JPH10503200A - 抗カビ性創傷治癒組成物およびその調製および使用のための方法 - Google Patents

抗カビ性創傷治癒組成物およびその調製および使用のための方法

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JPH10503200A JP8505755A JP50575596A JPH10503200A JP H10503200 A JPH10503200 A JP H10503200A JP 8505755 A JP8505755 A JP 8505755A JP 50575596 A JP50575596 A JP 50575596A JP H10503200 A JPH10503200 A JP H10503200A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は治療用抗カビ性創傷治癒組成物に関する。組成物は治療有効量の抗カビ剤および創傷治癒組成物を含有する。1つの実施態様においては、創傷治癒組成物は、(a)ピルベート、(b)抗酸化剤;および、(c)飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する。治療用抗カビ性創傷治癒組成物は広範囲の種類の局所用および摂取用の薬品に利用することができる。本発明はまた、治療用抗カビ性創傷治癒組成物の調製方法、およびこの組成物を使用する薬品に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗カビ性創傷治癒組成物およびその調製および 使用のための方法 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、治療用抗カビ性創傷治癒組成物に関する。特に抗カビ性創傷治癒組 成物は抗カビ剤および治療用創傷治癒組成物および/またはその代謝産物を含有 する。本発明はまた、抗カビ性創傷治癒組成物を調製および使用するための方法 、および治療用組成物を使用してよい薬品に関する。 本発明の治療用創傷治癒組成物の好ましい実施態様は、(a)ピルビン酸、ピル ビン酸の医薬上許容される塩およびこれ等の混合物よりなる群から選択されるピ ルベート、(b)抗酸化剤、および(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生 のために必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有す る。 2.背景の記載 創傷治癒 創傷は、物理的方法、例えば、機械的、化学的、ウイルス的、細菌的または熱 的な方法に起因する、内的または外的な身体的傷害であり、構造の正常な連続性 を破壊するものである。このような身体的傷害には、打撲、皮膚が未破壊の創傷 、切開、切断器具により皮膚が破壊された創傷、および、裂傷、鈍器または平坦 な器具で皮膚が破壊された創傷が包含される。創傷は事故または外科的処置によ り生じる場合もある。大型の創傷を有する患者は創傷治癒過程の速進による利益 を得る。 創傷治癒は損傷組織が修復され、特殊な組織が再生され、そして新しい組織が 再組織される一連の過程よりなる。損傷治癒は主要な3期間、即ち、(a)炎症期 (0〜3日)、(b)細胞増殖期(3〜12日)および(c)再建期(3日〜6ケ月) よりなる。 炎症期には、血小板の凝集および凝血によりマトリックスが形成され、これが 血漿蛋白および血球を捕獲し、種々の細胞の流入を誘発する。細胞増殖期には、 新しい結合組織または肉芽組織および血管が形成される。再建期には、肉芽組織 がコラーゲンとエラスチンの繊維の網目構造により置き換えられ、瘢痕組織の形 成をもたらす。 細胞が創傷の結果として傷害を受けたり死んだ場合、創傷治癒段階は傷害細胞 を蘇生させ死細胞に代わる新細胞を生成することが望ましい。治癒過程には細胞 毒性の退行、炎症の抑制、および、細胞の活力と増殖の促進が必要である。創傷 は治癒の初期には酸化性損傷を抑制するために低濃度の酸素を、そして、治癒の 後期には繊維芽細胞によるコラーゲンの形成を促進するために高濃度の酸素を必 要とする。 哺乳類細胞を連続的に、スーパー酸化物(O2-)、過酸化水素(H2O2)、ヒドロ キシルラジカル(OH・)および一重項状態の酸素(1O2)のような活性酸素核種に曝露 する。in vivoではこれらの反応性酸素中間体は、好気的代謝、薬剤および他の 生体異物の異化、紫外線およびX線の照射、および、創傷から入った細菌のよう な侵入細菌を殺傷するための食細胞(例えば白血球)のレスピラトリーバースト に対する応答として細胞により形成される。例えば過酸化水素は特にスレトスを 受けた傷害細胞により大部分の生体組織の呼吸の間 に生産される。 これらの活性酸素核種は細胞に傷害を与える場合がある。このような損傷の重 要な例は、不飽和油脂の酸化的分解に関与する脂質過酸化である。脂質過酸化は 膜の構造および機能を高度に損なうものであり、多くの細胞病理学的作用を誘発 する場合がある。細胞はスーパオキシドジスムターゼ、カラターゼおよびパーオ キシダーゼのようなラジカル捕獲剤を生産することにより脂質過酸化に対して抵 抗する。傷害を受けた細胞はラジカル捕獲剤生産能力が低下している。過剰の過 酸化水素がDNAと反応し、骨格の破壊をもたらし、突然変異を誘発し、塩基を変 性させ遊離させる。過酸化水素はまたピリミジンと反応して5,6‐二重結合を開 き、この反応は相補塩基に水素結合するピリミジンの能力を低下させる(Hallae nder等,(1971))。このような酸化的生化学的傷害は、細胞膜の一体性を失わせ 、酵素活性を低下させ、輸送速度を変化させ、膜脂質含有量を変化させ、そして 、カリウムイオン、アミノ酸および他の細胞物質を漏出させる。 抗酸化剤は活性酸素核種に関る損傷を抑制することが分かっている。例えば、 ピルベートおよび他のα‐ケト酸は過酸化水素と化学量論的に急速に反応し、細 胞溶解作用から細胞を保護することが分かっている(O'Donnell-Tormey等,J.Ex p.Med.,165,pp.500-514(1987))。 Van Scott等への米国特許第3,920,835号、3,984,556号および3,988,470号はそ れぞれざ瘡、ふけ症および掌角化症を治療するための方法を開発しており、これ らは、薬学上許容される担体中にα‐ヒドロキシ酸、α‐ケト酸およびそれらの エステル、および、3 ‐ヒドロキシ酪酸よりなる群から選択される炭素原子2〜6個を有する低級脂肪 族化合物約1〜約20%を含有する局所用組成物を患部に適用することよりなる。 脂肪族化合物はピルビン酸および乳酸を包含する。 Yu等の米国特許第4,105,783号および4,197,316号は、それぞれ、医薬上許容さ れる担体中にα‐ヒドロキシ酸、β‐ヒドロキシ酸およびα‐ケト酸のアミドお よびアンモニウム塩よりなる群から選択される化合物約1〜約20%を含有する局 所用組成物を患部に適用することよりなる乾燥皮膚の治療のための方法および組 成物を開示している。化合物にはピルビン酸および乳酸のアミドおよびアンモニ ウム塩が包含される。 Van Scott等への米国特許第4,234,599号は、医薬上許容される担体中にα‐ヒ ドロキシ酸、β‐ヒドロキシ酸およびα‐ケト酸よりなる群から選択される化合 物有効量を含有する局所用組成物を患部に適用することよりなる光化学線性およ び非光化学線性の皮膚角化症の治療方法を開示している。酸性化合物にはピルビ ン酸および乳酸が包含される。 Wildnauer等の米国特許第4,294,852号は、C3-C8脂肪族アルコールと組合わせ て上記Van Scott等の開示したα‐ヒドロキシ酸、β‐ヒドロキシ酸およびα‐ ケト酸を含有する皮膚治療のための組成物を開示している。 Veechの米国特許第4,663,166号は、20:1〜1:1のL‐乳酸とピルベートの 混合物、または6:1〜0.5:1のD‐β‐ヒドロキシブチレートおよびアセト アセテートの混合物を含有する電解質溶液を開示している。 ピルビン酸ナトリウムはアセチルサリチル酸により誘発されたモルモットおよ びラットにおける胃粘膜の糜爛、潰瘍および出血を低減することが報告されてい る。アセチルサリチル酸の鎮痛解熱作用はピルビン酸ナトリウムにより損なわれ ていない(Puschmann,Arzneimittelforschung,33,pp.410-415および415-416(19 83))。 ピルベートは非可逆損傷をもたらさない短期間の冠動脈閉塞後の長期間の心室 機能不全である不全な心筋において陽性変力性作用を示すことが報告されている (Mentzer等,Ann.Surg.,209,pp.629-633(1989))。 ピルベートは左心室圧および作業パラメーターの相対的安定化をもたらし、梗 塞の規模を減少させると報告されている。ピルベートは心臓の自発的拍動の再開 および正常な脈拍と血圧の発生の回復を改善する(Bunger等,J.Mol.Cell.Car diol.,18,pp.423-438(1986),Mochizuki等,J.Physiol.,(Paris),76,pp.8 05-812(1980),Regitz等,Cardiovasc.Res.,15,pp.652-658(1981),Giannelli 等,Ann.Thorac.Surg.,21,pp.386-396(1976))。 ピルビン酸ナトリウムはシアン化物中毒(恐らくはシアノヒドリン形成による )に対する拮抗剤として作用し、硫化ナトリウムの致死作用に対する保護を示し 、そして、軸索のアクリルアミド神経症の機能的、形態学的および生化学的作用 の出現を遅延させると報告されている(Schwartz等,Toxicol.App.Pharmacol. ,50,pp.437-442(1979)),Sabri等,Brain Res.,483,pp.1-11(1989))。 異常に変形した赤血球を正常に戻すためにピルビン酸ナトリウムを使用する進 行性L1210白血病の化学療法が報告されている。変形した赤血球は腫瘍細胞への 十分な薬剤供給を妨害する(Cohen, Cancer Chemother.Pharmacol.,5,pp.175-179(1981))。 7,12‐ジメチル‐ベンズ(a)アントラセンにin vivoで曝露された異所性気管移 植物の予備培養物は、インターロイキン‐2刺激末梢血液リンパ球、およびプラ ズマ細胞種およびハイブリドーマ、ブタ肺およびヒト胚盤胞の培養物と共にピル ビン酸ナトリウムを添加した栄養培地中良好に維持できたことが報告されている (Shacter,J.Immunol.Methods,99,pp.259-270(1987),Marchok等,Cancer Re s.,37,pp.1811-1821(1977),Davis,J.Reprod.Fertil.Suppl.,33,pp.115- 124(1985),Okamoto等,No To Shinkei,38,pp.593-598(1986),Cohen等,J.In Vitro Fert.Embryo Transfer,2,pp.59-64(1985))。 Stankoの米国特許第4,158,057、4,351,835、4,415,576および4,645,764号は、 それぞれ、アルコール摂取による哺乳類肝内の脂肪蓄積を防止するため、哺乳類 の体重を調節するため、哺乳類内の蛋白質濃度を増大させながら体脂肪を抑制す るため、および、生体内の体脂肪の付着を調節するための方法を開示している。 方法は、ピルベートおよびジヒドロキシアセトンおよび場合によりリボフラビン の治療用混合物を哺乳類に投与することを包含する。Stankoの米国特許第4,548, 937号は、ピルベート治療有効量および場合によりリボフラビンを哺乳類に投与 することを包含する哺乳類の体重増加調節方法を開示している。Stankoの米国特 許第4,812,479号は、ジヒドロキシアセトン治療有効量および場合によりリボフ ラビンおよびピルベートを哺乳類に投与することを包含する哺乳類の体重増加調 節方法を開示している。 ピルビン酸ナトリウムを包含するカルシウム‐オキサレート結石 形成性食餌を給餌されたラットはピルビン酸ナトリウムを投与されない対照群ラ ットと比較して尿管結石発生件数が少なかったことが報告されている(Ogawa等, Hinyokika Kiyo,32,pp.1341-1347(1986))。 Houlsbyの米国特許第4,521,375号は生体組織に接触する表面を滅菌するための 方法を開示している。方法は過酸化水素水溶液でその面を滅菌し、次に、ピルビ ン酸でその面を中和することを包含している。 Tauda等の米国特許第4,416,982号は、ペルオキシダーゼの存在下フェノールま たはアニリン誘導体と過酸化水素を反応させることによる過酸化水素の分解方法 を開示している。 Lindstrom等の米国特許第4,696,917号は、イーグル最少必須培地にEarle塩、 硫酸コンドロイチン、緩衝溶液、2‐メルカプトエタノールおよびピルベートを 含有する眼灌注溶液を開示している。灌注溶液は場合によりアスコルビン酸およ びα‐トコフェロールを含有する。Lindstrom等の米国特許第4,725,586号は、均 衡塩溶液、硫酸コンドロイチン、緩衝溶液、2‐メルカプトエタノール、重炭酸 ナトリウムまたはデキストロース、ピルベート、リン酸ナトリウム緩衝系、およ びシスチンを含有する灌注溶液を開示している。灌注溶液は場合によりアスコル ビン酸およびガンマ‐トコフェロールを含有する。 Baldwinの米国特許第3,887,702号は、ビタミンEと組合わせた大豆油またはヒ マワリ油より本質的になる手指爪および足指爪の治療のための組成物を開示して いる。 Bissett等の米国特許第4,847,069号は、(a)ソルボヒドロキサミ ン酸、(b)ステロイド抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択される抗炎症剤、 および(c)局所用担体を含有する光保護組成物を開示している。脂肪酸は皮膚軟 化剤として存在してよい。Bissett等の米国特許第4,847,071号は、(a)トコフェ ロールまたはトコフェロールエステルラジカル捕獲剤、(b)ステロイド抗炎症剤 および天然の抗炎症剤から選択される抗炎症剤、および(c)局所用担体を含有す る光保護組成物を開示している。Bissett等の米国特許第4,847,072号は、局所用 担体中に25%以下のトコフェロールソルビン酸エステルを含有する局所用組成物 を開示している。 Yamane等の米国特許第4,533,637号は、炭素源、核酸源前駆体、アミノ酸、ビ タミン、ミネラル、親油性栄養、および血清アルブミンおよびシクロデキストリ ンを含有する培地を開示している。親油性の物質には不飽和脂肪酸およびビタミ ンA、DおよびEのような親油性ビタミン類が包含される。アスコルビン酸も存 在してよい。 Kover等の米国特許出願第2,196,348A号は、無機塩、単糖類、アミノ酸、ビタ ミン、緩衝剤、および、場合によりピルビン酸ナトリウムを含有し、そのエマル ジョンに水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムを添加する合成培地を開示 している。油層は鶏脂を含んでよい。 Yu等の米国特許第4,284,630号は、乳液に水酸化マグネシウムまたは酸化マグ ネシウムを添加することを包含するw/oエマルジョンの安定化方法を開示してい る。油層は鶏脂を含んでよい。 製剤HTMは人工的に形成した直腸潰瘍の創傷治癒速度を高めることが報告され ている。製剤HTM中の活性成分は皮膚呼吸因子およびサメ肝油である(Subramany am等,Digestive Diseases and Sciences,29,pp.829-832(1984))。 細菌および酵母の系にピルビン酸ナトリウムを添加することにより、過酸化水 素の生産を抑制され、生育が増強され、そして反応性酸素中間体の毒性から系を 保護することが報告されている。鶏脂中に含まれる不飽和脂肪酸および飽和脂肪 酸が膜の修復を増強し、細胞毒性を低下させている。抗酸化剤グルタチオンおよ びチオグリコレートが酸素ラジカル核種によの誘発される傷害を低下させている (Martin,Ph.D.thesis(1987-89))。 Roinsonの米国特許第4,615,697号は、治療薬、および、水膨潤性であるが水不 溶性である繊維性交叉結合カルボキシ官能性重合体を含有する生体付着剤、を含 有する調節放出治療用組成物を開示している。 Kellaway等の欧州特許出願第0410696A1号は、治療薬、および、砂糖、シクリ トールおよび低多価アルコールのようなポリヒドロキシ化合物約1〜20重量%と 交叉結合したポリアクリル酸を含有する粘膜付着性デリバリーシステムを開示し ている。 カビ感染症 日和見カビ感染症は一般的に宿主防御機能が低下しているような患者における 通常は非病原性の生物により誘発される。宿主の防御機能は、生理学的、解剖学 的または免疫学的なもののいずれも、疾患や外傷、または、診断や治療に用いる 処置や薬剤により、変化または減衰する。即ち、日和見感染は抗微生物療法が宿 主と微生物との間の正常な関係が変化した場合、または、宿主の防御機構が熱傷 、貧血、新生物、代謝疾患、照射、外来性物質、免疫抑制剤または細胞毒性剤、 コルチコステロイド、または診断用または治療用の機器 により変化した場合に起こる。根元的に有する変化のために患者は外来性微生物 叢または他者との接触により得た生物体による感染を受けやすくなる。 閉経後の女性は膣領域の萎縮に罹患しやすい。この萎縮は一般的に組織の細胞 薄化をもたらし、これにより組織は容易に破壊され、痂皮を形成し、弾性を失う 。閉経後の女性ではまた、膣湿潤性が低下し、膣環境の酸性度が低下し、このた め、望ましくない細菌や病原体が繁殖する。更に、従来の灌注液は正常な細菌叢 を殺傷する強力な抗菌物質を含有するため、病原体を増殖させ性器領域への侵入 の原因となる。その結果、多くの女性が、イースト状真菌であるCandida albica nsにより主に誘発されるカンジダ感染症に罹患する。カンジダ感染症は一般的に ミコナゾールまたはクロトリマゾールのような抗カビ剤を含有する膣インサート または膣坐薬により治療する。 発明の要旨 本発明は、治療用抗カビ性創傷治癒組成物に関する。本発明の組成物は有効量 の抗カビ剤治療および創傷治癒組成物を含有する。本発明の創傷治癒組成物の好 ましい実施態様は、(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそ れらの混合物よりなる群から選択されるピルベート、(b)抗酸化剤;および(c)脂 肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和およ び不飽和の脂肪酸の混合物を含有する。本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物 は広範囲の種類の薬品に使用することができる。本発明はまた治療用抗カビ性創 傷治癒組成物の調製および使用のための方法、および治療用組成物を使用するこ とのできる薬品に関す る。 本発明は更に、抗カビ剤および治療用創傷治癒組成物を1種以上の別の薬剤と 組合わせて含有する増強された治療用抗カビ性創傷治癒組成物を包含する。本発 明はまた増強された治療用抗カビ性創傷治癒組成物の調製方法および使用方法、 および、増強された組成物を使用することのできる薬品に関する。 図面の簡単な説明 図1は種々の抗酸化剤に細胞を曝露した後のU937単球の生存度を示す棒グラ フである(実施例1〜5)。 図2は抗酸化剤の種々の組合わせに細胞を曝露した後のU937単球の生存度を 示す棒グラフである(実施例6〜13)。 図3は種々の抗酸化剤に細胞を曝露した後のU937単球により生産された過酸化 水素の濃度を示す棒グラフである(実施例14〜18)。 図4は種々の抗酸化剤の組合わせに細胞を曝露した後のU937単球により生産さ れた過酸化水素の濃度を示す棒グラフである(実施例19〜26)。 図5は飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在下および非存在下で抗酸化剤の 種々の組合わせに細胞を曝露した後のU937単球により生産された過酸化水素の 濃度を示す棒グラフである(実施例27〜32)。 図6は飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在下および非存在下で種々の抗酸 化剤に細胞を曝露した後の表皮ケラチン生成細胞により生産された過酸化水素の 濃度を示す棒グラフである(実施例33〜42)。 図7は飽和および不飽和脂肪酸の混合物の存在下および非存在下 で抗酸化剤の種々の組合わせに細胞を曝露した後の表皮ケラチン生成細胞により 生産された過酸化水素の濃度を示す棒グラフである(実施例43〜52)。 図8は創傷治癒組成物の個々の成分、創傷治癒組成物の種々の組合わせ、およ び、創傷治癒組成物に細胞を曝露した後の表皮ケラチン生成細胞により生産され た過酸化水素の濃度の概要分析結果を示す棒グラフである。 図9A−9Dは組成物非存在(9−A、対照例);イースト生菌細胞由来物、サメ 油、およびピルビン酸ナトリウム、ビタミンEおよび鶏脂の混合物を含有するワ セリン基剤処方(図9B);イースト生菌細胞由来物およびサメ油を含有するワセ リン基剤処方(図9C);お である。 図10はワセリン基剤処方のみを用いた治療4日間の後の創傷マウスの写真であ る。 本発明の詳細な説明 出願人は、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害を受けた哺乳類細胞 の蘇生速度を増大させるための治療用創傷治癒組成物を発見した。本発明の治療 用創傷治癒組成物を投与された細胞は、より低い過酸化水素生産水準、細胞毒性 物質へのより高い抵抗性、より高い増殖速度、および、より高い生存度を示す。 治療用創傷治癒組成物を含有する細胞培養物は、対照群培養物よりも増強された 分化および増殖を示し、細胞間に連結または堅固な接合を急速に形成し、表皮シ ートを形成した。治療用創傷治癒組成物を投与した創傷哺乳類は、未投与哺乳類 および従来の治癒組成物を投与した哺乳 類と比較して、有意に改善された創傷のふさがりおよび治癒を示す。創傷治癒組 成物は単独または他の薬剤と組合わせて使用してよい。特には、本発明の治療用 創傷治癒組成物は治療有効量の抗カビ剤と組合わせて使用する。本発明の抗カビ 性創傷治癒組成物は治療効果を高めるために別の薬剤と更に組合わせてもよい。 本発明の治療用創傷治癒組成物を実施態様1として記載する。実施態様1には 幾つかの状況がある。第1の状況(I.A)においては、治療用創傷治癒組成物は 、(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート、(b)抗酸化剤、および、(c)脂肪酸が哺乳類細 胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪 酸の混合物を含有する。第2の状況(I.B)においては、治療用創傷治癒組成物 は、(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート、(b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およ びこれらの混合物よりなる群から選択されるラクテート、および、(c)脂肪酸が 哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽 和の脂肪酸の混合物を含有する。第3の状況(I.C)においては、治療用創傷治 癒組成物は、(a)抗酸化剤、および、(b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および 蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する 。第4の状況(I.D)においては、治療用創傷治癒組成物は、(a)乳酸、乳酸の医 薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択されるラクテート、(b)抗酸化 剤、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸で あるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有 する。 本発明の治療用創傷治癒組成物は更に治療有効量の抗カビ剤(X)と組合わせて 抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D +X)とすることができる。抗カビ性創傷 治癒組成物は単独または他の薬剤と組合わせて使用してよい。本発明はまた、抗 カビ性創傷治癒組成物の調製方法および使用方法、および、治療用組成物を使用 できる薬品に関する。 本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物は更に創傷治癒のための別の薬剤と組 合わせて増強された抗カビ性創傷治癒組成物とすることができる。本発明はまた 、増強された治療用抗カビ性創傷治癒組成物の調製方法および使用方法、および 、治療用組成物を使用できる薬品に関する。 本明細書で使用する「傷害を受けた細胞」という用語は、何等かの理由で何れ かの活動性が破壊された細胞を意味する。例えば、傷害を受けた細胞は、傷害を 受けた膜または損傷を受けたDNA、RNAおよびリボソームを有する細胞、例えば、 (a)膜が傷害を受けたために膜を介した輸送が低下し、細胞内部の毒素や正常な 細胞老廃物が増加し、細胞内部の栄養や細胞修復に必要なその他の成分が減少し た細胞、(b)抗酸化物質および酵素を生産する細胞の能力が低下したために細胞 内部の酸素ラジカルの濃度が増大した細胞、または、(c)正常な細胞機能が再開 されるまでに修復または交換されなければならないような損傷を受けたDNA、RNA およびリボソームを有する細胞であってよい。本明細書で使用する傷害を受けた 哺乳類細胞の「蘇生」という用語は、細胞毒性の退行、細胞膜の安定化、細胞増 殖速度の増大、および/または成長因子、ホルモン等の分泌のよう な細胞機能の正常化を意味する。本明細書で使用する「細胞毒性」という用語は 細胞に傷害を与えるような細胞毒性物質によりもたらされる状態を意味する。傷 害を受けた細胞は細胞の修復に全てのエネルギーを費やすため増殖しない。細胞 修復を支援することにより細胞増殖が促進される。 本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生体変換を受けた後にそ の薬理学的作用を示すような化合物を指す。医薬上の問題を克復するために薬剤 の化学修飾を行なうことは「薬物潜在化(drug latentiation)」とも呼ばれている 。薬物潜在化は生物学的に活性な化合物を化学修飾してin vivoの酵素攻撃によ り親化合物を遊離させるような新しい化合物とすることである。親化合物の化学 的変更は、物理化学的特性を変化させることにより、吸収、分布および酵素代謝 が変化するように行なう。薬物潜在化の定義はまた親化合物の非酵素的再生にも 拡張されている。再生は、加水分解、解離、および、その他の必ずしも酵素媒介 ではない反応の結果として起こる。プロドラッグ、潜在化薬物および生体可逆性 誘導体という用語は互換的に使用される。例えば、潜在化とは生物活性親分子の in vivoでの再生に関与する時間差の要素または時間の要素を意味する。プロド ラッグという用語は、一般的に潜在化された薬物誘導体、並びに、投与後に変換 されて受容体と結合する実際の物質となるような物質である。プロドラッグとい う用語は生体変換を受けた後にその薬理学的作用を示すような薬物に関与する一 般的な用語である。投与した薬剤は活性な物質ではないが、生体変換を受けた後 に活性な物質となる場合、「プロドラッグ」という用語は更に、必ずしも投与薬 剤への生体変換を受けるのではなく、所望の薬理学的 作用を有する活性な薬剤への生体変換を受けるような化合物も包含する。 本明細書で使用する「代謝産物」という用語は、代謝により、または、代謝過 程により生産される何れかの物質を指す。本明細書で使用する「代謝」という用 語は、組織および細胞で生じる分子または化学物質の変換に関る種々の化学反応 をいう。 I.創傷治癒組成物 A.実施態様1(I.A−D) 本発明の治療用創傷治癒組成物で治療される細胞は哺乳類細胞である。出願人 は哺乳類の表皮ケラチン形成細胞および哺乳類単球を治療するために有用なもの として本発明の治療用創傷治癒組成物を記載するが、出願人は、治療用創傷治癒 組成物は全ての哺乳類細胞の保護または蘇生のために使用してよいと考えている 。ケラチン形成細胞は、正常な哺乳類細胞の代表例であり、体内で最も速く増殖 する細胞である。ケラチン形成細胞の傷害と治療に対する反応と一般的な哺乳類 細胞の反応との間の相関は極めて高い。単球は免疫系における白血球および肝臓 、腎臓、心臓および脳における臓器細胞のような特殊な哺乳類細胞の代表例であ る。哺乳類細胞はin vivoおよびin vitroで治療してよい。 表皮ケラチン形成細胞は、ケラチン、即ち、表皮、毛髪、爪、角組織、および 歯のエナメルの有機的マトリックスの主要成分である硬蛋白を合成する表皮の特 殊上皮細胞である。哺乳類表皮ケラチン形成細胞は表皮細胞の約95%を構成し、 メラニン生成細胞と共に表皮の二元系を形成する。その種々の連続的段階におい て、表皮ケラチン形成細胞は基底細胞、有棘細胞および顆粒細胞としても知られ ている。 単球はレスピラトリーバーストを起こす単核貧食性白血球であり、表皮内の反 応性酸素媒介損傷に関与している。白血球は2種類に大別できる血球であり、そ の2種類とは、細胞質中に大量の顆粒と共に存在する白血球である顆粒白血球( 顆粒球)、および、細胞質中の特定の顆粒を伴わない白血球でありリンパ球や単 球を包含する非顆粒白血球(非顆粒球)である。貧食細胞は微生物または他の細 胞および外来性粒子を摂取する細胞である。単球はまた、大型単核白血球、およ びヒアリンまたは一過性白血球としても知られている。 表皮ケラチン形成細胞および単球細胞は複合的酸素発生機構を有しており、各 種類の機構が機能する程度は細胞の種類により異なる。単球においては、例えば 、レスピラトリーバースト過程は表皮ケラチン形成細胞の場合よりも更に明確で ある。従って、本発明の治療用創傷治癒組成物の成分は治療する症状に関与する 細胞の種類により異なる。 上記したとおり、実施態様1の第1の状況(I.A)においては、哺乳類細胞、 好ましくは表皮ケラチン形成細胞を治療するための治療用創傷治癒組成物は、(a )ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる 群から選択されるピルベート、(b)抗酸化剤、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の 細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の 混合物を含有する。実施態様1の第2の状況(I.B)においては、哺乳類細胞、 好ましくは表皮ケラチン生成細胞を治療するための治療用創傷治癒組成物は、(a )ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる 群から選択されるピルベー ト、(b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる群から 選択されるラクテート、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇 生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する。 実施態様1の第3の状況(I.C)においては、哺乳類細胞、好ましくは表皮ケラ チン形成細胞を治療するための治療用創傷治癒組成物は、(a)抗酸化剤、および 、(b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する。実施態様1の第4の状況(I.D )においては、哺乳類細胞、好ましくは単球を治療するための治療用創傷治癒組 成物は、(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群 から選択されるラクテート、(b)抗酸化剤、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細 胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混 合物を含有する。 ピルビン酸(2‐オキソプロパン酸、α‐ケトプロピオン酸、CH3COCOOH)また はピルベートは蛋白と炭水化物の代謝およびクエン酸回路における基礎的な中間 体である。クエン酸回路(トリカルボン酸回路、クレブス回路)は、呼吸組織に おいて有機化合物を酸化して輸送系に電子を供給することにより、酸素の還元を 遂行してアデノシントリホスフェート(ATP)を生成する主要な反応過程である。 アセチル補酵素A(活性アセチル)はこの過程で酸化され、その後、種々の生物 学的過程で利用され、そして多くの脂肪酸およびステロールの生合成における前 駆体である。アセチル補酵素Aの2つの主要な発生源は、グルコースおよび脂肪 酸の代謝に由来するものである。糖分解はグルコース1分子が細胞原形質内で変 換されてピルビ ン酸2分子となるような一連の変換よりなる。次にピルビン酸はミトコンドリア に入り、そこで酵素およびコファクターの存在下補酵素Aで酸化されてアセチル 補酵素Aとなる。次にアセチル補酵素Aはクエン酸回路にはいることができる。 筋肉内では、ピルビン酸(グリコーゲン由来)は運動中に起こる有気的代謝の 間に還元されて乳酸となる。休息中、乳酸は再度酸化され、部分的にはグルコー ゲンに再変換される。ピルベートはまた抗酸化剤としても機能し、細胞内の酸素 ラジカルを中和し、そして、細胞毒性を退行させる多機能オキシダーゼ系におい て使用される。 本発明のピルベートはピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩、ピルビ ン酸のプロドラッグおよびこれらの混合物よりなる群から選択してよい。一般的 に、ピルビン酸の医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金 属塩であってよい。好ましくは、ピルベートはピルビン酸、ピルビン酸リチウム 、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピル ビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、メチルピルベート、 α‐ケトグルタール酸、およびこれらの混合物よりなる群から選択される。より 好ましくは、ピルベートはピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビ ン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガ ン等およびこれらの混合物よりなる塩の群から選択される。最も好ましくはピル ベートはピルビン酸ナトリウムである。 本発明の治療用創傷治癒組成物中に存在するピルベートの量は、治療有効量で ある。ピルベートの治療有効量は、哺乳類細胞への傷害を防止および低減するか 、または、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇 生速度を増大させるために本発明の組成物において必要なピルベートの量である 。ピルベートの厳密な量は、治療する症状の種類並びに組成物中のその他の成分 のような要因に応じたものである。好ましい実施態様においては、ピルベートは 治療用創傷治癒組成物中、治療用創傷治癒組成物の約10〜約50重量%、好ましく は約20〜約45重量%、より好ましくは約25〜約40重量%の量で存在する。 L‐乳酸((S)‐2‐ヒドロキシプロパン酸、(+)α‐ヒドロキシプロピオン酸 、CH3CHOHCOOH)またはラクテートは哺乳類の血液および筋肉内体液中に少量存在 する。乳酸の濃度は激しい活動の後、筋肉および血液中で増大する。ラクテート は細胞フィードバック機構における成分であり、細胞の本来のレスピラトリーバ ースト過程を抑制することにより、酸素ラジカルの生成を抑制する。 本発明におけるラクテートは乳酸、乳酸の医薬上許容される塩、乳酸のプロド ラッグおよびこれらの混合物よりなる群から選択してよい。一般的に、乳酸の医 薬上許容される塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩であってよい。 好ましくは、ラクテートは乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム 、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン等およびこれら の混合物よりなる群から選択される。より好ましくは、ラクテートは乳酸、乳酸 ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳 酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択される。もっとも好ましく はラクテートは乳酸である。 本発明の治療用創傷治癒組成物中に存在するラクテートの量は、治療有効量で ある。ラクテートの治療有効量は、哺乳類細胞への傷 害を防止および低減するか、または、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大 させるために本発明の組成物において必要なラクテートの量である。摂取用組成 物のためには、ラクテートの治療有効量は白血球のレスピラトリーバースト過程 を抑制し、哺乳類細胞を保護し蘇生させるめたに必要な量である。一般的に、摂 取用組成物中のラクテートの治療有効量は血清中に通常存在するラクテートの量 の約5〜約10倍である。ラクテートの厳密な量は、治療する症状の種類並びに組 成物中のその他の成分のような要因に応じたものである。好ましい実施態様にお いては、ラクテートは治療用創傷治癒組成物中、治療用創傷治癒組成物の約10〜 約50重量%、好ましくは約20〜約45重量%、より好ましくは約25〜約40重量%の 量で存在する。 抗酸化剤は、酸化を抑制するか、または、酸素または過酸化物により誘発され る反応を抑制するような物質である。抗酸化剤、特に脂溶性抗酸化剤は、細胞膜 に吸収されて酸素ラジカルを中和し、これにより膜を保護する。本発明において 有用な抗酸化剤は、全ての形態のビタミンA(レチノール)、全ての形態のビタ ミン2(3,4-ジデヒドロレチノール)、全ての形態のカロテン、例えばα‐カロテ ン、β‐カロテン(ベータ、β‐カロテン)、ガンマ‐カロテン、デルタ‐カロ テン、全ての形態のビタミンC(D‐アスコルビン酸、L‐アスコルビン酸)、 全ての形態のトコフェロール、例えばビタミンE(α‐トコフェロール、3,4‐ ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐1‐(4,8,12‐トリメチルトリデシル)‐ 2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール)、β‐トコフェロール、ガンマ‐トコフ ェロール、デルタ‐トコフェロール、トコキノン、トコトリエノール、 および容易に加水分解してビタミンEとなるようなビタミンEエステル、例えば 、ビタミンEアセテートおよびビタミンEスクシネート、および医薬上許容され るビタミンE塩、例えばリン酸ビタミンE、ビタミンA、カロテン、ビタミンC およびビタミンEのプロドラッグ、ビタミンA、カロテン、ビタミンCおよびビ タミンEの医薬上許容される塩よりなる群から選択してよい。好ましくは、抗酸 化剤は、ビタミンA、β‐カロテン、ビタミンEおよびビタミンEアセテートお よびこれらの混合物よりなる脂溶性抗酸化剤の群から選択する。より好ましくは 、抗酸化剤はビタミンEまたはビタミンEアセテートである。最も好ましくは抗 酸化剤はビタミンEアセテートである。 本発明の治療用創傷治癒組成物中に存在する抗酸化剤の量は、治療有効量であ る。抗酸化剤の治療有効量は、哺乳類細胞への傷害を防止および低減するか、ま たは、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるために本発明の組成物に おいて必要な抗酸化剤の量である。抗酸化剤の厳密な量は、治療する症状の種類 並びに組成物中のその他の成分のような要因に応じたものである。好ましい実施 態様においては、抗酸化剤は治療用創傷治癒組成物中、治療用創傷治癒組成物の 約0.1〜約40重量%、好ましくは約0.2〜約30重量%、より好ましくは約0.5〜約2 0重量%の量で存在する。 本発明の飽和および不飽和の脂肪酸の混合物は哺乳類細胞膜の修復および新し い細胞の生成に必要な脂肪酸である。脂肪酸は動物性および植物性の脂肪および 油脂中に存在するカルボン酸化合物である。脂肪酸は脂質に分類され、炭素原子 4〜22個を有するアルキル基の鎖および二重結合0〜3個よりなり、末端カルボ キシル基 -COOHを有するのが特徴である。脂肪酸は飽和または不飽和であってよく、固体 、半固体または液体であってよい。最も一般的な飽和脂肪酸は、酪酸(C4)、ラ ウリン酸(C12)、パルミチン酸(C16)およびステアリン酸(C18)である。不飽 和脂肪酸は通常は植物由来であり、炭素原子16〜22個を有するアルキル鎖および 二重結合0〜3個よりなり、特徴的な末端カルボキシル基を有する。最も一般的 な不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸(全てC18酸) である。 一般的に本発明において哺乳類細胞膜の修復に必要な飽和および不飽和の脂肪 酸の混合物は、動物性および植物性の脂肪およびワックス、本発明において有用 な飽和および不飽和の脂肪酸のプロドラッグ、およびこれらの混合物から誘導し てよい。例えば、治療用創傷治癒組成物中の脂肪酸は、傷害を受けた細胞の修復 のために容易に入手できるモノ、ジまたはトリグリセリド、または遊離の脂肪酸 、またはこれらの混合物の形体であってよい。細胞は細胞の生存に必要な化学物 質およびエネルギーを生産し、過剰のエネルギーを脂肪の形体で保存する。脂肪 はエネルギーの貯留供給のために体内の臓器間に保存される脂肪組織である。好 ましい動物性の脂肪およびワックスはヒト脂肪およびヒト乳汁に含有される脂肪 と同様の脂肪酸組成を有する。好ましい動物性脂肪族およびワックスは、ヒト脂 肪、鶏脂、牛脂(本明細書では、性別年齢に関わらず家畜用ウシ類とする)、羊 脂、馬脂、豚脂および鯨脂よりなる群から選択される。より好ましい動物性の脂 肪およびワックスはヒト脂肪および鶏脂よりなる群から選択してよい。最も好ま しい動物性脂肪はヒト脂肪である。その他の脂肪およびワックス、例えば植物性 ワックス(特にヒ マワリ油)、水産油(特にサメ肝油)、および脂肪酸組成が動物性の脂肪および ワックスのと同様の、そして好ましくはヒト脂肪のものと同様な、合成のワック スおよび油の混合物もまた用いてよい。 好ましい実施態様において、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物はヒト脂肪の ものと同様の脂肪酸組成を有し、以下の脂肪酸:即ち、酪酸、カプロン酸、カプ リル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチ ン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸 、アラキジン酸およびガドレイン酸を含む。好ましくは、酪酸、カプロン酸、カ プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミ チン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン 酸、アラキジン酸およびガドレイン酸は混合物中それぞれ以下に示す重量%で存 在する(炭素鎖数および不飽和数はそれぞれ()に示されているとおりである) 。 0.2%−0.4%(C4),0.1%(C6),0.3%−0.8%(C8),2.2%−3.5%(C10),0.9 %-5.5%(C12),2.8%−8.5%(C14),0.1%−0.6%(C14:1),23.2%−24.6%(C1 6 ),1.8%−3.0%(C16:1),6.9%−9.9%(C18),36.0%−36.5%(C18:1),20% −20.6%(C18:2),7.5%−7.8%(C18:3),1.1%−4.9%(C20)および3.3%−6.4 %(C20:1)。 別の好ましい実施態様において、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物は典型的 には以下の脂肪酸:即ち、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペン ダデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン 酸、ステアリン酸、オレイン 酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸およびガドレイン酸を含有する鶏脂 である。好ましくは、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンダデ カン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、 ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸およびガド レイン酸は混合物中それぞれ以下に示す重量%で存在する。 0.1(C12),0.8%(C14),0.2%(C14:1),0.1%(C15),25.3%(C16),7.2%(C16 :1),0.1%(C17),0.1%(C17:1),6.5%(C18),37.7%(C18:1),20.6%(C18:2) ,0.8%(C18:3),0.2%(C20)および0.3%(C20:1),(全%ともに±10%で標示) 。 別の好ましい実施態様においては、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物はレシ チンを含有する。レシチン(ホスファチジルコリン)は生命体全て(植物および 動物)にホスファチドであり、神経組織および脳物質の大部分を構成する。レシ チンは、リン酸のコリンエステルに連結したステアリン酸、パルミチン酸および オレイン酸のジグリセリドの混合物である。市販品は主に大豆油製造時の副生成 物として得られる大豆レシチンである。大豆レシチンはパルミチン酸11.7%、ス テアリン酸4.0%、パルミトレイン酸8.6%、オレイン酸9.8%、リノール酸55.0 %、リノレン酸4.0%、C20〜C22酸(アラキドン酸を含む)5.5%を含有する。レ シチンは下記式: 〔式中、Rはステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸よりなる群から選択 される〕で表わされる。 上記した脂肪酸および脂肪酸混合物中のその存在比率は実施例において記載す る。脂肪酸混合物中に存在する脂肪酸の厳密な種類および脂肪酸混合物中に用い る脂肪酸の厳密な量は、最終製品で望ましい結果を得るために変化してよく、そ のような変更は特に予定外の実験を行なう必要なく当業者の知る範囲のものであ る。 本発明の創傷治癒組成物中に存在する脂肪酸の量は、治療有効量である。脂肪 酸の治療有効量は、哺乳類細胞への傷害を防止および低減するか、または、傷害 を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるために本発明の組成物において必要 な脂肪酸の量である。使用する脂肪酸の厳密な量は、混合物中に用いられる脂肪 酸の種類および分布、治療する症状の種類並びに組成物中のその他の成分のよう な要因に応じる。好ましい実施態様においては、脂肪酸は治療用創傷治癒組成物 中、治療用創傷治癒組成物の約10〜約50重量%、好ましくは約20〜約45重量%、 より好ましくは約25〜約40重量%の量で存在する。 本発明によれば、哺乳類細胞を治療するための実施態様1(I.A−D)の治 療用創傷治癒組成物は、下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩および それらの混合物よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.D)(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択され るラクテート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択してよい。 好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは表皮ケラチン形成細胞を治療するための 実施態様1の創傷治癒組成物(I)は、下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物;および、 (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; よりなる群から選択してよい。 より好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは表皮ケラチン形成細胞を治療するた めの実施態様1の創傷治癒組成物(I)は、下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物;および、 (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; よりなる群から選択してよい。 より好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは表皮ケラチン形成細胞を治療するた めの実施態様1の創傷治癒組成物(I)は、下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物;および (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩および それらの混合物よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 よりなる群から選択してよい。 最も好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは表皮ケラチン形成細胞を治療するた めの実施態様1の創傷治癒組成物(I)は、下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する。 最も好ましくは、哺乳類細胞、好ましくは単球を治療するための実施態様1の 創傷治癒組成物(I)は、下記: (I.D)(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択され るラクテート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する。 本明細書を通じて出願人は、創傷治癒組成物中の成分および抗ウイルス剤が予 測できなかった相乗作用的態様で共に機能することにより哺乳類細胞への傷害を 防止および低減し、傷害を受けた哺乳類 細胞の蘇生速度を増大させ、ウイルス価を低減する根拠となると出願人が考えて いる種々の理論や機序を提案する。本発明を説明するために種々の機序を提案す るが、理論に制約されないものとする。これらの理論は本発明をよりよく理解す るためのものであり、請求範囲を限定する意図はない。 実施態様1の第1の状況(I.A)において、出願人は、ピルベートが細胞内に 輸送され、そこで抗酸化剤として作用し、細胞内の酸素ラジカルを中和すると考 える。ピルベートはまた、細胞の生存度を高めるためのエネルギーを供給するた めにクエン酸回路において細胞内で使用され、また、細胞の増殖を促進するため の重要な生体分子の合成における前駆体として使用される。更に、ピルベートは 細胞毒性を退行させるための多機能オキシダーゼ系で使用される。抗酸化剤、特 に脂溶性抗酸化剤は、細胞膜に吸収されて酸素ラジカルを中和し、これにより膜 を保護する。本発明における飽和および不飽和の脂肪酸は、哺乳類細胞の蘇生に 必要な脂肪酸であり、傷害を受けた細胞の修復および新しい細胞の増殖のために 容易に得られるものである。酸素ラジカルにより傷害を受けた細胞は、細胞膜を 修復するために不飽和脂肪酸を生産することが必要である。しかしながら、細胞 による不飽和脂肪酸の生産には酸素が必要である。即ち、傷害を受けた細胞は不 飽和脂肪酸の生産のために高濃度の酸素を必要とし、同時に、酸化的傷害を低減 させるために、細胞内部の酸素濃度を低下させる必要がある。修復に必要な不飽 和脂肪酸を細胞に供給することにより、不飽和脂肪酸に対する細胞の要求が低下 し、高い酸素濃度の必要性も低下する。 細胞内のピルベートと細胞膜内の抗酸化剤の組合わせが予測でき なかった相乗作用的態様で機能することにより、いずれかの成分単独の使用によ り達成される水準よりも更に低い水準に細胞内過酸化水素生産を低減できる。創 傷治癒組成物内の飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在は反応性酸素の生産 を抑制するピルベートと抗酸化剤の能力を有意に増強する。細胞膜を安定化させ ることにより、不飽和脂肪酸はまた膜機能を改善し、細胞へのピルベートの輸送 を増強する。即ち、実施態様1の第1の状況(I.A)の治療用創傷治癒組成物に おける3種類の成分は、予測できなかった相乗作用的態様で共に機能することに より、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生 速度を増大させる。 実施態様1の第2の状況(I.B)においては、ラクテートを抗酸化剤の代わり に用いる。抗酸化剤は酸素ラジカルが既に形成された後に、これと反応し、これ を中和する。一方ラクテートは細胞フィードバック機構の成分であり、レスピラ トリーバースト過程を抑制して活性酸素核種の生産を抑制する。活性酸素核種を 中和するピルベートとレスピラトリーバースト過程を抑制するラクテートの組合 わせが相乗作用的態様で機能することにより、何れかの成分単独の使用により達 成される水準より更に低い水準まで細胞内の過酸化水素生産を低減できる。治療 用創傷治癒組成物内の飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在は反応性酸素の 生産を抑制するピルベートとラクテートの能力を有意に増強する。即ち、実施態 様1の第2の状況(I.B)の治療用創傷治癒組成物における3種類の成分は、相 乗作用的態様で共に機能することにより哺乳類細胞を保護し蘇生させる。 実施態様1の第3の状況(I.C)において、この実施態様におけ る治療用創傷治癒組成物中の飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在は、反応 性酸素生産を抑制する抗酸化剤の能力を有意に増強させる。活性酸素核種を中和 する抗酸化剤と細胞膜を再建し酸素に対する細胞の要求性を低減させる脂肪酸の 組合わせが相乗作用的な態様で機能することにより、何れかの成分単独の使用に より達成される水準より更に低い水準まで細胞内の過酸化水素生産を低減できる 。即ち、実施態様1の第3の状況(I.C)の治療用創傷治癒組成物における成分 は、相乗作用的態様で共に機能することにより哺乳類細胞を保護し蘇生する。 実施態様1の第4の状況(I.D)においては、レスピラトリーバースト過程は 表皮ケラチン形成細胞よりも単球において更に明確であるため、ラクテートを用 いる。レスピラトリーバースト過程を抑制するラクテートと活性酸素核種を中和 する抗酸化剤との組合わせが相乗作用的な態様で機能することにより、何れかの 成分単独の使用により達成される水準より更に低い水準まで細胞内の過酸化水素 生産を低減できる。この実施態様における治療用創傷治癒組成物内の飽和および 不飽和の脂肪酸の混合物の存在は反応性酸素の生産を抑制するラクテートと抗酸 化剤の能力を有意に増強する。即ち、実施態様1の第4の状況(I.D)の治療用 創傷治癒組成物における3種類の成分は、予測できなかった相乗作用的態様で共 に機能することにより哺乳類細胞を保護し蘇生する。 従って、上記実施態様において記載した成分の組合わせは増強された態様で共 に機能することにより、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害を受けた 哺乳類細胞の蘇生速度を増大させる。上記実施態様の各々における成分の組合わ せの治療上の効果は個々の 治療成分の単純な添加により予測される効果よりも明らかに大きい。即ち、哺乳 類細胞を治療するための出願人の治療用創傷治癒組成物は、過酸化水素生産の細 胞内水準を低下させ、細胞毒性物質への細胞の抵抗性を増大させ、細胞増殖速度 を増大させ、そして、細胞の生存度を増大させる。 B.実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の調製方法 本発明は、実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の調製方法も包含 する。一般的に、創傷治癒組成物は組成物の成分を添加混合することにより調製 する。実施態様1の第1の状況(I.A)において、治療用創傷治癒組成物は、(a) ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる群 から選択されるピルベート、(b)抗酸化剤、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細 胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混 合物の添加混合物を形成することにより調製する。実施態様1の第2の状況(I. B)においては、治療用創傷治癒組成物は、(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上 許容される塩およびそれらの混合物よりなる群から選択されるピルベート、(b) 乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選択され るラクテート、および、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要 な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の添加混合物を形成す ることにより調製する。実施態様1の第3の状況(I.C)においては、治療用創 傷治癒組成物は、(a)抗酸化剤、および、(b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復お よび蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の添加 混合物を形成することにより調製する。実施態様1の第4の 状況(I.D)においては、治療用創傷治癒組成物は、(a)乳酸、乳酸の医薬上許容 される塩およびこれらの混合物から選択されるラクテート、(b)抗酸化剤、およ び、(c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の添加混合物を形成することにより調製す る。 幾つかの適用例では、添加混合物は水のような溶媒中に形成してよく、そして 必要に応じて界面活性剤を添加してよい。必要に応じて、溶媒のpHを約3.5〜約8 .0、好ましくは約4.5〜約7.5、更に好ましくは約6.0〜約7.4の範囲に調節する。 次に、添加混合物を滅菌濾過する。その他の成分もまた、当業者のよく知る所望 の組成物の性質により指示されるように、治療用創傷治癒組成物に配合してよい 。最終的な治療用創傷治癒組成物は医薬分野で一般的に知られた方法を用いて容 易に調製される。 好ましい実施態様において、本発明は、下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和 および不飽和の脂肪酸の混合物 を添加混合する段階を包含する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害 を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるための治療用創傷治癒組成物(I.A )の調製方法に関する。 C.実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の使用方法 本発明はin vivoおよびin vitroの実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I)の 使用方法も包含する。一般的に、治療用創傷治癒組成 物は哺乳類細胞に治療用組成物を接触させることにより用いる。 実施態様1の第1の状況(I.A)において、本発明は、(A)(a)ピルビン酸、ピ ルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される ピルベート、(b)抗酸化剤および(c)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必 要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する治療用創 傷治癒組成物を準備する段階、および、(B)治療用創傷治癒組成物を哺乳類細胞 に接触させる段階を包含する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、そして 、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるための方法に関する。 実施態様1の第2の状況(I.B)において、本発明は、(A)(a)ピルビン酸、ピ ルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される ピルベート、(b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりな る群から選択されるラクテートおよび(c)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇 生に必要な脂肪酸であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する治 療用創傷治癒組成物を準備する段階、および、(B)治療用創傷治癒組成物を哺乳 類細胞に接触させる段階を包含する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、 そして、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるための方法に関する。 実施態様1の第3の状況(I.C)において、本発明は、(A)(a)抗酸化剤および( b)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和およ び不飽和の脂肪酸の混合物を含有する治療用創傷治癒組成物を準備する段階、お よび、(B)治療用創傷治癒組成物を哺乳類細胞に接触させる段階を包含する、哺 乳類細胞へ の傷害を防止および低減し、そして、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大 させるための方法に関する。 実施態様1の第4の状況(I.D)において、本発明は、(A)(a)乳酸、乳酸の医 薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択されるラクテート、(b)抗酸化 剤および(c)脂肪酸が侵害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含有する治療用創傷治癒組成物を準備す る段階、および、(B)治療用創傷治癒組成物を哺乳類細胞に接触させる段階を包 含する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、そして、傷害を受けた哺乳類 細胞の蘇生速度を増大させるための方法に関する。 好ましい実施態様においては、本発明は、下記段階: (A)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和 および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する治療用創傷治癒組成物(I.A)を準備すること;および、 (B)治療用創傷治癒組成物を創傷に接触させること を包含する哺乳類の創傷治癒のための方法に関する。 本発明の実施態様1の創傷治癒組成物(I.A−D)を用いて治癒できる創傷の 種類は、切開のような表皮の損傷を引き起こす傷害の結果として生じるもの、切 断器具により皮膚が破壊された創傷、および裂傷、鈍器または平坦な器具で皮膚 が破壊された創傷である。 治療用組成物はまた、種々の皮膚科学的疾患、例えば角化亢進症、光老化、熱傷 、皮膚移植のドナー部創傷、潰瘍(皮膚、床ずれ、静脈鬱血、および糖尿病性) 、乾癬、皮膚発疹、および日焼け光反応性過程を治療するために用いてよい。局 所用治療用組成物はまた、口内の痛みや火傷のような傷害を受けた口腔組織を保 護したり治療を促進するために、マウスウオッシュまたはスプレーの形体で口腔 に使用してよい。局所用治療用組成物はまた角膜潰瘍、放射角膜切開、角膜移植 、上角膜炎症(epikeratophakia)の結果として生じたもの、および、その他の外 科的処置によりもたらされた眼の創傷のような創傷を治療するための眼科用製剤 中に用いてよい。局所用治療用組成物は更に、肛門掻痒、直腸炎、肛門裂傷およ び痔核のような症状を治療するための肛門直腸用クリームおよび坐薬中に用いて よい。好ましい実施態様では、治療用組成物は切開および裂傷のような創傷を治 療するために用いる。 本発明の実施態様1の創傷治癒組成物(I.A−D)は、哺乳類細胞を保護し、 そして、傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させるために、局所用薬品、 摂取薬および組織培養培地に用いてよい。例えば、治療用創傷治癒組成物は角化 亢進症、光老化、および、日焼け光反応性過程のような種々の皮膚科的疾患の治 療の場合等、皮膚組織を保護し、蘇生速度を増大させるための局所用スキンケア 製品中に用いてよい。皮膚への傷害は種々の理由により生じる。傷害はしばしば 、手を頻繁に洗う人、ストレスの多い環境に曝露(日光または薬品への過剰曝露 )されている人、または、基礎疾患を有する高齢者等に起こる。本発明の創傷治 癒組成物をローションに添加することにより、UV光、薬品および激しい乾燥の有 害な作用から皮 膚を保護するための抗酸化剤源が得られる。創傷治癒組成物は以下の適応症:即 ち、a)保湿および保護;b)乾燥ひび割れ皮膚の治癒;c)おむつかぶれのような刺 激皮膚の治療;d)他の疾患による重度の乾燥皮膚(静脈皮膚炎)の治癒;e)乾癬 および他の増殖亢進性疾患の治療;f)UV光損傷からの皮膚の保護(抗酸化剤皮膚 置換);g)脂漏性症状の治療;およびh)アフターシェーブローションにおけるカ ミソリ創の治療において使用できる。 局所治療用創傷治癒組成物はまた口内の傷みや火傷のような傷害をうけた口腔 組織を保護したり治癒を促進するために、マウスウオッシュまたはスプレーの形 態で口腔に使用してよい。局所治療用創傷治癒組成物はまた、コンタクトレンズ の洗浄で用いる過酸化水素を中和するためのアイケア製品のような眼科用製剤中 に使用してよい。局所治療用創傷治癒組成物は更に、肛門掻痒、直腸炎および肛 門裂傷および痔核のような症状を治療するための肛門直腸用クリームおよび坐薬 中に用いてよい。初期は白血球が創傷部位に侵入するにつれて細胞は酸素ラジカ ルを放出し、創傷部位で抗酸化剤が欠乏し、これにより、治癒過程が損なわれる 。本発明の創傷治癒組成物を創傷治癒製剤に配合すれば、患部に利用可能な抗酸 化剤および膜修復に必要な脂肪酸源を供給することにより治癒が促進される。創 傷治癒組成物は以下の適応症:即ち、a)切傷、引掻傷の治癒:b)熱傷(瘢痕や痂 皮を少なくして熱傷を治癒する);c)床擦れ性潰瘍;d)床擦れ、圧力潰瘍;e)裂 傷、痔核;f)免疫促進剤と組合わせた使用(治癒不全者における治癒の促進); g)術後創傷;h)包帯;i)糖尿病性潰瘍;j)静脈潰瘍;およびk)創傷洗浄剤と組合 わせた使用に用いることができる。 治療用創傷治癒組成物はまた胃粘膜のびらん、胃潰瘍および出血において保護 および鮮生速度の増大のために摂取薬中に使用してよい。他の摂取用治療用薬品 には、発作治療薬;自己免疫疾患治療薬;関節炎治療薬;潰瘍治療薬;癌治療薬 (細胞毒剤);局所的心室機能を改善し正常な心拍数および血圧機能を温存する ための心臓治療薬;傷害を受けた組織を修復するための肺治療薬;アルコールが 原因の脂質合成を抑制し肝脂肪症を防止するための肝臓治療薬;腎臓結石(腎結 石)を抑制するための肝臓治療薬;重金属中毒、シアン化物中毒、硫化ナトリウ ム中毒、その他の中毒に拮抗するための解毒薬:そして、組織への傷害をもたら す酸素ラジカルの生産を低下させ、これを中和することにより、傷害を受けた哺 乳類細胞を保護して蘇生速度を更に増大させるような用途のものが包含される。 治療用創傷治癒組成物は、肝炎、胃炎、大腸炎、食道炎、関節炎、および膵炎の ような炎症性疾患を治療するために摂取薬中に使用してよい。 本発明の治療用創傷治癒組成物はまた、哺乳類細胞へ傷害を防止および低減し 、そして傷害を受けた細胞の蘇生速度を増大させるために組織培養培地および臓 器移植培地中に用いてよい。培養組織や移植臓器は傷害を受けた細胞により培地 中に生成される反応性酸素核種に曝露される。虚血後の再灌流傷害により輸送中 および移植中に酸化的損傷を特に受けやすい臓器は、角膜、肝臓、心臓および腎 臓である。治療用創傷治癒組成物はこのような移植臓器への再灌流傷害をなくす ために有用である。 特定の実施態様において、本発明は、下記段階: (A)下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.D)(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択され るラクテート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物;および、 (d)抗酸化剤;および、 (e)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるような飽和 および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される治療用創傷治癒組成物を準備すこと; (B)培地中に哺乳類細胞を準備すこと:および、 (C)段階(B)の培地中の哺乳類細胞に段階(A)の治療用創傷治癒組成 物を接触させること を包含する培地中の哺乳類細胞を保存するための方法に関する。 D.実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の製剤 調製後、本発明の実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)は後の使用 のために保存するか、または、医薬上許容される担体と共に有効量で製剤して広 範囲の種類の医薬組成物を調製してよい。医薬上許容される担体の例は、医療器 具、局所用ベヒクル(非経口および経口)、および、摂取用ベヒクルである。 医療器具の例は、縫合糸、ステープル、ガーゼ、包帯、熱傷用被覆材、人工皮 膚、リポソームまたはミセル製剤、マイクロカプセル、ガーゼ被覆材浸積用水性 ベヒクル等およびそれらの複合物である。非経口局所用組成物は、非経口局所用 溶媒、例えばクリーム、ゲル製剤、フォーム、軟膏およびスプレー、塗布剤、お よびフィルムなどであり、これらは皮膚や体腔に適用するものであり、口中から 摂取することを意図しない。経口局所用組成物は経口ベヒクル、例えばマウスウ オッシュ、リンス、口腔スプレー、懸濁液および歯科用ゲルを用い、これらは口 中に入れるが摂取を意図しないものである。摂取用組成物は、ロゼンジ、錠剤、 トフィー、ヌガー、懸濁液、チューイーキャンディーおよびチューインガムのよ うな硬質および軟質の菓子を含む菓子用増量剤のような摂取できる、または部分 的に摂取できるベヒクルを用いる。 本発明の1つの形態においては、治療用創傷治癒組成物を、縫合糸、ステープ ル、ガーゼ、包帯、熱傷用被覆材、人工皮膚、リポソームまたはミセル製剤、マ イクロカプセル、ガーゼ被覆材浸積用水性ベヒクル等およびそれらの複合物の形 態であってよい医療器具に 組み込む。場合により、緩衝剤、保存料、浸透圧調節剤、抗酸化剤、粘度調節の ため、または、エクステンダーとして使用するための重合体、および賦形剤など 種々の伝統的成分を有効量で医薬的組成物に含有させてよい。このような伝統的 成分の特定の例には、酢酸塩およびホウ酸塩緩衝物質;チメロソール、ソルビン 酸、メチルおよびプロピルパラベンおよびクロロブタノールの保存料;浸透圧を 調節するための塩化ナトリウムおよび糖類;およびマンニトール、乳糖およびス クロースのような賦形剤が包含される。製薬分野で知られるその他の従来の薬学 的添加物もまた薬学的組成物中に用いてよい。 本発明によれば、本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量を医療器具中に 用いてよい。これらの量は予定外の実験を必要とすることなく、当業者が容易に 決定できる。使用する治療用創傷治癒組成物の厳密な量は治療用創傷治癒組成物 の種類および濃度、および、使用する医療器具の種類のような要因に応じたもの である。即ち、治療用創傷治癒組成物の量は最終製品で所望の結果を得るために 変化してよく、そのような変更は、予定外の実験を必要とすることなく、当業者 が行ない得るものである。好ましい実施態様においては、医薬組成物は、医薬組 成物の約0.1〜約5重量%の量で治療用創傷治癒組成物を含有する。より好まし い実施態様においては、医薬組成物は、医薬組成物の約0.1〜約3重量%の量で 治療用創傷治癒組成物を含有する。最も好ましい実施態様においては、医薬組成 物は、医薬組成物の約0.1〜約1重量%の量で治療用創傷治癒組成物を含有する 。 本発明はまた医薬組成物の調製方法も包含する。一般的に、医薬 組成物は医療器具および最終的な所望の医薬組成物の他の成分に治療用創傷治癒 組成物治療有効量を接触させることにより調製する。治療用創傷治癒組成物は溶 媒中に存在するか、または医療器具に吸収させてよい。 その他の成分は通常は当業者のよく知る所望の組成物の性質に適するように組 成物に配合する。最終的な医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法を用いて容 易に調製される。 本発明の別の形態において、治療用創傷治癒組成物は、クリーム、ゲル、フォ ーム、軟膏、スプレー等のような非経口局所用ベヒクル中に配合する。製薬分野 で知られる典型的非毒性非経口局所用ベヒクルを本発明で使用してよい。好まし い非経口局所用ベヒクルは水および医薬上許容される水混和性有機溶媒、例えば 、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、グリセ リン等およびこれらの混合物である。水アルコール混合物が特に好ましく、一般 的に約1:1〜約20:1、好ましくは約3:1〜約20:1、最も好ましくは約3 :1〜約10:1の重量比で使用する。 非経口局所治療用創傷治癒組成物はまた、これらの製品で用いられる従来の添 加物を含有してよい。従来の添加物には、保湿剤、軟化剤、潤滑剤、安定化剤、 染料および香料が包含されるが、ただしこれら添加物は治療用創傷治癒組成物の 治療特性を損なってはならない。 非経口局所治療用創傷治癒組成物中に用いられる適当な保湿剤には、グリセリ ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、フラクトー ス等およびこれらの混合物が包含される。保湿剤を用いる場合は、これは局所用 治療用創傷治癒組成物の約10 〜約20重量%の量で存在してよい。 非経口局所治療用創傷治癒組成物中に用いる着色剤(着色料)は所望の色を得 るための有効量を使用する。これらの着色剤には、非経口局所治療用創傷治癒組 成物の約6重量%までの量で配合してよい顔料が包含される。好ましい顔料、二 酸化チタンは、非経口局所治療用創傷治癒組成物の約2重量%まで、好ましくは 約1重量%未満の量で配合してよい。着色剤はまた食品、薬品および化粧品用途 に適する天然の食用着色料および染料を包含する。これらの着色剤はFD&C染料 およびレーキとして知られている。上記した使用のために許容される物質は好ま しくは水溶性である。限定しない代表例は、FD&C青No.2として知られる5,5‐ インジゴチンジスルホン酸の2ナトリウム塩であるインジゴイド染料を包含する 。同様にFD&D緑No.1として知られる染料は、トリフェニルメタン染料を含有 し、4‐〔4‐(N‐エチル‐p‐スルホニウムベンジルアミノ)ジフェニルメ チレン〕‐1‐(N‐エチル‐N‐p‐スルホニウムベンジル)‐デルタ‐2,5 ‐シクロヘキサジエンイミン〕の1ナトリウム塩である。FD&C着色剤および相 当する化学構造に関する完全な説明はKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical T echnology,第3版,第5巻,857〜884ページに記載されており、その内容は参 考のために本明細書に組み込まれる。 本発明によれば、本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量を非経口局所用 ベヒクルに添加混合することにより局所治療用創傷治癒組成物を形成してよい。 これらの量は予定外の実験を必要とすることなく当業者が容易に決定できる。好 ましい実施態様においては、非経口局所治療用創傷治癒組成物は、非経口局所治 療用創傷治癒組 成物の重量を基にして、約0.1〜約10重量%の量の治療用創傷治癒組成物、およ び、組成物の全量を100重量%にするために十分な量の非経口局所用ベヒクルを 含有する。より好ましい実施態様においては、非経口局所治療用創傷治癒組成物 は約0.1〜約5重量%の量の治療用創傷治癒組成物を含有し、そして最も好まし い実施態様においては、非経口局所治療用創傷治癒組成物は、非経口局所治療用 創傷治癒組成物の重量を基にして、約0.1〜約2重量%の量の治療用創傷治癒組 成物、および、組成物の全量を100重量%にするために十分な量の非経口局所用 ベヒクルを含有する。 本発明は非経口局所治療用創傷治癒組成物の調製方法も包含する。このような 方法において非経口局所治療用創傷治癒組成物は本発明の治療用創傷治癒組成物 の治療有効量と非経口局所用ベヒクルを添加混合することにより調製する。最終 組成物は製薬分野でよく知られた標準的な方法および装置を用いて容易に調製さ れる。本発明で使用する装置は製薬分野でよく知られた混合装置を包含し、従っ て、特定の装置の選択は当業者の知るとおりである。 本発明の別の形態においては、治療用創傷治癒組成物はマウスウオッシュ、リ ンス、口腔用スプレー、懸濁液、歯科用ゲル等のような形態であってよい経口局 所用ベヒクルに配合する。製薬分野でよく知られる典型的な非毒性経口ベヒクル を本発明で使用してよい。好ましい経口用ベヒクルは水、エタノールおよび水‐ エタノール混合物である。水‐エタノール混合物は一般的に、約1:1〜約20: 1、好ましくは約3:1〜約20:1、最も好ましくは約3:1〜約10:1の重量 比で使用する。経口用ベヒクルのpH値は一般的に約4〜約7、好ましくは約5〜 約6.5である。約4より低いpHの経口局 所用ベヒクルは一般的に口腔内で刺激性を示し、約7より高いpHの経口用ベヒク ルは一般的に不快な口中感を示す。 経口用局所治療創傷治癒組成物はまたこのような製品中通常用いられる従来の 添加物を含有してよい。従来の添加物には、添加物が治療用創傷治癒組成物の治 療特性を損なわない限り、フッ素供給化合物、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、 湿潤剤、緩衝物質および乳化剤が包含される。 非経口局所用治療用創傷治癒組成物中において有用であるものとして上記した 着色剤および湿滑剤、および、これらの添加物の使用量は、経口局所治療用創傷 治癒組成物中でも用いてよい。 フッ素供給化合物は水に容易であるか僅かに水溶性のものであり、水中でフロ リドイオンまたはフロリド含有イオンを遊離させることができ、そして組成物中 の他の成分と反応しないという特徴を有する。典型的なフッ素供給化合物は無機 フッ化物塩、例えば水溶性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、および重金属の 塩、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化 銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化第一スズ、フッ化バリウム、ナトリウ ムフルオロシリケート、アンモニウムフルオロシリケート、ナトリウムフルオロ ジルコネート、ナトリウムモノフルオロホスフェート、アルミニウム‐およびジ ‐フルオロホスフェートおよびフッ化ピロリン酸ナトリウムカルシウムである。 アルカリ金属フッ化物、フッ化スズおよびモノフルオロホスフェート類、例えば フッ化ナトリウムおよびフッ化スズ、ナトリウムモノフルオロホスフェートおよ びこれらの混合物が好ましい。 本発明の経口局所治療用創傷治癒組成物中に存在するフッ素供給 化合物の量は使用するフッ素供給化合物の種類、フッ素化合物の溶解度、および 最終的な経口治療用創傷治癒組成物の性質により異なる。フッ素供給化合物の使 用量は非毒性の量であることが必要である。一般的にフッ素供給化合物を使用す る場合は、それは経口局所治療用創傷治癒組成物の重量を模糊にして約1重量% まで、好ましくは約0.001〜約0.1重量%、最も好ましくは約0.001〜約0.05重量 %の量で存在する。 甘味剤(甘味料)を使用する場合は、天然および人工の甘味料を包含する当該 分野でよく知られた甘味料を用いてよい。使用する甘味剤は、水溶性甘味剤、水 溶性人工甘味剤、天然の水溶性甘味剤から誘導された水溶性甘味剤、ジペプチド 系甘味剤、および蛋白系甘味剤およびこれらの混合物を包含する広範囲の物質か ら選択してよい。特定の甘味剤に限定しないが、代表的なグループを以下に例示 する。 (a)水溶性甘味剤、例えば、単糖類、2糖類および多糖類、例えばキシロース 、リボース、グルコース(デキストロース)、マンノース、ガラクトース、フラ クトース(レブロース)、スクロース(砂糖)、マルトース、転化糖(スクロー スから誘導されたフラクトースとグルコースの混合物)、部分加水分解澱粉、固 形コーンシロップ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイドおよびグリチ ルリチンおよびこれらの混合物; (b)水溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩、即ちサッカリンのナト リウムまたはカルシウム塩、サイクラメート塩、3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1 ,2,3‐オキサチアジン‐4‐オン‐2,2‐ジオキシドのナトリウム、アンモニウ ムまたはカルシウム塩、 3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1,2,3‐オキサチアジン‐4‐オン‐2,2‐ジオキ シドのカリウム塩(Acesulfame-K)、サッカリンの遊離酸形態等; (c)ジペプチド系甘味料、例えば、L‐アスパラギン酸由来甘味料、例えばL ‐アスパルチル‐L‐フェニルアラニンメチルエステル(アスパルテーム)および 米国特許第3,492,131号に記載されている物質、L‐アルファ‐アスパルチル‐ N‐(2,2,4‐4‐テトラメチル‐3‐チエタニル)‐D‐アラニンアミド水和物( アリテーム)、L‐アスパルチル‐L‐フェニルグリセリンおよびL‐アスパル チル‐L‐2,5‐ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、L‐アスパルチ ル‐2,5‐ジヒドロ‐L‐フェニルアラニン、L‐アスパルチル‐L‐(1‐シ クロヘキサン)‐アラニン等; (d)天然の水溶性甘味料から誘導された水溶性甘味料、例えば、通常の砂糖( スクロース)の塩素化誘導体、例えばクロロデオキシ砂糖誘導体、例えばクロロ デオキシスクロースまたはクロロデオキシガラクトスクロースの誘導体、例えば Sucralosという製品名で知られているもの等であり、クロロデオキシスクロース およびクロロデオキシガラクトスクロース誘導体の例とてしては、1‐クロロ‐ 1′‐デオキシスクロース、4‐クロロ‐4‐デオキシ‐α‐D‐ガラクトピラ ノシル‐α‐D‐フラクトフラノシドまたは4‐クロロ‐4‐デオキシガラクト スクロース、4‐クロロ‐4‐デオキシ‐α‐D‐ガラクトピラノシル‐1‐ク ロロ‐1‐デオキシ‐β‐D‐フラクトフラノシド、または、4,1′‐ジクロロ ‐4,1′‐ジデオキシガラクトスクロース、1′,6′‐ジクロロ‐1′,6′‐ジデ オキシスクロース、4‐クロロ‐4‐デオキシ‐α‐D‐ガラクトピラノシル ‐1,6‐ジクロロ‐1,6‐ジデオキシ‐β‐D‐フラクトフラノシドまたは4,1′, 6′‐トリクロロ‐4,1′,6′‐トリデオキシガラクトスクロース、4,6‐ジクロ ロ‐4,6‐ジデオキシ‐α‐D‐ガラクトピラノシル‐6‐クロロ‐6‐デオキ シ‐β‐フラクトフラノシド、または4,6,6′‐トリクロロ‐4,6,6′‐トリデオ キシガラクトスクロース、6,1′,6′‐トリクロロ‐6,1′,6‐トリデオキシスク ロース、4,6‐ジクロロ‐4,6‐ジデオキシ‐α‐D‐ガラクトピラノシル‐1,6 ‐ジクロロ‐1,6‐ジデオキシ‐β‐D‐フラクトフラノシドまたは4,6,1′,6′ ‐テトラクロロ‐4,6,1′,6′‐テトラデオキシガラクトスクロースおよび4,6,1 ′,6′‐テトラクロロ‐4,6,1′,6′‐テトラデオキシスクロース;および、 (e)蛋白系甘味料、例えば、ソーマトコッカスダニエリ(thauma-toccous dani elli)(ThaumatinIおよびII)。 一般的に、甘味剤の有効量を用いて特定の経口局所治療用創傷治癒組成物にお いて望まれる甘味の濃度を得るが、その量は選択された甘味料および所望の最終 経口治療用製品により異なる。通常存在する甘味料の量は使用する甘味料に応じ て、経口局所治療用創傷治癒組成物の約0.0025〜約90重量%の範囲である。甘味 料の各種類に関する厳密な範囲の量は当業界で知られているとおりであり、本発 明の対象ではない。 使用してよいフレーバー剤(フレーバー、香料)は天然および人工のフレーバ ーのような当該分野でよく知られたフレーバーを包含する。適当なフレーバー剤 にはミント類、例えばペパーミント、シトラスフレーバー類、例えばオレンジお よびレモン、人工バニラ、シナモン、種々のフルーツフレーバーが包含され、こ れらは単独ま たは混合して用いてよい。 経口局所治療用創傷治癒組成物中に用いるフレーバー剤の量は、通常は、最終 経口治療用創傷治癒組成物の種類、使用する個々のフレーバー、および所望のフ レーバー強度のような要因によるものである。即ち、フレーバーの量は、最終製 品で望ましい結果を得るために変化してよく、そのような変更は特に余分な試験 を行なう必要なく当業者の知る範囲のものである。フレーバー剤を使用する場合 は、これは一般的に、経口局所治療用創傷治癒組成物の約0.05〜約6重量%の範 囲の量で使用する。 非経口局所治療用創傷治癒組成物中で用いる適当な緩衝溶液は、クエン酸‐ク エン酸ナトリウム溶液、リン酸‐リン酸ナトリウム溶液、酢酸‐酢酸ナトリウム 溶液を包含し、その量は、経口局所治療用創傷治癒組成物の約1重量%まで、好 ましくは約0.05〜約0.5重量%である。 本発明によれば、本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量を経口局所用ベ ヒクルに添加混合して局所治療用創傷治癒組成物を形成する。このような量は特 に予定外の実験を行なう必要なく当業者が容易に決定できる。好ましい実施態様 においては、経口局所治療用創傷治癒組成物は、経口局所治療用創傷治癒組成物 の重量を基にして、約0.1〜約10重量%の治療用創傷治癒組成物および組成物の 総重量を100重量%とするのに十分な量の経口局所用ベヒクルを含有する。より 好ましい実施態様においては、経口局所治療用創傷治癒組成物は約0.1〜約5重 量%の量の治療用創傷治癒組成物を含有し、そして、最も好ましい実施態様にお いては経口局所治療用創傷治癒組成物は経口局所治療用創傷治癒組成物の重量を 基にして、約 0.1〜約2重量%の治療用創傷治癒組成物および組成物の総重量を100重量%とす るのに十分な量の経口局所用ベヒクルを含有する。 本発明は経口局所治療用創傷治癒組成物を調製するための方法も包含する。こ のような方法において、経口局所治療用創傷治癒組成物は治療有効量の本発明の 治療用創傷治癒組成物と経口局所用ベヒクルを添加混合することにより調製する 。最終組成物は、製薬分野の当業者が一般的に知る標準的な方法および装置を用 いて容易に調製される。本発明で使用する装置は製薬業界でよく知られた混合装 置を包含し、従って、特定の装置の選択は当業者の知るとおりである。 好ましい実施態様においては、経口局所治療用創傷治癒組成物を調製するには 、まず着色剤、甘味剤および同様の添加物を水に溶解する。次に治療用創傷治癒 組成物を水溶液に添加混合する。次に十分な量の水またはエタノール、または水 とエタノールとの混合物を、最終溶液量になるまで混合しながら溶液に添加する 。より好ましい実施態様においては治療用創傷治癒組成物は最終成分として溶液 に添加する。最終的な経口局所治療用創傷治癒組成物は製薬業界で一般的に知ら れた方法を用いて容易に調製される。 経口治療用創傷治癒組成物はまた歯科用ゲルの形態であってよい。本明細書に おいては「ゲル」という用語はかなりの量の水を含む固体または半固体のコロイ ドを指す。ゲル中のコロイド粒子はメッシュ構造内部に含まれる水を固定化する 特有のメッシュ構造内に共に結合されている。 本発明の歯科用ゲル組成物は、マウスウオッシュ、リンス、口腔用スプレーお よび懸濁液のような経口局所治療用創傷治癒組成物のための上記した従来の添加 物を含有してよく、治療用創傷治癒組成物の治療用特性を損なわない限り、更に 別の添加物、例えば、研磨剤、過敏性低下剤等を含有してよい。 歯科用ゲル組成物中では、経口用ベヒクルは一般的に水を、典型的には歯科用 ゲル組成物の約10〜約90重量%の量で含有する。ポリエチレングリコール、プロ ピレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合物もまた、歯科用ゲル組成物 の約18〜約30重量%の量で、湿潤剤またはバインダーとしてベヒクル中に存在し てよい。特に好ましい経口用ベヒクルは、水とポリエチレングリコールまたは水 とグリセリンおよびポリプロピレングリコールの混合物を含有する。 本発明の歯科用ゲルは天然または合成のガムまたはゼラチンのようなゲル化剤 (濃厚化剤)を含有する。ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グ リセリン、カルボキシポリメチレンおよびゼラチン等およびこれらの混合物のよ うなゲル化剤を使用してよい。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチルセルロース である。ゲル化剤は歯科用ゲル組成物の約0.5〜約5重量%、好ましくは約0.5〜 約2重量%の量で使用してよい。 本発明の歯科用ゲル組成物はまた研磨剤も含有してよい。透明ゲルにおいては 、コロイド状シリカおよび/またはアルカリ金属アルミノシリケート複合体の研 磨剤が歯科用ゲルで一般的に用いられているゲル化系の屈折率に近い屈折率を有 するため、これらの物質が好んで用いられる。不透明ゲルにおいては、炭酸カル シウムまたはカルシウム2水和物の研磨剤を使用してよい。これらの研磨剤は歯 科用ゲル組成物の約75重量%までの量、好ましくは約50重量%までの量で使用し てよい。 歯科用ゲルはまたクエン酸およびクエン酸ナトリウムの組合わせのような過敏 性低下剤も含有してよい。歯科用ゲル組成物を基にして、クエン酸は約0.1〜約 3重量%、好ましくは約0.2〜約1重量%の量で用いてよく、クエン酸ナトリウ ムは約0.3〜約9重量%、好ましくは約0.6〜約3重量%の量で用いてよい。 本発明によれば治療有効量、本発明の治療用創傷治癒組成物を歯科用ゲル組成 物に添加混合してよい。これらの量は特に予定外の実験を行なう必要なく当業者 が容易に決定できる。好ましい実施態様においては、歯科用ゲル組成物は、歯科 用ゲル組成物を基にして、約0.1〜約10重量%の量の治療用創傷治癒組成物、お よび、組成物の全量を100%とするのに十分な量の経口局所用ベヒクルを含有す る。より好ましい実施態様においては、歯科用ゲル組成物は、約0.1〜約5重量 %の量の治療用創傷治癒組成物を含有し、そして最も好ましい実施態様において は、歯科用ゲル組成物は、歯科用ゲル組成物を基にして、約0.1〜約2重量%の 治療用創傷治癒組成物および組成物の全量を100%とするのに十分な量の経口局 所用ベヒクルを含有する。 本発明は治療用歯科用ゲル組成物の調製方法も包含する。このような方法にお いて、歯科用ゲル組成物は本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量を経口局 所用ベヒクルに添加混合することにより調製する。最終組成物は歯科薬品分野の 当業者の一般的に知る方法で容易に調製される。本発明で使用する装置は製薬分 野でよく知られた混合装置を包含し、従って、特定の装置の選択は当業者の知る とおりである。 好ましい実施態様においては、治療用歯科用ゲル組成物を調製するには、まず ゲル化剤を湿潤剤または水、または両者の混合物中に分散し、次に、フッ素供給 化合物、甘味料などのような水溶性添加物の水溶液を分散液に添加混合し、次に 、研磨剤を添加し、最後に、フレーバー剤と治療用創傷治癒組成物を添加混合す る。次に最終ゲル混合物をチューブに充填するか他の方法で包装する。ゲル製品 中の液体および固体は加圧容器または変形性のチューブから吐出できるようなク リーム状またはゲル状の塊が形成されるような比率とする。最終治療用創傷治癒 組成物は製薬分野で一般的に知られた方法を用いて容易に調製される。 本発明の別の形態において、治療用創傷治癒組成物は摂取用ベヒクルに配合す る。摂取用ベヒクルはロゼンジ、錠剤、トフィー、ヌガー、懸濁液、チューイー キャンディー、チューインガム等の形態の菓子増量剤であってよい。医薬上許容 される担体は広範囲の物質、例えば、希釈剤、バインダーおよび接着剤、潤滑剤 、錠剤崩壊剤、着色剤、増量剤、フレーバー剤、甘味剤および他の種々の物質、 例えば緩衝物質および吸着剤などのような特定の治療用菓子を調製するために必 要なものから調製してよい。 菓子処方の調製は歴史的によく知られており、永年殆ど変化していない。菓子 類は、「ハード」菓子または「ソフト」菓子の何れかに分類されている。本発明 の治療用創傷治癒組成物は従来のハードおよびソフト菓子に本発明の組成物を添 加混合することより、菓子組成物中に配合できる。 本明細書中では、菓子物質という用語は、砂糖、コーンシロップ のような広範囲の物質から選択される増量剤、そしてシュガーレス増量剤の場合 はソルビトールおよびマンニトールのような糖アルコール類およびこれらの混合 物を含有する製品である。菓子物質は例えばロゼンジ、錠剤、トフィー、ヌガー 、懸濁液、チューイーキャンディー、チューインガム等のような物質を包含する 。増量剤は組成物の総量を100%とするのに十分な量で存在する。一般的に増量 剤は摂取可能な治療用創傷治癒組成物の約99.98重量%までの量、好ましくは約9 9.9重量%までの量、より好ましくは約99重量%までの量で存在する。 ロゼンジはフレーバー添加された医療用の剤形であり、口中でなめて保持する 用法を意図している。ロゼンジは平板、円状、八角形および両凸型のような種々 の形状であってよい。ロゼンジベースは一般的に2つの形態、即ちハードボイル ドキャンディーロゼンジ、および圧縮錠剤ロゼンジの形態である。 ハードボイルドキャンディーロゼンジは従来の方法で加工し、製剤してよい。 一般的に、ハードボイルドキャンディーロゼンジは不定形またはガラス状とされ た砂糖および他の炭水化物増量剤の混合物よりなる基剤を有する。この不定形ま たはガラス状の形態は、一般的に約0.5〜約1.5%の水分を有する砂糖の固形シロ ップであると考えられる。このような物質は通常は最終組成物の重量を基にして 、コーンシロップ約92重量%、砂糖約55重量%まで、そして、水約0.1〜約5重 量%を含有する。シロップ成分は一般的にフラクトース高含有のコーンシロップ から調製するが他の成分も含有してよい。フレーバー剤、甘味剤、酸味料、着色 剤等のような別の成分も更に添加してよい。 ボイルドキャンディーロゼンジはまた非醗酵性糖類、例えばソルビトール、マ ンニトールおよび水添コーンシロップから調製してもよい。典型的な水添コーン シロップはRoquette Corporation製の市販品リカシン(Lycasin)、Lonza Inc製の 市販品ハイスター(Hystar)である。キャンディーロゼンジは固形シロップ成分の 重量を基にしてソルビトール約95重量%まで、約9.0:0.5〜約7.5:2.5の比のソ ルビトールとマンニトールの混合物および水添コーンシロップ約55重量%までを 含有してよい。 ボイルドキャンディーロゼンジはファイヤークッカー、バキュームクッカーお よび表面掻き取り(scraoped-surface)クッカー、即ち、高速常圧クッカーを用 いる方法等のような従来の方法により日常的に調製してよい。 ファイヤークッカーはボイルドキャンディーロゼンジベースを調製するための 伝統的な方法に関るものである。この方法では、所望の量の炭水化物増量剤を、 増量剤が溶解するまでケトル中で加熱することにより水に溶解する。次に、別の 増量剤を添加し、最終温度145〜156℃が達成されるまで加熱を継続する。次にバ ッチを冷却し、プラスチック様塊として処理し、フレーバー、着色料等の添加物 を配合する。 高速常圧クッカーはキャンディーのフィルムを熱交換面に広げる熱交換面を用 いており、キャンディーを数分間165℃〜170℃に加熱する。次にキャンディーを 100℃〜120℃に急速に冷却し、プラスチック様塊として処理してフレーバー、着 色料等の添加物を配合する。 バキュームクッカーでは、炭水化物増量剤を125℃〜132℃で煮沸 し、真空を適用して余分な加熱を行なうことなく付加的な水を煮沸除去する。加 熱終了時には、塊は半固体となっており、プラスチック様のコンシステンシーを 有する。この時点でフレーバー、着色料および他の添加物を通常の機械的混合操 作により塊に添加混合する。 ボイルドキャンディーロゼンジの従来の製造の間にフレーバー剤、着色剤およ び他の添加物を均質に混合するために必要な最適な混合は、材料の均質な分散を 得るために必要とされる時間により決定される。通常は、4〜10分間の混合時間 が許容できるとされている。 ボイルドキャンディーロゼンジが適切に馴染んだ後、これを処理しやすいよう に分割するか、または、所望の形状に成形する。所望の最終製品の形状および大 きさに応じて種々の成形方法を用いてよい。ハード菓子の組成と調製に関する一 般的説明は、H.A.LiebermanのPharmaceutical Dosage Forms: Tablets,Volume I(1980),Marcel Dekker,Inc.,New York.N.Y.,339-469ページに記載され ており、その内容は参考のために本発明に組み込まれる。 本発明で使用する装置は菓子製造分野でよく知られた加熱および混合の装置を 包含し、従って、特定の装置の選択は当業者の知るとおりである。 一方、圧縮錠剤菓子は、粒状の物質を含有し、加圧下に成形される。これらの 菓子は一般的に組成物の約95重量%までの砂糖、および、典型的な錠剤賦形剤、 例えばバインダーおよび潤滑剤、並びに、フレーバー剤、着色剤等を含有する。 ハード菓子物質に加えて、本発明のロゼンジはヌガーに含有され ているもののようなソフト菓子物質から調製してよい。ヌガーのようなソフト菓 子の調製は、従来の方法を含むものであり、例えば、以下の2つの主な成分、即 ち、(1)高沸点シロップ、例えばコーンシロップ、水添澱粉加水分解物等、およ び、(2)一般的には卵アルブミン、ゼラチン、植物性蛋白、例えば大豆誘導物質 、シュガーレス乳製品、例えば乳蛋白、およびこれらの混合物から調製される比 較的軽いテクスチャーのフラッペの組合わせを用いる。フラッペは一般的に比較 的軽量であり、例えば約0.5〜約0.7グラム/ccの密度を有する。 ソフト菓子の高沸点シロツプ、即ち「ボブシロップ」は比較的粘稠であり、フ ラッペ成分と比較して高い密度を有し、水添澱粉加水分解のような炭水化物増量 剤をかなりの量含有する場合が多い。従来は、最終ヌガー組成物は撹拌しながら フラッペに「ボブシロップ」を添加し基礎的なヌガー混合物を形成することによ り調製している。フレーバー剤、他の炭水化物増量剤、着色剤、保存料、薬剤、 これらの混合物等のような別の成分もまた、後に撹拌しながら添加してよい。ヌ ガー菓子の組成と調製する一般的説明はB.M.MinifieのChocolate,Cocoa and C onfectionery: Science and Technology,第2版,AVI Publishing Co.,Inc.,W estport,Conn.(1980)の424-425ページに記載されており、その内容は参考のた めに本明細書に組み込まれる。 ソフト菓子を調製する方法は知られた操作を包含する。一般的に、フラッペ成 分をまず調製し、その後、シロツプ成分を少なくとも約65℃、好ましくは少なく とも約100℃の温度で、撹拌しながらゆっくり添加する。成分の混合物を混合し 続けて均質な混合物とし、そ の後、混合物を80℃未満の温度に冷却し、その時点で、フレーバー剤を添加する 。取り出して適当な菓子形状に成形できるようになるまで混合物をさらに混合す る。 摂取可能な治療用創傷治癒組成物はまた、医薬的懸濁液の形体であってよい。 本発明の医薬的懸濁液は製薬分野で確立されている従来の方法により調製してよ い。懸濁液は懸濁液の処方で用いる補助物質を含有してよい。本発明の懸濁液は 以下の成分を含有できる。 (a)保存料、例えばブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシ トルエン(BHT)、安息香酸、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベ ン、トコフェロール等、およびこれらの混合物;保存料は一般的に懸濁液の約1 重量%まで、好ましくは約0.05〜約0.5重量%の量で存在する。 (b)緩衝剤、例えばクエン酸‐クエン酸ナトリウム、リン酸‐リン酸ナトリウ ム、および、酢酸‐酢酸ナトリウム、懸濁液の約1重量%までの量、好ましくは 約0.05〜約0.5重量%; (c)懸濁剤または濃厚化剤、例えばセルロース様メチルセルロース、カラギー ナン様アルギン酸およびその誘導体、キサンタンガム、ゼラチン、アカシア、お よび、微結晶セルロース、懸濁液の約20重量%までの量、好ましくは約1〜約15 重量%; (d)消泡剤、例えばジメチルポリシロキサン、懸濁液の約0.2重量%までの量、 好ましくは、約0.01〜約0.1重量%; (e)甘味剤、例えば天然および人工の甘味料の両者を含む当該分野で知られた 甘味料、例えば、単糖類、二糖類および多糖類、例えばキシロース、リボース、 グルコース(デキストロース)、マンノース、ガラクトース、フラクトース(レ ブロース)、スクロース(砂 糖)、マルトース、転化糖(スクロースから誘導されたフラクトースとグルコー スの混合物)、部分加水分解澱粉、固形コーンシロップ、ジヒドロカルコン、モ ネリン、ステビオサイドおよびグリチルリチンおよび糖アルコール、例えば、ソ ルビトール、マンニトール、マルチトール、水添澱粉加水分解物およびこれらの 混合物は懸濁液の約60重量%まで、好ましくは約20〜約50重量%の量で使用。水 溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩、即ち、サッカリンのナトリウム またはカルシウム塩、サイクラメート塩、3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1,2,3‐ オキサチアジン‐4‐オン‐2,2‐ジオキシドのナトリウム、アンモニウムまた はカルシウム塩、3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1,2,3‐オキサチアジン‐4‐オ ン‐2,2‐ジオキシドのカリウム塩(Acesulfame-K)、サッカリンの遊離酸形態 等は懸濁液の約0.001〜約5重量%の量で使用してよい。 (f)フレーバー剤、例えば、当業者のよく知るフレーバー、例えば、天然およ び人工のフレーバーおよびミント類、例えばペパーミント、メントール、シトラ スフレーバー、例えばオレンジおよびレモン、人工バニラ、シナモン、種々のフ ルーツフレーバーは、単独または混合物で、懸濁液の約0.5〜約5重量%の量で 使用してよい。 (g)着色剤、例えば懸濁液の約6重量%までの量で配合してよい顔料。好まし い顔料である、二酸化チタンは、懸濁液の約2重量%までの量、好ましくは約1 重量%未満の量で配合してよい。着色剤は、また食品、薬品および化粧品用途に 適する天然の食用着色料および染料を包含する。これらの着色剤はFD&C染料お よびレーキとして知られている。上記した使用のために許容される物質は好まし くは水溶性である。このような染料は一般的に懸濁液の約0.25重量%までの量、 好ましくは約0.05〜約0.2重量%の量で存在する。 (h)脱色剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等はエージング による変色を防止するために懸濁液に配合してよい。一般的に、脱色剤は懸濁液 の約0.25重量%まで、好ましくは約0.05〜約0.2重量%の量で使用してよい。 (i)可溶化剤、例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール等を用いてフレーバー剤を可溶化してよい。一般的に、可溶化剤は懸濁 液の約10重量%まで、好ましくは約2〜約5重量%の量で使用してよい。 本発明の薬学的懸濁液は以下のとおり調製してよい。 (A)約40℃〜約95℃、好ましくは約40℃〜約70℃に加熱された水に濃厚化剤を 添加混合し、濃厚化剤が水不溶性である場合は分散液、濃厚化剤が水溶性である 場合は溶液を形成する; (B)甘味剤を水に添加混合し、溶液を形成する; (C)治療用創傷治癒組成物を濃厚化剤‐水混合物に添加混合し、均質な濃厚化 剤‐治療用創傷治癒組成物を形成する; (D)甘味料溶液を濃厚化剤‐創傷治癒組成物と合わせ、均質になるまで混合す る;そして、 (E)任意の補助物質、例えば着色剤、フレーバー剤、脱色剤、可溶化剤、消泡 剤、緩衝剤および追加の水を段階(D)の混合物に添加混合して懸濁液を形成する 。 本発明の摂取可能な治療用創傷治癒組成物は、咀嚼可能な形体であってよい。 咀嚼可能な処方において許容できる安定性および品質並びに良好な味と口中感を 達成するためには、幾つか重要な点があ る。それらには錠剤当たり活性物質の量、使用するフレーバー剤、錠剤の圧縮程 度および組成物の官能特性が包含される。 咀嚼可能な治療用キャンディーはソフト菓子を調製するために用いた操作法と 同様にして調製する。典型的な操作法においては、煮沸した砂糖‐コーンシロッ プ混合物を形成し、これにフラッペ混合物を添加する。煮沸した砂糖‐コーンシ ロップ混合物は約90:10〜約10:90の重量比で混合した砂糖およびコーンシロッ プから調製してよい。砂糖‐コーンシロップ混合物は約120℃より高温にまで加 熱し、水を除去して溶融塊を形成する。フラッペは一般的にゼラチン、卵アルブ ミン、乳蛋白例えばカゼイン、および、植物性蛋白、例えば大豆蛋白等から調製 し、これをゼラチン溶液に添加し、雰囲気温度で急速に混合して泡だてられたス ポンジ様の塊を形成する。次にフラッペを溶融キャンディー塊に添加し、約65℃ 〜約120℃の温度で、均質になるまで混合する。 次に、本発明の摂取可能な治療用創傷治癒組成物を、温度が約65℃〜約95℃に 冷却した均質な混合物に添加し、その後、フレーバー剤や着色剤のような別の成 分を添加する。調製物を更に冷却し、所望の大きさの小片とする。 ロゼンジおよび咀嚼可能な錠剤形態の菓子に関する一般的説明はH.A.Lieberm anとL.LachmanのPharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume I,Marcel De kker,Inc.,New York,N.Y.,289〜466ページに記載されており、その内容は 参考のために本明細書に組み込まれる。 本発明によれば、本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量をハードおよび ソフト菓子製品に添加混合してよい。このような量は 特に予定外の実験を行う必要なく当業者が容易に決定できる。好ましい実施態様 においては、摂取可能な治療用創傷治癒組成物は、摂取可能な治療用創傷治癒組 成物の重量を基にして、約0.1〜約10重量%の治療用創傷治癒組成物および組成 物の総重量を100重量%とするのに十分な量の摂取可能なベヒクル、即ち薬学的 に許容される担体を含有する。より好ましい実施態様においては、摂取可能な組 成物は約0.1〜約5重量%の量の治療用創傷治癒組成物を含有し、そして、最も 好ましい実施態様においては摂取可能な組成物は摂取可能な治療用創傷治癒組成 物の重量を基にして、約0.1〜約2重量%の治療用創傷治癒組成物および組成物 の総重量を100重量%とするのに十分な量の摂取可能なベヒクルを含有する。 本発明は摂取可能な治療用創傷治癒組成物の調製方法も包含する。そのような 方法において、摂取可能な治療用創傷治癒組成物は、治療用創傷治癒組成物の治 療有効量を薬学的に許容される担体に添加混合することにより調製する。本発明 で使用する装置は、菓子分野でよく知られた混合および加熱の装置を包含し、従 って、特定の装置の選択は、当業者の知るとおりである。最終的な摂取可能な治 療用創傷治癒組成物は菓子分野で一般的に知られた方法を用いて容易に調製され る。 治療用創傷治癒組成物はまたチューインガムに配合してもよい。本発明のこの 形態において、チューインガム組成物は、ガムベース、増量剤、本発明の治療用 創傷治癒組成物、および種々の添加物を含有する。 使用するガムベースは所望のベースの種類、所望のガムのコンシステンシーお よび最終チューインガム製品を調製するめたに組成物 中に用いられる他の成分のような種々の要因に応じて大きく変化する。ガムベー スは当該分野で知られた何れかの水不溶性ガムベースであってよく、チューイン ガムおよびフウセンガムで用いられているガムベースを包含する。ガムベース中 に用いる適当な重合体の代表例は、天然および合成のエラストマーおよびゴムを 包含する。例えば、ガムベース中に用いるのに適する重合体の一例は、限定する ものではないが、植物性の物質、例えばチクレ、クラウンガム、ニスペロ、ロサ ジンハ、ジェルトン、ペリロ、ニガーグッタ、ツヌ、バラタ、グッタペルカ、レ チカプシ、ソルバ、グッタケイ、これらの混合物等を包含する。合成エラストマ ー、例えば、ブタジエン‐スチレン共重合体、ポリイソブチレン、イソブチレン ‐イソプレン共重合体、ポリエチレン、これらの混合物等が特に有用である。 ガムベースは非毒性のビニル重合体、例えば、ポリ酢酸ビニルおよびその部分 加水分解物、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物を含んでよい。使用す る場合は、ビニル重合体の分子量は約2,000〜約94,000の範囲である。 使用するガムベースの量は、使用するベースの種類、所望のガムのコンシステ ンシーおよび最終チューインガム製品を調製するために組成物中に用いられる他 の成分のような種々の要因に応じて大きく変化する。一般的にガムベースは最終 チューインガム組成物の約5〜約94重量%の量で存在し、そして好ましくは最終 チューインガム組成物の約15〜約45重量%、より好ましくは約15〜約35重量%、 そして最も好ましくは約20〜約30重量%の量で存在する。 ガムベース組成物はエラストマーベース成分を軟化させるために従来のエラス トマー溶媒を含有してよい。このようなエラストマー 溶媒は、テルピネン樹脂、例えばアルファピネンまたはベータピネンのような重 合体、ロジンまたは変性ロジンおよびガムのメチル、グリセロールまたはペンタ エリスリトールエステル、例えば水添、2量化または重合化ロジンおよびこれら の混合物を包含する。ここで使用するのに適するエラストマー溶媒の例は、部分 水添ウッドまたはガムロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドまたはガ ムロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのグリセロールエステ ル、部分2量化ウッドまたはガムロジンのグリセロールエステル、重合ウッドま たはガムロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステ ル、ウッドまたはガムロジンおよび部分水添ウッドまたはガムロジンのグリセロ ールエステル、および、ウッドまたはロジンの部分水添メチルエステル、これら の混合物等を包含する。エラストマー溶媒は、ガムベースの約5〜約75重量%の 量で、好ましくはガムベースの約45〜約70重量%の量で使用してよい。 種々の伝統的成分を有効量でガムベース中に含有してよく、その例としては、 可塑剤または軟化剤、例えばラノリン、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン 酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリルトリアセテー ト、グリセリルレシチン、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコール モノステアレート、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、これらの混合物等 をガムベース中に配合して様々な所望のテクスチャーおよびコンシステンシー特 性を得てよい。ワックス、例えば天然および合成のワックス、水添植物油、石油 ワックス、例えばポリウレタンワックス、ポリエチレンワックス、パラフィンワ ックス、微結晶ワックス、脂 肪族ワックス、ソルビタンモノステアレート、タロー、プロピレングリコール、 これらの混合物等もまた、ガムベース中に配合して様々な所望のテクスチャーお よびコンシステンシー特性を得てよい。これらの伝統的な添加物は、一般的にガ ムベースの約30重量%までの量、好ましくはガムベースの約3〜約20重量%の量 で使用する。 ガムベースは有効量の鉱物質補助剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウ ム、アルミナ、水酸化アルミニウム、アルミニウムシリケート、タルク、リン酸 三カルシウム、リン酸二カルシウム等ならびにこれらの混合物を含有してよい。 これらの鉱物質補助剤は充填剤およびテクスチャー調節剤として機能してよい。 これらの充填剤または補助剤は種々の量でガムベース中で用いてよい。好ましく は、充填剤を使用する場合はその量は、チューインガムベースの約60重量%まで の量で存在する。 チューインガムベースは更に着色剤、抗酸化剤、保存料などの従来の添加物を 含有してよい。例えば、二酸化チタンおよびFD&C染料としてしられているその 他の食品、薬品および化粧品用途に適する染料を使用してよい。ブチル化ヒドロ キシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、 およびこれらの混合物のような抗酸化剤も含有してよい。チューインガム分野の 当業者の知るその他の従来のチューインガム添加物もまたチューインガムベース 中に用いてよい。 ガム組成物は、甘味剤(甘味料)、可塑剤、軟化剤、乳化剤、ワックス、充填 剤、増量剤、鉱物質補助剤、フレーバー剤(フレーバー、香料)、着色剤(着色 料)、抗酸化剤、酸味料、濃厚化剤、これらの混合物等よりなる群から選択され る従来の添加物の有効量を 含有してよい。このような添加物の一部は1つ以上の目的のために機能する場合 がある。例えば、シュガーレスガム組成物の場合は、甘味料、例えばソルビトー ルまたは他の糖アルコールまたはこれらの混合物が増量剤としても機能する。同 様に、砂糖含有ガム組成物においては砂糖甘味料が増量剤としても機能する。 ガムベース中に用いるのに適するものとして上記した可塑剤、軟化剤、鉱物質 補助剤、着色料、ワックスおよび抗酸化剤はガム組成物中でも使用してよい。使 用してよいその他の従来の添加物の例は、乳化剤、例えばレシチンおよびグリセ リルモノステアレート、濃厚化剤を包含し、これらは単独でまたは他の軟化剤、 例えばメチルセルロース、アルギネート、カラギーナン、キサンタンガム、ゼラ チン、キャロブ、トラガカント、ローカストビーンおよびカルボキシメチルセル ロース、酸味料、例えば、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸 、およびこれらの混合物、および、充填剤、例えば鉱物質補助剤の群で記載した ものと組合わせて使用してよい。充填剤を使用する場合は、これは、ガム組成物 の約60重量%までの量で使用してよい。 チューインガム中で用いるのに適する増量剤(担体、膨張剤)は、単糖類、二 糖類、多糖類、糖アルコール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される 甘味料、ポリデキストロース、マルトデキストリン、鉱物質、例えば、炭酸カル シウム、タルク、二酸化チタン、リン酸二カルシウム等を包含する。増量剤は最 終ガム組成物の約90重量%までの量で使用してよく、好ましくはガム組成物の約 40〜約70重量%の量であり、更に好ましくは約50〜約65重量%、最も好ましくは チューインガム組成物の約55〜約60重量%の量である。 使用してよい甘味剤は水溶性甘味料、水溶性人工甘味料、天然の水溶性甘味料 から誘導した水溶性甘味料、ジペプチド系甘味料、および蛋白系甘味料およびこ れらの混合物を包含する広範囲の物質から選択してよい。限定するものではない が甘味料の代表的な群を以下に例示する。 (a)水溶性甘味剤、例えば、単糖類、二糖類および多糖類、例えばキシロース 、リボース、グルコース(デキストロース)、マンノース、ガラクトース、フラ クトース(レブロース)、スクロース(砂糖)、マルトース、転化糖(スクロースか ら誘導されたフラクトースとグルコースの混合物)、部分加水分解澱粉、固形コ ーンシロップ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイド、グリチルリチン 、および、糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、 水添澱粉加水分解物、およびこれらの混合物; (b)水溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩、即ちサッカリンのナト リウムまでのカルシウム塩、サイクラメート塩、3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1 ,2,3‐オキサチアジン‐4‐オン‐2,2‐ジオキシドのナトリウム、アンモニウ ム、またはカルシウム塩、3,4‐ジヒドロ‐6‐メチル‐1,2,3‐オキサチアジン ‐4‐オン‐2,2‐ジオキシドのカリウム塩(Acesulfame-K)、サッカリンの遊離 酸形態等; (c)ジペプチド系甘味料、例えば、L‐アスパラギン酸由来甘味料、例えばL ‐アスパルチル‐L‐フェニルアラニンメチルエステル(アスパルテーム)および 米国特許第3,492,131号に記載されている物質、L‐アルファ‐アスパルチル‐ N‐(2,2,4‐4‐テトラメチル‐3‐チエタニル)‐D‐アラニンアミド水和物( アリテーム)、 L‐アスパルチル‐L‐フェニルグリセリンおよびL‐アスパルチル‐L‐2,5 ‐ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、L‐アスパルチル‐2,5‐ジヒ ドロ‐L‐フェニルアラニン、L‐アスパルチル‐L‐(1‐シクロヘキセン) ‐アラニン等; (d)天然の水溶性甘味料から誘導された水性甘味料、例えば、スクラロースと いう製品名で知られている通常の砂糖(スクロース)の塩素化誘導体;および、 (e)蛋白系甘味料、例えばソーマトコッカスダニエリ(thaumato-ccous daniell i)(Thaumatin IおよびII)。 一般的に、甘味料の有効量を用いて所望の水準の量感および/または甘味を得 るが、この量は、選択される甘味料により異なる。この甘味料の量は使用する甘 味料に応じて、通常はガム組成物の約0.0025〜約90重量%の量で存在する。各種 類の甘味料に関する厳密な範囲の量は当該分野で知られるとおりであり、本発明 の対象ではない。所望の水準の甘味を達成するために通常必要な甘味料の量はフ レーバー油から達成されるフレーバー水準とは無関係である。 好ましい砂糖系甘味料は砂糖(スクロース)、コーンシロップおよびこれらの 混合物である。好ましいシュガーレス甘味料は、糖アルコール、人工甘味料、ジ ペプチド系甘味料およびこれらの混合物である。好ましくは糖アルコールは量感 および所望の水準の甘味を得るために十分な量で使用できるため、これらの甘味 料をシュガーレス組成物中で用いる。好ましい糖アルコールはソルビトール、キ シリトール、マルチトール、マンニトール、およびこれらの混合物よりなる群か ら選択される。より好ましくはソルビトールまたはソルビトールとマンニトール の混合物を使用する。ソルビトールのガ ンマ型が好ましい。人工甘味料またはジペプチド系甘味料は好ましくは糖アルコ ールを含有するガム組成物に添加する。 ガム組成物中で使用する着色剤は所望の色を得るために有効な量で使用する。 これらの着色剤には、ガム組成物の約6重量%までの量で配合してよい顔料が包 含される。好ましい顔料、二酸化チタンは、組成物の約2重量%まで、好ましく は約1重量%未満の量で配合してよい。着色料はまた食品、薬品および化粧品用 途に適する天然の食用着色料および染料を包含する。これらの着色剤はFD&C染 料およびレーキとして知られている。上記した使用のために許容される物質は好 ましくは水溶性である。限定しない代表例は、FD&C青No.2として知られる5,5 ‐インジゴチンジスルホン酸の二ナトリウム塩であるインジゴイド染料を包含す る。同様にFD&C緑No.1として知られる染料は、トリフェニルメタン染料を含 有し、4‐〔4‐(N‐エチル‐p‐スルホニウムベンジルアミノ)ジフェニル メチレン〕‐1‐(N‐エチル‐N‐p‐スルホニウムベンジル)‐デルタ‐2, 5‐シクロヘキサジエンイミン〕の一ナトリウム塩である。FD&C着色剤および 相当する化学構造に関する完全な説明はKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,第3版、第5巻、857〜884ページに記載されており、その内容は 参考のために本明細書に組み込まれる。 ガム組成物中に用いる適当な油および脂肪は部分水添の植物性または動物性の 油、例えばココナツ油、パーム仁油、ビーフタロー、ラードなどを包含する。こ れらの成分を使用する場合は、これらは一般的にガム組成物の約7重量%までの 量、好ましくは、約3.5重量%までの量で存在する。 本発明によれば、本発明の治療用創傷治癒組成物の治療有効量をチューインガ ムに添加混合してよい。これらの量は予定外の実験を必要とすることなく当業者 が容易に決定できる。好ましい実施態様においては、最終チューインガム組成物 は、チューインガム組成物の重量を基にして、約0.1〜約10重量%の量の治療用 創傷治癒組成物、および組成物の全量を100重量%にするために十分な量のチュ ーインガム組成物を含有する。より好ましい実施態様においては、最終チューイ ンガム組成物は約0.1〜約5重量%の量の治療用創傷治癒組成物を含有し、そし て最も好ましい実施態様においては、最終チューインガム組成物は、チューイン ガム組成物の重量を基にして、約0.1〜約2重量%の量の治療用創傷治癒組成物 、および、組成物の全量を100重量%にするために十分な量のチューインガム組 成物を含有する。 本発明は治療用チューインガム組成物の調製方法も包含する。治療用創傷治癒 組成物は当該分野でよく知られた標準的な方法および装置を用いて、その他の点 においては従来とおりのチューインガム組成物に配合してよい。本発明で使用す る装置はチューインガム製造分野でよく知られた混合および加熱のための装置を 包含し、従って、特定の装置の選択は当業者の知るとおりである。 例えば、ガムベースを、ベースの物理的および化学的な性質に悪影響を与えな いようにしながらベースを軟化させるために十分高い温度まで加熱する。使用す る最適な温度は使用するガムベースの組成により変化するが、このような温度は 予定外の実験を必要とすることなく当業者が容易に決定できる。 ガムベースはベースが溶融するのに十分な時間約60℃〜約120℃ の範囲の温度で従来とおり溶融する。例えば、ガムベースをこれらの条件下約30 分加熱し、その直後、ベースの残りの成分、例えば可塑剤、充填剤、増量剤およ び/または甘味料、軟化剤および着色剤を少しずつ添加混合して混合物を可塑化 し、ベースの硬度、粘弾性および成形性を調節してよい。次にチューインガムベ ースを、他の伝統的な成分と予め混合しておいた本発明の治療用創傷治癒組成物 と混合する。ガム組成物の均質な混合物が得られるまで混合を継続する。その後 、ガム組成物の混合物を所望のチューインガム形状に成形してよい。 特定の実施態様において、本発明は下記成分: (A)下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.D)(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択され るラクテート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I)治療有効量、 および、 (B)医薬上許容される担体、 を含有する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害を受けた哺乳類細胞 の蘇生速度を増大させるための治療用医薬組成物に関する。 医薬上許容される担体は、医療器具、局所用ベヒクルおよび摂取用ベヒクルよ りなる群から選択される。 別の特定の実施態様において、本発明は、下記段階: (A)下記: (I.A)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.B)(a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物 よりなる群から選択されるピルベート; (b)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物よりなる群から選 択されるラクテート;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸 であるような飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.C)(a)抗酸化剤;および、 (b)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; (I.D)(a)乳酸、乳酸の医薬上許容される塩およびこれらの混合物から選択され るラクテート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物、 よりなる群から選択される実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)治療 有効量を準備すること; (B)医薬上許容される担体を準備すること;および、 (C)段階(A)の治療用創傷治癒組成物および段階(B)の医薬上許容される担体を添 加混合して治療用医薬組成物を形成すること、 を包含する、哺乳類細胞への傷害を防止および低減し、傷害を受けた哺乳類細胞 の蘇生速度を増大させるための治療用医薬組成物の調製方法に関する。 本明細書を通じて種々の出版物を参照している。それらの出版物の開示は当該 技術を更に理解するために参考として本明細書に組み込まれる。 本発明を更に以下の実施例で説明するが、これらにより本発明の有効な範囲を 制限する意図はない。特段の記載がない限り明細書中の全ての部および%は最終 組成物の重量に基づくものである。 E.実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の実施例 試験1 本試験は種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組合わせに細胞を曝露した後のU93 7単球細胞の生存度を比較するものである。本試験は種々の抗酸化剤および抗酸 化剤の組合わせにU937単球細胞および哺乳類表皮ケラチン形成細胞を曝露した 後のこれらの細胞により生産された過酸化水素濃度を比較するものである。これ らの試験の結果を以下の図1〜4および実施例1〜26に示す。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞および単球を用いてこれらの細胞における過酸化 水素の濃度を低下させる種々の抗酸化剤の能力を調べた。過酸化水素の測定は、 290〜320nmの波長範囲の紫外線(UV-B)および炎症性化合物12‐O‐テトラデカ ノイルホルボール‐13‐アセテート(TPA)に細胞を曝露した後に行った。ピルビ ン酸ナトリウムを種々の濃度で試験し、表皮細胞および単球による過酸化水素生 産におよぼすこの抗酸化剤の濃度の影響を調べた。次にピルビン酸マグネシウム 、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、およびピルビン酸ナトリウムとアス コルビン酸、乳酸およびビタミンEと組合わせを試験し、表皮細胞および単球に よる過酸化水素生産におよぼすこれらの塩および抗酸化剤の組合わせの作用を調 べた。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞を上皮シートをトリプシン処理することにより単 離し、表皮生育因子、ウシ下垂体抽出物およびヒドロコルチゾンを添加した変性 基礎MCDB 153培地中で生育させた。細胞は加湿したインキュベーター中5%CO2 下37℃で維持した。ケラチン形成細胞をデイッシュ当たり3×105個の細胞密度 となるように60mmの培養デイッシュに播種し、培養物を1M.E.D.の線量の紫外線 B光(100mJ/cm2)に曝露するか、または、100ng/mlのTPAで処理した。 U937単球細胞は10%ウシ胎児血清添加RPMI培地中に生育させた培養細胞系統 である。細胞を60mmの培養デイッシュ中、5%CO2下、37℃で、デイッシュ当た り1×106個を超えない播種濃度で維持した。 ピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、およびビタミンEを十分な界 面活性剤と共に蒸留水に溶解した。調製したピルビン酸ナトリウム溶液の濃度は 1mM、10mM、50mM、100mMおよび200mMであった。調製した乳酸溶液の濃度は、1. 0%、0.1%および0.05%であった。調製したアスコルビン酸溶液の濃度は1.0% 、0.1%、0.05%および0.025%であった。調製したビタミンE溶液の濃度は、1 U、10U、50Uおよび100Uであった。被験溶液は1.0N水酸化ナトリウムでpH7. 4に調節した後に、滅菌濾過した。被験溶液または被験溶液の組合わせの適切な 濃度のものを細胞に添加した直後に細胞をUV-BまたはTPA〔100ng/ml〕に曝露し た。ベヒクルが培地の総量の1%を超えないように保存溶液を調製した。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞およびU937単球による細胞内過酸化水素生産は 、ジクロロフルオレセインジアセテート(DCFH-DA,Molecular Probes,Eugene, Ore)を用いて測定した。DCFH-DAは非極性非蛍光化合物であり、細胞に容易に拡 散し、そこで加水分解されて極性のある非蛍光誘導体DCFHとなり、次にこれが細 胞内に捕獲される。細胞内過酸化水素の存在下DCFHは酸化されて高い蛍光を有す る化合物DCFとなる。即ち、細胞蛍光強度は生産された細胞内過酸化水素濃度に 正比例する。細胞蛍光強度は蛍光計およびフローサイトメトリーによりモニタリ ングできる。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞およびU937培養単球(デイッシュ当 たり1×106個)を5μMのDCFH-DAと共に37℃でインキュベートした。過酸化水素 の生産はCoulter Profile分析用フローサイトメーターを用いて測定した。緑色 蛍光データの一次および対数強度を収集した。各分析について、10,000〜20,000 の発行件数を累積した。機器の光学的補正は毎日実施した。前方角の光散乱およ び積分緑色蛍光値の変動係数は一般的に2未満であった。各分析を3回反復し、 蛍光の量を、生産された細胞内過酸化水素の直接の測定値である細胞当たり酸化 されたDCFのフェムトモル(fmol,10-15モル)値で表した。或いは、実施例27〜 52の飽和および不飽和の脂肪酸の実施例では、細胞当たりのDCF酸化を評価する ために蛍光計を用いた。 24時間種々の抗酸化剤に細胞を曝露した後のU937単球の生存度を測定した。 細胞の生存性は染料であるヨウ化プロピジウムに細胞を曝露することにより測定 した。染料を吸収する透過性の細胞膜は生存とみなさなかった。細胞の生存度は ヨウ化プロピジウムを排出した細胞の比率で表示した。図1は、抗酸化剤への曝 露なし(実施例1、対照群)、ピルビン酸ナトリウム(実施例2)、アスコルビ ン酸(実施例3)、乳酸(実施例4)、およびビタミンE(実施例5)にそれぞれ 細胞を曝露した後のU937単球の生存度を示す棒グラフである。図2は、抗酸化 剤の種々の組合わせに細胞を曝露した後のU937単球の生存度を示す棒グラフで ある。特定的には、U937単球細胞の生存度は、抗酸化剤への曝露なし(実施例 6、対照群)、アスコルビン酸と乳酸(実施例7)、アスコルビン酸とビタミン E(実施例8)、ピルビン酸ナトリウムとアスコルビン酸(実施例9)、ピルビン酸 ナトリウムと乳酸(実施例10)、ピルビン酸化ナトリウムとビタミンE(実施例 11)、乳酸とビタミンE(実施例12)およ びピルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸および乳酸(実施例13)に曝露した後に 測定した。 図1は、アスコルビン酸が0.25%の低濃度でも単球に対して細胞毒性を有する ことを示している。図2は、アスコルビン酸の細胞毒性がピルビン酸ナトリウム 10mMの添加により後退したことを示している。図1および図2は、アスコルビン 酸で処理した細胞の15〜20%の生存率がピルビン酸ナトリウムの添加により95〜 98%まで増大したことを示している。乳酸およびビタミンEはアスコルビン酸の 細胞毒性を後退させなかった。 次にピルビン酸ナトリウムを種々の濃度で試験し、表皮細胞および単球による 過酸化水素生産におよぼすこの抗酸化剤の濃度の影響を調べた。哺乳類表皮ケラ チン形成細胞および単球を200mM、100mM、50mM、10mM、1mMの濃度のピルビン酸 ナトリウムの存在下、(a)1M.E.D.の線量のUV-Bおよび、(b)100ng/mlの12‐O ‐テトラデカノイルホルボール‐13‐アセテート(TPA)に曝露した。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を低減するためのピルビン酸ナトリ ウムの最適濃度は10mMであることがわかった。50mM以上のピルビン酸ナトリウム の濃度は表皮ケラチン形成細胞および単球の両方に対して細胞毒性であった。 次にピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、アス コルビン酸、乳酸およびビタミンE、および、ピルビン酸化ナトリウムとアスコ ルビン酸、乳酸およびビタミンEとの組合わせを試験して表皮細胞および単球に よる過酸化水素生産におよぼすこれらの塩や抗酸化剤の組合わせの作用を調べた 。以下の被験溶液を調製した。 (a)ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕; (b)亜鉛塩〔10mM〕; (c)マグネシウム塩〔10mM〕; (d)カルシウム塩〔10mM〕; (e)ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕およびアスコルビン酸〔0.025%〕; (f)ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕および乳酸〔0.05%〕; (g)ピルビン酸ナトリウム〔10mM〕、乳酸〔0.05%〕およびアスコルビン酸〔0 .025%〕; (h)乳酸〔1.0%、0.1%および0.05%〕; (i)アスコルビン酸〔1.0%,0.1%,0.05%および0.025%〕; (j)ビタミンE〔1U、10U、50Uおよび100U〕;および、 (k)溶媒対照 表皮細胞および単球による過酸化水素生産におよぼすピルビン酸の亜鉛塩、マ グネシウム塩およびカルシウム塩の間には有意差はなかった。ピルビン酸の亜鉛 およびカルシウムの塩はケラチン形成細胞の分化を誘発した。便宜上、この後の 試験ではナトリウム塩を用いた。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を低減するための乳酸の最適濃度は 0.05%であることがわかった。アスコルビン酸の最適濃度は0.025%であること がわかった。これらの化合物は共により高い濃度では、両方の細胞に対して細胞 毒性であることがわかった。ビタミンEの最適濃度は50Uであることがわかった 。 図3は、抗酸化剤への曝露なし(実施例14、対照群)、ピルビン酸ナトリウ ム(実施例15)、アスコルビン酸(実施例16)、乳酸(実 施例17)、およびビタミンE(実施例18)にそれぞれ細胞を曝露した後のU937 単球により生産された過酸化水素の濃度を示す棒グラフである。ピルビン酸ナト リウムおよびビタミンEは単球による過酸化水素生産を有意に低減した。 図4は、抗酸化剤の種々の組合わせに細胞を曝露した後のU937単球により生 産された過酸化水素濃度を示す棒グラフである。特定的には、U937単球により 生産された過酸化水素濃度は、抗酸化剤への曝露なし(実施例19、対照群)、ア スコルビン酸と乳酸(実施例20)、アスコルビン酸とビタミンE(実施例21)、 ピルビン酸ナトリウムとアスコルビン酸(実施例22)、ピルビン酸ナトリウムと 乳酸(実施例23)、ピルビン酸ナトリウムとビタミンE(実施例24)、乳酸とビタ ミンE(実施例25)およびピルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸および乳酸( 実施例26)に曝露した後に測定した。乳酸(0.05%)とビタミンE(50U)の組 合わせが単球による過酸化水素生産を有意に低減した。 表皮ケラチン形成細胞の形態学的変化を対照群培養物およびUV-B曝露培養物で 観察した。真皮に最も近い層の細胞は基底ケラチン形成細胞である。これらの細 胞は増殖して表皮の棘状および顆粒状の層に侵入し、そこで細胞は分化を開始す る。分化パターンにより表皮の最上部、角質層において、細胞の除核と角化エン ベロープの形成が起こる。ケラチン形成細胞の分化は培地中のカルシウム、マグ ネシウム、およびその他の元素の濃度により制御される。分化を促進する培養系 中の細胞は、相互の結合または堅固な接合を形成する表皮シートとして現れる。 非接着性または培地中に浮遊するケラチン形成細胞は、細胞毒性刺激に応答して いると見なした。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞における以下の形態学的変化を以下の制御培養に ついて観察した。10mM ピルビン酸ナトリウム :細胞の堅固な接合が形成され、細胞の増殖速度が対 照群細胞の速度よりも大きかった。0.025 %アスコルビン酸 :細胞はアスコルビン酸への細胞毒性応答として浮遊し ていた。0.025 %アスコルビン酸および10mMピルビン酸ナトリウム :細胞の堅固な接合は 殆ど観察されず、細胞はピルビン酸ナトリウム培養の細胞と同様であるように観 察された。0.05 %乳酸 :細胞は表皮シートおよび平板顆粒細胞として劇的に変化した。0.05 %乳酸および10mMピルビン酸ナトリウム :細胞は表皮シートを形成したが、 乳酸培養の細胞よりも小さいように観察された。50 UビタミンE :細胞は対照群培養物の細胞と同様であるように観察された。50 UビタミンEおよび10mMピルビン酸ナトリウム :細胞は増加し、外観も変化し 、ピルビン酸ナトリウム培養細胞と類似していた。 哺乳類表皮ケラチン生成細胞の以下の形態学的変化を24時間UV-B、100mジュ ールに曝露した相当する培養物について観察した。10mM ピルビン酸ナトリウム :細胞は対照群細胞よりも速く増殖した。0.025 %アスコルビン酸 :UV-B曝露しなかった相当する細胞の細胞毒性応答より も大きいアスコルビン酸への細胞毒性応答として、細胞の非付着性および浮遊が 認められた。0.05 %乳酸 :細胞は表皮シートを形成し、UV-B曝露しなかった対照 群培養物の細胞よりも顆粒性が顕著であった。50 UビタミンE :細胞の生育は抑制されたが、UV-B曝露を受けなかった対照群細 胞と同様の外観を有していた。50 UビタミンEおよび10mMピルビン酸ナトリウム :細胞は対照群細胞と同様の外 観を有し、UV-B曝露を受けなかった対照群細胞よりも広い範囲に増殖していた。 また、U937単球細胞系統の形態学的変化を、対照群培養物および24時間UV-B 100mジュール曝露培養物について調べた。以下の化合物および化合物の組合わ せを、以下に示す濃度で用いたところ、U937単球により生産された過酸化水素 の濃度は有意に抑制された。 ピルビン酸ナトリウム10mMおよび50mM; ビタミンE 50Uおよび100U;および、 乳酸0.05%およびビタミンE 50U 実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A−D)の実施例 試験2 本試験は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下および非存在下、抗酸化 剤の種々の組合わせにU937単球および表皮ケラチン形成細胞を曝露した後のこ れらの細胞により生産された過酸化水素の濃度を比較するものである。この試験 の結果は図5〜7および実施例27〜52に示す。 哺乳類表皮ケラチン形成細胞およびU937単球およびピルビン酸ナトリウム、 乳酸、アスコルビン酸およびビタミンEの被験溶液は実施例1〜26について前記 したとおり調製した。哺乳類表皮ケラチン形成細胞およびU937単球による細胞 内過酸化水素生産もやはり 上記したとおり測定した。 培養細胞への添加のための鶏脂由来の脂肪酸の混合物は、培地に0.1%鶏脂を 混合することにより得た。培地温度37℃では、鶏脂は混和性であった。この鶏脂 混合物を細胞の培養物に添加した後に、細胞をUV-B曝露またはTPA処理に付した 。 実施例1〜26に記載したとおり、哺乳類表皮ケラチン形成細胞および単球を飽 和および不飽和の脂肪酸の混合物〔0.1%、0.5%および1.0%の鶏脂〕の存在下 および非存在下、種々の抗酸化剤および抗酸化剤の組合わせの存在下、(a)1M.E .D.の線量のUV-Bおよび(b)100ng/mlの12‐O‐テトラデカノイルホルボール‐1 3‐アセテートに曝露した。 図5は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下および非存在下、抗酸化剤 の種々の組合わせに曝露した後のU937単球により生産された過酸化水素の濃度 を示す棒グラフである。特定的には、U937単球により生産された過酸化水素濃 度を、乳酸およびビタミンEに脂肪酸非存在下(実施例27)および存在下(実施 例28)で、アスコルビン酸および乳酸に脂肪酸非存在下(実施例29)および存在 下(実施例30)で、アスコルビン酸およびビタミンEに脂肪酸非存在下(実施例 31)および存在下(実施例32)で曝露した後に測定した。乳酸とビタミンE、ア スコルビン酸と乳酸、そして、アスコルビン酸とビタミンEの組合わせが単球に よる過酸化水素生産を低減する能力は、脂肪酸の存在下により増強された。単球 による過酸化水素生産を低減する最も効果的な組合わせは、飽和および不飽和の 脂肪酸の混合物(0.5%)の存在下の乳酸(0.05%)およびビタミンE(50U)で あった。 図6は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下および非存在下、種々の抗 酸化剤に細胞を曝露した後の表皮ケラチン形成細胞により生産された過酸化水素 の濃度を示す棒グラフである。特定的には、表皮ケラチン形成細胞により生産さ れた過酸化水素濃度を、脂肪酸非存在下(実施例33、対照群)および存在下(実 施例34)抗酸化剤への曝露なし、ピルビン酸ナトリウムに脂肪酸非存在下(実施 例35)および存在下(実施例36)で、アスコルビン酸に脂肪酸非存在下(実施例 37)および存在下(実施例38)で、乳酸に脂肪酸非存在下(実施例39)および存 在下(実施例40)で、およびビタミンEに脂肪酸非存在下(実施例41)および存 在下(実施例42)で曝露した後に測定した。ピルビン酸ナトリウムおよびビタミ ンEが表皮ケラチン形成細胞による過酸化水素生産を低減する能力は、脂肪酸の 存在により増強された。表皮ケラチン形成細胞による過酸化水素生産を低減する 最も効果的な組合わせは、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物と組合わせたピル ビン酸ナトリウム、および、飽和および不飽和の脂肪酸の混合物と組合わせたビ タミンEであった。 図7は飽和および不飽和の脂肪酸の混合物の存在下および非存在下、抗酸化剤 の種々の組合わせに細胞を曝露した後の表皮ケラチン形成細胞により生産された 過酸化水素の濃度を示す棒グラフである。特定的には、表皮ケラチン形成細胞に より生産された過酸化水素濃度は、脂肪酸非存在下(実施例43、対照群)および 存在下(実施例44)抗酸化剤への曝露なし、ピルビン酸ナトリウムおよびアスコ ルビン酸に脂肪酸非存在下(実施例45)および存在下(実施例46)で、ピルビン 酸ナトリウムおよび乳酸に脂肪酸非存在下(実施例47)および存在下(実施例48 )で、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミン Eに脂肪酸非存在下(実施例49)および存在下(実施例50)で、およびアスコル ビン酸およびビタミンEに脂肪酸非存在下(実施例51)および存在下(実施例52) で曝露した後に測定した。抗酸化剤の全ての組合わせの表皮ケラチン形成細胞に よる過酸化水素生産を低減する能力は、脂肪酸の存在により増強された。表皮ケ ラチン形成細胞による過酸化水素生産を低減する最も効果的な組合わせは、力価 の順に、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンE、ピルビン酸ナトリウムおよび 乳酸、および、ビタミンEを各々飽和および不飽和の脂肪酸の混合物(0.5%) と組合わせた場合であった。 上記したアスコルビン酸に対する細胞毒性のために、ピルビン酸ナトリウム非 存在下のアスコルビン酸の組合わせは対照群被験溶液と有意差がなかった。 試験1および2のデータの総括分析 ヒト表皮ケラチン形成細胞を上皮シートをトリプシン処理することにより単離 し、表皮生育因子およびウシ下垂体抽出物を添加した変性基礎MCDB 153培地中で 生育させた。細胞はデイッシュ当たり3×105個の細胞密度となるよう培養デイ ッシュに播種した。UV B(100mJ/cm2)への曝露または100ng/ml TPA処理の前に 、培養物を適切な濃度の創傷治癒成分で処置した。細胞内過酸化水素生産は、細 胞中に容易に拡散し、加水分解されて非極性誘導体となる非極性化合物であるDC FH-DAを用いて測定した。細胞内過酸化水素の存在下、DCFHは酸化されて高い蛍 光を有する化合物DCFとなる。即ち、細胞蛍光強度は生産された過酸化水素濃度 に正比例し、フローサイトメトリーによりモニタリングできる。過酸化水素は細 胞毒性を有するため、過酸化水素生産の水準が低い方が細胞の生存のために望 ましい。 全ての場合において、3成分の創傷治癒組成物は予測された結果を超えており 、予測されなかった相乗効果を明らかに示していた。 結果 コラム1は種々の処置群を示す。 コラム2は対照群細胞におけるH2O2の生産を示す(fmol/細胞)。 コラム3は創傷治癒成分処置後のH2O2の生産を示す。 コラム4は処置後の、H2O2生産における対照群との差を示す。 全ての比較は250 H2O2 fmol/細胞を生産した対照群を基準に行った。正の数 値は対照群を超えたH2O2生産を示し、負の数値は対照群より低かったH2O2生産を 示している。これらの結果を図8に示す。 単一の成分の作用の組合わせ: 脂肪酸(−20)&ビタミンE(+150)&ピルベート(+240) +370は予測された3成分の作用 −130は創傷治癒組成物の実際の作用 500は予測された作用マイナス実際の作用の差分(相乗作用) 対および単一の成分の組合わせ: ピルベート&脂肪酸(+180)&ビタミンE(+150) +330は予測された3成分の作用 −130は創傷治癒組成物の実際の作用 460は予測された作用マイナス実際の作用の差分(相乗作用) ビタミンE&脂肪酸(−50)&ピルベート(+240) +190は予測された3成分の作用 −130は創傷治癒組成物の実際の作用 320は予測された作用マイナス実際の作用の差分(相乗作用) ピルベート&ビタミンE(+40)&脂肪酸(−20) +20は予測された3成分の作用 −130は創傷治癒組成物の実際の作用 150は予測された作用マイナス実際の作用の差分(相乗作用) 全ての場合において、3成分の創傷治癒組成物は予測された結果を超えており 、予測されなかった相乗効果を明らかに示していた。 実施態様1の治療用創傷治癒組成物(I.A-D)の実施例 試験3 本試験は本発明の治療用創傷治癒組成物と従来の創傷治癒組成物の創傷治癒能 力を比較したものである。本試験の結果は実施例A〜Dに示す。 実施例A〜Dの創傷治癒組成物は表Aに示す組成で調製した。 実施例 創傷治癒組成物Aは市販品である製剤HTMとした。創傷治癒組成物Bはイース ト生菌細胞誘導物、サメ肝油およびピルビン酸ナトリウム、ビタミンEおよび鶏 脂の混合物を含有するワセリンベースの製剤である。創傷治癒組成物Cはイース ト生菌細胞誘導物およびサメ肝油を含有するワセリンベースの製剤である。創傷 治癒組成物Dはワセリンベースのみの製剤である。 創傷治癒試験は、6〜8週齢の無毛マウス(SKR-1,Charles River)を用いて実 施した。対照群としてマウスの1群を未投与とし、実施例Eとした。各群につき 6匹を3日目または7日目の何れかに評価し、試験全体では合計で60匹を用いた 。マウスをエーテル麻酔し、全厚みに渡る正中切開を長手方向に3cm、10番メス を用いて行 った。切開部は1cm間隔でスチールクリップを用いて閉じた。上記した製剤A〜 Dを、無作為盲検で、0日目創傷作成後2時間に創傷に対して適用し、試験の7 日間24時間間隔で反復適用した。創傷は毎日観察し、試験の各日に閉鎖度につい て0〜5を基準として評点し、5点が最もよく治癒した創傷を示すものとした。 3日目および7日目に断首により動物を屠殺した。切開部を含む背部の皮膚を 皮下組織を除いて単離した。皮膚を中性緩衝ホルマリンに入れその後切片化しヘ マトキシリンエオシン染色した。創傷を顕微鏡観察し、代表的な組織切片を写真 撮影した。 実験の各日において、創傷の閉鎖と治癒速度に関する製剤の点数と順位は以下 のとおりであった。 B(5)>>D(4)>>C(2)>/=E,対照群(2)>A(1) 4日目の創傷マウスの写真を図9A〜9Dおよび10に示す。 図9A〜9Dおよび10はイースト生菌細胞誘導物、サメ肝油およびピルビン酸ナト リウム、ビタミンEおよび鶏脂の混合物を含有するワセリンベースの製剤である 製剤Bが他の製剤よりも有意に良好な創傷治癒剤であることを示している。これ らの結果は実験の各日(1〜7)における創傷閉鎖と治癒速度の主観的評点、並 びに、創傷内への炎症性細胞の浸潤の程度および創傷端部における上皮化の程度 を測定する組織切片の客観的組織学的検査により裏付けられる。最終的な結果と して、製剤Bを投与したマウスでは7日目に瘢痕組織がより小型であった。 ワセリンベースのみの製剤である製剤Dはサメ肝油およびイースト生菌細胞誘 導物を含有するワセリンベースの製剤である製剤Cおよび市販製剤HTMである製 剤Aの何れよりも、治癒促進効果が有意 に大きいと判断された。治癒を改善する能力が製剤Cよりも製剤Dのほうが高い ことは、イースト生菌細胞誘導物を欠乏させ細胞を別の栄養源に移した場合に治 癒過程が遅延したことによる。製剤B中のピルビン酸ナトリウム、ビタミンEお よび鶏脂の混合物の存在は、イースト生菌細胞誘導物の欠乏を見掛け上補ってい る。 イースト生菌細胞誘導物およびサメ肝油を含有するワセリンベース製剤の製剤 Cは創傷の閉鎖の速度と治癒の範囲において対照群(未投与群)と同等であると 判断された。市販製剤HTMである製剤Aは創傷治癒に関する主観的評点および組 織切片の客観的観察の両方により、治癒効果が最低の製剤であるように観察され た。治癒を改善する能力が製剤Aよりも製剤DおよびCで高かったことは、経皮 的水分損失を防止し、治癒および創傷閉鎖を促進した閉塞性創傷被覆剤として機 能する両製剤の能力によるものと考えられる。治癒を改善させる能力が製剤Aで 乏しかったことは、保存料として製剤HTM中に存在する硝酸フェニル水銀の潜在 的細胞毒性によるものと考えられる。 これらの結果によれば、ピルビン酸ナトリウム、ビタミンEおよび鶏脂を含有 する本発明の創傷治癒組成物は哺乳類細胞の増殖と蘇生速度を向上させたことが 分る。創傷治癒組成物は、治癒の初期には酸化性損傷を抑制するために低濃度の 酸素を、そして、治癒の後期にはコラーゲンの形成を促進するための高濃度の酸 素を媒介する。 II.抗カビ性創傷治癒組成物 A.実施例2(I.A−D +X) 出願人は、抗カビ剤(X)および実施態様1の創傷治癒組成物 (I.A−D)を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D+X)を発見 した。好ましくは、創傷治癒組成物(I.A)は(a)ピルベート、(b)抗酸化剤、お よび、(c)飽和および不飽和の脂肪酸の混合物および創傷治癒組成物を含有する 。第1の抗カビ剤は乳酸またはソルビン酸である。抗カビ剤は患者のカビ感染症 を治療できるが、創傷治癒過程は促進しない。創傷治癒組成物は傷害を受けた哺 乳類細胞の蘇生速度および死んだ細胞を置き換えるための新しい哺乳類細胞の増 殖速度を増大させることができるが、カビ感染症を治療するわけではない。出願 人は、抗カビ剤と創傷治癒組成物を組み合わせることにより、カビ感染症の感染 期間および重篤度を低下させるような治療用抗カビ性創傷治癒組成物となること を見出した。治療用抗カビ性創傷治癒組成物は更に、第2の抗カビ剤および抗炎 症剤を含有してよい。 好ましい実施態様においては、本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物は膣灌 注液または膣湿潤剤例えば膣インサートまたは膣坐薬の形体で患者に投与してよ い。ReplensTMのような膣湿潤剤は膣乾燥の不快感を緩解する。膣湿潤剤は膣組 織に持続的な水分補給をすることにより、膣乾燥の不快感からの緩解をもたらす 。膣湿潤剤は一般的には精製水、グリセリン、鉱物油、ポリカルボフィル、Carb omer 934P、水添パーム油グリセリド、およびソルビン酸を含有する。本実施態 様においては、膣灌注液または湿潤剤の生体付着特性を利用して抗カビ剤および 創傷治癒組成物を膣壁に供給することにより、長期間持続する潤滑性、抗カビ治 療および創傷治癒組成物を与え、これにより閉経後の女性の治癒を促進する。 第1の抗カビ剤と本発明の創傷治癒組成物を組合わせることによ り、カビ感染症を治療するために有用であり、哺乳類細胞への傷害を防止および 低減し、更に傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生速度を増大させる医薬組成物が得ら れる。カビ感染症に伴う組織の損傷は細胞生産性の活性酸素核種の生産により誘 発されると考えられている。第1の抗カビ剤と創傷治癒組成物の組合わせは、こ のような反応性酸素関連組織傷害を抑制する。 本発明の抗カビ性創傷治癒組成物の第1の抗カビ剤は乳酸およびソルビン酸よ りなる群から選択してよい。好ましくは、第1の抗カビ剤は乳酸である。より好 ましくは、第1の抗カビ剤は乳酸とソルビン酸の混合物である。乳酸(2‐ヒド ロキシプロパン酸)はラクトバチルス類の増殖を促進し、病原体の増殖を抑制す る。ソルビン酸(2,4‐ヘキサジエン酸)はCandida albicansを殺傷する天然の抗 カビ剤である。ソルビン酸および乳酸は水溶性である。 本発明の第1の抗カビ剤は第1の抗カビ剤の初期用量および/または第1の抗 カビ剤のその後の経時的放出形態の製薬業界でよく知られた多くの異なる物理的 形態で用いてよい。限定する意図はないがこのような物理的形態は遊離の形態お よびカプセル化形態およびこれらの複合体を包含する。 本発明で用いる第1の抗カビ剤の量は特定の第1の抗カビ剤について推奨また は許容される治療用量により変更してよい。一般的に、存在する第1の抗カビ剤 の量は、所望の結果を得るために必要な通常の量である。このような量は、医学 分野で知られる通りのものであり、本発明の一部をなすものではない。好ましい 実施態様においては、抗カビ性創傷治癒組成物中の第1の抗カビ剤は約0.05重量 %〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約5重量%、より好まし くは約0.2重量%〜約4重量%の量で存在する。 本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物は、更に第2の抗カビ剤を含有してよ い。第2の抗カビ剤は広範囲の種類の水溶性および水不溶性の薬物およびその酸 付加塩または金属塩から選択してよい。もし第2の抗カビ剤が医薬としての価値 を保持するならば、有機および無機の両方の塩を使用してよい。第2の抗カビ剤 は除放性形態または長時間作用形態で投与することのできる広範囲の治療薬およ び治療薬の混合物から選択してよい。これらに限定するものではないが、代表的 な抗カビ剤の例は、ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコ ナゾール、ポビドンヨウ素、およびブトコナゾールが包含される。使用される好 ましい第2の抗カビ剤はミコナゾールおよびクロトリマゾールよりなる群から選 択してよい。 本発明の第2の抗カビ剤は第2の抗カビ剤の初期用量および/または第2の抗 カビ剤のその後の経時的放出形態を与えるための製薬分野で良く知られた多くの 異なる物理的形態で用いてよい。これらに限定されるわけではないがこのような 物理的形態には遊離の形態およびカプセル化形態およびこれらの複合体が包含さ れる。 本発明で用いる第2の抗カビ剤の量は特定の第2の抗カビ剤について推奨また は許容される治療用量により変化する。一般的に、存在する第2の抗カビ剤の量 は、所望の結果を得るために必要な通常の量である。このような量は、医学分野 で知られる通りのものであり、本発明の一部分をなすものではない。好ましい実 施態様においては、抗カビ性創傷治癒組成物中の第2の抗カビ剤は約0.05重量% 〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約5重量%、より好ましくは約0.2重量 %〜約4重量%の量で存在する。 本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物は更に、抗炎症剤を含有してよい。抗 炎症剤は広範囲の種類の水溶性および水不溶性の薬物およびその酸付加塩または 金属塩から選択してよい。もし抗炎症剤の医薬としての価値が保持されるならば 、有機および無機の両方の塩を使用してよい。抗炎症剤は広範囲の除放性形態ま たは長時間作用形態であってよい治療薬および治療薬の混合物から選択してよい 。これらに限定するものではないが、代表的な非ステロイド系抗炎症剤の例には 、イブプロフェン、ナプロキセン、ズリンダック、ジフルニサル、ピロキシカム 、インドメタシン、エトドラク、メクロフェナメートナトリウム、フェノプロベ ンカルシウム、ケトプロフェン、メフェナミン酸、ナブメトン、ケトロラックト ロメタミン、ジクロフェナック、およびマツヨイグサ油(リノール酸約72%およ びガンマリノレン酸約9%を含有)がある。サリシレート抗炎症剤の非限定的な 例としては、アセチルサリチル酸、メサラミン、サラサレート、ジフルニサル、 サリチルサリチル酸およびコリンマグネシウムトリサリシレートが包含される。 ステロイド系抗炎症剤の限定しない例としてはフルニソリド、トリアムシノリン 、トリアムシノリンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン 酸ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾ ン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンが包含される。 本発明で用いる抗炎症剤の量は特定の抗炎症剤について推奨または許容される 治療用量により変化する。一般的に、存在する抗炎症剤の量は、所望の結果を得 るために必要な通常の量である。このような量は、医学分野で知られる通りのも のであり、本発明の一部を なすものではない。好ましい実施態様においては、抗カビ性創傷治癒組成物中の 抗炎症剤は約0.05重量%〜約10重量%、好ましくは約0.1重量%〜約5重量%、 より好ましくは約0.2重量%〜約4重量%の量で存在する。 B.実施態様2の抗カビ性創傷治癒成分(I.A−D +X)の調製方法 本発明は、治療用抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D +X)の調製方法も包含 する。一般的に治癒用抗カビ性創傷治癒組成物は実施態様1の創傷治癒成分(I. A−D)と抗カビ剤の混合物を形成することにより調製する。実施態様2の第1 の特徴(I.A+X)において、抗カビ性創傷治癒治療用組成物は抗カビ剤およ び(a)ピルベート、(b)抗酸化剤、および(c)飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物の混合物を形成することにより調製する。実施態様2 の第2の特徴(I.B+X)において、抗カビ性創傷治癒治療用組成物は抗カビ剤 および(a)ピルベート、(b)ラクテート、および(c)飽和および不飽和の脂肪酸の 混合物を含有する創傷治癒組成物の混合物を形成することにより調製する。実施 態様2の第3の特徴(I.C+X)において、抗カビ性創傷治癒治療用組成物は抗 カビ剤および、(a)抗酸化剤、および(b)飽和および不飽和の脂肪酸の混合物を含 有する創傷治癒組成物の混合物を形成することにより調製する。実施態様2の第 4の特徴(I.D +X)において、抗カビ性創傷治癒治療用組成物は抗カビ剤およ び(a)ラクテート、(b)抗酸化剤、および(c)飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物の混合物を形成することにより調製する。 好ましい実施態様において、本発明は、下記成分: (A)治療有効量の抗カビ剤;および (B)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物、 を添加混合する工程を包含する治療用抗カビ性創傷治癒組成物(I.A+X)の調 製方法に関する。 C.実施態様2の抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D +X)の使用方法 本発明は、治療用抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D +X)の使用方法も包含 する。一般的に治療用組成物は創傷に治療用組成物を接触させることにより用い る。好ましい実施態様においては、本発明は、下記段階: (A)下記成分: (1)治療有効量の抗カビ剤;および (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤:および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物; を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物を準備し;そして (B)感染創傷にこの抗カビ性創傷治癒組成物を接触させること、 からなる抗カビ性創傷治癒組成物(I.A +X)を用いた哺乳類における感染創傷 の治癒のための方法に関する。 D.実施態様2の増強された抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D+X+M) 実施態様2の更に別の特徴において、本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物 (I.A−D +X)は更に創傷を治療するために有用な薬剤(M)と組合わせ増強さ れた抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D+X+M)を形成する。この実施態様に おいては、本発明の抗カビ性創傷治癒組成物と創傷の治療のために有用な薬剤と の組み合わせにより、哺乳類細胞の増殖および蘇生速度を増大させる強化された 能力を有する増強された抗カビ性創傷治癒組成物を得る。例えば、本発明の治療 用組成物は、創傷を治療するために有用な薬剤、例えば免疫促進財(ベタフェク チン(Betafectin)TM)、抗ウイルス剤、抗カビ剤、抗炎症剤、他の抗カビ剤、ト レチノイン、サンスクリーン剤、皮膚科用薬剤、局所用抗ヒスタミン剤、抗細菌 剤、生体付着剤、レスピラトリーバースト抑制剤(乳酸、アデノシン)、プロス タグランジン合成抑制剤(イブプロフェン、アスピリン、インドメタシン、メク ロフェノム酸、レチン酸、パジメートO、メクロメン、オキシベンゾン)、ステ ロイド系抗炎症剤(コルチコステロイドおよびその合成類縁体)、抗微生物剤( ネオスポリン軟膏、シルバジン)、殺菌剤、麻酔剤(塩酸プラモキシン、リドカ イン、ベンゾカイン)、細胞栄養培地、熱傷緩解薬、日焼け用薬剤、ざ瘡用製剤 、虫刺され用薬剤、刺創剤、創傷洗浄剤、創傷被覆剤、瘢痕減少剤(ビタミン E)等、およびこれらの混合物と組み合わせて使用することにより哺乳類細胞の 増殖および蘇生を更に増強できる。好ましくは、創傷を治療するために有用な薬 剤は、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗角質溶解剤、抗炎症剤、抗カビ剤、トレチ ノイン、サンスクリーン剤、皮膚科薬、局所用抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、生体 付着剤、レスピラトリーバースト抑制剤、プロスタグランジン合成抑制剤、抗微 生物剤、細胞栄養培地、瘢痕減少剤およびこれらの混合物よりなる群から選択さ れる。より好ましくは、創傷を治療するために有用な薬剤は、免疫刺激剤、抗ウ イルス剤、抗角質溶解剤、抗炎症剤、抗カビ剤、ざ瘡治療剤、サンスクリーン剤 、皮膚科薬、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、生体付着剤およびこれらの混合物より なる群から選択される。 好ましい実施態様においては、本発明は、下記成分: (A)下記成分: (1)治療有効量の抗カビ剤;および (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物: を含有する創傷治癒組成物、 を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物;および (B)創傷の治療のために有用な薬剤、 からなる増強された抗カビ性創傷治癒組成物(I.A +X+M)に関 する。 本発明は増強された抗カビ性創傷治癒組成物の調製方法も包含する。一般的に 、増強された組成物は、治療用抗カビ性創傷治癒組成物を創傷の治療のために有 用な薬剤に添加混合して増強された抗カビ性創傷治癒組成物を調製することによ り得る。 本発明は増強された抗カビ性創傷治癒組成物の使用方法も包含する。一般的に 、増強された抗カビ性創傷治癒組成物は組成物を創傷に接触させることにより用 いる。 好ましい実施態様においては、本発明は下記段階: (A)下記成分: (1)治療有効量の抗カビ剤;および (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物;および (3)損傷の治療に有用な薬剤 を含有する治療用の増強された抗カビ性創傷治癒組成物を準備し、そして (B)増強された抗カビ性創傷治癒組成物を感染創傷に接触させること からなる増強された抗カビ性創傷治癒組成物(I.A +X+M)を用いた哺乳類に おける感染の創傷の治癒のための方法に関する。 抗カビ性創傷治癒組成物および本発明の増強された抗カビ性創傷治癒組成物を 用いて治癒できる創傷の種類は、表皮の損傷をもたらすような感染傷害の結果と して生じる種類のものである。 創傷を治癒させるための方法は、創傷部位に直接本発明の組成物を局所適用し て創傷の治癒速度を増大させることを包含する。組成物を細胞の増殖および蘇生 速度が増大するのに十分な時間創傷に接触させたままにする。 E.実施態様2の抗カビ性創傷治癒組成物(I.A−D +X)および(I.A−D +X+M)の製剤 本発明の治療用抗カビ性創傷治癒組成物および増強された抗カビ性創傷治癒組 成物は、調製された後、将来の使用のために保存するか、または、医療器具およ び局所用ベヒクル(経口および非経口)のような医薬上許容されるキャリアと共 に有効量で製剤して広範囲の医薬組成物を調製できる。使用してよい医薬上許容 されるキャリアおよび医薬組成物を調製するために用いる方法は実施態様1の創 傷治療組成物(I.A−D)の製剤に関して前記したとおりである。 好ましい実施態様においては、本発明は、下記成分: (A)下記成分: (1)治療有効量の抗カビ剤;および (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および、 (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物 を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物(I.A +X);および (B)医療器具、生体付着剤および閉塞性ベヒクルよりなる群から選択される医薬 上許容されるキャリア からなる抗カビ性創傷治癒組成物に関する。 別の好ましい実施態様においては、本発明は、下記段階: (A)下記成分: (1)抗カビ剤; (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物より なる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるような 飽和および不飽和の脂肪酸の混合物 を含有する創傷治癒組成物 を含有する治療有効量の抗カビ性創傷治癒組成物(I.A +X)を準備し; (B)医薬上許容されるキャリアを準備し;そして (C)段階(A)の抗カビ性創傷治癒組成物および段階(B)の医薬上許容されるキャリ アを添加混合して医薬組成物を形成すること からなる哺乳類細胞の増殖および蘇生速度を増大させるための医薬組成物の調製 方法に関する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),AU,CA,JP,MX,N Z,SG

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.創傷治癒組成物が下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が傷害を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるような飽 和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する、乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第 1の抗カビ剤および創傷治癒組成物を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物。 2.第1の抗カビ剤が乳酸およびソルビン酸の混合物である請求項1記載の組成 物。 3.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 を、さらに含有する請求項1記載の組成物。 4.ピルベートがピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピ ルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン 酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、メチルピルベート、α‐ケトグルタール酸、ピル ビン酸の医薬上許容される塩、ピルビン酸のプロドラッグ、およびこれらの混合 物よりなる群から選択される請求項1記載の組成物。 5.ピルベートがピルビン酸ナトリウムである請求項4記載の組成物。 6.抗酸化剤がレチノールおよび3,4‐ジデヒドレチノールを含む ビタミンAの全形態、α‐カロテン、β‐カロテン、ガンマ‐カロテンおよびデ ルタ‐カロテンを含むカロテンの全形態、D‐アスコルビン酸およびL‐アスコ ルビン酸を含むビタミンCの全形態、α‐トコフェロール、β‐トコフェロール 、ガンマ‐トコフェロール、デルタ‐トコフェロール、トコキノン、トコトリエ ノール、ビタミンEアセテートおよびビタミンEスクシネートを包含する容易に 加水分解されてビタミンEとなるビタミンEエステルおよびビタミンEホスフェ ートのような医薬上許容されるビタミンEの塩を含むビタミンEの全形態、ビタ ミンA、カロテン、ビタミンCおよびビタミンEのプロドラッグ、ビタミンA、 カロテン、ビタミンCおよびビタミンEの医薬上許容される塩およびこれらの混 合物よりなる群から選択される請求項1記載の組成物。 7.抗酸化剤がビタミンEアセテートである請求項6記載の組成物。 8.飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が動物性および植物性の脂肪およびワッ クスよりなる群から選択される請求項1記載の組成物。 9.飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が、ヒト脂肪、鶏脂、牛脂、羊脂、馬脂 、豚脂および鯨脂よりなる群から選択される請求項8記載の組成物。 10.飽和および不飽和の脂肪酸の混合物がラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスト レイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、 マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラ キジン酸およびガド レイン酸よりなる群から選択される請求項9記載の組成物。 11.抗カビ剤が治療用創傷治癒組成物の約0.05〜約10重量%の量で治療用創傷治 癒組成物中に存在する請求項1記載の組成物。 12.ピルベートが治療用創傷治癒組成物の約10〜約50重量%の量で治療用創傷治 癒組成物中に存在する請求項1記載の組成物。 13.抗酸化剤が治療用創傷治癒組成物の約0.1〜約40重量%の量で治療用創傷治 癒組成物中に存在する請求項1記載の組成物。 14.飽和および不飽和の脂肪酸の混合物が治療用創傷治癒組成物の約10〜約50重 量%の量で治療用創傷治癒組成物中に存在する請求項1記載の組成物。 15.第2の抗カビ剤が治療用創傷治療組成物中、治療用創傷治癒組成物の約0.05 〜約10重量%の量で存在する請求項3記載の組成物。 16.抗炎症剤をさらに含有する請求項1記載の組成物。 17.抗炎症剤が、イブプロフェン、ナプロキセン、ズリンダック、ジフルニサル 、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、メクロフェナメートナトリウ ム、フェノプロベンカルシウム、ケトプロフェン、メフェナミン酸、ナブメトン 、ケトロラックトロメタミン、ジクロフェナック、マツヨイグサ油、アセチルサ リチル酸、メサラミン、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、コ リンマグネシウムトリサリシレート、フルニソリド、トリアムシノリン、トリア ムシノリンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメ タゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチ ルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンよりなる群から選択される請求 項16記載の組成物。 18.抗炎症剤が治療用創傷治癒組成物中、治療用創傷治癒組成物の約0.05〜約10 重量%の量で存在する請求項16記載の組成物。 19.下記段階: (A)(1) 乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第1の 抗カビ剤;および、 (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物; を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物を準備し;そして、 (B)抗カビ性創傷治癒組成物をカビ性創傷に接触させる ことからなる、抗カビ性創傷治癒組成による哺乳類のカビ性創傷の治療方法。 20.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 をさらに含有する請求項19記載の組成物。 21.抗炎症剤をさらに含有する請求項19記載の組成物。 22.下記成分: (A)乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第1の抗カ ビ剤;および、 (B)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物; を混合する工程からなる治療用抗カビ性創傷治癒組成物の調製方法。 23.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 をさらに含有する請求項22記載の組成物。 24.抗炎症剤をさらに含有する請求項22記載の組成物。 25.下記成分: (A)下記成分: (1)乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第1の抗 カビ剤;および、 (2)(a) ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合 物よりなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸である飽和 および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物; を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物;および (B)創傷の治療に有用な薬剤; を含有する増強された抗カビ性創傷治癒組成物。 26.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 をさらに含有する請求項25記載の組成物。 27.抗炎症剤をさらに含有する請求項25記載の組成物。 28.創傷を治療するために有用な薬剤が、免疫刺激剤、抗ウイルス剤、抗角質溶 解剤、抗炎症剤、他の抗カビ剤、ざ瘡治療剤、日焼防止剤、皮膚病薬、抗ヒスタ ミン剤、抗菌剤、生体接着剤、レスピラトリーバースト抑制剤、プロスタグラン ジン合成抑制剤、抗微生物剤、防腐剤、麻酔薬、細胞栄養培地、熱傷減少剤、日 焼治療剤、虫刺傷治療剤、創傷清浄剤、包帯、はん痕減少剤およびこれらの混合 物よりなる群から選択される、請求項25記載の増強された抗カビ性創傷治癒組成 物。 29.下記段階: (A) 下記成分: (1) 乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第1の 抗カビ剤;および、 (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物; を含有する治療用抗カビ性創傷治癒組成物を準備し; (3)創傷治療に有用な薬物を準備し;そして (B)増強された抗カビ性創傷治癒組成物を炎症性創傷に接触させる; ことからなる、増強された抗カビ性創傷治癒組成物による哺乳類のカビ性創傷 の治療方法。 30.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 をさらに含有する請求項29記載の治療方法。 31.抗炎症剤をさらに含有する請求項29記載の治療方法。 32.下記成分: (A) 下記成分: (1)乳酸およびソルビン酸よりなる群から選択される治療有効量の第1の抗 カビ剤;および、 (2)下記成分: (a)ピルビン酸、ピルビン酸の医薬上許容される塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択されるピルベート; (b)抗酸化剤;および (c)脂肪酸が哺乳類細胞の細胞膜修復および蘇生に必要な脂肪酸であるよう な飽和および不飽和の脂肪酸の混合物; を含有する創傷治癒組成物;そして (B)医薬装具、生体接着剤および閉鎖用ベヒクルよりなる群から選択される医 薬上許容しうる担体; からなる抗カビ性創傷治癒医薬組成物。 33.ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビ ドン‐ヨウ素、およびブトコナゾールよりなる群から選択される第2の抗カビ剤 をさらに含有する請求項32記載の組成物。 34.抗炎症剤をさらに含有する請求項32記載の組成物。
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