装置は、薬学分 野で周知の混合装置を含み、したがって、具体的な装置の選択は、当業者に明ら かである。 好ましい実施態様において、経口局所治療学的創傷治癒組成物は、最初に、着 色剤、甘味剤および同様な添加剤を水に溶解させることによって製造される。つ いで、治療学的創傷治癒組成物をその水溶液と混合する。ついで、十分な水もし くはエタノールまたは水とエタノールとの混合物をその溶液に加えて、最終的な 溶液体積に達するまで混合する。さらに好ましい実施態様において、治療学的創 傷治癒組成物は、最終成分として溶液に加えられる。最終経口局所治療学的創傷 治癒組成物は、薬学分野において一般に公知の方法を使用して容易に製造される 。 経口治療学的創傷治癒組成物は、また、歯科用ゲルの形態であってもよい。本 明細書で使用する“ゲル”という用語は、相当量の水を含有する固体または半固 体のコロイドを意味する。ゲル中のコロイド粒子は、メッシュ構造内部に含有さ れる水を固定する凝集メッシュ構造に合わさって結合される。 本発明の歯科用ゲル組成物は、口洗浄剤、リンス、経口スプレーおよび懸濁液 のような経口局所治療学的創傷治癒組成物について上記設定した従来の添加剤を 含有してもよく、また、追加の添加剤が治療学的創傷治癒組成物の治療学的性質 を妨害しない限り、研磨剤、知覚鈍麻剤等のような追加の添加剤を含有してもよ い。 歯科用ゲル組成物において、経口ビヒクルは、一般に、水を、典型的には、歯 科用ゲル組成物の重量で、約１０％〜約９０％の量含む。ポリエチレングリコー ル、ポリプロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの混合物は、また、保 湿剤または結合剤として、ビヒクル中に、歯科用ゲル組成物の重量で、約１８％ 〜約３０％の量存在してもよい。特に好ましい経口ビヒクルは、水のポリエチレ ングリセリンとの混合物または水のグリセリンおよびポリプロピレングリコール との混合物を含む。 本発明の歯科用ゲルは、天然または合成ガムまたはゼラチンのようなゲル化剤 （増粘剤）を含む。ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グリセリ ン、カルボキシポリメチレンおよびゼラチン等のようなゲル化剤およびそれらの 混合物を使用することができる。好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロ ースである。ゲル化剤は、歯科用ゲル組成物の重量で、約０．５％〜約５％、好 ましくは、約０．５％〜約２％の量使用することができる。 本発明の歯科用ゲル組成物は、また、研磨剤を含んでもよい。透明なゲルにお いて、コロイド状のシリカおよび／またはアルカリ金属アルミノシリケート錯体 研磨剤は、これらの物質が歯科用ゲルに一般に使用されるゲル化系の屈折率に近 い屈折率を有するので好ましい。非透明ゲルにおいては、炭酸カルシウムおよび カルシウムジハイドレート研磨剤が使用される。これら研磨剤は、歯科用ゲル組 成物の重量で、約７５％以下の量、好ましくは、約５０％以下の量使用される。 歯科用ゲルは、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組み合わせのような知覚鈍 麻剤を含有してもよい。クエン酸は、重量で、約０．１％〜約３％、好ましくは 、約０．２％〜約１％の量使用され、クエン酸ナトリウムは、歯科用ゲル組成物 の重量で、約０．３％〜約９％、好ましくは、約０．６％〜約３％の量使用され る。 本発明に従えば、本発明の治療学的創傷治癒組成物の治療上有効な量が歯科用 ゲル組成物に混合される。これら量は、過度の実験の必要なくして当業者によっ て容易に決定される。好ましい実施態様において、歯科用ゲル組成物は、治療学 的創傷治癒組成物を歯科用ゲルの重量で、約０．１％〜約１０％の量と、組成物 の今計重量を１００％にするのに十分な量の経口局所ビヒクルとを含む。さらに 好ましい実施態様において、歯科用ゲル組成物は、治療学的創傷治癒組成物を約 ０．１％〜約５％の量含み、最も好ましい実施態様において、歯科用ゲル組成物 は、治療学的創傷治癒組成物を歯科用ゲル組成物の重量で、約０．１％〜約２％ の量のと、組成物の合計量を１００％にするに十分な量の経口局所ビヒクルとを 含む。 本発明は、治療学的歯科用ゲル組成物を製造するための方法を包含する。この ような方法において、歯科用ゲル組成物は、本発明の治療学的創傷治癒組成物の 治療上の有効量と経口局所ビヒクルとを混合することによって製造される。最終 的な組成物は、歯科および薬学分野の当業者に一般に公知の方法を使用して容易 に製造される。本発明に従い有効な装置は、薬学分野で周知の混合装置を含み、 したがって、具体的な装置の選択は、当業者に明らかである。 好ましい実施態様において、治療学的歯科用ゲル組成物は、最初に、ゲル化剤 を保湿剤もしくは水またはその両者の混合物に分散させ、ついで、その分散液に フッ素付与化合物、甘味剤等の水溶性の添加剤の水溶液を混合し、ついで、研磨 剤を加え、最後に、芳香剤および本治療学的創傷治癒組成物を混合することによ って製造される。最終的なゲル混合物は、ついで、チューブに入れるかまたは別 の包装とされる。ゲル製品の液体および固体は、圧力を加えた容器または圧潰可 能なチューブより押出可能なクリーム状またはゲル化した物質を形成するのに比 例する。最終的な治療学的創傷治癒組成物は、薬学分野で一般に公知の方法を使 用して容易に製造される。 本発明のなおもう１つの形態において、治療学的創傷治癒組成物は、摂取可能 なビヒクルに配合される。摂取可能なビヒクルは、ロゼンジ、錠剤、タフィー、 ヌガー、懸濁液、チューイキャンデイ、チューイングガム等の形態の糖増量剤で あってもよい。薬学的に許容可能な担体は、希釈剤、結合剤および接着剤、滑剤 、崩壊剤、着色剤、増量剤、芳香剤、甘味剤、ならびに、特定の治療学的糖剤を 製造するために必要とされる緩衝液および吸収剤のような種々雑多の物質を含む 広範な範囲の物質から製造することができるが、これらに限定されるものではな い。 糖剤配合物の製造法は、歴史的に周知であり、年を経てもほとんど変化してい ない。糖剤配合物は、“硬質(hard)”糖剤および“軟質(soft)”糖剤に分類され る。本発明の治療学的創傷治癒組成物は、本発明の組成物を従来の硬質および軟 質糖剤と混合することによって糖剤組成物に配合することができる。 本明細書で使用する糖剤物質とは、糖、コーンシロップ、シュガーレス増量剤 の場合における、ソルビトールおよびマンニトールのような糖アルコール類、お よびそれらの混合物のような多種多様な物質から選択される増量剤を含有する製 品を意味する。糖剤物質としては、例えば、ロゼンジ、錠剤、タフィー、ヌガー 、懸濁液、チューイキャンデイ、チューイングガム等の物質例が挙げられる。増 量剤は、組成物の合計量を１００％とするに十分な量存在する。概して、増量剤 は、摂取可能な治療学的創傷治癒組成物の重量で、約９９．９８％以下の量、好 ましくは、約９９．９％以下の量、さらに好ましくは、約９９％以下の量存在す る。 ロゼンジは、口から吸引されるかまたは口に保持されることを意図した芳香剤 入りの剤形である。ロゼンジは、平坦、円形、八面体および両凸形のような種々 の形状の形態であってもよい。ロゼンジ基剤は、一般に、２つの形態：ハードボ イルドキャンデイロゼンジおよび圧縮錠剤ロゼンジである。 ハードボイルドキャンデイロゼンジは、従来の手段によって加工および配合さ れる。概して、ハードボイルドキャンデイロゼンジは、非晶質またはガラス状の 状態に保たれた、糖およびその他炭水化物の増量剤の混合物によって構成される 基剤を有する。この非晶質またはガラス状の形態は、一般に約０．５％〜約１． ５％の水分を有する糖類の固体シロップと考えられる。このような物質は、通常 、最終組成物の重量で、約９２％以下のコーンシロップ、約５５％以下の糖およ び約０．１％〜約５％の水を含有する。シロップ成分は、一般に、フラクトース 濃度の高いコーンシロップより製造されるか、その他の物質を含んでもよい。芳 香剤、甘味剤、酸味剤、着色剤等のようなさらなる成分を添加してもよい。 ボイルドキャンデイロゼンジは、また、ソルビトール、マンニトールおよび水 添されたコーンシロップのような非醸造可能な糖類より製造することができる。 典型的な水添されたコーンシロップは、Roquette Corporationによって製造され 市販されている製品Lycasin、および、Lonza，Inc.によって製造され市販されて いるHystarがある。キャンデイロゼンジは、固体シロップ成分の重量で、約９５ ％以下のソルビトール、ソルビトールとマンニトールとの約９．５：０．５〜約 ７．５：２．５以下の混合物、および水添されたコーンシロップ約５５％以下を 合有する。 ボイルドキャンデイロゼンジは、例えば、加熱調理器、減圧調理器および高速 大気圧調理器とも称されるスクラップ表面調理器を含む方法のような従来の方法 によって日常的に製造することができる。 加熱調理器は、ボイルドキャンデイロゼンジを製造する従来よりの方法を含む 。この方法においては、所望される量の炭水化物増量剤は、増量剤が溶解するま で、ヤカンでその薬剤を加熱することによって水に溶解される。ついで、追加の 増量剤を加え、最終温度１４５℃〜１５６℃が達成されるまで、調理が継続され る。ついで、バッチを冷却し、香料、着色剤等の添加剤を配合するためにプラス チック状の物質に加工される。 高速大気圧調理器は、キャンデイのフィルムを熱交換器上に拡げることを含む 熱交換器表面を使用し、キャンデイは、数分で、１６５℃〜１７０℃に加熱され る。ついで、キャンデイは、１００℃〜１２０℃に急速に冷却され、香料、着色 剤等の添加剤を配合可能とするプラスチック状の物質に加工される。 減圧調理器においては、炭水化物増量剤は、１２５℃〜１３２℃に沸騰され、 減圧にして、加熱し過ぎることなく、追加の水を沸騰させる。調理が完了すると 、物質は、半固体となり、プラスチック状の稠度を有する。この時点で、日常的 な混合操作によって、香料、着色剤およびその他の添加剤をその物質に混合する 。 ボイルドキャンデイロゼンジの従来の製造の間の、芳香剤、着色剤およびその 他添加剤を均一に混合するために必要とされる最適混合は、物質の均一な分布を 達成するために必要とされる時間によって決定される。通常、４〜１０分間の混 合時間が許容可能であることが見いだされている。 一度、ボイルドキャンデイロゼンジを適当に練り合わせると、それは、作業可 能な部分に切断されるか、または、所望される形状に形成される。所望される最 終製品の形状および大きさに応じて、種々の形成技術が使用される。硬質糖剤の 組成および製造方法の概説は、H．A．Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets ，Volume I （1980），Marcel Dekker，Inc.，New york，N．Y．at pag e s 339 to 469に見られ、その開示は、本明細書で、参考のために引用する。 本発明に従い有効な装置は、糖剤製造分野において周知の調理および混合装置 を含み、したがって、具体的な装置の選択は、当業者に明らかである。 対照的に、圧縮錠剤糖剤は、粒状の物質を含み、加圧下、構造物に形成される 。これら糖剤は、一般に、糖を組成物の重量で、約９５％以下の量含み、典型的 な錠剤賦形剤、例えば、結合剤および滑剤、ならびに、芳香剤、着色剤等を含有 する。 硬質糖剤に加えて、本発明のロゼンジは、ヌガーに含まれるようなそれである 軟質糖剤物質よりなる。ヌガーのような軟質糖剤の製造法は、２つの主要な成分 、すなわち、（１）コーンシロップ、水添された澱粉加水分解物等の高沸点シロ ップ、および、（２）一般に卵アルブミン、ゼラチン、植物蛋白質、例えば、豆 誘導化合物、シュガーレスミルク誘導化合物、例えば、乳蛋白質、および、それ らの混合物より一般に製造される、比較的軽いテクスチャーフラッペの組み合わ せのような従来の方法を含む。フラッペは、一般に、比較的軽く、例えば、密度 約０．５〜約０．７グラム/ccの範囲である。 高沸シロップまたは軟質糖剤の“ボブシロップ(bob syrup)”は、比較的粘稠 であり、フラッペ成分よりも高い密度を有し、実質量の炭水化物増量剤、例えば 、水添された澱粉加水分解物を含有することが多い。従来、最終ヌガー組成物は 、基剤ヌガー混合物を形成するために、撹拌下、フラッペへの“ボブシロップ” の添加によって製造される。さらなる成分、例えば、芳香剤、追加の炭水化物増 量剤、着色剤、保存剤、薬剤およびそれらの混合物等は、その後、撹拌下で添加 することもできる。ヌガー糖剤の組成および製造方法の概説は、B．W．Minifie ，Chocolate ，cocoa and Confectionery: Science and Technology，2nd editio n，AVI Publishing Co.，Inc.，Westport，Conn．(1980)，at pages 424-425に 見られ、その開示は、本明細書で、参考のために引用する。 軟質糖剤を製造するための処理法は、公知の処理法を含む。概して、フラッペ 成分が、最初に、製造され、その後、撹拌下、温度少なくとも約６５℃、好まし くは、少なくとも約１００℃の温度で、シロップ成分が徐々に添加される。成分 の混合物は、均一な混合物を形成するために混合され続け、その後、混合物は、 温度８０℃未満に冷却され、その時点で、芳香剤を加えることができる。混合物 は、それが容易に取り出されるまで追加の時間さらに混合され、適当な糖剤の形 状に形成される。 摂取可能な治療学的創傷治癒組成物は、また、薬学的懸濁液の形態であっても よい。本発明の薬学的懸濁液は、薬学的配合分野で長期間にかけて達成された従 来法によって製造することができる。懸濁液は、当分野の懸濁液を配合するのに 使用される補助物質を含有してもよい。本発明の懸濁液は： （ａ）保存剤、例えば、ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブ チル化されたヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、安息香酸、アスコルビン酸、メチ ルパラベン、プロピルパラベン、トコフェロール等およびそれらの混合物。保存 剤は、一般に、懸濁液の重量で、約１％以下、好ましくは、約０．０５％〜約０ ．５％の量存在する； （ｂ）緩衝液、例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナト リウムおよび酢酸−酢酸ナトリウムを懸濁液の重量で、約１％以下、好ましくは 、約０．０５％〜約０．５％の量； （ｃ）懸濁剤または増粘剤、例えば、セルロース様のメチルセルロース、カラ ギーナン様のアルギン酸およびその誘導体、キサンタンガム、ゼラチン、アラビ アゴムおよび微結晶質セルロースを懸濁液の重量で、約２０％以下、好ましくは 、約１％〜約１５％の量； （ｄ）消泡剤、例えば、ジメチルポリシロキサンを懸濁液の重量で、約０．２ ％以下、好ましくは、約０．０１％〜約０．１％の量； （ｅ）甘味剤、例えば、天然および人工の甘味剤を含め、当分野で周知の甘味 剤。甘味剤、例えば、モノサッカライド、ジサッカライドおよびポリサッカライ ド、具体的には、キシロース、リボース、グルコース（デクストロース）、マン ノース、ガラクトース、フラクトース（レブロース）、シュクロース（砂糖）、 マルトース、転化糖（シュクロースより誘導されるフラクトースおよびグルコー スの混合物）、一部加水分解された澱粉、コーンシロップ固体、ジヒドロシャル コン、モネリン、ステビオサイド、グリシジン、および、糖アルコール類、具体 的には、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、水添された澱粉加水分解 物、およびそれらの混合物が懸濁液の重量で、約６０％以下、好ましくは、約２ ０％〜約５０％の量使用することができる。水溶性の人工甘味剤、例えば、可溶 性サッカリン塩、すなわち、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン塩、シクラ メート塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４− オン−２，２−ジオキシドのナトリウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、３ ，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２ −ジオキシドのカリウム塩（アセサルフェーム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸形等 が、懸濁液の重量で、約０．００１％〜約５％の量使用することができる； （ｆ）芳香剤、例えば、当業者周知の芳香剤、具体的には、天然および人工香 料、ミント、例えば、ペパーミント、メントール、柑橘類香料、例えば、オレン ジおよびレモン、人工バニラ、シナモン、種々のフルーツ香料、個々および混合 物等が、懸濁液の重量で、約０．５％〜約５％の量使用することができる； （ｇ）着色剤、例えば、懸濁液の重量で、約６％以下の量配合することができ る顔料。好ましい顔料、二酸化チタンは、懸濁液の重量で、約２％以下、好まし くは、約１％未満の量配合することができる。着色剤としては、また、食品、薬 および化粧品用途に適した天然の食物色素および染料が挙げられる。これら着色 剤は、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキとして公知である。前述の使用に許容可 能な物質は、好ましくは、水溶性である。このような染料は、一般に、懸濁液の 重量で、約０．２５％以下、好ましくは、約０．０５％〜約０．２％の量存在す る； （ｈ）変色剤、例えば、ナトリウムメタビサルフェート、アスコルビン酸等は 、経時変化による色の変化を防止するために、懸濁液に配合することができる。 概して、変色剤は、懸濁液の重量で、約０．２５％以下、好ましくは、約０．０ ５％〜約０．２％の量使用することができる；および、 （ｉ）可溶化剤、例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレン グリコール等は、芳香剤を可溶化するために使用することができる。概して、可 溶化剤は、懸濁液の重量で、約１０％以下、好ましくは、約２％〜約５％の量使 用することができる； を含む。 本発明の薬学的懸濁液は、以下のようにして： （Ａ）約４０℃〜約９５℃、好ましくは、約４０℃〜約７０℃に加熱した水に 増粘剤を混合し、増粘剤が水溶性でない場合には、分散液を、増粘剤が水溶性で ある場合には、溶液を形成し； （Ｂ）甘味剤を水と混合して、溶液を形成し； （Ｃ）治療学的創傷治癒組成物を増粘剤−水混合物と混合して、均一な増粘剤 −治療学的創傷治癒組成物を形成し； （Ｄ）甘味剤溶液を増粘剤−治療学的創傷治癒組成物と合わせ、均一となるま で混合し； （Ｅ）任意の補助物質、例えば、着色剤、芳香剤、変色剤、可溶化剤、消泡剤 、緩衝液および追加の水を工程（Ｄ）の混合物と混合して、懸濁液を形成する； ことによって製造することができる。 本発明の摂取可能な治療学的創傷治癒組成物は、かむことの可能な形態であっ てもよい。かむことの可能な配合物中の許容可能な安定性および質ならびに良好 な味および口当たりを達成するためには、幾つかの考察が重要である。これら考 察としては、錠剤当たりの活性物質の量、使用される芳香剤、錠剤の圧縮性の度 合いおよび組成物の感覚刺激性が挙げられる。 かむことの可能な治療学的キャンデイは、軟質糖剤を製造するために使用され るものと類似の処理法によって製造される。典型的な処理法において、沸騰させ た糖−コーンシロップブレンドは、それにフラッペ混合物を添加されるものに形 成される。沸騰させた砂糖−コーンシロップブレンドは、約９０：１０〜約１０ ：９０の重量部比にブレンドされた糖およびコーンシロップより製造される。砂 糖−コーンシロップブレンドは、水を除き、溶融物を形成するために約１２０℃ 以上の温度に加熱される。フラッペは、一般に、ゼラチン、卵アルブミン、乳蛋 白質、例えば、カゼイン、および、植物蛋白質、例えば、豆蛋白質等より製造さ れ、これは、ゼラチン溶液に添加され、周囲温度で迅速に混合されて、空気を満 たしたスポンジ様の物質を形成する。ついで、フラッペは、溶融キャンデイ物質 に添加され、温度約６５℃〜約１２０℃で均質になるまで混合される。 本発明の摂取可能な治療学的創傷治癒組成物は、温度が約６５℃〜９５℃に低 下するにつれて、均質混合物に添加され、その際に、追加の成分、例えば、芳香 剤および着色剤も添加することができる。配合物は、さらに冷却され、所望され る寸法片に形成される。 糖剤のロゼンジおよびかむことの可能な錠剤形態の概説は、H．A．Lieberman and L．Lachman，Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1，Marcel De kker，Inc.，New York，N．Y．at pages 289 to 466に見ることができ、その開 示は、本明細書で、参考のために引用する。 本発明に従えば、本発明の治療学的創傷治癒組成物の治療上の有効量は、硬質 および軟質糖剤製品に混合することができる。これら量は、当業者によって過度 の実験を必要とすることなく容易に決定される。好ましい実施態様において、摂 取可能な治療学的創傷治癒組成物は、摂取可能な治療学的創傷治癒組成物の重量 で、治療学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約１０％の量と、組成物の合計量を １００％にするに十分な量の摂取可能なビヒクル、すなわち、薬学的に許容可能 な担体とを含む。さらに好ましい実施態様において、摂取可能な組成物は、治療 学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約５％の量含み、最も好ましい実施態様にお いて、摂取可能な組成物は、摂取可能な治療学的創傷治癒組成物の重量で、治療 学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約２％の量と、組成物の合計重量を１００％ にするに十分な量の摂取可能なビヒクルとを含む。 本発明は、摂取可能な治療学的創傷治癒組成物を製造する方法を包含する。こ のような方法において、摂取可能な治療学的創傷治癒組成物は、治療学的創傷治 癒組成物の治療上の有効量を薬学的に許容可能な担体と混合することによって製 造される。本発明に従い有効な装置は、糖剤分野で周知の混合および加熱装置を 含み、したがって、具体的な装置の選択は、当業者に明らかである。最終的な摂 取可能な治療学的創傷治癒組成物は、糖剤分野で一般に周知の方法を使用して容 易に製造される。 治療学的創傷治癒組成物は、また、チューインガムに配合することもできる。 本発明のこの形態において、チューインガム組成物は、ガム基剤、増量剤、本治 療学的創傷治癒組成物および種々の添加剤を含有する。 使用されるガム基剤は、所望される基剤のタイプ、所望されるガムの稠度およ び最終チューインガム製品を製造するために組成物に使用されるその他成分のよ うな種々のファクタに応じて非常に変化する。ガム基剤は、当分野公知の水不溶 性ガム基剤であり、チューインガムおよび風船ガムに使用されるようなガム基剤 を合む。ガム基剤の適当なポリマー類の典型的な例としては、天然および合成エ ラストマーおよびゴムの両者が挙げられる。例えば、ガム基剤として適したポリ マー類としては、植物由来の物質、例えば、チクル、クラウンガム、ニスペロ、 ローザジンハ、ジェルトング、ペリロ、ニガーグッタ、チュヌ、バラタ、グッタ ペルチャ、レチ−カプシ、ソルバ、グッタカイおよびそれらの混合物等が挙げら れるが、これらに限定されるものではない。合成エラストマー、例えば、ブタジ エン−スチレンコポリマー類、ポリイソブチレン、イソブチレン−イソプレンコ ポリマー類、ボリエチレンおよびそれらの混合物等が特に有効である。 ガム基剤は、非毒性のビニルポリマー類、例えば、ポリビニルアセテートおよ びその一部加水分解物、ポリビニルアルコール、および、それらの混合物を含ん でもよい。使用する時、ビニルポリマーの分子量は、約２，０００〜約９４，０ ００以下の範囲である。 使用するガム基剤の量は、使用する基剤のタイプ、所望されるガムの稠度、お よび、最終チューインガム製品を製造するために組成物に使用されるその他の成 分のような種々のファクタに著しく依存して変化する。概して、ガム基剤は、最 終チューインガム組成物の重量で、約５％〜約９４％の量存在し、好ましくは、 最終チューインガム組成物の重量で、約１５％〜約４５％の量、さらに好ましく は、約１５％〜約３５％の量、最も好ましくは、約２０％〜約３０％の量存在す る。 ガム基剤組成物は、エラストマー基剤成分を軟化させるのを補助するために従 来のエラストマー溶剤を含有してもよい。このようなエラストマー溶剤は、テル ピネン樹脂、例えば、α−ピネンまたはβ−ピネンのポリマー、ロジンもしくは 改質ロジン、水添、二量化または重合させたロジンのようなガム類のメチル、グ リセロールまたはペンタエリスリトールエステル類、あるいは、それらの混合物 を含んでもよい。本明細書で使用するのに適したエラストマー溶剤の例としては 、一部水添した木材もしくはガムロジンのペンタエリスリトールエステル、本材 もしくはガムロジンのペンタエリスリトールエステル、木材ロジンのグリセロー ルエステル、一部二量化させた木材もしくはガムロジンのグリセロールエステル 、重合させた木材もしくはガムロジンのグリセロールエステル、トール油ロジン のグリセロールエステル、木材もしくはガムロジンおよび一部水添した木材また はガムロジンのグリセロールエステル、木材もしくはロジンの一部水添したメチ ルエステル、および、それらの混合物等が挙げられる。エラストマー溶剤は、ガ ム基剤の重量で、約５％〜約７５％、好ましくは、ガム基剤の重量で、約４５％ 〜約７０％の量使用される。 種々の従来よりの成分をガム基剤に有効量含ませることができ、例えば、可塑 剤または軟化剤、具体的には、ラノリン、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリ ン酸、ナトリウムステアレート、カリウムステアレート、グリセリルトリアセテ ート、グリセリルレシチン、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコー ルモノステアレート、アセチル化したモノグリセリド、グリセリンおよびそれら の混合物等も、また、種々の望ましいテキスチャー性および稠度を達成するため に、ガム基剤に配合することができる。ワックス類、例えば、天然および合成ワ ックス類、水添した植物油、石油ワックス類、例えば、ポリウレタンワックス類 、ポリエチレンワックス類、パラフィンワックス類、微結晶質ワックス類、脂肪 酸ワックス類、ソルビタンモノステアレート、獣脂、プロピレングリコールおよ びそれらの混合物等も、また、種々の望ましいテキスチャー性および稠度を達成 するために、ガム基剤に配合することができる。これら従来よりの追加物質は、 一般に、ガム基剤の重量で、約３０％以下、好ましくは、ガム基剤の重量で、約 ３％〜約２０％の量使用される。 ガム基剤としては、有効量の無機補助剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグ ネシウム、アルミナ、水酸化アルミニウム、アルミニウムシリケート、タルク、 トリカルシウムホスフェート、ジカルシウムホスフェート等およびそれらの混合 物が挙げられる。これら無機補助剤は、充填剤およびテキスチャー剤として機能 する。これら充填剤または補助剤は、ガム基剤に種々の量使用することができる 。好ましくは、充填剤の量は、使用する時、チューインガム基剤の重量で、約６ ０％以下の量存在する。 チューインガム基剤は、追加的に、従来の添加剤、着色剤、抗酸化剤、保存剤 等を含む。例えば、二酸化チタンおよびＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料として公知の食物、 薬および化粧品用途に適したその他染料を使用することができる。抗酸化剤、例 えば、ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化したヒドロキシア ニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレートおよびそれらの混合物等も、また、含ま れる。チューインガム分野で当業者公知のその他従来のチューインガム添加剤も 、また、チューインガム基剤に使用することができる。 ガム組成物は、甘味剤（スイトナー）、可塑剤、軟化剤、乳化剤、ワックス、 充填剤、増量剤、無機補助剤、芳香剤（香料、芳香剤）、着色剤(colorants,col orings)、抗酸化剤、酸味剤、増粘剤、それらの混合物等からなる群より選択さ れる従来の添加剤の有効量を含むことができる。これらの添加剤のあるものは、 ２つ以上の目的に機能する。例えば、シュガーレスガム組成物において、甘味剤 、例えば、ソルビトールまたはその他の糖アルコールまたはそれらの混合物は、 増量剤として機能する。同様に、糖含有ガム組成物において、糖甘味剤は、また 、増量剤として機能する。 ガム基剤に使用するのに適しているとして上記考察した可塑剤、軟化剤、無機 補助剤、着色剤、ワックスおよび抗酸化剤は、また、ガム組成物において使用さ れる。使用することのできるその他の従来の添加剤の例としては、乳化剤、例え ば、レシチンおよびグリセリルモノステアレート、増粘剤、個々またはその他の 軟化剤、例えば、メチルセルロース、アルギネート、カラギーナン、キサンタン ガム、ゼラチン、イナゴマメ(carob)、トラガカンス、イナゴマメ(locust bean) 、 およびカルボキシメチルセルロース、酸味剤、例えば、リンゴ酸、アジピン酸、 クエン酸、酒石酸、フマール酸およびそれらの混合物、ならびに、無機補助剤の カテゴリーの下に上記考察したような充填剤との組み合わせが挙げられる。充填 剤は、使用する時、ガム組成物の重量で、約６０％以下の量使用することができ る。 チューインガムに使用するのに適当な増量剤（担体、エキステンダー）は、モ ノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコールおよびそれ らの混合物；ポリデクストロース；マルトデキストリン；無機物、例えば、炭酸 カルシウム、タルク、二酸化チタン、ジカルシウムホスフェート等が挙げられる 。増量剤は、最終ガム組成物の重量で、約９０％以下の量使用することができ、 ガム組成物の重量で、約４０％〜約７０％の量が好ましく、約５０％〜約６５％ の量がさらに好ましく、チューインガム組成物の重量で、約５５％〜約６０％が 最も好ましい。 使用される甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に産する水溶性 甘味剤より誘導される水溶性甘味剤、ジペプチド基体甘味剤および蛋白質基体甘 味剤ならびにそれらの混合物を含む広範な物質より選択することができる。特定 の甘味剤に限定するものではないが、典型的なカテゴリーおよび例としては： （ａ）水溶性甘味剤、例えば、モノサッカライド、ジサッカライドおよびポリ サッカライド、具体的には、キシロース、リボース、グルコース（デクストロー ス）、マンノース、ガラクトース、フラクトース（レブロース）、シュクロース （砂糖）、マルトース、転化糖（シュクロースより誘導されるフラクトースとグ ルコースとの混合物）、一部加水分解された澱粉、コーンシロップ固体、ジヒド ロシャルコン、モネリン、ステビオサイドおよびグリシリジン、および、糖アル コール類、具体的には、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、水添され た澱粉加水分解物ならびにそれらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味剤、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、ナトリウ ムまたはカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩、３，４−ジヒドロ−６−メ チル−１，２，３，−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキサンのナトリ ウム、アンモニウムまたはカリウム塩(Acesulfame-K)、サッカリンの遊離酸形等 ； （ｃ）ジペプチド基体甘味剤、例えば、Ｌ−アスパラギン酸誘導甘味剤、例え ば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム ）および米国特許No．3,4912,131に記載されている物質、Ｌ−α−アスパルチル −Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニン−ア ミドハイドレート（アリタム）Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよ びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステ ル類、Ｌ−アスパルチル−−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ア スパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）−アラニン等； （ｄ）天然に生ずる水溶性甘味剤より誘導される水溶性甘味剤、例えば、Sucr aloseの製品名の下に知られている通常の砂糖（シュクロース）の塩素化された 誘導体、；および、 （ｅ）蛋白質基体甘味剤、例えば、タウマオコッカスダニエリ（タウマチンＩ およびＩＩ）が挙げられる。 概して、所望される嵩および／または甘味のレベルを付与するために、甘味剤 の有効量が使用され、この量は、選択される甘味剤で変化する。甘味剤のこの量 は、通常、使用される甘味剤に依存し、ガム組成物の重量で、約０．００２５％ 〜約９０％である。各タイプの甘味剤の正確な量の範囲は、当分野で周知であり 、本発明の主題ではない。通常、甘味の所望されるレベルを達成するために必要 とされる甘味剤の量は、芳香油により達成される芳香レベルとは独立である。 好ましい糖基体甘味剤は、砂糖（シュクロース）、コーンシロップおよびそれ らの混合物である。好ましいシュガーレス甘味剤は、糖アルコール類、人工甘味 剤、ジペプチド基体甘味剤およびそれらの混合物である。好ましくは、糖アルコ ール類は、それら甘味剤が嵩および所望される甘味レベルを付与するために十分 である量使用することができる。好ましい糖アルコール類は、ソルビトール、キ シリトール、マルチトール、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群より 選択される。さらに好ましくは、ソルビトールまたはソルビトールとマンニトー ルとの混合物が使用される。ソルビトールのγ形が好ましい。人工甘味剤または ジペプチド基体甘味剤は、好ましくは、糖アルコール類を含有するガム組成物に 添加される。 ガム組成物に有効な着色剤は、所望される色を生ずるために有効な量使用され る。これら着色剤としては、ガム組成物の重量で、約６％以下の量、配合するこ とのできる顔料が挙げられる。好ましい顔料、二酸化チタンは、組成物の重量で 、約２％以下、好ましくは、約１％未満の量、配合することができる。着色剤と しては、また、食品、薬剤および化粧品用途に適した天然の食物色素および染料 が挙げられる。これら着色剤は、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキとして公知で ある。前述の使用に対して許容可能な物質は、好ましくは、水可溶性である。限 定するつもりはないが、例として、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．ブルーＮｏ．２として公知の インジゴイド染料が挙げられ、これは、５，５−インジゴ錫ジスルホン酸のジナ トリウム塩である。同じく、Ｆ．Ｄ＆Ｃ．グリーンＮｏ．１として公知の染料は 、トリフェニルメタン染料を含み、４−［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウム ベンジルアミノ）ジフェニルメチレン］−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホ ニウムベンジル）−δ−２，５−シクロヘキサジエンイミン］である。Ｆ．Ｄ． ＆Ｃ．着色剤およびそれらの対応する化学構造の全ての十分な詳細は、Kirk-Oth mer Encyclopedia of Chemical Technology，3rd Edition，in volume 5 at pag es 857-884に見ることができ、このテキストは、参考のために本明細書で引用す る。 ガム組成物に使用可能な適した油および脂肪としては、一部水添した植物また は動物脂肪、例えば、ココナツ油、パーム核油、牛脂、ラード等が挙げられる。 これら成分は、使用する時、一般に、重量で、約７％以下の量、好ましくは、ガ ム組成物の重量で、約３．５％以下の量存在することができる。 本発明に従えば、本発明の治療上の有効量の治療学的創傷治癒組成物は、チュ ーインガムと混合することができる。これらの量は、当業者によって過度の実験 の必要なくして容易に決定される。好ましい実施態様において、最終チューイン ガム組成物は、治療学的創傷治癒組成物をチューインガム組成物の重量で、約０ ．１％〜約１０％の量と、組成物の合計量を１００％とするに十分な量のチュー イ ンガム組成物とを含む。さらに好ましい実施態様において、最終チューインガム 組成物は、治療学的創傷治癒組成物を約０．１％〜約５％の量、最も好ましい実 施態様において、最終チューインガム組成物は、治療学的創傷治癒組成物をチュ ーインガム組成物の重量で、約０．１％〜約１０％の量と、組成物の合計量を１ ００％とするに十分な量のチューインガム組成物とを含む。 本発明は、非経口局所治療学的チューインガム組成物を製造する方法を包含す る。治療学的創傷治癒組成物は、当業者公知の標準技術および装置を使用して、 従来のチューインガム組成物に配合することができる。本発明に従う有効な装置 は、チューインガム製造分野で周知の混合および加熱装置を含み、したがって、 具体的な装置の選択は、当業者に明らかである。 例えば、ガム基剤は、基剤の物理学的および化学的構成に悪影響を及ぼすこと なく、基剤を軟化するのに十分に高い温度に加熱される。使用される最適温度は 、使用されるガム基剤の組成に応じて変化させることができるが、このような温 度は、当業者によって過度の実験の必要なくして容易に決定される。 ガム基剤は、従来、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、基剤を溶融するの に十分な時間溶融される。例えば、ガム基剤は、基剤の残りの成分、例えば、可 塑剤、充填剤、増量剤および／または甘味剤、軟化剤および着色剤を一定量混合 する直前に、ブレンドを可塑化し、基剤の硬度、粘弾性および成形適性を調節す るために、これらの条件の下で、約３０分間加熱される。チューインガム基剤は 、ついで、予めその他の従来の成分とブレンドした本発明の治療学的創傷治癒組 成物とブレンドされる。混合は、ガム組成物の均一な混合物が得られるまで継続 される。その後、ガム組成混合物は、望ましいチューインガム形状に形成される 。 特異な実施態様において、本発明は、哺乳類細胞の損傷を予防および軽減し、 損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための治療学的薬学的組成物であって、 （Ａ）（Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択される実施態様１（Ｉ）の治療学的創傷治癒組成物の治療上 の有効量と；および、 （Ｂ）薬学的に許容可能な担体と； を含む組成物に係る。 薬学的に許容可能な担体は、薬学的施用品、局所ビヒクルおよび摂取可能なビ ヒクルからなる群より選択することができる。 もう１つの特異な実施態様において、本発明は、哺乳類の損傷を予防および軽減 し、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速めるための治療学的薬学的組成物を製造 するための方法であって、 （Ａ）（Ｉ．Ａ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およ びそれらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ）（ａ）抗酸化剤；および、 （ｂ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ）（ａ）乳酸、薬学的に許容可能な乳酸の塩類およびそれらの混 合物からなる群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要と される脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸の混合物； からなる群より選択される実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物 の治療上の有効量を用意し； （Ｂ）薬学的に許容可能な担体を用意し； （Ｃ）工程（Ａ）よりの治療学的創傷治癒組成物と工程（Ｂ）よりの薬学的に許 容可能な担体とを混合して、治療学的薬学組成物を形成する； 各工程を含む方法に係る。 この出願を通して、種々の刊行物を引用した。これら刊行物における開示は、 当分野の状態をより十分に説明するために、本明細書で、参考のために引用する 。 ＩＩ．生物接着性創傷治癒組成物 Ａ．実施態様２（Ｌ．Ａ−Ｄ＋Ｘ） 本出願人は、生物接着剤（Ｘ）と実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の創傷治癒組成物 とを含む治療学的生物接着性創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）を発見した。好 ましくは、創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ）は、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤、 および、（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む。生物接着剤は、生き ているかまたは死んだばかりの粘膜または皮膚細胞に接着する水膨潤性であるが 水不溶性の繊維質架橋物質を含む。本出願人は、生物接着剤と創傷治癒組成物と の組み合わせが、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度と、死んだ細胞に置き換わり、 それによって、創傷期間を短縮し重度を軽減する増殖の速度とを速めることので きる治療学的生物接着性創傷治癒組成物を生ずることを発見した。生物接着性創 傷治癒治療組成物は、さらに、免疫刺激剤、細胞毒性剤、抗ウイルス剤、抗表皮 剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、トレチノイン、日焼け止め、皮膚病剤、局所抗ヒ スタミン剤、抗微生物剤等の薬剤を含むことができる。 歯肉炎は、歯肉を攻撃し、歯肉組織の炎症を生ずる毒素および微生物産物を放 出する歯肉上の歯垢によって生ずる。結合組織における炎症は、歯嚢を生じ、最 終的には、歯周炎を生ずる。本発明の創傷治癒組成物およびその池の薬剤、例え ば、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、局所抗ヒ スタミン剤、抗微生物剤等は、炎症を鎮め、損傷した組織の治癒を改善する。適 当な生物接着剤の使用は、被覆、長期間の作用を改善し、患者の心地よさとコン プライアンスとを改善する。生物接着性創傷治癒治療組成物の適当な剤形は、溶 液、懸濁液、ゲル、ペースト、塗ろう絹糸、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポ ゾーム、一および多積層ストリップおよびパッチ、一および多積層錠剤ならびに その他適当な生物接着剤供給剤形がある。配合物は、非特異的に、頬腔に、また は、局所的に、歯肉、歯の間の歯肉(gum)または歯肉嚢に、あるいは、その他適 当な標的領域に供給することができる。 本発明の生物接着剤と創傷治癒組成物との組み合わせは、創傷を治療し、哺乳 類細胞の損傷を予防および軽減し、さらに、損傷した哺乳類細胞の蘇生速度を速 める高められた能力を有するための有効な生物接着性−創傷治癒組成物を提供す る。創傷に伴う組織損傷は、細胞によって生産される活性酸素種の生産によって 生ずると考えられる。生物接着剤と創傷治癒組成物との組み合わせは、このよう な反応性酸素結合組織損傷を抑制することができる。 本発明の生物接着性−創傷治癒組成物に使用することのできる生物接着剤は、 生きているかまたは死んたばかりの粘膜または皮膚組織に接着する物質である。 生物接着剤は、多種多様な水膨潤可能であるが水不溶性の繊維質架橋物質より選 択することができる、生物接着剤は、水不溶性のヒドロゲルを実質的に形成する ために、一般に、粘膜接着性ヒドロゲル、例えば、ポリヒドロキシ化合物、例え ば、炭水化物（糖，シクリトール）によって架橋されたポリアクリル酸のような 粘膜接着性ヒドロゲルを含む。その他の生物接着剤としては、カルボキシメチル セルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース、グアーガム、および、例えば、BF G oodrich Company，Cleveland，Ohioより市販されているCarbopor^TMのようなアク リル酸の高分子量ポリマーであるポリカルボフィルが挙げられる。生物接着剤は 、例えば、Kellaway et al.,に対するヨーロッパ特許出願No．0410696A1およびR obinsonに対して発行された米国特許No．4,615,697にさらに詳細に考察されてお り、その開示は、本明細書で、参考のために引用する。 本発明の生物接着性−創傷治癒組成物に使用される生物接着剤の量は、使用さ れる生物接着剤のタイプおよび所望される個々の性質に応じて変化させることが できる。概して、存在する生物接着剤の量は、所望される結果を得るために必要 とされる通常の投薬量である。このような投薬量は、医学分野における当業者に 公知であり、本発明の一部ではない。好ましい実施態様において、生物接着性− 創傷治癒組成物中の生物接着剤は、重量で、約０．０１％〜約９０％、好ましく は、約０．１％〜約５０％、さらに好ましくは、約１％〜約２％の量存在する。 ｂ．実施態様２（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）の生物接着性−創傷治癒組成物 を製造するための方法 本発明は、治療学的生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）を製造す るための方法を包含する。概して、治療学的生物接着性−創傷治癒組成物は、実 施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の創傷治癒組成物と生物接着剤との混合物を形成するこ とによって製造される。実施態様２の第１の態様（Ｉ．Ａ＋Ｘ）において、生物 接着性−創傷治癒治療組成物は、生物接着剤と、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸 化剤、および、（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物 との混合物を形成することによって製造される。実施態様２の第２の態様（Ｉ． Ｂ＋Ｘ）において、生物接着性−創傷治癒治療組成物は、生物接着剤と、（ａ） ピルベート、（ｂ）ラクテート、および、（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸類の混 合物を含む創傷治癒組成物との混合物を形成することによって製造される。実施 態様２の第３の態様（Ｉ．Ｃ＋Ｘ）において、生物接着性−創傷治癒治療組成物 は、生物接着剤と、（ａ）抗酸化剤、および、（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸類 の混合物を含む創傷治癒組成物との混合物を形成することによって製造される。 実施態様２の第４の態様（Ｉ．Ｄ＋Ｘ）において、生物接着性−創傷治癒組成物 は、（ａ）ラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および、（ｃ）飽和および不飽和脂肪 酸類の混合物を含む創傷治癒組成物との混合物を形成することによって製造され る。 好ましい実施態様において、本発明は、治療学的生物接着性−創傷治療組成物 （Ｉ．Ａ＋Ｘ）を製造するための方法であって、以下の成分： （Ａ）治療上有効量の生物接着剤と； （Ｂ）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩からなる群より選 択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生のために必要とされ る脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物； を含む創傷治療組成物と； を混合する工程を含む方法に係る。 ｃ．実施態様２（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）の生物接着性−創傷治癒組成物 を使用するための方法 本発明は、治療学的生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）を使用す るための方法を包含する。概して、治療組成物は、治療組成物を創傷と接触させ ることによって使用される。好ましい実施態様において、本発明は、哺乳類の創 傷を生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ＋Ｘ）で治療するための方法であって 、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤と； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩からなる群 より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生のために必要 とされる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物； を含む創傷治療組成物と； を含む治療学的生物接着性−創傷治癒組成物を用意し； （Ｂ）生物接着性−創傷治癒組成物をかゆい創傷と接触させる； 各工程を含む方法に係る。 ｄ．実施態様２（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ）の増強された 生物接着性−創傷治癒組成物 実施態様２のもう１つの態様において、本発明の治療学的生物接着性−創傷治 癒組成物（Ｉ．Ａ＋Ｘ）は、さらに、増強された生物接着性−創傷治癒組成物（ Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ）を形成するために、創傷を治療するための有効な薬剤（Ｍ ）と合わせることができる。この実施態様において、本発明の生物接着性−創傷 治癒組成物および創傷を治療するための有効な薬剤の組み合わせは、哺乳類細胞 の増殖および蘇生速度を速める高い能力を有する増強された生物接着性−創傷治 癒組成物を提供する。例えば、本発明の治療組成物は、哺乳類細胞の増殖および 蘇生速度をさらに高めるために、創傷を治療するための有効な薬剤、例えば、免 疫刺激剤(Betafectin^TM)、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、 トレチノイン、日焼け止め、皮膚病剤、局所抗ヒスタミン剤、抗微生物剤、他の 生物接着剤、レスピラトリーバースチング抑制剤（乳酸，アデノシン）、プロス タグランジン合成の抑制剤［イブプロフェン、アスピリン、インドメタシン、メ クロフェノム酸(meclofenomic acid)、レチン酸、パデイメートＯ、メクロメン 、オキシベンゾン］、ステロイド系抗炎症剤（合成類縁体を含むコルチコステロ イド）、抗微生物剤（ネオスポリン軟膏、シルバジン）、防腐剤、麻酔剤（塩酸 プラモキシン、リドケイン、ベンゾケイン）、細胞栄養培地、やけど軽減剤、日 焼防止剤、アクネ治療剤、虫刺傷および刺創剤、創傷洗浄剤、創傷包帯、瘢痕軽 減剤（ビタミンＥ）等およびそれらの混合物との組み合わせにおいて使用するこ と ができる。好ましくは、創傷を治療するための有効な薬剤は、免疫刺激剤、抗ウ イルス剤、抗表皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、トレチノイン、日焼け止め、皮 膚病剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、生物接着剤、レスピラトリーバースチング 抑制剤、プロスタグランジン合成の抑制剤、抗微生物剤、細胞栄養培地、瘢痕軽 減剤およびそれらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、創傷 を治療するための有効な薬剤は、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、抗 炎症剤、抗真菌剤、アクネ治療剤、日焼け止め、皮膚病剤、抗ヒスタミン剤、抗 細菌剤、生物接着剤およびそれらの混合物からなる群より選択される。 好ましい実施態様において、本発明は、増強された生物接着性−創傷治癒組成 物（Ｉ．Ａ＋Ｘ＋Ｍ）であって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそ れらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされ る脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物を含 む治療学的生物接着性創傷治癒組成物と； （Ｂ）創傷を治療するための有効な薬剤と； を含む組成物に係る。 本実施態様の第１の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、免疫刺激剤（Ｍ１）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む免疫刺激生物接 着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ１）である。刺激剤は、感染生物を 殺生するために免疫系を刺激することができるが、創傷治癒プロセスを促進する ことはない。本出願人は、免疫刺激剤、生物接着剤および創傷治癒組成物の組み 合わせが、治療学的免疫刺激生物接着性−創傷治癒組成物をもたらし、これが、 相乗的に作用し、皮膚の上方部分および下方部分の両方における創傷修復を高め ることを見いだした。 本実施態様の第２の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、 抗ウイルス剤（Ｍ２）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む抗ウイルス生物 接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ２）である。抗ウイルス剤は、患 者のウイルス力価を低下させることができるが、創傷治癒プロセスを促進するこ とはない。本出願人は、抗ウイルス剤、生物接着剤および創傷治癒組成物の組み 合わせがヘルペスのようなウイルスに苦しむ経口および膣の損傷の大きさ、期間 および重度を軽減する治療学的抗ウイルス生物接着性−創傷治癒組成物をもたら すことを見いだした。 本実施例の第３の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は、 抗表皮剥離剤（Ｍ３）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む抗表皮剥離生物 接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ３）である。抗表皮剥離剤は、患 者の皮膚の鱗片化および乾燥を軽減することができる。本出願人は、抗表皮剥離 剤、生物接着剤および創傷治癒組成物の組み合わせが、乾癬のような表皮剥離タ イプの疾患の期間および重度を軽減する治療学的抗表皮剥離生物接着性−創傷治 癒組成物をもたらすことを見いだした。 本実施態様の第４の態様において、増強された生物接着性創傷治癒組成物は、 抗炎症剤（Ｍ４）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む抗炎症生物接着性− 創傷治癒組成物を含む抗炎症生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ ４）である。抗炎症剤は、患者の炎症を軽減するが創傷治癒プロセスを促進する ことはない。本出願人は、抗炎症剤、生物接着剤および創傷治癒組成物の組み合 わせが、炎症の期間および重度を軽減する治療学的抗炎症生物接着性−創傷治癒 組成物をもたらすことを見いだした。 本実施態様の第５の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、第１の抗真菌剤（Ｍ５）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む抗真菌性生 物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ａ＋Ｘ＋Ｍ５）である。第１の抗真菌剤は 、乳酸またはソルビン酸である。抗真菌剤は、患者の真菌感染を治療するが創傷 治癒プロセスを促進することはない。本出願人は、抗真菌剤、生物接着剤および 創傷治癒組成物の組み合わせが、真菌感染の期間と重度とを軽減する治療学的抗 真菌生物接着性−創傷治癒組成物をもたらすことを見いだした。治療学的抗真菌 生 物接着性−創傷治癒組成物は、さらに、第２の抗真菌剤および抗炎症剤を含むこ とができる。 本実施態様の第６の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、トレチノイン（Ｍ６）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含むアクネ治療生 物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ６）である。トレチノインは、 アクネ尋常性痙瘡の局所治療に有効であるが、適用部位に、過度の赤み、水腫状 の疱疹またはかさぶたおよび重度の局所紅斑ならびに剥離を誘発することが知ら れている。本出願人は、トレチノイン、生物接着剤および創傷治癒組成物の組み 合わせが、アクネ尋常性痙瘡およびトレチノインに付随する刺激の期間および重 度を軽減する治療学的アクネ治療生物接着性−創傷治癒組成物もたらすことを見 いだした。 本実施態様の第７の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、生物接着剤および日焼け止めおよび抗炎症剤（日焼け止めおよび抗炎症剤、集 合的にＭ７と称す）の治療上有効量ならびに本発明の創傷治癒治癒組成物を含む 日焼け止め治療生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ７）である。 日焼け止めは、紫外光を遮断することによって日焼けを予防するが、損傷した哺 乳類細胞を治癒することはない。創傷治癒組成物は、損傷した哺乳類細胞の蘇生 速度および死んだ細胞と置き換わる新しい哺乳類細胞の増殖速度を速くすること ができる。創傷治癒組成物は、また、紫外光による酸素ラジカル損傷を最小とす ることができる。本出願人は、生物接着剤、日焼け止め、抗炎症剤および創傷治 癒組成物の組み合わせが、日焼け損傷を最小とし治療するための有効な治療学的 日焼け止め生物接着性創傷治癒組成物をもたらすことを見いだした。日焼け止め 生物接着性創傷治癒組成物は、場合によっては、日焼けの重度をさらに軽減する ために、治療上有効量の局所麻酔剤を含有してもよい。 本実施態様の第８の態様において、増強された生物接着性創傷治癒組成物は、 おむつ皮膚炎を最小とし治療するための有効な皮膚病生物接着性−創傷治癒組成 物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ８）である。皮膚病生物接着性−創傷治癒組成物は、生 物接着剤と、治療上有効量の（１）皮膚炎のｐＨを約５〜約８に維持するための 緩衝剤および抗炎症剤（緩衝剤と抗炎症剤とは集合的にＭ８と称する）と、本発 明の創傷治癒創傷とを含む。本出願人は、生物接着剤、緩衝剤、抗炎症剤および 創傷治癒組成物の組み合わせが、おむつ皮膚炎を最小とし治療するための有効な 治療学的皮膚病生物接着性創傷治癒組成物をもたらすことを見いだした。皮膚病 生物接着性−創傷治癒組成物は、場合によっては、おむつ皮膚炎の期間および重 度をさらに軽減するために、治療上有効量の局所防腐剤を含有してもよい。 本実施態様の第９の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は 、皮膚刺激剤に伴うかゆみを最小とし治療するための有効な抗ヒスタミン生物接 着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ９）である。抗ヒスタミン生物接着 性創傷治癒組成物は、治療上有効量の生物接着剤、局所抗ヒスタミン剤および本 発明の創傷治癒組成物を含む。局所抗ヒスタミン剤は、皮膚刺激の局所治療のた めに有効であるが潜在的に知覚性である。創傷治癒組成物は、損傷した哺乳類細 胞の蘇生速度および死んだ細胞と置き換わる新しい哺乳類細胞の増殖速度を速め ることができる。本出願人は、生物接着剤、局所抗ヒスタミン剤および創傷治癒 組成物の組み合わせが、皮膚刺激に伴うかゆみの期間および重度と局所抗ヒスタ ミン剤に伴う知覚効果とを軽減する治療学的抗ヒスタミン生物接着性−創傷治癒 組成物をもたらすことを見いだした。 本実施態様の第１０の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物 は、生物接着剤、抗細菌剤（Ｍ１０）および創傷治癒組成物を含む抗細菌生物接 着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ１０）である。抗微生物剤は、患者 の細菌感染を治療することができるが、創傷治癒プロセスを促進することはない 。本出願人は、生物接着剤、抗細菌剤および創傷治癒組成物の組み合わせが、細 菌感染の期間および重度を軽減する治療学的抗細菌生物接着性−創傷治癒組成物 をもたらすことを見いだした。 本実施態様の第１１の態様において、増強された生物接着性−創傷治癒組成物 は、細胞毒性剤（Ｘ）、生物接着剤および創傷治癒組成物を含む細胞毒性を有す る薬剤より哺乳類細胞を保護するための細胞保護生物接着性−創傷治癒組成物（ Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｘ）である。本発明の細胞保護組成物で治療した細胞は、過酸 化 水素生産レベルの低下、細胞毒性剤に対する抵抗性の増大、増殖速度の増大、生 活能力の増大を示す。細胞保護−創傷治癒組成物は、以下に、詳細に考察する。 増強された生物接着性−創傷治癒治療組成物に使用することのできる創傷を治 療するための有効な薬剤、例えば、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表皮剥離剤、 抗炎症剤、抗真菌剤、トレチノイン、日焼け止め、皮膚病剤、局所抗ヒスタミン 剤、抗細菌剤等、および、使用することのできる量は、上記詳細に記載した。 本発明は、増強された生物接着性−創傷治癒組成物を製造するための方法を包 含する。概して、増強された組成物は、創傷を治療するための有効な薬剤と治療 学的生物接着性−創傷治癒組成物とを混合し、増強された生物接着性−創傷治癒 組成物を製造することによって製造される。 本発明は、増強された生物接着性−創傷治癒組成物を使用するための方法を包 含する。概して、増強された生物接着性−創傷治癒組成物は、組成物を創傷と接 触させることによって使用される。好ましい実施態様において、本発明は、増強 された生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ＋Ｘ＋Ｍ）で哺乳類の創傷を治療す るための方法であって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそ れらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされ る脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物；お よび、 （３）創傷を治療するための有効な薬剤； を含む治療学的に増強された生物接着性−創傷治癒組成物を用意し； （Ｂ）増強された生物接着性創傷治癒組成物を創傷と接触させる； 各工程を含む方法に係る。 生物接着性−創傷治癒組成物および本発明の増強された生物接着性−創傷治癒 組成物を使用して治癒することのできる創傷のタイプは、ウイルス感染、表皮剥 離、炎症、真菌感染等によって生ずるような創傷である。治療組成物は、損傷し た組織の治癒を保護および促進するために局所的に使用することができる。 創傷を治療するための方法は、創傷の治癒速度を速めるために、創傷部位に直 接本発明の組成物を局所的に投与することを含む。組成物は、細胞の増殖および 蘇生速度を速めるのに十分な時間、創傷と接触して維持される。 ｅ．実施態様２（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）および（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ＋Ｍ） の生物接着性−創傷治癒組成物の処方 一度製造すると、本治療学的生物接着性−創傷治癒組成物および増強された生 物接着性−創傷治癒組成物は、将来の使用のために貯蔵するか、または、多種多 様な薬学的組成物を製造するために、薬学的に許容可能な担体、例えば、薬学的 施用品および局所ビヒクル（経口および非経口）と有効量配合される。使用する ことのできる薬学的に許容可能な担体および薬学的組成物を製造するために使用 される方法は、実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の創傷治癒組成物の配合に関して上記 説明した。 好ましい実施態様において、本発明は、生物接着性−創傷治癒薬学的組成物で あって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそ れらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされ る脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物を含 む、 治療学的生物接着性創傷治癒組成物と； （Ｂ）薬学的施用品、生物接着剤およびオクルジブビヒクル(occlusive vehicle s)からなる群より選択される薬学的に許容可能な担体と； を含む組成物に係る。 もう１つの好ましい実施態様において、本発明は、哺乳類細胞の増殖および蘇 生速度を速めるための薬学的組成物を製造するための方法であって、 （Ａ）（１）生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類およびそ れらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とされ る脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物を含 む、 生物接着性−創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ−Ｄ＋Ｘ）の治療上有効量を用意し； （Ｂ）薬学的に許容可能な担体を用意し； （Ｃ）工程（Ａ）よりの生物接着性−創傷治癒組成物と工程（Ｂ）よりの薬学的 に許容可能な担体とを混合して、薬学的組成物を形成する； 各工程を含む方法に係る。 以下の実施例によって、本発明をさらに例示するが、以下の実施例は、請求の 範囲の請求項の有効な範囲を制限することを意図するものではない。実施例およ び明細書ならびに請求の範囲の請求項における部およびパーセンテージは、特に 断らない限り、最終組成物の重量による。 Ｅ．実施例 １．実施態様１（Ｉ．Ａ−Ｄ）の治療学的創傷治癒組成物の例 ａ．研究１ 本研究は、細胞を種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組み合わせにに暴露した後 のＵ９３７単核細胞の生活能力の比較を示す。本研究は、また、細胞を種々の抗 酸化剤および抗酸化剤の組み合わせに暴露した後のＵ９３７単核細胞および哺乳 類表皮ケラチノサイトによって生産される過酸化水素のレベルの比較を示す。本 研究の結果は、図１〜図４および以下の実施例１〜実施例２６に示す。 哺乳類表皮ケラチノサイトおよび単球は、種々の抗酸化剤のこれら細胞におけ る過酸化水素のレベルを低下させる能力を調べるために使用した。過酸化水素は 、細胞を波長範囲２９０〜３２０nm（ＵＶ−Ｂ）の紫外光に暴露するか、または 、 炎症性化合物１２−０−テトラデカノイル−ホルボール１３−アセテート（ＴＰ Ａ）に暴露した後測定した。ピルビン酸ナトリウムは、表皮細胞および単球によ る過酸化水素の生産に及ぼす抗酸化剤の濃度の効果を測定するために、種々の濃 度で試験した。ついで、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピル ビン酸亜鉛、および、ピルビン酸ナトリウムのアスコルビン酸、乳酸およびビタ ミンＥとの組み合わせを、これら塩の効果ならびに表皮細胞および単球による過 酸化水素の生産に及ぼす抗酸化剤の効果の組み合わせを測定するために試験した 。 哺乳類表皮ケラチノサイトは、表皮シートのトリプシニゼーション(trypsiniz ation)によって単離し、表皮成長ファクタ、牛下垂体抽出物およびヒドロコルチ ゾンを補給した改質基本ＭＣＤＢ１５３培地において成長させた。細胞は、５％ 二酸化炭素を含む湿潤インキュベータ中３７℃に維持した。細胞密度一皿当たり ３×１０⁵細胞で６０mmの培養皿にケラチノサイトを接種し、培地を１Ｍ．Ｅ． Ｄ．の線量の紫外−Ｂ光(１００ml/cm²)に暴露するか、または、１００ng/mlの ＴＰＡで処置した。 Ｕ９３７単核細胞は、１０％の胎児子牛血清を含むＲＰＭＩ培地中で成長させ た培養細胞系統である。細胞は、一皿当たり１×１０⁶細胞を越えない接種密度 で、３７℃において、５％二酸化炭素で、６０mmの培養皿中に維持した。 ピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥを十分な界面 活性剤を含む蒸留水に溶解した。調製したピルビン酸ナトリウムの濃度は、１mM 、１０mM、５０mM、１００mMおよび２００mMであった。調製した乳酸溶液の濃度 は、１．０％、０．１％および０．０５％であった。調製したアスコルビン酸溶 液の濃度は、１．０％、０．１％、０．０５％および０．０２５％であった。調 製したビタミンＥ溶液の濃度は、１Ｕ、１０Ｕ、５０Ｕおよび１００Ｕであった 。試験溶液は、１．０Ｎ水酸化ナトリウムで、ｐＨ値７．４に調整し、ついで、 滅菌濾過した。細胞を紫外光−ＢまたはＴＰＡ［１００ng/ml］に暴露する直前 に、適当な濃度の試験溶液および試験溶液の組み合わせを細胞に加えた。貯蔵溶 液は、ビヒクルが培養培地の合計体積の１％より多くを構成しないように調製し た。 哺乳類表皮ケラチノサイトおよびＵ９３７単球による細胞内過酸化水素の生産 は、ジクロロフルオレッセンジアセテート(ＤＣＦＨ−ＤＡ，Molecular Probes ，Eugene，Ore)を使用して測定した。ＤＣＦＨ−ＤＡは、細胞内に容易に拡散す る非極性非蛍光化合物であり、細胞内で、それは、極性非蛍光誘導体ＤＣＦＨに 加水分解し、ついで、それは、細胞内に捕捉される。細胞内過酸化水素の存在に おいて、ＤＣＦＨは、高度に蛍光性の化合物ＤＣＦに酸化される。したがって、 細胞蛍光強度は、生産される細胞内過酸化水素のレベルに正比例する。細胞蛍光 強度は、蛍光分析法およびフローシトメトリー(floe-cytmetry)によってモニタ ーすることができる。 哺乳類表皮ケラチノサイトおよびＵ９３７培養単球（一皿当たり１×１０⁶） は、５uMのＤＣＦＨ−ＤＡと３７℃でインキュベートした。過酸化水素の生産は 、Coulter Profile分析フローシトメータ(flow-cytometer)を使用して測定した 。緑の蛍光データの線形および対数強度を収集した。各分析について、１０，０ ００〜２０，０００事象量を収集した。機器の光検量線(opttical alignment)は 、毎日引いた。前方角光散乱および積分した緑の蛍光についての偏差係数は、一 般に、２未満であった。各分析は、３回繰り返し、蛍光の定量は、細胞当たりの 酸化されたＤＣＦのフェムトモル(fmol，10^-15mol)で表し、これは、生産される 細胞内過酸化水素の直接的な測定値である。これとは別に、実施例２７〜実施例 ５２の飽和および不飽和脂肪酸例においては、細胞当たりのＤＣＦ酸化を評価す るために、蛍光分析法を使用した。 細胞を種々の抗酸化剤に２４時間暴露した後のＵ９３７単核細胞の生活能力を 測定した。細胞の生活能力は、細胞を染料プロピジウムヨーダイドに暴露するこ とによって測定した。染料を吸収した透過可能な細胞膜は、生存可能とは考えな かった。細胞の生活能力は、プロピジウムヨーダイドを排出する細胞のパーセン テージとして表した。図１は、細胞を、抗酸化剤なし（実施例１，対照）、ピル ビン酸ナトリウム（実施例２）、アスコルビン酸（実施例３）、乳酸（実施例４ ）およびビタミンＥ（実施例５）に暴露した後のＵ９３７単核細胞の生活能力を 棒グラフ形式で表す。図２は、細胞を種々の組み合わせの抗酸化剤に暴露した後 の Ｕ９３７単核細胞の生活能力を棒グラフ形式で表す。具体的には、Ｕ９３７単核 細胞の生活能力は、、抗酸化剤なし（実施例６，対照）、アスコルビン酸および 乳酸（実施例７）、アスコルビン酸およびビタミンＥ（実施例８）、ピルビン酸 ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例９）、ピルビン酸ナトリウムおよび乳 酸（実施例１０）、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ（実施例１１）、乳 酸およびビタミンＥ（実施例１２）およびピルビン酸ナトリウム、アスコルビン 酸および乳酸（実施例１３）に暴露した後、測定した。 図１は、アスコルビン酸が０．２５％の低い濃度で単球に対して細胞毒性であ ることを示す。図２は、アスコルビン酸の細胞毒性が１０mMのピルビン酸ナトリ ウムの添加によって逆転したことを示す。図１および図２は、アスコルビン酸で 処置した時の細胞の生活能力率１５％〜２０％が、ピルビン酸ナトリウムを添加 すると、９５％〜９８％に増大したことを示す。乳酸およびビタミンＥは、アス コルビン酸の細胞毒性を逆転しなかった。 ついで、表皮細胞および単球による過酸化水素生産に及ぼすこの抗酸化剤の濃 度の効果を測定するために、種々の濃度で、ピルビン酸ナトリウムを試験した。 哺乳類表皮ケラチノサイトおよび単球を、以下の濃度：２００mM、１００mM、５ ０mM、１０mM、１mMのピルビン酸ナトリウムの存在で、（ａ）１Ｍ．Ｅ．Ｄ．の 線量の紫外光Ｂおよび（ｂ）１００ng/mlの１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボ ール−１３−アセテート（ＴＰＡ）に暴露した。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を低下させるためのピルビン酸ナト リウムの最適濃度は、１０mMであることが見いだされた。 ピルビン酸ナトリウム５０mM以上の濃度は、表皮ケラチノサイトおよび単球の 両者に対して細胞毒性であった。 ついで、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、 アスコルビン酸、乳酸およびビタミンＥ、ならびに、ピルビン酸ナトリウムのア スコルビン酸、乳酸、およびビタミンＥとの組み合わせを、ついで、これら塩類 および抗酸化剤の組み合わせの表皮細胞および単球による過酸化水素の生産に及 ぼす効果を測定するために試験した。以下の試験溶液を調製した。 （ａ）ピルビン酸ナトリウム［１０mM］； （ｂ）亜鉛塩［１０mM］； （ｃ）マグネシウム塩［１０mM］； （ｄ）カルシウム塩［１０mM］； （ｅ）ピルビン酸ナトリウム［１０mM］およびアスコルビン酸［０．０２５％ ］； （ｆ）ピルビン酸ナトリウム［１０mM］および乳酸［０．０５％］； （ｇ）ピルビン酸ナトリウム［１０mM］、乳酸［０．０５％］およびアスコル ビン酸［０．０２５％］； （ｈ）乳酸［１．０％、０．１％および０．０５％］； （ｉ）アスコルビン酸［１．０％、０．１％、０．０５％および０．０２５％ ］； （ｊ）ビタミンＥ［１Ｕ、１０Ｕ、５０Ｕおよび１００Ｕ］；および、 （ｋ）ビヒクル溶剤対照。 表皮細胞および単球による過酸化水素の生産について、ピルビン酸の亜鉛塩、 マグネシウム塩およびカルシウム塩の間に有意な差は存在しなかった。ピルビン 酸の亜鉛塩およびカルシウム塩は、ケラチノサイトの分化を誘発した。便宜上、 ナトリウム塩を以降の試験に使用した。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を少なくするための乳酸の最適濃度 は、０．０５％であることが判明した。アスコルビン酸の最適濃度は、０．０２ ５％であることが判明した。 これら両者の濃度がより高くなると、両タイプの細胞に対して細胞毒性であるこ とが判明した。ビタミンＥの最適濃度は、５０Ｕであることが判明した。 図３は、抗酸化剤なし（実施例１４，対照）、ピルビン酸ナトリウム（実施例 １５）、アスコルビン酸（実施例１６）、乳酸（実施例１７）およびビタミンＥ （実施例１８）に細胞を暴露した後のＵ９３７単核細胞によって生産される過酸 化水素のレベルを棒グラフ形式で表す。ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ は、単球による過酸化水素生産を有意に低下させた。 図４は、種々の組み合わせの抗酸化剤に細胞を暴露した後のＵ９３７単核細胞 による過酸化水素生産のレベルを棒グラフ形式で表す。特に、Ｕ９３７単核細胞 によって生産される過酸化水素のレベルは、抗酸化剤なし（実施例１９，対照） 、アスコルビン酸および乳酸（実施例２０）、アスコルビン酸およびビタミンＥ （実施例２１）、ピルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例２２）、 ピルビン酸ナトリウムおよび乳酸（実施例２３）、ピルビン酸ナトリウムおよび ビタミンＥ（実施例２４）、乳酸およびビタミンＥ（実施例２５）、ピルビン酸 ナトリウム、アスコルビン酸および乳酸（実施例２６）に暴露した後測定した。 乳酸（０．０５％）とビタミンＥ（５０Ｕ）との組み合わせは、単球による過酸 化水素生産を有意に低下させた。 表皮ケラチノサイトの形態学的変化は、対照培地中および紫外光−Ｂに暴露し た培地中で観測された。真皮に最も近い層の細胞は、基底のケラチノサイトであ る。これら細胞は、増殖し、表皮の棘状層および顆粒層に移動し、そこで、細胞 は分化し始める。分化パターンは、表皮の最上部、角質層(statum corneum)で、 細胞の細胞膜の破壊および形成角化膜を生ずる。ケラチノサイトの分化は、培地 中のカルシウム、マグネシウムおよびその他元素のレベルによって調節される。 分化を促進する培養系中の細胞は、互いに、表皮シート形成結合部または緊密な 接合部のように見える。培地中で非接着性となるかまたは浮遊するケラチノサイ トは、細胞毒性事象に対する応答と考えることができる。 哺乳類表皮ケラチノサイトの以下の形態学的特徴の変化は、以下の対照培養に ついて観測された：１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞の緊密な接合部が形成され、細胞の増殖速度 は、対照細胞の速度より高かった。０．０２５％アスコルビン酸 ：細胞は、アスコルビン酸に対する細胞毒性応答で 浮遊した。０．０２５％アスコルビン酸および１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞の数個の 接合部が観測され、細胞は、ピルビン酸ナトリウム培養中の細胞に類似している ようであった。０．０５％乳酸 ：細胞は、表皮シートおよび平坦な顆粒細胞として劇的に変化し た。０．０５％乳酸および１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞は、表皮シートを形成 するが、乳酸培養中の細胞より小さいようであった。５０ＵビタミンＥ ：細胞は、対照培養中の細胞と同一であるようであった。５０ＵビタミンＥおよび１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞は、数が増大し、ピ ルビン酸ナトリウム培養中の細胞と類似した外観に変化した。 哺乳類表皮ケラチノサイトの以下の形態学的特徴の変化は、紫外光−Ｂ、１０ ０ミリジュールに２４時間暴露した対応する培養について観測された。１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞は、対照培養の細胞よりもより迅速に増殖し た。０．０２５％アスコルビン酸 ：細胞は、非接着性であり、紫外光−Ｂに暴露しな かった対応する細胞の細胞毒性応答よりも大きいアスコルビン酸に対する細胞毒 性応答で浮遊した。０．０５％乳酸 ：細胞は、表皮シートを形成し、紫外光−Ｂに暴露しなかった対 照培養中の細胞よりも多く顆粒性であった。５０ＵビタミンＥ ：細胞の成長が抑制されたが、細胞は、紫外光−Ｂに暴露しな かった対照培養中の細胞と類似しているようであった。５０ＵビタミンＥおよび１０mMピルビン酸ナトリウム ：細胞は、対照培養中の細 胞と類似しているようであり、紫外光−Ｂに暴露しなかった対照培養中の細胞よ り増殖が速かった。 Ｕ９３７単核細胞の形態学的特徴の変化は、また、対照培養および紫外光−Ｂ の１００ミリジュールに２４時間暴露した培養についても観測された。以下の化 合物および化合物の組み合わせは、以下に述べる濃度で、Ｕ９３７単核細胞によ って生産される過酸化水素のレベルを有意に抑制した。 １０mMおよび５０mMのピルビン酸ナトリウム； ５０Ｕおよび１００ＵのビタミンＥ；および、 ０．０５％の乳酸および５０ＵのビタミンＥ。 ｂ．研究２ 本研究は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物のあるなしで、細胞を抗酸化剤 の種々の組み合わせに暴露した後のＵ９３７単核細胞および表皮ケラチノサイト によって生ずる過酸化水素レベルの比較を示す。本研究の結果は、図５〜図７と 以下の実施例２７〜実施例５２に示す。 哺乳類表皮ケラチノサイトおよびＵ９３７単核細胞、および、ピルビン酸ナト リウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥの試験溶液は、実施例１〜実施 例２６について上記したように、調製した。哺乳類表皮ケラチノサイトおよびＵ ９３７単球による細胞内過酸化水素の生産も、また、上記したように、測定した 。 ０．１％の鶏脂肪を培養培地に混合することによって培養された細胞に添加す るための鶏脂肪より誘導される脂肪酸類の混合物を調製した。培養培地の温度３ ７℃で、鶏の脂肪は、混和性であった。細胞を紫外光−ＢまたはＴＰＡ処置に暴 露する前に、この鶏脂肪を細胞の培地に加えた。 実施例１〜実施例２６で記載したように、哺乳類ケラチノサイトおよび単球を 、飽和および不飽和脂肪酸類［０．１％、０．５％および１．０％鶏脂肪］混合 物のあるなしで、種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組み合わせの存在で、（ａ） １Ｍ．Ｅ．Ｄ．の線量の紫外光Ｂおよび（ｂ）１００ng/mlの１２−Ｏ−テトラ デカノイルホルボール−１３−アセテートに暴露した。 図５は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物のあるなしで、抗酸化剤の種々の 組み合わせに細胞を暴露した後のＵ９３７単核細胞によって生産される過酸化水 素のレベルを棒グラフ形式で表す。具体的には、Ｕ９３７単核細胞によって生産 される過酸化水素のレベルは、脂肪酸類を含まない乳酸およびビタミンＥ（実施 例２７）、脂肪酸類を含む乳酸およびビタミンＥ（実施例２８）、脂肪酸類を含 まないアスコルビン酸および乳酸（実施例２９）、脂肪酸類を含むアスコルビン 酸および乳酸（実施例３０）、脂肪酸類を含まないアスコルビン酸およびビタミ ンＥ（実施例３１）、脂肪酸類を含むアスコルビン酸およびビタミンＥ（実施例 ３２）に暴露した後測定した。単球による過酸化水素生産を低下させるための乳 酸およびビタミンＥ、アスコルビン酸および乳酸、ならびに、アスコルビン酸お よびビタミンＥの組み合わせの能力は、脂肪酸類の存在で増大した。単球による 過酸化水素生産を低下させるための最も有効な組み合わせは、飽和および不飽和 脂肪酸類の混合物の存在における乳酸（０．０５％）およびビタミンＥ（５０Ｅ ）であった。 図６は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物のあるなしで種々の抗酸化剤に細 胞を暴露した後の表皮ケラチノサイトによって生産される過酸化水素のレベルを 棒グラフ形式で表す。具体的には、表皮ケラチノサイトによって生産される過酸 化水素のレベルは、脂肪酸類を含まず抗酸化剤なし（実施例３３，対照）、脂肪 酸類を含む抗酸化剤なし（実施例３４）、脂肪酸類を含まないピルビン酸ナトリ ウム（実施例３５）、脂肪酸類を含むピルビン酸ナトリウム（実施例３６）、脂 肪酸類を含まないアスコルビン酸（実施例３７）、脂肪酸類を含むアスコルビン 酸（実施例３８）、脂肪酸類を含まない乳酸（実施例３９）、脂肪酸類を含む乳 酸（実施例４０）、脂肪酸類を含まないビタミンＥ（実施例４１）、脂肪酸類を 含むビタミンＥ（実施例４２）に暴露した後測定した。表皮ケラチノサイトによ る過酸化水素生産を低下させるためのピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥの 能力は、脂肪酸類の存在で増大した。表皮ケラチノサイトによる過酸化水素生産 を低下させるための最も有効な組み合わせは、飽和および不飽和脂肪酸類の混合 物と組み合わせたピルビン酸ナトリウムならびに飽和および不飽和脂肪酸類の混 合物と組み合わせたビタミンＥであった。 図７は、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物のあるなしで、抗酸化剤の種々の 組み合わせに細胞を暴露した後の表皮ケラチノサイトによって生産される過酸化 水素のレベルを棒グラフ形式で表す。具体的には、表皮ケラチノサイトによって 生産される過酸化水素のレベルは、脂肪酸を含まない抗酸化剤なし（実施例４３ ，対照）、脂肪酸類を含む抗酸化剤なし（実施例４４）、脂肪酸類を含まないビ ルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例４５）、脂肪酸類を含むピル ビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸（実施例４６）、脂肪酸類を含まないピ ルビン酸ナトリウムおよび乳酸（実施例４７）、脂肪酸類を含むピルビン酸ナト リウムおよび乳酸（実施例４８）、脂肪酸類を含まないピルビン酸ナトリウムお よ びビタミンＥ（実施例４９）、脂肪酸類を含むピルビン酸ナトリウムおよびビタ ミンＥ（実施例５０）、脂肪酸類を含まないアスコルビン酸およびビタミンＥ（ 実施例５１）、および、脂肪酸類を含むアスコルビン酸およびビタミンＥに暴露 した後測定した。表皮ケラチノサイトによる過酸化水素生産を低下させるための 抗酸化剤の全ての組み合わせの能力は、脂肪酸類の存在で増大した。効果の順序 において、表皮ケラチノサイトによる過酸化水素生産を低下させるための最も有 効な組み合わせは、各々、飽和および不飽和脂肪酸類の混合物（０．５％）との 組み合わせにおける、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ、ピルビン酸ナト リウムおよび乳酸ならびにビタミンＥであった。 上記のようなアスコルビン酸に対する細胞の細胞毒性ゆえに、ピルビン酸ナト リウムを含まないアスコルビン酸の組み合わせは、対照試験溶液と有意に異なる とは考えられなかった。 研究１および２よりのデータの概要解析 ヒト表皮ケラチノサイトを表皮シートのトリプシニゼーションによって単離し 、表皮成長ファクタおよび牛下垂体抽出物を補給した改良基剤ＭＣＤＢ１５３培 地で成長させた。細胞は、培養皿に密度３×１０⁵／皿で接種した。ＵＶＢ光(１ ００ミリジュール／cm²)に暴露するか１００ng/mlのＴＰＡで処置する前に、培 養物を適当な濃度の創傷治癒成分で処置した。過酸化水素の細胞内生産は、細胞 に容易に拡散し、加水分解して非極性誘導体を与える非極性化合物ＤＣＦＨ−Ｄ Ａを使用して測定した。細胞内過酸化水素の存在で、ＤＣＦＨは、高度の蛍光化 合物ＤＣＦに酸化される。かくして、細胞の蛍光強度は、生産される過酸化水素 のレベルに比例し、フローシトメトリー(flow cytmetry)によってモニターする ことができる。過酸化水素は、細胞毒性であり、したがって、より低レベルの過 酸化水素生産が細胞生活能力について望ましい。 全ての場合において、３成分創傷治癒組成物は、予想される結果より勝り、明 らかに、予想しえなかった相乗効果を示す。 結果 全ての比較は、Ｈ₂Ｏ₂２５０fmol/細胞を生産する対照に対して評価した。正 の数は、対照を上回るＨ₂Ｏ₂生産を表し、負の数は、対照より低いＨ₂Ｏ₂生産を 表す。これら結果は、図８に示す。単一成分効果の組み合わせ 脂肪酸類（−２０）＆ビタミンＥ（＋１５０）＆ピルベート（＋２４０） ＋３７０は、予想される３成分の効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 ５００は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果）対をなす成分と単一成分との組み合わせ ピルベート＆脂肪酸類（＋１８０）＆ビタミンＥ（＋１５０） ＋３３０は、予想される３成分の効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 ４６０は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） ビタミンＥ＆脂肪酸類（−５０）＆ピルベート（＋２４０） ＋１９０は、予想される３成分の効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 ３２０は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） ピルベート＆ビタミンＥ（＋４０）＆脂肪酸類（−２０） ＋２０は、予想される３成分の効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 １５０は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） 全ての場合において、３成分創傷治癒組成物は、予想される結果に勝り、明ら かに予想しえなかった相乗効果を示す。 ｃ．研究３ 本研究は、本発明の治療上の創傷治癒組成物対従来の創傷治癒組成物の創傷治 癒能力の比較を示す。本研究の結果は、実施例Ａ〜実施例Ｄに示す。 表Ａに記載した組成を有する実施例Ａ〜実施例Ｄの創傷治癒組成物を調製した 。 創傷治癒組成物Ａは、市販されているPreparation H^TMであった。創傷治癒組 成物Ｂは、生きているイースト細胞誘導体、鮫油、および、ナトリウムピルベー ト、ビタミンＥおよび鶏脂肪を含有するワセリン基剤配合物であった。創傷治癒 組成物Ｃは、生きているイースト細胞誘導体および鮫油を含有するワセリン基剤 配合物であった。創傷治癒組成物Ｄは、ワセリン基剤配合物のみであった。 創傷治癒研究は、生後６〜８週間の無毛のマウス(SKR-1,Charles River)を使 用して行った。マウスの１つの群は、対照群として処置せず、実施例Ｅと称した 。各群において、日数３日〜７日の評価用に６匹、合計数６０匹の動物を研究に 使用した。マウスは、エーテルで麻酔し、中央線３cmの十分な厚さの長い切開を １０個のメスの刃で作成した。スチールのクリップを使用して切開を１cm間隔で 閉じた。上記した配合物Ａ−Ｄを、無差別盲目法で、創傷後日数０、２時間で、 適用し、２４時間間隔で、研究の日数７日の間、再適用した。創傷は、毎日、調 べ、 各研究日に、閉鎖について０〜５の基準で評点し、評点５は、創傷の最良の治癒 を表すとした。 動物は、頸部の脱臼を使用して日数３日および７日に殺した。切開を含む背中 の皮膚は、皮下組織なしで切開した。皮膚を中性の緩衝ホルマリン中に入れ、続 いて、切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。創傷は、顕微鏡で調 べ、典型的な組織部分を写真撮影した。 各実験日において、創傷の閉鎖および治癒速度についての配合物の評点および ランク順序は、以下の通りであった： Ｂ（５）≫Ｄ（４）≫Ｃ（２）＞／＝Ｅ，対照（２）＞Ａ（１） 創傷を負ったマウスの写真は、図９Ａ〜図９Ｄおよび図１０に示す。 図９Ａ〜図９Ｂおよび図１０は、生きているイースト細胞誘導体、鮫油、およ び、ナトリウムピルベート、ビタミンＥおよび鶏脂肪の混合物を含有するワセリ ン基剤の配合物である配合物Ｂが、その他の配合物よりも著しく良好な創傷治癒 剤であったことを示す。これら結果は、各実験日（１〜７）の創傷閉鎖および治 癒速度の主観的等級、ならびに、創傷内部の炎症細胞浸潤の程度および創傷エッ ジの上皮形成の程度を測定するための組織部分の客観的組織学的調査に基づいて 支持される。最終結果は、配合物Ｂで処置したマウスについて、日数７日目に、 瘢痕組織がほとんど存在しなかった。 配合物Ｄは、白色ワセリン配合物のみであり、鮫肝油および生きているイース ト細胞誘導体を含有するワセリン基剤配合物である配合物ＣまたはPreparation H^TMである配合物Ａのいずれよりも治癒を促進するために有意により有効である と判定された。治癒を改善するための配合物Ｃに優る配合物Ｄの優れた能力は、 生きているイースト細胞誘導体が消費され、細胞がこれとは別の栄養源にシフト する時に生ずる治癒プロセスの遅延を生ずる。配合物Ｂにおけるナトリウムピル ベート、ビタミンＥおよび鶏脂肪の存在は、生きているイースト細胞誘導体の消 費を明らかに埋め合わせする。 配合物Ｃは、生きているイースト細胞誘導体および鮫油を含有するワセリン基 剤配合物であり、創傷閉鎖の速度および治癒の度合いにおいて、対照（未処置創 傷）に匹敵すると判定された。配合物Ａは、Preparation H^TMであり、創傷の主 観的等級および組織部分の客観的な調査に基づいてほとんど有効な治癒配合物で ないことが明らかとなった。治癒を改善するための配合物Ｄおよび配合物Ｃの配 合物Ａに優る優れた能力は、表皮を介しての水の喪失を予防するオクルージブ創 傷包帯として作用するそれらの能力によるものであり、かくして、治癒および創 傷閉鎖を促進する。治癒を改善する配合物Ａの能力が乏しいことは、保存剤とし てPreparation H^TMに存在するフェニル水銀ナイトレートの潜在的な細胞毒性に よるものである。 これら結果は、ナトリウムピルベート、ビタミンＥおよび鶏脂肪を含む本発明 の創傷治癒組成物が、哺乳類細胞の増殖および組成速度を速めることを示す。創 傷治癒組成物は、酸化性の損傷を抑制するための治癒の初期段階の酸素の低レベ ルと、コラーゲン形成を促進するための治癒の後方段階の酸素の高レベルとを媒 介する。 ２．免疫刺激創傷治癒組成物の例 本研究は、感染するか感染していないマウスにおける本発明の治療上の創傷治 癒組成物対従来の創傷治癒組成物の創傷治癒能力の比較を示す。 創傷治癒研究は、無毛マウスを使用して行った。無差別盲目法において、５つ の配合物を調べた。各研究群において６匹のマウスが日数３日または７日で評価 された。中央線３cmの十分に厚い長い切開を麻酔したマウスに作成した。クリー ムは、創傷後２時間で適用し、７日の研究の間、２４時間間隔で再適用した。ク リームを適用する前に、Betafectin^TM、免疫刺激剤を２０分間適用した。創傷は 、毎日、調べ、尺度０〜５で閉鎖を評点し、５が最も治癒されていることを示し た。動物を殺し、組織試料を組織学的に調べた。感染した創傷も感染していない 創傷も使用した。感染の存在に関係なく、生きていイースト細胞誘導体（ＬＹＣ Ｄ）および創傷治癒組成物を含むBetafectin^TMを含む組成物は、その他の試験配 合物よりも創傷治癒組成物として有意に良好であった。この創傷治癒能力は、創 傷の閉鎖を介して治癒の主観的な等級および組織部分の客観的組織学的調査によ って示された。生きているイースト細胞誘導体および創傷治癒組成物を含むBeta fect in^TMの後の創傷治癒効能の順序は、以下の通りであった：（２）Betafectin^TM； （３）生きているイースト細胞誘導体を含む創傷治癒組成物；（４）Neosporin^{T M} および創傷治癒組成物；および、（５）未処置対照。これら研究の詳細は、以 下に記載する。 ９群のマウスが存在し、Ｎ＝６／群であり、各群は、以下の処置を有した：（ Ａ）創傷を負った、処置なし（対照）；（Ｂ）ＬＹＣＤ、ワセリン、創傷治癒組 成物およびBetafectin^TM;（Ｃ）Betafectin^TM単独、１日当たり２μg／マウス、 リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に局所的に添加した；（Ｄ）ＬＹＣＤ、ワセリンお よび創傷治癒組成物；および、（Ｅ）創傷治癒組成物を含むNeosporin配合物。B etafectin^TMは、創傷治癒組成物およびＬＹＣＤを含む配合物を適用する前２０ 分に水溶液に局所的に加えた。群Ｆ−１は、創傷を負った後３０分間、いずれか の配合物で処置する前２時間に、培養１０⁷スタフィロコッカス(Staphylococcus )で各々処置した６匹のマウス群からなった。群Ｆ−１は、感染の存在で、創傷 治癒を高めるBetafectin^TMおよびNeosporin^TM配合物の能力を測定するための感 染モデルを構成した。 研究は、生後６〜８週間の無毛ＳＫＨ−１近親交配マウスを用いて行った。マ ウスは、各６匹籠に入れた。マウスをエーテルで麻酔し、１０個のメスで中央線 ３cm十分な厚さに長く切開し、下方の筋膜に貫入しない十分な厚さの創傷を生じ た。切開は、スチールのクリップを用いて、１cm間隔で閉じた。創傷を負わせた 後３０分に、配合物を適用し、手術後７日間、２４時間間隔で、再適用した。創 傷は、毎日調べ、各日の目視に基づく創傷治癒の高さについて、配合物の有効度 のランクを順序づけた。 動物は、処置の目視効果の証拠のために実験プロトコルの日数３日または４日 に写真撮影した。動物は、日数３日と７日とにエーテル安楽死を用いて殺した。 切開を含む背中の皮膚は、皮下組織なして切り裂いた。皮膚は、中性緩衝ホルマ リンに入れ、続いて、切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。創傷 の顕微鏡調査を行い、切断した典型的な組織を写真撮影した。 処置した群は、以下のようであった： Ａ．対照−創傷を負った、処置なし。 Ｂ．生きているイースト細胞誘導体、ワセリン、および、ナトリウムピルベート 、ビタミンＥおよび１％脂肪酸類の創傷治癒組成物を含有する新たに調製した配 合物。その他の成分の適用前２０分に、Betafectin^TMを水溶液に局所的に加えた 。 Ｃ．Betafectin^TM１日当たり２mg/マウスをリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）に局 所的に加えた。 Ｄ．ＬＹＣＤ、ワセリン、および、Betafectin^TMを含む創傷治癒組成物を含有す る新たに調製した配合物。 Ｅ．創傷治癒組成物を含むNeosporin^TM配合物。 創傷を負ったマウスの写真を図１１〜図１４に示す。 図１１Ａ〜図１１Ｄは、組成物なし（図１１Ａ）；ＬＹＣＤ、ワセリンおよび 創傷治癒組成物を含むBetafectin^TM（図１１Ｂ）；Betafectin^TM（図１１Ｃ）； ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物（図１１Ｄ）で、処置４日後の創傷を 負ったマウスの写真である。 図１２は、ワセリン基剤配合物のみで処置４日後の創傷を負ったマウスの写真 である。 図１３Ａ〜図１３Ｄは、組成物なし（図１３Ａ，対照）；ＬＹＣＤ、ワセリン および創傷治癒組成物を含むBetafectin^TM（図１３Ｂ）；Betafectin^TM（図１３ Ｃ）；ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物（図１３Ｄ）で処置３日後の創 傷を負ったマウスの組織学的結果の写真である。 図１４は、創傷治癒組成物を含有するNeosporin^TMで処置３日後の創傷を負っ たマウスの組織学的結果の写真である。 結果：感染の存在に関係なく、創傷治癒効能のランク順序（創傷治癒および閉 鎖ならびに創傷治癒速度の組織学的相関）は： （Ｅ）創傷治癒組成物およびBetafectin^TM＞（Ｄ）Betafectin^TM＞（Ｂ）創傷治 癒組成物＝（Ｃ）Neosporin^TM≫（Ａ）未処置であった。各処置群よりの日数３日での創傷を負った組織の組織学的説明 （Ａ）対照：創傷を負ったが処置なし：創傷を負った領域の下方部分、すなわち 、真皮は、リンパ球および単球／マクロファージで重度の浸潤を有する。皮膚の 最外部層、表皮層に生ずる再上皮形成は、完全ではない。組織部分は、皮膚組織 が弱く、それを切断した時に、組織の結合性を維持できなかった。 （Ｂ）ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物を含むBetafectin^TM配合物：こ の配合物で処置したマウスより採取した組織から単離される組織学的部分は、再 上皮形成の程度および組織結合性の程度ならびに皮膚の下方部分、真皮における 白血球の浸潤の程度に関してはるかに優れていた。成分のこの組み合わせは、皮 膚の上方および下方部分における創傷修復を高めるために、相乗的に作用するこ とができる。 （Ｃ）リン酸塩緩衝食塩水中のBetafectin^TM：Betafectin^TMで３日間処置したマ ウスより単離した創傷を負った組織の組織学は、マクロファージおよびリンパ球 の重度の浸潤が存在し、他の処置で観測されたものよりも明らかに組織結合性が 大きいことを示す。しかし、再上皮形成は、創傷治癒組成物を含有するNeospori n^TMまたはPreparation H^TMで観測されるものに匹敵しなかった。 （Ｄ）ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物：表皮のより厚い外部層より、 再上皮形成プロセスは、未処置対照創傷を負った組織において明らかなよりもさ らに進行した。真皮の単球およびリンパ球による浸潤が存在するものの、それは 、対照未処置創傷組織で拡散されることもなく、重度となることもないようであ った。 （Ｅ）創傷治癒組成物を含むNeosporin^TM配合物：この配合物による結果は、再 上皮形成が拡がり、かつ、迅速となったことを示す。対照的に、真皮内部のマク ロファージおよびリンパ球の浸潤は、対照未処置創傷組織または薬剤の創傷治癒 組成物との組み合わせを含有するPreparation H^TMで処置した創傷組織のいずれ において観測されるよりも少なかった。ビタミンＥ、ナトリウムピルベートおよ び脂肪酸類の組み合わせを含有する配合物は、表皮の外部層の増殖を刺激するよ うである。 Betafectin^TMと、ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成物との組み合わせは 、創傷の下方部分内部、表皮層の内部における創傷治癒の増大を刺激し、創傷の 外部層の再上皮形成も刺激した。これら２つの活性は、創傷後日数３日で迅速に 治癒された創傷を生じた。その他の配合物の活性の差は、創傷の完全、かつ、迅 速な治癒が皮膚の外部領域および下方領域の治癒の刺激を必要とすることによる 。創傷の組織学的な調査より、Betafectin^TM単独でも、創傷治癒組成物単独でも 、創傷治癒のための皮膚領域を刺激したことが明らかである。対照的に、Neospo rin^TM配合物は、再上皮形成を刺激し、すなわち、創傷の閉鎖を高めるための皮 膚の外部成分を刺激した。Betafectin^TMと、ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒 組成物との組み合わせは、いずれの薬剤単独よりも有意に良好な創傷治癒の相乗 的高まりを生じさせた。 S．aureusに感染し、いずれの薬剤によっても処置されていないマウスを日数 ３日で殺した。何故ならば、この感染は、抗生物質で処置できず、化膿性のまま であったからである。Betafectin^TMと、ＬＹＣＤ、ワセリンおよび創傷治癒組成 物との配合物、または、Neosporin^TMと創傷治癒組成物との配合物で処置した創 傷より単離された組織の組織学は、真皮内部の多形核細胞の存在を除いては、い ずれの処置でも異ならないようであり、正常な非感染の組織においては、優勢な 細胞タイプは、単球およびリンパ球であった。 要約すると、これら研究は、創傷治癒を高めるため：（１）再上皮形成が迅速 、かつ、有効に生ずるように、皮膚の外部層内の表皮細胞の活性を高めるため； （２）創傷治癒プロセスの早期部分で、皮膚の下方部分、真皮に入る炎症および 免疫細胞の活性を刺激するため；（３）Betafectin^TMと、生きているイースト細 胞誘導体との創傷治癒組成物の組み合わせとに匹敵する安定な配合物を調製する ための有効な配合物を調製するのに必要とされる数種の成分が存在することを示 す。 ３．細胞保護−創傷治癒組成物の例 研究１ 本研究は、本発明の治療上の細胞保護−創傷治癒組成物の細胞保護能力を示す 。 方法 末梢血液単球の単離 末梢血液は、ＥＤＴＡ含有バキュテイナー(Vacutainer)[Becton Dickinson Mo untain View，Ca]を使用して、静脈穿刺により正常で健康なボランテイアより得 た。合計１０mlの末梢血液をDulbecco's Minimal Essential Mediumu(DMEM，Gra nd Island Biologicals,GIBCO，Grand Island，N.Y.)と比１：１で混合した。混 合物は、２ml部分に分け、各部分は、６mlのFicoll-Hypaque勾配混合物(Pharmac y，Inc.，Piscataway，N.J.)上に重ね、Beckman T-J6冷蔵遠心分離機で１５００ rpmおよび４℃で３０分間遠心分離した。リン酸緩衝食塩水で細胞を２度洗浄し た後、Ｃａ⁺⁺／Ｍｇ⁺⁺を含まないHankの均衡塩溶液に細胞を再懸濁させた。Ｕ９３７および末梢血液単球の培養 末梢血液単球およびＵ９３７単核白血球腫瘍細胞を滅菌培養フラスコ中に入れ 、１０％胎児牛血清を含み、２mMのグルタミンおよびPen/Strepを補給したDulbe cco's Minimal Essential Mediumを用いて、培養中に維持した。プロピジウムヨ ーダイド排除技術およびフローシトメトリー定量法によって、細胞毒性剤の細胞 に及ぼす細胞毒性を分析した。細胞の生活能力は、生体染料トリパンブルーを排 除する細胞の数として定量した。薬品の調製 ナトリウムピルベートを蒸留水に溶解し、その溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム でｐＨ７．４に調整した。溶液を滅菌濾過した。貯蔵溶液は、ビヒクルが培養培 地の合計体積の１％以下となるように調製した。 鶏脂肪より誘導した脂肪酸類の混合物は、０．１％の鶏脂肪を鉱油と混合して 、乳化溶液を形成することによって調製した。ツイーン８０を加えて、同濃度で 細胞の培養液を分離し、可能なビヒクル効果を調べた。α−トコフェロールホス フェート(Sigma Chemical Company，St．Louis，MO)を培養培地に直接加えた。 ³ Ｈ−チミジンラジオアイソトピック組み込み細胞毒性測定 細胞を１０⁶細胞／目皿の濃度で９６個の目皿に入れた。トリチウムチミジン （１ｕＣｉ／目皿）を加え、細胞を４時間インキュベートし、その時点で、ケン ブリッジ細胞ハーベスターを使用して、細胞を採取した。ついで、試料をシンチ レーション流体収容シンチレーション容器に入れ、カウントした。これらの研究 は、細胞の増殖能力の測定値を与え、これが生活能力の尺度である。トリチウム チミジン組み込み分析法による結果は、ＤＮＡ合成および細胞増殖の尺度を与え 、染料排除生活能力分析法による結果と直接相関した。トリチウムチミジン組み 込み分析法がより定量的分析法であるので、トリチウムチミジン分析法を残る研 究に使用した。 ドクソルビシン(Adriamysin^TM)単独についての線量応答曲線を作成した。ドク ソルビシンは、多数のネオプラスチックな条件において第１系統剤(a first lin e agent)として使用されるアントラサイクリン抗生物質であり、非常に特徴的な 細胞毒性剤である。調べた線量および時間は、２０〜６０分間および２４時間の ドクソルビシン０．１、０．５、１、５、１０、２５および５０ug/mlの範囲で あった。ドクソルビシンについての細胞毒性の最適濃度の範囲は、Ｕ９３７単核 腫瘍細胞について、２４時間で０．５、１および５ugであり、１〜２時間で１０ ugであるように定めた。図１５および図１６参照。 Ｕ９３７単核白血球細胞および正常な末梢血液単球に対するドクソルビシンの 細胞毒性を低下させるそれらの能力について、細胞保護剤（ナトリウムピルベー ト、ビタミンＥおよび脂肪酸類；創傷治癒組成物）単独および組み合わせを調べ た。ナトリウムピルベート、ビタミンＥおよび脂肪酸類の単一成分の最適濃度を 調べた。ドクソルビシン誘発細胞毒性に対して細胞を保護することのできる薬剤 の最適濃度は、以下の通りであった：１０〜５０ＵのビタミンＥ、０．５％の脂 肪酸類および５mMのナトリウムピルベート。図１７参照。 感受性研究のウインドーは、細胞を細胞毒性剤で処置する前に、細胞保護剤で 細胞を処置する最適処置時間を測定することによって行った。正常な細胞および Ｕ９３７白血球腫瘍細胞は、単一薬剤のみ、および、組み合わせで、上記最適濃 度で、種々の時間、薬剤を除去するために新しい培地で洗浄し、細胞毒性剤で処 置する“洗浄(wash out)”研究において、別個に前処理した。正常な細胞および Ｕ９３７白血球腫瘍細胞の共培養(co-culture)したものは、細胞を別個に処置せ ず共培養した以外は、本質的に同様に処置した。細胞保護剤による細胞の最適前 処理時間は、ドクソルビシンで細胞を処置する前２４時間であることが判明した 。ついで、保護剤を含まない培養培地に細胞を入れた。細胞保護が持続する時間 の長さは、ドクソルビシン処置後、２４時間であった。この時点で、末梢細胞生 活能力は、これら細胞が正常細胞であり、それより長い時間培養中に残らないの で、制限ファクタである。 正常な細胞およびＵ９３７腫瘍細胞を共培養し、正常な細胞を化学療法剤の細 胞毒性より保護する細胞保護組成物単独および組み合わせ能力の差を調べる生活 能力分析法によって、細胞に及ぼすドクソルビシンの細胞毒性を測定した。細胞 を単離し、細胞毒性または細胞毒性の予防の形態学的証拠について調べた。これ ら研究は、単一薬剤および薬剤の組み合わせの正常な細胞および腫瘍細胞に及ぼ す細胞保護効果を測定した。３Ｈ−チミジン（１ｕＣｉ／細胞）を使用するＤＮ Ａ合成研究は、細胞毒性の予防およびドクソルビシン誘発細胞毒性の程度の尺度 として細胞増殖に及ぼす配合物の効果を測定するための実験の終端前４時間に行 った。プロピジュームヨーダイド排除分析法は、細胞毒性および細胞毒性予防の 直接定量について行った。各１群の研究は、処置群間の有意な差の統計学的な解 析が行われるように、３組行った。 腫瘍細胞および正常な細胞の共培養に及ぼす細胞保護剤の効果は、個々の細胞 タイプ単独に及ぼすこれら薬剤の効果とは非常に異なっていた。正常な細胞と腫 瘍細胞との間の相互作用は、腫瘍細胞の生活能力を有意に減少させる必要がある 。５mMのナトリウムピルベート、０．５％の脂肪酸類および１０ＵのビタミンＥ の細胞保護組み合わせは、正常な末梢単球に対して有意な保護を与え、細胞毒性 剤の効果より腫瘍細胞を保護しなかった。 洗浄研究は、細胞を細胞保護剤で前処理し、続いて、ドクソルビシンを投与し て２４時間後のＵ９３７単核白血球細胞と共培養した末梢血液単球の生活能力を 測定することによって行った。ドクソルビシンなしの処置では、対照正常末梢血 液細胞の生活能力は、５mMのナトリウムピルベートおよび０．５％の脂肪酸類を 使用して、５５％〜６８％高められた。図１７参照。ドクソルビシンなしの処置 では、対照Ｕ９３７細胞の生活能力は、細胞保護組成物、５mMのナトリウムピル ベート、１０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪酸類の組み合わせを使用して 、４３％〜６２％高められた。図１７参照。 １０ＵのビタミンＥおよび５mMのナトリウムピルベートの組み合わせによる前 処理は、０．５ug/mlのドクソルビシン濃度で正常な末梢血液単球に対する細胞 毒性を予防した（５３％〜６８％生存可能）。図２３参照。５mMのナトリウムピ ルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪酸類の組み合わせによる前 処理は、１ug/mlのドクソルビシン濃度で末梢血液単球に対する細胞毒性を予防 した（４７％〜６９％生存可能）。図２７参照。単一の薬剤５０ＵのビタミンＥ による前処理は、１ug/mlのドクソルビシンによって誘発されるＵ９３７腫瘍細 胞に対する細胞毒性を予防した（４２％〜６２％生存可能）。図２１参照。 ドクソルビシンなしで培養された末梢血液単球の生活能力は、６６％であり、 ５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪酸類の 細胞保護組み合わせで、７５％に増大した。図２７参照。０．５ug/mlのドクソ ルビシンで処置した培養された末梢血液単球の生活能力は、４７％であり、５mM のナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪酸類の細胞 保護組み合わせで前処理した時、６３．５％に増大した。図２７参照。１ug/ml のドクソルビシンで処置した培養された末梢血液単球の生活能力は、４２％であ り、５mMのナトリウムピルベート、１０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪酸 類の細胞保護組み合わせで前処理した時、６６％に増大した。図２７参照。 ドクソルビシンなしで培養されたＵ９３７腫瘍細胞の生活能力は、６７％であ り、いずれかの薬剤で処置した時でも、増大しなかった。図２７参照。０．５ug /mlのドクソルビシン処置で培養されたＵ９３７腫瘍細胞の生活能力は、４７％ であり、最も高い生活能力の増大は、５０ＵのビタミンＥおよび０．５％の脂肪 酸類の前処理で生じた。図２６参照。１ug/mlのドクソルビシン処置で培養され たＵ９３７腫瘍細胞の生活能力は、４５％であり、１０ＵのビタミンＥおよび０ ．５％の脂肪酸類の前処埋で生じた。図２６参照。 ドクソルビシン誘発細胞毒性を予防するための細胞保護剤の最適濃度は、５mM のナトリウムピルベート、１０〜５０ＵのビタミンＥおよび０．５％脂肪酸類で あることが判明した。洗浄研究において、ナトリウムピルベート、ビタミンＥお よび脂肪酸類の細胞保護組み合わせ、および、５mMのナトリウムピルベートおよ び１０ＵのビタミンＥの組み合わせは、正常な末梢血液単球をドクソルビシン誘 発細胞毒性より保護した。図２７参照。ビタミンＥ単独および脂肪酸類単独は、 Ｕ９３７細胞におけるドクソルビシン細胞毒性を予防した。図２５参照。正常な 末梢血液単球をＵ９３７単核白血球腫瘍細胞とコカルチャーした時、５mMのナト リウムピルベート、０．５％の脂肪酸類および１０ＵのビタミンＥの細胞保護組 み合わせは、正常な末梢血液単球をドクソルビシン誘発細胞毒性より有意に保護 し、細胞毒性剤の効果より腫瘍細胞を保護しなかった。図３８参照。 これら結果は、５mMのナトリウムピルベート、０．５％の脂肪酸類ならびに１ ０Ｕおよび５０ＵのビタミンＥの組み合わせが正常な細胞および腫瘍細胞に対し て毒性である化合物とともに使用される選択的な細胞保護剤として有効であるこ とを示す。 研究１よりのデータの概要解析 これは、創傷治癒成分の相乗効果を示すための上記した細胞保護−創傷治癒組 成物を示す例の概要解析である。 末梢血液単球は、それらの細胞生活能力を測定するために、０．５μg/mlのAd ridmycin^TMに暴露し、創傷治癒組成物成分（ナトリウムピルベート、ビタミンＥ および脂肪酸類）で処置した。Adriamycin^TMは、アントラサイクリン抗生物質で あり、細胞に対して細胞毒性である。Adriamycin^TMは、細胞の生活能力を低下さ せ、細胞の死をもたらす。創傷治癒組成物成分は、それらがAdriamycin^TMによっ て生じた細胞損傷を逆転し、細胞の生活能力を増大させるか否かを決定するため に、個々および組み合わせて試験した。測定は、³Ｈ−チミジンラジオアイソト ピックな組み込みを使用してなされ、これは、ＤＮＡ合成、すなわち、細胞の生 活能力の尺度である。細胞の生活能力の尺度は、処置後の試料における生きてい る細胞の存在である。 全ての場合において、３成分創傷治癒組成物は、予想される結果に勝り、明ら かに、予想しえなかった相乗効果を示す。これら結果は、図４０に示す。 結果 解析 単一成分効果の組み合わせ 脂肪酸（−７）＆ビタミンＥ（−３）＆ピルベート（＋１） −９は、予想される３成分効果である。 ＋１７は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 ２６が予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果）対をなす成分と単一成分との組み合わせ ピルベート＆脂肪酸（＋１）＆ビタミンＥ（−３） −２は、予想される３成分効果である。 ＋１７は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 １９は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） ビタミンＥ＆脂肪酸（＋１０）＆ピルベート（＋１） ＋１１は、予想される３成分効果である。 ＋１７は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 ６は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） ピルベート＆ビタミンＥ（＋１３）＆脂肪酸（−７） ＋６は、予想される３成分効果である。 ＋１７は、創傷治癒組成物の実際の効果である。 １１は、予想される効果マイナス実際の効果の差である。 （相乗効果） 全ての場合において、３成分創傷治癒組成物は、予想される結果に勝り、明ら かに、予想しえなかった相乗効果を示す。 ４．抗ウイルス−創傷治癒組成物の例 研究１ 本研究は、本発明の治療上の抗ウイルス−創傷治癒組成物対従来の創傷治癒組 成物の創傷治癒能力の比較を示す。本研究の結果は、実施例１〜実施例２１に示 す。 病巣の拡がり、期間および重度を軽減する創傷治癒成分の能力を調べるために 、２つの動物モデルを使用した。動物モデルに使用される創傷治癒成分の比およ び濃度を測定するために、数学的モデル化を使用した。モルモットにおいて、配 合物＃１１および＃１７は、ビヒクル対照Blistex^TMおよびアサイクロビルと比 較して、病巣の拡がり。期間および重度評点を有意に軽減した。アサイクロビル は、ウイルス力価を有意に低下させる唯一の化合物であった。マウスモデルにお いて、配合物＃１、＃１５および＃１６は、ビヒクルおよびBlistex^TMと比較し て、臨床的な症状を軽減した。アサイクロビルは、マウスモデルにおいて、病巣 の拡がり、期間および重度を軽減し、最良の結果を生ずる。データの統計学的解 析により結果を確認した。両モデルにおいて、最良の配合物は、等しい比のビタ ミンＥとピルベートと高レベルの脂肪酸類とを含有する。モルモットにおいて、 配合物＃１１および＃１７は、０．５％のビタミンＥおよびピルベートを含有し た。マウスモデルにおいて、配合物＃１および＃１６は、４．７５％の同活性剤 を含有した。これらの比より偏よると、両モデルに対する単純ヘルペス病巣治癒 効能が低下した。 モルモットによる研究 これら研究の目的は、モルモットの１次性器ＨＳＶ−２感染に局所的に投与さ れる種々の抗酸化剤配合物の活性を評価することであった。種々の濃度の３つの 薬剤（ビタミンＥ、ピルビン酸および脂肪酸類）を含有する１８種の異なる配合 物を評価した。処置は、感染後４８時間で開始し、これは、外部性器病巣が現れ 始める前１〜２日である。５％アサイクロビル（ＡＣＶ）−プロピレングリコー ル（ＰＥＧ）および単純ヘルペス用の投薬Blistex^TMの市販配合物を内部対照と して使用した。 材料および方法 Ｉ． 投薬法 実験はプラシーボを対照とし、そして製剤（ＡＣＶおよびブリステクス（Blis tex)^TM以外）は暗号方式で試験された。 Ｉ． モルモットの生殖器ＨＳＶ−２感染 Ａ． モデルの説明 離乳したばかりのモルモットへのＨＳＶ−２の腟内接種は、腟管中での最初の ウイルス複製に続いて外部水泡性病変の発生を特徴とする一次生殖器感染を引き 起こす。腟管中のウイルス力価は１〜３日目にピークに達し、そして７〜１０日 目までに徐々に消失する。外性器病変は４日目に最初に見られ、ピーク病変重症 度は６〜８日目に生じ、そして病変は１５〜１８日目までに徐々に治癒する。 Ｂ． ウイルスおよびウイルス接種 ＨＳＶ−２のＭＳ株を動物接種用に用いた。体重２５０〜３００ｇの雌ハート リーモルモット（チャールズ・リバー(Charles River)，キングストン，ＮＹ） の腟内に（i.vag.）、腟内分泌物を除去するために綿棒で拭き取って１時間後に 、約１．２ｘ１０⁵プラーク形成単位を接種した。ウイルス接種は、ウイルスを しみ込ませた綿棒を腟管中に挿入し且つ約６回転させることによって行われた。 Ｃ． モルモットの処置 モルモット６匹の群を、二重反復連続試験で実験した（１回しか実験されなか った群２１を除いて）。モルモットの外性器皮膚を、各製剤０．１ｍｌによって 、ウイルス接種後４８時間に開始して１日４回１０日間処置した。 Ｄ． 試料採取およびウイルス検定 病変におけるＨＳＶ−２複製に対する処置の効果を確認するために、病変のス ワブを、ＨＳＶ−２接種後３日、４日、５日、６日、７日および１０日目の一次 感染中に得た。スワブを基剤２．０ｍｌが入っている試験管中に入れ、そしてＨ ＳＶについて滴定するまで−７０℃で冷凍した。感染した被験動物数を決定する ために、腟内スワブを全被験動物から５日目に得、そして上記のように処置した 。全試料を採取した時点で、それらを融解させ、撹拌し、連続希釈し、そして微 量滴定ＣＰＥ検定を用いてウサギ腎細胞中でＨＳＶ−２力価を測定した。 Ｅ． 外部病変の評点 外性器病変の発生、拡大および治癒に対する治療の効果を確認するために、病 変重症度を一次感染中に０〜５＋の基準で評点した（表７および図４４〜４７） 。 Ｆ． 効力の評価 ２回の実験のそれぞれのデータを、最初は別々に分析した後、その結果を組合 せ且つ再度分析した。 プラシーボ処置動物と薬物処置動物とのピーク病変評点、ピーク病変ウイルス 力価、病変評点−日数曲線下面積およびウイルス力価−日数曲線下面積をマン・ ホイットニー（Mann-Whitney）Ｕ階級和試験を用いて比較した。０．０５または それ未満のｐ値を有意とみなした。 無毛マウスでの研究 このモデルを用いて、感染の臨床的経過を改善するように感染部分に局所適用 された種々の抗酸化薬化合物の能力を評価した。 材料および方法 マウス：６〜８週令雄ＳＫＨ−１無毛マウス（チャールズ・リバー）に、ＨＳ Ｖ−１ウイルス、マッキンタイア（McIntyre）株を感染させた。感染は、一般的 な麻酔下（ケタミン、キシラジン）においてマウス背面上の中央に位置した１ｃ ｍ四方部分の表皮剥脱（２５ゲージ針を用いる）によって行われた。次に、ウイ ルスを、剥離された部分上に直接的に塗布した（１ｘ１０⁹ＰＦＵ／ｍｌ（ウイ ルス原液）１０μｌ）。表皮の乱刺によるＨＳＶ−１マッキンタイア株１０ｘ１ ０⁶ＰＦＵの接種後、ヘルペス病変は５日目までに発生し、そして感染後（p.i. ）１２日目まで持続した。ウイルス病変は、接種部位（背部正中線）から腹部ま で帯状ヘルペス状パタンーで広がった。１０日目までに病変は痂皮で覆われ、そ して概して、１２日p.i.（感染後）までに完全に治癒した。 個々のマウスを、試験化合物によって感染当日の午後に開始して処置し、そし て処置を１４日間続けた。処置は毎日午前７時と午後４時に与えられ、そして冒 された部分が試験化合物によって均一に覆われるように滅菌綿を末端に付けたア プリケーターを用いて行われた。病変が目に見えなかった場合、感染部位のみを 処置した。病変評点、病変の数および病変面積を含めたデータを、午前７時の処 置時間中に記録した。各被験動物を、５種類の可能な評点、すなわち、０，徴候 なし；１，赤みおよび腫脹；２，単一病変；３，多数の病変；４，皮膚節パター ンでの病変の拡大の内の一つを有すると記録した（図４８を参照されたい）。更 に、皮膚上の実際の病変面積を、マイクロメーターを用いて測定した（それぞれ の病変のｘおよびｙ軸の値をミリメートルで得た後、互いに乗じて病変面積を与 えた）。分析のために、処置群中の個々の病変評点または面積を一日基準で平均 した。 種々の量の抗酸化薬化合物を含む１９種類の化合物を試験した。対照化合物は 、ゾビラクス（Zovirax）軟膏、ブリステクス^TMおよびポリエチレングリコール ｍ．ｗ．４００を含んだ。それぞれの試験化合物を、全８〜１６匹のマウスにつ いて調べた。 モルモットおよびマウスモデルの統計的評価製品設計／製品群配分 この研究の目的は、フェノールおよびリドカイン両方とも０．５重量％の存在 下における創傷治癒成分の最適組合せ（ビタミンＥ、不飽和脂肪酸およびピルビ ン酸ナトリウム）を評価するのに必要な製品群および被験動物配分を与えること であった。創傷治癒における３種類の成分のいずれも０．５重量％〜９．０重量 ％の範囲が、実験設計において包含された。設計は、ブリステクス^TM、アシクロ ビアおよび未処置の「対照群」を用いる６星形点および１中心点による２の３乗 の要因である。製品群を無作為の取扱い順に挙げる（表８）。この順番は無作為 であり且つ変更されなかった。 実験分散は、製品群当りの被験動物数（試料の大きさ）を推定するのに重要で あるので、結果として得られた研究は、臨床的に意味のある効果を検出するのに 十分な能力を有するであろう。マウス研究についてのこの分散の推定値は、臨床 症状基準の範囲から得られた。製品群当り８匹の（８）マウスの使用は、有意水 準０．０５で二方ｔ検定を行った場合、０．５単位の効果を検出する８０％の能 力に達するのに十分であるはずである。マウス研究の試料の大きさは、臨床症状 基準のみを用いて概算された。病変の大きさ（全水泡面積）の臨床的に意味のあ る効果を検出する能力は分からなかった。 マウスの製品配分（表８）は、４匹の（４）マウスを含む製品群番号１４の２ 回目の使用以外、製品群当り８匹の（８）マウスを含む。製品群番号１は２回用 いられる。この表での製品群の番号は、表１で規定されたのと同様であり、これ らの製品群の順番は無作為であったので変更されなかった。挙げられた製品群を 受け取る側もまた無作為であった。臨床症状を評点し且つ病変の大きさを測定す る者は、どの製品群をどの動物に用いたか知らなかった（盲検）。 モルモット研究に対する実験分散の推定値は、病変重症度基準の範囲から得ら れた。製品群当り１２匹の（１２）モルモットの使用は、有意水準０．０５で二 方ｔ検定を行った場合、０．５単位の効果を検出する８０％の能力に達するのに 十分であるはずである。モルモット研究の試料の大きさは、病変重症度基準のみ を用いて概算された。ウイルス力価、治癒までの時間および他の経時的（日数） 測定値の臨床的に意味のある効果を検出する能力は分からなかった。 製品群に対するモルモットの配分は、表９において、製品群当り６匹の（６） モルモットの二つの区分で与えられる。製品群番号１および１４が２回用いられ ることに留意されたい。この表での製品群の番号は、表１で規定されたのと同様 であり、これらの製品群の順番は無作為であったので変更されなかった。観察を 行う者は、どの製品群をどの動物に用いたか知らなかった（盲検）。 実際の実験分散が用いられた推定値より小さい場合、研究は述べられたよりも 有力であろう。或いは、実際の実験分散が用いられた推定値よりおきい場合、研 究は述べられたより有力ではないであろう。この記録での設計および試料の大き さ計算は、研究者によって当られた情報によって導かれた。 モルモットモデルによる結果および考察 Ｉ． モルモットの病変ウイルス複製に対する局所用抗酸化薬の効果：第一実験 病変ウイルス力価に対する局所用抗酸化薬の効果を表１で示す。薬物処置動物 とプラシーボ処置動物との間には、病変ウイルス力価−日数曲線下面積（ＡＵＣ ）に大差が見られなかった。 Ｉ． モルモットの病変発生に対する局所用抗酸化薬の効果：第一実験 病変発生に対する局所用抗酸化薬の効果を表２で要約する。群９だけは、ビヒ クル処置動物（群８）と比較した場合、病変評点−日数ＡＵＣの有意の減少を示 した。群１４ａ、１ａ、７、１８、８、１０、１ｂ、５、４（ブリステクス^TM） 、 ２、１９、１５、１６および２０は、適当な対照群（群１３または８）と比較し た場合、有意に大きい病変評点−日数ＡＵＣを有した。 II． モルモットの病変ウイルス複製に対する局所用抗酸化薬の効果：第二実験 病変ウイルス力価に対する局所用抗酸化薬の効果を表３で示す。群６（ＡＣＶ ）および２０では、病変ウイルス力価−日数ＡＵＣに有意差が見られた。群２０ では６匹の動物の内４匹だけが陽性の腟内ウイルス力価を示したことに注目すべ きである。病変ＡＵＣの適度な減少もまた群１２および２について見られた（そ れぞれ、ｐ値０．０６および０．０７）。 IV． モルモットの病変発生に対する局所用抗酸化薬の効果：第二実験 病変発生に対する局所用抗酸化薬の効果を表４で要約する。群１１、１７およ び２０は、ビヒクル処置動物（群８）と比較した場合、病変評点−日数ＡＵＣの 有意の減少を示した。群１４ａ、１ａ、１８、９、５、４（ブリステクス^TM）、 ２、１５、１６、３および２１は、ビヒクル処置動物（群８）と比較した場合、 有意に大きい病変評点−日数ＡＵＣを有した。群１０および１ｂは、中程度に大 きい病変ＡＵＣを有した（それぞれ、ｐ値０．０７および０．０６）。 Ｖ． モルモット病変複製に対する局所用抗酸化薬の効果：組合せ結果 第一および第二実験の組合せ結果からの病変ウイルス力価に対する局所用抗酸 化薬の効果を表５で示す。病変ウイルス力価−日数ＡＵＣで見られた唯一の有意 差は、群６（ＡＣＶ）によった。病変力価ＡＵＣの適度な減少は群２１によって 示された（ｐ値０．０７）。 VI． モルモットの病変発生に対する局所用抗酸化薬の効果：組合せ結果 第一および第二実験の組合せ結果からの病変発生に対する局所用抗酸化薬の効 果を表６で要約する。群１１および１７だけは、ビヒクル処置動物（群８）と比 較した場合、病変評点−日数ＡＵＣの有意の減少を示した。群１４ａ、１ａ、１ ８、８、９、１０、１ｂ、５、４（ブリステクス^TM）、２、１９、１５、１６、 ３および２１は、適当な対照動物（群１３および８）と比較した場合、有意に大 きい病変評点−日数ＡＵＣを有した。 VI． モルモットによる結果の考察 試験される試料の数の多さ（２２）および試料全部を一度に直接的に比較する 必要性のために、研究は、群毎に６匹の動物を用いる２回の同じ実験として行わ れた。モルモットの生殖器感染は自然感染であり、いずれの生体系とも同様に、 自然の病歴および一次感染の様々な段階を経る進行速度には動物毎に変動がある 。この変動ゆえに、それぞれの群内変動を最小限にするように、群当り１０匹の モルモットの最小の群の大きさを決定した。 第一、第二および組合せ実験において、病変のウイルス力価に対する処置の効 果に優れた相関があった。実際に、５％ＡＣＶ製剤だけが外性器病変におけるウ イルス複製を有意に減少させた。 外性器皮膚上の病変の発生および重症度に対する各種化合物による処置の効果 は、２回の実験間で更に異なったが、しかしながら、製剤のほとんど全部が、未 処置対照、ビヒクル対照またはＡＣＶによる処置群よりも重症の病変を引き起こ した。対照化合物の一つ（ブリステクス^TM，群４）は、一貫してビヒクル対照よ りも悪かった。群１１および１７は、ビヒクル対照と比較して病変評点を有意に 減少させた最良の製剤であった。群７、１２、２０および１４ｂは、それらが生 殖器病変の重症度を減少も増加もさせなかったという点で中立の製剤であった。 対照的に、群１８、１０、１ｂ、５、４、２、１５、１６、３および２１は、明 らかに、未処置のもの、ビヒクル単独によってまたはＡＣＶ−ＰＥＧによって処 置されたものよりも有意に重症の疾患を引き起こした。それぞれの製剤中の各種 成分の分析は、疾患重症度の治癒または悪化の一因となるそれらの物質を同定し 、そして得られた情報は、より最適の製剤を構築するのに用いられるであろう。 マウスモデルによる結果および考察 研究の結論により、全部の群が少なくとも８匹の動物を含んだが、しかしなが ら、それぞれの処置について最低１６匹程度の動物を感染させた。ウイルス接種 後少なくとも２日間連続して臨床的徴候を示さなかったマウスは、感染していな いとみなされ且つ研究から除外された（アシクロビア対照は、この正対照がウイ ルス複製を妨げ且つ臨床的徴候を減少させると予想されたので例外であった）。 感染率は、実験経過中６０％〜１００％であった。 病変の測定値を毎日得ることにより、感染の３期、すなわち、潜伏、対数およ び消散から成る疾患曲線を作成した。典型的な実験からの正（アシクロビア）お よび負（ＰＥＧ）の薬剤処置対照についての平均病変面積（平方ｍｍで）として 示されたデータを図１１で示す。この感染の潜伏期は０日〜５日p.i.にわたった 。測定可能なヘルペス性病変は、ＰＥＧ処置群において５〜６日p.i.に発生した 。病変の重症度は、７日p.i.まで感染対数期で増加し続け、そしてピークの臨床 的徴候は８日p.i.に生じた。感染消散期は９日〜１２日p.i.までであった。アシ クロビアによって処置されたマウスは最小限の臨床的徴候を示し、全部で１８匹 のＨＳＶ感染マウスの内２匹だけが臨床的徴候を示した。 一日基準での病変面積の測定に加えて、０〜４の症状評点（材料および方法の 項を参照されたい）もまた記録した（図１８）。図１２で分かるように、この曲 線はより広範なパターンを有する傾向があった。これは、感染したマウスが、実 際のヘルペス性病変を発生する前に、紅斑および腫脹のような感染の臨床的徴候 を有していたということに依った。 病変面積および臨床症状についての「曲線下面積」もまた計算した。これらの データは、感染症経過の変遷を説明する有用な方法を示した。図１３において、 各群の臨床症状（ｘ軸上の数）および点線で示された対照群（ＰＥＧ）基剤また はブリステクス^TM）についての「曲線下面積」（ｙ軸）を比較した。点線下のデ ータポイントは、対照よりも低い平均臨床症状評点を有した。この分析は、化合 物１、１５および１６が、対照群と比較して最も減少した臨床症状を与えたこと を示した。 マウスおよびモルモットでの研究の概要 要約すると、モルモットモデルは統計的に且つ臨床的に有意の結果を生じたが 、マウスモデルは、臨床的には有意であるが統計的に有意の結果を与えなかった 。モルモット研究は、製剤＃１１および＃１７中の創傷治癒成分の濃度が、病変 の発生、持続期間および重症度を減少させたことを示した。アシクロビアはウイ ルス力価を減少させたが、ウイルス病変の発生、持続期間および重症度に対する その効果は、群１１および１７よりも悪かった。マウスモデルにおいて、群１、 １５および１６は、対照群と比較して臨床症状を減少させた。アシクロビアは病 変の発生、持続期間および重症度を減少させ、最も良い結果を生じた。抗ウイル ス性化合物のスクリーンとして一般的に用いられるマウスモデルは、試験製剤中 か ら区別するその感受性を広げることを試みて変更された。残念ながら、病変の大 きさの変動は、各試験群内で増加し、そのパラメーターについて統計的に有意で ない結果を生じた。これらの不測の問題にもかかわらず、マウスモデル実験から いくつか意味のあるデータが得られた。両方のモデルにおいて、最も良い製剤は 、等比率のビタミンＥおよびビルビン酸塩並びに高濃度の脂肪酸を含んでいた。 モルモットモデルにおいて、製剤＃１１および＃１７は、ビタミンＥおよびビル ビン酸塩を両方とも０．５％含んでいた。マウスモデルにおいて、製剤＃１およ び＃１６は、両方の活性物質を４．７５％含み、したがって、等しいが高濃度の 活性物質は、皮膚浸透、治癒および細胞蘇生に必要であったことが示唆された。 これらの比率からの変動は、両方のモデルにおける製剤の治癒効力を減少させた 。両方の動物研究は、創傷治癒を促進する創傷治癒組成物の効力について得られ た前の結果を確証した。 図４１は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの病変面 積曲線を例示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は平均病変 面積（ｍｍ²）を表わす。 図４２は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの症状評 点曲線を例示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は症状評点 を表わす。 図４３は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウスの群別症状評点曲線下面積 を例示するグラフである。ｘ軸は群を表わし且つｙ軸は１２日目までの症状評点 曲線下面積を表わす。各群の臨床症状はｘ軸上の数として表わされ且つ対照群（ ポリエチレングリコール、基剤またはブリステクス^TM）は点線で表わされる。 図４４は、モルモットの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は１．０および１．５である。評点は０〜４であり、４が悪い方であ る。 図４５は、モルモットの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は２．０および２．５である。評点は０〜４であり、４が悪い方であ る。 図４６は、モルモットの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は３．０および３．５である。評点は０〜４であり、４が悪い方であ る。 図４７は、モルモットの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は４．０および０．０（対照）である。評点は０〜４であり、４が悪 い方である。 図４８は、無毛マウスの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は１．０、２．０、３．０および４．０である。評点は０〜４であり 、４が最も重症である。 図４９は、モルモットの単純ヘルペス病変の評点を例示する写真である。例示 された評点は群１１、１７およびブリステクス^TMである。評点は０〜４であり、 ４が悪い方である。 統計分析 フェノールおよびリドカイン共に０．５重量％の存在下での創傷治癒成分の最 適組合せ（ビタミンＥ、不飽和脂肪酸およびピルビン酸ナトリウム）を評価する のに必要な製品（処置）群は、実験設計中に包含される。設計はブリステクス^TM 、アシクロビアおよび未処置の「対照群」を用いる６星形点および１中心点によ る２の３乗の要因である。創傷治癒における３成分の範囲はいずれも０．５重量 ％〜９．０重量％である。製品群は、何等他の識別を用いることなく数字によっ て研究者に与えられた無作為の順序で挙げられている。 統計分析のために考えられた効力の尺度は、病変評点「曲線」下面積、ピーク 病変評点、病変の消散までの期間、ウイルス力価「曲線」下面積およびピークウ イルス力価である。これらの尺度それぞれに対して、下記の統計的手法を用いた 。創傷治癒を伴った処置群はいずれも、処置群ブリステクス^TM、アシクロビアお よび基剤（それぞれ、処置群４、６および１４）と比較された。次に、処置群の 要因部分を調べて、創傷治癒成分に対する応答モデルを決定した。次に、そのモ デルを用いて、最小限の応答と統計的に差がなかった創傷治癒組成物の組合せに 対してどんな応答が考えられるかを予想した。 モルモットモデルの統計分析 モルモットを、製品群当り６匹の（６）モルモットの二つの区分に対して、製 品群１および１４（それぞれ、設計中心点および基剤）を反復して用いて無作為 の順序で製品群に配分した。モルモットの病変評点は、０〜５の基準に対して増 加重症度の半単位増加分で３〜１９日目まで毎日記録されたが、力価は、連続基 準で実際に測定されたように、３、４、５、６、７および１０日目に記録された 。病変および力価「曲線」下面積は、台形方式の応用によって計算された。欠測 値はいずれも、両方の基準で０とみなした。ピークは、観察された日数までの最 大値である。病変の消散までの期間（治癒期間）は、非ゼロ応答およびゼロ応答 の最終日間の中間点として定義された。研究期間内に消散が起こらなかった場合 、消散までの期間は最終日に半日を加えたものとした。 病変評点「曲線」下面積に対して、処置群１１および１７はブリステクス^TM（ ４）と統計的に差があり（それぞれ、ｐ値０．０１６０および０．００３４）、 処置群１７は基剤（１４）とほぼ統計的に差があり（ｐ値０．０５０２）、そし て処置群でアシクロビア（６）と統計的に差があるものはなかった。ピーク病変 評点に対して、処置群６、７、１１、１２、１７および２０はブリステクス^TMと 統計的に差があり（それぞれ、ｐ値０．０１７８、０．０４７９、０．００３１ 、０．０４７９、０．００３１および０．０２９７）、処置群１１および１７は 基剤と統計的に差があり（それぞれ、ｐ値０．０３４７および０．０３４７）、 そしてブリステクス^TM以外に処置群でアシクロビアと統計的に差があるものはな かった。病変の消散までの期間に対して、処置群１１、１７および２０はブリス テクス^TMと統計的に差があり（それぞれ、ｐ値０．０１８５、０．００９９およ び０．０２８３）、処置群１１、１７および２０は基剤と統計的に差があり（そ れぞれ、ｐ値０．０００１、００９３および０．０３１２）、そして処置群でア シクロビアと統計的に差があるものはなかった。ウイルス力価「曲線」下面積に 対して、アシクロビア以外に処置群でブリステクス^TMおよび基剤と統計的に差が あるものはなく、全部の処置群がアシクロビアと統計的に差があった。ピークウ イルス力価に対して、処置群でブリステクス^TMおよび基剤と統計的に差があるも のはなく、そして処置群１、３、５、８、１２、１４、１５、１８、１９および ２１はアシクロビアと統計的に差があった（それぞれ、ｐ値０．０１９５、０． ０３４２、０．０１２８、０．０００５、０．０４７９、０．００３５、０．０ ００９、０．００９８、０．０３８３および０．０１７４）。 マウスモデルの統計分析 マウスは、製品群当り８匹の（８）マウスの一つの区分に対して、製品群１お よび１４（それぞれ、設計中心点および基剤）を反復して用いて無作為の順序で 処置（製品）群に配分された。マウスの病変評点は、０〜４の基準に対して増加 重症度の半単位増加分で１〜１４日目まで毎日記録され、そして病変面積は、連 続基準でこれらの同日に測定された。病変面積および評点「曲線」下面積は、台 形方式の応用によって計算された。欠測値はいずれも、両方の基準で０とみなし た。ピークは、観察された日数までの最大値である。病変の消散までの期間は、 非ゼロ病変評点およびゼロ病変評点の最終日間の中間点として定義された。研究 期間内に消散が起こらなかった場合、消散までの期間は最終日に半日を加えたも のとした。処置群に対するマウスの実際の配分は、４回の（４）暴露日に行われ た。これは、暴露日によって不均衡な設計を引き起こした。この報告で与えられ た平均値をこの不均衡に対して調整し、おそらくは、測定値の予想される変動の 増加が起こっている。 病変面積「曲線」下面積に対して、処置群でブリステクス^TMおよび基剤と統計 的に差があるものはアシクロビア以外になく、そして処置群５および１５以外の 全部の処置群がアシクロビアと統計的に差があった。ピーク病変面積に対して、 処置群でブリステクス^TMおよび基剤と統計的に差があるものはアシクロビア以外 になく、そして処置群１７および１９以外の全部の処置群がアシクロビアと統計 的に差があった。病変評点「曲線」下面積に対して、処置群でブリステクス^TMお よび基剤と統計的に差があるものはアシクロビア以外になく、そして全部の処置 群がアシクロビアと統計的に差があった。ピーク病変評点に対して、処置群でブ リステクス^TMおよび基剤と統計的に差があるものはアシクロビア以外になく、そ して全部の処置群がアシクロビアと統計的に差があった。病変の消散までの期間 評点に対して、処置群でブリステクス^TMおよび基剤と統計的に差があるものはな く、全部の処置群がアシクロビア（６）と統計的に差があった。 結論 およそ９％不飽和脂肪酸、０．５％ピルビン酸ナトリウムおよび０．５％ビタ ミンＥの創傷治癒成分の様々な組合せは、ブリステクス^TM、アシクロビアおよび 基剤と比較して、モルモットモデルでの単純ヘルペス病変の重症度、強さおよび 持続期間を統計的に減少させた。アシクロビアだけは、マウスモデルでのこれら の効力測定値を統計的に減少させる。 研究１からのデータの概要分析 ６〜８週令雄ＳＫＨ−１無毛マウス（チャールズ・リバー）に、ＨＳＶ−１ウ イルス、マッキンタイア株を感染させた。感染は、一般的な麻酔下（ケタミン、 キシラジン）においてマウス背面上の中央に位置した１ｃｍ四方部分の表皮剥脱 （２５ゲージ針を用いる）によって行われた。次に、ウイルスを、剥離された部 分上に直接的に塗布した（１ｘ１０⁹ＰＦＵ／ｍｌ（ウイルス原液）１０μｌ） 。表皮の乱刺によるＨＳＶ−１マッキンタイア株１０ｘ１０⁶ＰＦＵの接種後、 ヘ ルペス病変は５日目までに発生し、そして感染後（p.i.）１２日目まで持続した 。ウイルス病変は、接種部位（背部正中線）から腹部まで帯状ヘルペス状パタン ーで広がった。１０日目までに病変は痂皮で覆われ、そして概して、１２日p.i. までに完全に治癒した。 個々のマウスを、試験化合物によって感染当日の午後に開始して処置し、そし て処置を１４日間続けた。処置は毎日午前７時と午後４時に与えられ、そして冒 された部分が試験化合物によって均一に覆われるように滅菌綿を末端に付けたア プリケーターを用いて行われた。病変が目に見えなかった場合、感染部位のみを 処置した。病変評点、病変の数および病変面積を含めたデータを、午前７時の処 置時間中に記録した。各被験動物を、５種類の可能な評点、すなわち、０，徴候 なし；１，赤みおよび腫脹；２，単一病変；３，多数の病変；４，皮膚節パター ンでの病変の拡大の内の一つを有すると記録した。更に、皮膚上の実際の病変面 積を、マイクロメーターを用いて測定した（それぞれの病変のｘおよびｙ軸の値 をミリメートルで得た後、互いに乗じて病変面積を与えた）。分析のために、処 置群中の個々の病変評点または面積を一日基準で平均した。評点を以下の表に示 す。 結果の点検により、明らかに、三成分創傷治癒組成物処置が、５種類の測定値 の内４つ（病変大きさ、病変重症度、病変ピーク合計および病変ピーク重症度） で最も良い結果に達したことが分かる。 下記の提案されたモデルは、創傷治癒組成物からの予想外の結果を確認するた めに与えられた。 対照からの変化＝ビタミンＥ＋脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム＋相乗作用 ここにおいて、ビタミンＥはビタミンＥの単独成分寄与を表わし、脂肪酸は、脂 肪酸の単独成分効果であり、ピルビン酸ナトリウムはピルビン酸ナトリウムの単 独成分効果であり、そして相乗作用は三成分一緒の明らかにされていない創傷治 癒組成物相乗効果である。 このモデルの結果表（Ｉ．Ａ〜Ｄ＋Ｍ）の２欄で上記に示されたデータを用い て、下記の結果を与える。 結果表の（２欄）からの病変大きさ。 ビタミンＥ＋ピルビン酸ナトリウム ＝110.4 −130.8 mm² ビタミンＥ＋脂肪酸 ＝100.2 −130.8 mm² 脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム ＝128.7 −130.8 mm² ビタミンＥ＋脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム＋相乗作用＝ 87.8 −130.8 mm² ここで、このモデルは４つの等式および４つの未知数を含む一次方程式系を与 え、これを標準的な数学的技法によって解いて、 ビタミンＥ ＝−24.5 ピルビン酸ナトリウム ＝＋ 4 脂肪酸 ＝− 6.1 相乗作用 ＝−16.4 を与えることができる。 このモデルの結果表の残りの欄の解は下記の結果を与える。 創傷治癒組成物の予想される効果と創傷治癒組成物の実際の効果との比較は、 創傷治癒組成物の効果の差および以下に示される相乗作用差％を与える。 創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ＋Ｍ２）の寄与を示す結果表で示されたように、 創傷治癒組成物は、三成分効果に対して予想されたよりも大きく、５種類の病変 測定値の内の４つを減少させた。創傷治癒組成物は、病変大きさを、三成分効果 に対して予想されたよりも６１％大きく減少させた。創傷治癒組成物は、平均病 変ピーク面積（重症度）を、三成分効果に対して予想されたよりも３９％大きく 減少させた。創傷治癒組成物は、病変ピーク合計を、三成分効果に対して予想さ れたよりも６１１％大きく減少させた。創傷治癒組成物はまた、平均ピーク平均 を、三成分効果に対して予想されたよりも１００％大きく減少させた。創傷治癒 組成物は、このモデルにおいて、マウスは病変を発生するのに約５日、応答（炎 症期）するのに３日を要し、治癒するまでに４日しか残らないので、治癒までの 日数を減少させなかった。このモデルにおいて、創傷治癒組成物は抗ウイルス薬 ではないし、しかも炎症期が過ぎた後に治癒を促進するしうるにすぎないので、 創傷治癒組成物の減少させる効果は小さい。これらの実施例において、抗ウイル ス薬はフェノールであったが、それはウイルス力価を効果的に減少させないし、 そして病変はウイルス感染が減少するまで治癒しない。要約すると、創傷治癒組 成物は、三成分に対して予想されたよりも優れた結果を与えた。創傷治癒組成物 は、ウイルス病変および重症度を減少させる場合には相乗作用であったが、この モデルにおいて治癒までの期間を減少させなかった。 ｂ．研究２ この研究は、口唇ヘルペスの症状の開始によって紹介された２０人の患者の中 で行われた単純ヘルペス処置製品の評価からの知見の概要である。この研究から の結果を以下の実施例２２〜４１で例証する。 ２０人の被験者が登録され、そして専門的な検査を終えた。それぞれの被験者 に、ルブリダーム（Lubriderm）ローション基剤中２％ピルビン酸ナトリウム、 ２％ビタミンＥアセテートおよび４％ニワトリ脂肪の創傷治癒組成物を含有する リップバームを投与した。登録は、水泡発生の存在およびヘルペスに対する陽性 ウイルス検定に基いた。研究製品による処置は、陽性ウイルス検定直後に開始さ れ、そして完全な消散、すなわち、かさぶたの離脱が起こった場合に応じて最大 ２週間（２）まで続けられた。 表１（示されていない）は、水泡形成が起こった後の最初の３日間（３）にわ たって（ベースライン、２日目および３日目）痛み、かゆみおよび腫脹が支配的 であり、そしてその後減少したことを示す毎日の日誌応答の概要である。痛みは 、どの被験者でも７日目までにはなくなり、一人の（１）被験者だけが５日目ま でであった。かゆみは、４人の（４）被験者によって僅かながら更に続き、６日 目まで軽いかゆみがなお報告され、２人の（２）の被験者は７日および８日目ま で、一人の（１）被験者は９日目まで、そして１０日目までの被験者はいなかっ た。腫脹のパターンは、一人の（１）被験者だけによる痛みのパターンと極めて よく似ていて、６日および７日目に軽い腫脹が報告された。 臨床検査の結果を表２（示されていない）で要約する。これらの表を検討する 場合、データ中の明らかな日々の変動は、（１）１日おきの診察予定および（２ ）被験者が同一の診察予定ではなかったことのためであるということに留意する ことが重要である。（被験者が登録された曜日に応じて、彼等の再診が週末にな るように調整されるであろう）。したがって、データは、一般的な傾向について のみ分析されうる。 結果は、水泡発生が患者の約３分の２（２／３）で３日目まで持続し、そして その後有意に減少したことを示す。どの被験者によってもどんな間隔でも、潰瘍 の発生は起こらなかった。かさぶた形成は半数より多くの被験者で３日目まで見 られ且つ比較的高レベルで８日目まで持続し、その後それは有意に減少した。完 全な消散は、７人の（７）被験者について８日目に見られ、更に別の６人の（６ ）被験者によって９日目（２人の被験者）、１０日目（３人の被験者）および１ １日目（１人の被験者）に見られた。残りの７人の（７）被験者は、１３日目（ ４人の被験者）、１４日目（２人の被験者）および１５日目（１人の被験者）に 完全に消散したのが見られた。彼等の診察時に質問して痛みを評価した場合、６ 人の（６）被験者が３日目に軽い痛みを報告し、どの被験者でもその期間を過ぎ て痛みが報告されたことはなかった。かゆみの重症度は、ベースライン（中程度 ５および重症１）から３日目（中程度１および重症なし）まで有意に減少し、数 人の被験者は４日目〜８日目に軽いかゆみを報告した。 表３（示されていない）は、臨床検査によっておよび以前の発症からの過去の 消散期間についての患者の記憶によって決定される消散期間の比較の概要である 。単純ヘルペス消散までの期間に利点がないことはこのデータから明らかである 。かさぶた形成が起こるのに必要な日数もまた臨床的に観察され、そして患者が 消散をかさぶた形成と決定しているような場合、研究製品に対する利点もないと 考えられた。 問診表に対する主観的応答を表４（示されていない）で要約する。２０人の被 験者の内１３人（１３）はその製品を優れていると考え、６人（６）は十分であ ると、そして一人（１）は不十分であると考えた。製品を優れていると評価した １３人の被験者の内１１人は、それが速くまたは他の薬剤よりも速く働いたと主 張した。１４人の研究協力者は、単純ヘルペスを普通ほど悪くはないと考え、５ 人（５）はそれをほぼ同じと考え、そして一人（１）は普通よりも悪いと考えた 。痛み、不快および／または触痛の緩和を考えると、２０人の被験者の内１２人 はそれを優れているとし且つ８人(８）は十分であると考えた。 結論として、この研究で用いられた条件下では、単純ヘルペスの治療における 研究製品の使用結果としての治癒速度の増加は明らかではなかった。しかしなが ら、製品は約３分の２（２／３）の患者によって、優れているおよび速くまたは 他の薬剤よりも速く働くと認められた。更に、被験者の大多数は、単純ヘルペス が普通ほど悪くないと認め且つその製品が痛み、不快および／または触痛の緩和 に優れていると評価した。最後に、唯一（１）不都合な結果が生じ、すなわち、 一人の（１）被験者が更に別の単純ヘルペス病変を生じた。しかしながら、別の 病変の発生は、製品に関係しているとは考えられない。 ５．サンスクリーン−創傷治癒組成物の実施例 研究１ 概要 この研究は、正常な志願者においてソーラーシミュレーター(solar simulator )による紅斑を効果的に妨げるまたは減少させる給湿剤および抗酸化薬含有製剤 の能力、並びにいったん現れた紅斑が該試験製品によって改善されるかどうかを 確認するために行われた。その概念は、ＵＶサンスクリーン遮断薬、すなわち、 ＰＡＢＡ、オキシベンゾン等を用いることなく、紫外線損傷から皮膚を保護し且 つ治癒させうる製品を開発することであった。このような保護は、単純ヘルペス および乾癬病変に対して、紫外線暴露がこれらの皮膚疾患を悪化させることが知 られているので極めて有益であろう。 ローションおよびクリームの２種類の製品を、それらの日光保護能力について （段階Ｉ）およびソーラーシミュレーターによる紅斑の治療における製品効力（ 段階II）について評価した。１０人の被験者が研究の段階Ｉを終えた。１３人の 被験者が研究の段階IIを終えた。８％ホモサラート溶液を段階Ｉにおける対照と して用いた。 この研究で用いられた条件下において、クリームおよびローション両方の試験 製品は、試験製品によって処理されなかった照射対照部位と比較したところ、低 レベルの日光保護（ＳＰＦ値２未満）および紫外線による紅斑の僅かな改善を与 えた。 序論 目的 この研究は、正常な志願者においてソーラーシミュレーターによる紅斑を妨げ るための２種類の創傷治癒組成物含有製剤の可能性、およびいったん現れた紅斑 が該試験創傷治癒組成物製品によって改善されるかどうかを確認するために行わ れた。 理論 日光遮断および皮膚保護用製品に対する要求は、米国において化粧品部門を急 成長させている。日光に対する過度の露出は皮膚に対して多数の悪影響を生じる と考えられるので、日光保護用製品の成長が続いている。高度な日光保護因子（ ＳＰＦ−１５）製品でさえ、累積的皮膚損傷からヒト皮膚を完全に保護すること はないことが知られている。この損傷の性質は、種々の「反応性」酸素種の存在 に関係していると考えられる。光によって生じた反応性酸素種の濃度を減少させ る製品は、有意義に長期間皮膚のためになるはずである。この実験の目的は、給 湿剤および抗酸化薬を含有する製剤が、紫外線に対する過度の露出によって生じ た損傷を効果的に除去または減少しうるかどうかを確認することであった。目的 はまた、紫外線損傷前および／または後の製品の適用が、損傷部分に対して有益 な効果を与えるかどうかを確認することであった。 背景 ２種類の（２）製品に、この２段階実験での試験を施した。それぞれの実験群 は１０人の（１０）自発的被験者から成った。製品は、ヒト被験者に対して試験 するのに適当に安全であると考えられた。段階Ｉのために行われたプロトコルは 、ＯＴＣパネルによって決定され且つ１９７８年８月２５日の連邦公報（４３巻 、１６６号）で公開されたものであった。 材料および方法 それぞれの１種類または複数の試験材料の試料は、５年間（５）確保され且つ 貯蔵された。臨床研究の結論として、１種類または複数の残りの試験材料は廃棄 された。更に、１種類または複数の材料の入手、保管および処分に関する全ての 情報は、Clinical Material Record 方式で記録された。試験材料は全て、臨床 スタッフメンバーだけが入室可能な鍵を掛けた製品貯蔵室で保管された。 試験材料 製品（１）表示：ローション 種類： 白色ローション 与えられた量： １ｘ６オンス 適用量： ０．１ｇ／５０ｃｍ² 製品（２）表示：クリーム 種類： 黄色クリーム 与えられた量： １ｘ４オンス 適用量： ０．１ｇ／５０ｃｍ² 製品（１）は、２％ピルビン酸ナトリウム、１％ビタミンＥおよび１％ニワトリ 脂肪を含有するルブリダーム(Lubriderm)^TMローションであった。製品（２）は 、１０％ピルビン酸ナトリウム、５％ビタミンＥおよび５％ニワトリ脂肪と一緒 にアクアフォール／ワセリンクリームを含有するルブリダーム^TMクリームであっ た。 実験設計 包括データ 研究に含まれた個体は、１８才（１８）またはそれより年長であり；適正であ り且つ紅斑を識別できるように背中下方胸部が一様な色の皮膚を有し；試験結果 の妨げになると思われる全身性または皮膚疾患が全くなく；光試験 Medical Scr eening 方式および Medical/Personal History 方式を終え；そしてインフォー ムドコンセント同意書を読み、理解し、そしてサインした。 排除データ 研究から除外された個体は、試験部位に試験結果の妨げになると思われる何等 かの目に見える皮膚疾患があった；試験結果の妨げになるかもしれない抗ヒスタ ミン薬または抗炎症薬のような全身性または局所性薬物または医薬品を与えられ た；光生物学反応を引き起こすと考えられる医薬品（すなわち、テトラサイクリ ン、チアジアジド等）を与えられた；活発なアトピー性皮膚炎または湿疹があっ た；乾癬があった；現に喘息の治療中であった；白内障があった；皮膚癌の病歴 があった；妊娠していた若しくは妊娠を予定していたまたは子供に授乳していた ；或いは試験される製品に関係のある化粧品、皮膚保護用製品または局所用薬物 に対する既知の感受性を有する個体であった。 光源 ＵＶＡおよびＵＶＢ範囲（２９０〜４００ナノメートル）の連続発光スペクト ルを有するキセノンアーク・ソーラーシミュレーター（１５０Ｗ）を用いた。そ の全エネルギーの１％未満が、２９０ｎｍ未満の「非ソーラー」波長を含んでい た。出力は、ロバート・ベルゲ（Robert-Berge）メーターを用いて毎日監視され た。更に別のエネルギー出力測定値を必要に応じて得且つ記録した。 臨床的評価の用語の定義 ＭＥＤ、最低紅斑線量−１６時間（１６）〜２４時間（２４）後に識別しうる 皮膚上の最低の感知しうる紅斑（赤み）を生じるのに必要な露光時間。 ＳＰＦ、日光保護因子−保護されていない皮膚上にＭＥＤを与えるのに必要な 紫外線で割った、保護された皮膚上にＭＥＤを与えるのに必要な紫外線エネルギ ー。 ＰＣＤ、製品分類名称 １．最低日光保護用製品−ＳＰＦ値２〜４を与え且つ日焼け炎症から最低限の 保護を与えるが、日焼け変色を許すサンスクリーン製品。 ２．中程度日光保護用製品−ＳＰＦ値４〜６を与え且つ日焼け炎症から中程度 の保護を与え、そしてある程度の日焼け変色を許すサンスクリーン製品。 ３．特別日光保護用製品−ＳＰＦ値６〜８を与え且つ日焼け炎症から特別の保 護を与え、そして限られた日焼け変色を許すサンスクリーン製品。 ４．最高日光保護用製品−ＳＰＦ値８〜１５未満を与え且つ日焼け炎症から最 大限の保護を与え、そして日焼け変色をほとんど許さないかまたは許さないサン スクリーン製品。 ５．超日光保護用製品−１５またはそれより大のＳＰＦ値を与え且つ日焼け炎 症から最もよい保護を与え、そして日焼け変色を許さないサンスクリーン製品。 段階Ｉ−最低紅斑線量（ＭＥＤ）の決定 ＭＥＤは、ＵＶＢ（２９０〜３２０ｎｍ）をその発光スペクトルの全部または 一部分として発光する規格化された紫外線光源を用いて照射後１６時間（１６） 〜２４時間（２４）に識別しうる最小限の感知しうる紅斑反応を生じるのに必要 な露光時間として定義される。この試験の候補者であった被験者は、下記の定義 にしたがって分類Ｉ、IIまたはIII の、一般的にフィツパトリック（Fitzpatric k）皮膚型と称される皮膚型を有する。 分類Ｉ 常に容易に日焼けし、決して変色しない。 分類II 常に容易に日焼けし、最少限に変色する。 分類III 適度に日焼けし、徐々に変色する（淡褐色）。 分類IV 最少限に日焼けし、常によく変色する（適度な褐色）。 分類Ｖ 希に日焼けし、極めてよく変色する（適度な褐色）。 分類VI 決して日焼けせず、深く着色する。 試験部位以外の部分を被験者の背中にサインペンによって線引きし且つ５等分 （５）の部位に分割した。予想されるＭＥＤを個体の皮膚型（Ｉ、IIまたはIII ）から推定し、そして照射寸法をキセノン放電管のエネルギー出力に基いて計算 した。その（５）部位に、１．２５の等比数列基準で照射した、すなわち、各部 位は、その左側の部位よりも２５％多い暴露を与えられた。１６時間（１６）〜 ２４時間（２４）後、最少限の感知しうる紅斑を示した部位を決定することによ ってＭＥＤを決定した。 ＳＰＦ決定 試験材料を以下のように適用した。 被験者の背中に５０ｃｍ²部分の印をつけた。次に、製品０．１ｇまたはｍｌ の均一塗布を該部分に注意深く広げることによっておよび適当にであるが印をつ けた部分全体に擦り込むことによって行った。製品を１５分間（１５）〜３０分 間乾燥させた。 未処置皮膚に対して予め決定されたＭＥＤに、製品の予想のＳＰＦを乗じた。 例えば、２５秒（２５）のＭＥＤ、およびＳＰＦが２に（２）推定される試験製 品に対して、この製品のための中央値暴露時間は２ｘ２５秒＝５０秒であろう。 部位暴露の照射は１．２５の等比数列基準で再度計算され、右側の部位が左側 の部位よりも多く照射を受けた。次に、部位をソーラーシミュレーターからの紫 外線に対して暴露した。その手順を対照製品８％ホモサラート標準を用いて繰り 返した。 更に、未処置皮膚部分をソーラーシミュレーターからの紫外線に対して暴露し て、未保護皮膚のＭＥＤを再度決定した。１６時間（１６）〜２４時間（２４） 後、被処置および未処置皮膚のＭＥＤを決定し且つＳＰＦを計算した。 暴露後、皮膚の赤らみ、水泡発生、日焼け変色、黒くなることについて、直接 の応答全てに注目した。 研究フローチャート 期日 １ インフォームドコンセントを得；医学的スクリーニング方式を終え；ＭＥ Ｄ決定のための紫外線照射を行った。 ２ ＭＥＤを決定し；紫外線暴露時間を計算し；２回目のＭＥＤ決定のために 試験製品部位、対照製品部位および未処置部位に照射した。 ３ 全ての部位を評価し；ＳＰＦを計算した。 サンスクリーン製品の一定の評価を確実にするために、標準サンスクリーンを 試験手順において、具体的には工程２において照射対照製品部位に付随して用い た。この対照製品は８％ホモサラート標品であった。 試験データの棄却 試験データの棄却には３つの（３）理由があった。 １．時々、暴露は、被処置または未保護皮膚部位でのＭＥＤ応答を引き起こす ことができなかったかまたは５個全部の（５）照射部位で応答を引き起こした。 どちらの場合も、その試験を技術的な失敗と考え且つ捨てなければならなかった 。被験者が未保護対照部位での１個またはそれ以上の暴露に対して反応したが被 処置部位で反応しなかった場合、最低の推定値が得られるであろう。しかしなが ら、この推定値は、ＳＰＦ値の平均を評価する場合には用いられないであろう。 ２． 被処置部位での応答は無作為に不存在であったが、それは、製品が均等 に広げられなかったことを示した。したがって、保護が評価されないことがあっ た。 ３．経験的に得られたＳＰＦ値が十分に予想の範囲外であった場合、その値は 捨てられた。 段階II−紅斑の処置 前の方法（段階Ｉ）によってＭＥＤを決定された被験者は、背中に描かれた１ ２か所の試験部位部分を有し；５部位は１倍ＭＥＤに対して暴露され；５部位は ２倍ＭＥＤに対して暴露され、そして２部位は紫外線に対して暴露されなかった 。クリーム試験製品を、１ｘＭＥＤ部位の２か所、２ｘＭＥＤ部位の２か所およ び非暴露部位の１か所に対して塗布し（０．１ｇ／５０ｃｍ²）且つ擦り込んだ 。ローション試験製品を、１ｘＭＥＤ部位の別の２か所、２ｘＭＥＤ部位の別の ２か所および非暴露部位の別の１か所に対して塗布した。残りの２か所の暴露部 分（１ｘＭＥＤ１か所および２ｘＭＥＤ１か所）は対照として役立ち且つ製品を 塗布されなかった。全部の部位を、閉塞するのではなくガーゼ包帯によって覆っ た。同部位に対する製品の塗布は、約６時間後並びに翌朝および午後に連続して ４日間繰り返した。試験部位の評価は、製品を塗布する前の午後毎に、研究法の 任意の他の態様に関与していなかった熟練した臨床評価者によって行われた。最 終評価は８日目の朝に行われ、最後の製品塗布は前の金曜日（４日目）に行われ た。各試験部位の評価は、下記の基準にしたがって行われた。 ０．０−最少限のすなわちはっきりしない紅斑 ０．５−かすかな紅斑 １．０−明瞭であるが軽症の紅斑 ２．０−中程度の紅斑 結果および考察 段階Ｉ ローションおよびクリームの２種類の（２）製品について、それらの日光保護 能力の評価を行った。２５才〜５４才の全部で１０人の（１０）被験者が登録さ れ、そして試験製品およびホモサラート対照の評価を終えた。 低レベルの日光保護を観察し；クリームに対して１．９±０．２（Ｎ＝９）の ＳＰＦ値を得且つローションに対して１．７±０．３（Ｎ＝８）の値を得た。 段階II 同様の２種類の（２）製品を、ソーラーシミュレーターによる紅斑の処置にお けるそれらの製品効力について評価した。２０才〜６６才の全部で１５人の（１ ５）被験者が登録され、そして１３人の（１３）被験者が検査を終えた。２人の （２）被験者は個人的な理由で中止した。 ２種類のＭＥＤの照射に対して暴露された製品処置部位は、被照射非製品処置 部位と比較して、紅斑の消散に僅かな改善を示した。２日目と次の評価日との紅 斑レベルの比較を分析基準として用いた。１日目〜２日目に紅斑の増加がしばし ば起こるが、２日目までに安定化するらしいので、２日目をベースライン日とし て選択した。３日、４日、５日および８日目の紅斑結果の２日目に対する比較は 、紅斑応答の消散の僅かな加速を示唆している。具体的に、２日目を３日、４日 、５日および８日目に対して比較したそれぞれ４例を含む１３人の（１３）被験 者の５２例中１２例（２３％）において、クリームおよびローションに関係した 紅斑の減少が示された。 製品試験部位に関係した改善の割合も度合いも僅かであったことに慎重に留意 すると同時に、対照部位が試験部位よりも大きい改善率を示したのが、２製品に 対する全部で１０４種類の（１０４）例の内１例だけであったことも注目に値す る。更に、この１例の改善は、８日目／２日目比較についてのみ見られた。 クリーム製品は、２人の被験者において４例全部の間で、１人の被験者におい て４例の内２例の間で、そして２人の他の被験者において４例の内１例の間で対 照部位にまさる改善を示した。同様に、ローション製品は、１人の被験者におい て４例全部の間で、１人の被験者において３例の間で、２人の被験者において２ 例の間で、そして１人の被験者において１例の間で改善を示した。逆にいえば、 １３人の被験者の内８人は、クリームおよびローション両方の製品についての試 験製品部位と対照部位との比較において、４例の間のいずれにおいても差がみら れなかった。ここで注目した効果は最低限のものとして再度強調されるべきであ るが、それにもかかわらず、注目されたところの改善が、対照にまさる試験製品 の効果に好都合だったことは注目に値し、その逆、すなわち、２種類の試験製品 による２４例の可能な正の効果が対照部位での一つのこのような可能な例と同様 であったことは注目に値しない。 １ｘＭＥＤ部位に関係したデータの同様の分析は、観察された低レベルで且つ 変化しうる紅斑性応答のために、同様の結果を与えなかった。これは、紫外線灯 出力の僅かな動揺が、同一被験者に対しても隣接部位で部分紅斑および軽症の紅 斑応答を引き起こすのに十分であるらしいことによると考えられる。 結論として、この臨床研究において用いられた条件下において、クリームおよ びローション両方の試験製品は、試験製品によって処置されなかった被照射対照 部位と比較したところ、低レベルの日光保護および紫外線による紅斑の僅かな改 善の徴候を与えた。しかしながら、これらの効果はよくても僅かであることおよ び効力の実証は更に大多数の研究用被験者を必要とするであろうということが明 らかである。配合変更（ビヒクル、創傷治癒組成物の濃度）または製品施用（例 えば、多重用途または閉塞条件）もまた探求する価値がありうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ，Ｎ Ｚ，ＳＧ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療学的生物接着性創傷治癒組成物であって、治療上有効量の生物接着剤 および創傷治癒組成物を含み、前記創傷治癒組成物が、 （ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩およびそれらの混合物 からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要とされる脂肪酸類である飽和および不 飽和脂肪酸類の混合物； を含む組成物。 ２． 生物接着剤が、ポリヒドロキシ化合物で架橋されたポリアクリル酸類、カ ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、グアルガムおよびポリカルボフ ィル類からなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． 生物接着剤がポリカルボフィルである、請求の範囲第２項に記載の組成物 。 ４． ピルベートが、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム 、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピル ビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、α−ケトグルタル酸、薬 学的に許容可能なピルビン酸の塩類、ピルビン酸のプロドラッグおよびそれらの 混合物からなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５． ピルベートがピルビン酸ナトリウムである、請求の範囲第４項に記載の組 成物。 ６． 抗酸化剤が、レチノールおよび３，４−ジデヒドロレチノールを含むあら ゆる形態のビタミンＡ、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチンおよびδ− カロチンを含むあらゆる形態のカロチン、Ｄ−アスコルビン酸およびＬ−アスコ ルビン酸を含むあらゆる形態のビタミンＣ、α−トコフェロール、β−トコフェ ロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコキノン、トコトリエノ ールを含むあらゆる形態のビタミンＥ、ビタミンＥアセテートおよびビタミンＥ スクシネートを含む容易に加水分解を受けてビタミンＥになるビタミンＥエステ ル類、および、ビタミンＥホスフェートのような薬学的に許容可能なビタミンＥ 塩類、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣおよびビタミンＥのプロドラッグ類、 ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＣおよびビタミンＥの薬学的に許容可能な塩類 、および、それらの混合物からなる群より選択される、請求の範囲第１項に記載 の組成物。 ７． 抗酸化剤がビタミンＥアセテートである、請求の範囲第６項に記載の組成 物。 ８． 飽和および不飽和脂肪酸類の混合物が動物および植物脂肪ならびにワック ス類を含む、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ９． 飽和および不飽和脂肪酸類の混合物が、ヒト脂肪、鶏の脂肪、牛脂肪、羊 脂肪、馬脂肪、豚脂肪および鯨脂肪からなる群より選択される、請求の範囲第８ 項に記載の組成物。 １０． 飽和および不飽和脂肪酸類の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミ リストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリ ン酸、マルガロール酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキドン酸およびガドレイン酸を含む、請求の範囲第９項に記載の組成物。 １１． 生物接着剤が、治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０．０１％〜約９ ０％の量、治療学的創傷治癒組成物中に存在する、請求の範囲第１項に記載の組 成物。 １２． ピルベートが、治療学的創傷治癒組成物の重量で、約１０％〜約５０％ の量、治療学的創傷治癒組成物中に存在する、請求の範囲第１項に記載の組成物 。 １３． 抗酸化剤が、治療学的創傷治癒組成物の重量で、約０．１％〜約４０％ の量、治療学的創傷治癒組成物中に存在する、請求の範囲第１項に記載の組成物 。 １４． 飽和および不飽和脂肪酸類の混合物が、治療学的創傷治癒組成物の重量 で、約１０％〜約５０％の量、治療学的創傷治癒組成物中に存在する、請求の範 囲第１項に記載の組成物。 １５． 哺乳類の創傷を治療するための方法であって、 （Ａ）（１）生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む治療上有効量の創 傷治癒組成物を含む； 治療学的生物接着性創傷治癒組成物を用意し； （Ｂ）生物接着性創傷治癒組成物を創傷と接触させる； 各工程を含む方法。 １６． 以下の成分： （１）生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物； を混合する、 工程を含む治療学的生物接着性創傷治癒組成物を製造するための方法。 １７． 増強された生物接着性創傷治癒組成物てあって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物を 含む治療学的生物接着性創傷治癒組成物と； （Ｂ）創傷を治療するための有効な薬剤と； を含む組成物。 １８． 創傷を治療するための有効な薬剤が、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表 皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、アクネ治療剤、日焼け止め、皮膚病剤、抗ヒス タミン剤、抗細菌剤、生物接着剤、レスピラトリーバースチング抑制剤、プロス タグランジン合成の抑制剤、抗微生物剤、防腐剤、麻酔薬、細胞栄養培地、やけ ど軽減剤、日焼防止剤、虫刺傷および刺創剤、創傷洗浄剤、創傷包帯、瘢痕軽減 剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求の範囲第１７項に記載 の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 １９． 創傷を治療するための有効な薬剤が、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表 皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、アクネ治療剤、日焼け止め、皮膚病剤、抗ヒス タミン剤、抗細菌剤、生物接着剤からなる群より選択される、請求の範囲第１８ 項に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２０． 創傷を治療するための有効な薬剤が、登録商標ベータフェクチンおよび フロイントの完全アジュバントからなる群より選択される免疫刺激剤である、請 求の範囲第１９項に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２１． 創傷を治療するための有効な薬剤が、上皮細胞凝集軽減剤、皮膚病学的 擦過剤、抗炎症剤、脂質調節剤、中枢作用抗コリンエステラーゼ、化学療法剤お よび胃刺激剤からなる群より選択される細胞毒性剤である、請求の範囲第１７項 に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２２． 創傷を治療するための有効な薬剤が、アシクロビル、フォスカーネット ナトリウム、リバビリン、ビダラビン、ガナイクロビルナトリウム、ジドブジン 、フェノール、塩酸アマンタジンおよびインターフェロンα−ｎ３からなる群よ り選択される抗ウイルス剤である、請求の範囲第１９項に記載の増強された生物 接着性創傷治癒組成物。 ２３． 創傷を治療するための有効な薬剤が、サリチル酸、乳酸および尿素から なる群より選択される抗表皮剥離剤である、請求の範囲第１９項に記載の増強さ れた生物接着性創傷治癒組成物。 ２４． 創傷を治療するための有効な薬剤が、イブプロフェン、ナプロキセン、 スリンダック、ジフラニザール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック 、メクロフェナメートナトリウム、フェノプロベンカルシウム、ケトプロフェン 、 メフェナミン酸、ナブメトン、ケトロラックトロメタミン、ジクロフェナック、 マツヨイグサ油、アセチルサリチル酸、メサラミン、サルサレート、ジフラニザ ール、サリチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、フラニゾリ ド、トリアムシノリン、トリアムシノリンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピ オネート、ベータメタゾンジプロピオネート、ハイドロコルチゾン、コルチゾン 、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルブレドニゾロンおよびプレドニゾロン からなる群より選択される抗炎症剤である、請求の範囲第１９項に記載の増強さ れた生物接着性創傷治癒組成物。 ２５． 創傷を治療するための有効な薬剤が、乳酸、ソルビン酸、ミコナゾール 、クロトリマゾール、チオコナゾール、ターコナゾール、プロビドン−ヨウ素お よびブトコナゾールからなる群より選択される抗真菌剤である、請求の範囲第１ ９項に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２６． 創傷を治療するための有効な薬剤がトレチノインである、請求の範囲第 １９項に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２７． 創傷を治療するための有効な薬剤が、エチルヘキシルｐ−メトキシシン ナメート、オクチルメトキシシンナメート、オクチルジメチルｐ−アミノ安息香 酸、２−エチルヘキシルサリチレート、オクチルサリチレート、メンチルアント ラニレート、オクトクリレン、パジメートｏ、二酸化チタン、尿素およびオキシ ベンゾンからなる群より選択される日焼け止めである、請求の範囲第１９項に記 載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２８． 創傷を治療するための有効な薬剤が、抗炎症剤とともに皮膚炎のｐＨを 約５〜約８の範囲に維持するための緩衝剤である、請求の範囲第１９項に記載の 増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ２９． 創傷を治療するための有効な薬剤が、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩 酸プラモキシンからなる群より選択される局所抗ヒスタミン剤である、請求の範 囲第１９項に記載の増強された生物接着性創傷治癒組成物。 ３０． 創傷を治療するための有効な薬剤が、ビスマスアルミネート、ビスマス サブシトレート、ビスマスサブガレート、ビスマスサブサリチレートのようなビ スマス化合物；スルホンアミド類；ニトロフラゾンおよびニトロフラントインの ようなニトロフラン類；フラゾリドン、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモ ラゾール、安息香酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシンおよびスト レプトマイシンのようなアミノグリコシド類；エリスロマイシン、クリンダマイ シンおよびリファマイシンのようなマクロライド類；ペニシリンＧ、ペニシリン Ｖ、アンピシリンおよびアモキシリンのようなペニシリン類；バシトラシンおよ びポリミキシンのようなポリペプチド類；テトラサイクリン、クロロテトラサイ クリン、オキシテトラサイクリンおよびドキシサイクリンのようなテトラサイク リン類；セファレキシンおよびセファロチンのようなセファロスポリン類；およ び、クロラムフェニコール、ならびに、クリダマイシンからなる群より選択され る抗細菌剤である、請求の範囲第１９項に記載の増強された生物接着性創傷治癒 組成物。 ３１． 増強された生物接着性創傷治癒組成物で哺乳類の創傷を治療するための 方法であって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤； （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物； および、 （３）創傷を治療するための有効な薬剤； を含む治療学的に増強された生物接着性創傷治癒組成物を用意し； （Ｂ）増強された生物接着性創傷治癒組成物を炎症を起こした創傷と接触させ る； 各工程を含む方法。 ３２． 創傷を治療するための有効な薬剤が、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗表 皮剥離剤、抗炎症剤、抗真菌剤、アクネ治療剤、日焼け止め、皮膚病剤、抗ヒス タミン剤、抗細菌剤、生物接着剤、レスピラトリーバースチング抑制剤、プロス タグランジン合成の抑制剤、抗微生物剤、防腐剤、麻酔薬、細胞栄養培地、やけ ど軽減剤、日焼防止剤、虫刺傷および刺創剤、創傷洗浄剤、創傷包帯、瘢痕軽減 剤およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求の範囲第３１項に記載 の方法。 ３３． 薬学的生物接着性創傷治癒組成物であって、 （Ａ）（１）治療上有効量の生物接着剤；および、 （２）（ａ）ピルビン酸、薬学的に許容可能なピルビン酸の塩類および それらの混合物からなる群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および、 （ｃ）哺乳類細胞の細胞膜の修復および同細胞の蘇生に必要とさ れる脂肪酸類である飽和および不飽和脂肪酸類の混合物を含む創傷治癒組成物を 含む、 治療学的生物接着性創傷治癒組成物と； （Ｂ）薬学的施用品、生物接着剤およびオクルージブビヒクルからなる群より 選択される薬学的に許容可能な担体と； を含む組成物。