JPH09511746A - ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物を含む抗ウイルス創傷治癒組成物 - Google Patents

ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物を含む抗ウイルス創傷治癒組成物

Info

Publication number
JPH09511746A
JPH09511746A JP7526421A JP52642195A JPH09511746A JP H09511746 A JPH09511746 A JP H09511746A JP 7526421 A JP7526421 A JP 7526421A JP 52642195 A JP52642195 A JP 52642195A JP H09511746 A JPH09511746 A JP H09511746A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
wound healing
composition
acid
fatty acids
pyruvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP7526421A
Other languages
English (en)
Inventor
マーティン，アライン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPH09511746A publication Critical patent/JPH09511746A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/35—Fat tissue; Adipocytes; Stromal cells; Connective tissues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生するための治療的創傷治癒組成物に関する（実施態様１（Ｉ））。本発明は、更に、ウイルス力価を減少させ且つ哺乳動物細胞の増殖および蘇生速度を増加させるための治療的抗ウイルス創傷治癒組成物に関する（実施態様２（ＩＩ））。実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルベート、（ｂ）ラクテート、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む。実施態様１の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む。実施態様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む。実施態様２（ＩＩ）において、実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）を治療的有効量の抗ウイルス薬（Ｖ）と混合して、抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を生成する。本発明は、更に、該抗ウイルス創傷治癒組成物を製造するおよび使用するための方法並びに該治療的組成物を用いることができる局所用および経口摂取用製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物 を含む抗ウイルス創傷治癒組成物 １．発明の分野 本発明は、哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生するための治療的創傷治癒組成物に 関する（実施態様１（Ｉ））。本発明は、更に、ウイルス力価を減少させ且つ哺 乳動物細胞の増殖および蘇生速度を増加させるための治療的抗ウイルス創傷治癒 組成物に関する（実施態様２（ＩＩ））。 実施態様１（Ｉ）において、治療的創傷治癒組成物は単独で用いられる。実施 態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ピル ビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群よ り選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪 酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれ らの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療 的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩お よびそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、乳酸の 薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテー ト、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動 物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１ の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤お よび（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞 の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第四 の態様（Ｉ．Ｄ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、乳酸の薬学 的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復 および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む 。 実施態様２（ＩＩ）において、実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜 Ｄ）を治療的有効量の抗ウイルス薬（Ｖ）と混合して、抗ウイルス創傷治癒組成 物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を生成する。本発明は、更に、該抗ウイルス創傷治癒組 成物を製造するおよび使用するための方法並びに該治療的組成物を用いることが できる局所用および経口摂取用製剤に関する。 ２．背景の説明 創傷治癒 創傷は、構造の正常な連続性を破壊する機械的などの物理的手段、化学的、ウ イルス性、細菌性または熱的手段によって引き起こされた体内または体外の傷害 または病変である。このような肉体的傷害としては、挫傷、皮膚は破壊されてい ない創傷、切り傷、切断器具によって皮膚が破壊されている創傷、および裂傷、 鋭敏でないすなわち切れ味の悪い器具によって皮膚が破壊されている創傷がある 。創傷は、事故によってまたは外科手術によって引き起こされることがある。重 症の創傷に苦しむ患者は、創傷治癒過程の促進から得るところがありうる。 創傷治癒は、損傷組織が修復され、特殊化された組織が再生され、そして新し い組織が再形成される一連の過程から成る。創傷治癒は、三つの主要な段階、（ ａ）炎症期（０〜３日間）、（ｂ）細胞増殖期（３〜１２日間）および（ｃ）再 建期（３日間〜６か月間）から成る。 炎症期中に、血小板凝集および血餅形成は、血漿タンパク質および血球を捕ま えて各種細胞を流入させる基質を形成する。細胞増殖期中に、新しい結合組織ま たは肉芽形成組織および血管が形成される。再建期中に、肉芽形成組織はコラー ゲンおよびエラスチン線維網によって置換えられ、瘢痕の形成をもたらす。 創傷の結果として細胞が損傷されまたは死滅する場合、創傷治癒段階は、傷つ いた細胞を蘇生し且つ死細胞に取って代わるように新しい細胞を生産することが 望まれる。治癒過程は、細胞障害の逆転、炎症の抑制、並びに細胞の生存能力お よび増殖の促進を必要とする。創傷は、治癒の初期段階において酸化的損傷を抑 制するために低濃度の酸素を必要とし且つ治癒の後期段階において線維芽細胞に よるコラーゲン形成を促進するためにより高濃度の酸素を必要とする。 哺乳動物細胞は、活性酸素種、例えば、スーパーオキシド（Ｏ2 -）、過酸化水 素（Ｈ2Ｏ2）、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）および一重項酸素（1Ｏ2）に 対して絶えず暴露されている。インビボにおいて、これらの反応性酸素中間体は 、好気的代謝、薬物および他の生体内異物の異化作用、紫外線およびＸ線照射、 並びに食細胞（例えば、白血球）の呼吸バーストに対して反応して細胞によって 生成されて、創傷を介して導入されたような侵入細菌を死滅させる。過酸化水素 は、例えば、大部分の生きている生物の呼吸の際に、特に、圧迫され且つ傷つい た細胞によって生産される。 これらの活性酸素種は細胞を傷つけることがある。このような損傷の重要な例 は、不飽和脂質の酸化的分解に関与する脂質過酸化である。脂質過酸化は、膜構 造および機能に対して極めて有害であり、多数の細胞病理作用を引き起こすこと がある。細胞は、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼおよびペルオキシ ダーゼなどのラジカルスカベンジャーを生産することによって脂質過酸化に対し て防御する。傷ついた細胞のラジカルスカベンジャーを生産する能力は低下して いる。過剰の過酸化水素は、ＤＮＡと反応して主鎖切断を引き起こし、突然変異 を生じ、そして塩基を変更し且つ遊離することがある。過酸化水素はまた、ピリ ミジンと反応して５，６−二重結合を開裂することがあり、その反応は、相補的 塩基に対して水素結合するピリミジンの能力を阻害するハレンダー（Ｈａｌｌａ ｅｎｄｅr）ら（１９７１）。このような酸化的生化学的傷害は、細胞膜の完全 性の損失、低下した酵素活性、輸送速度論の変化、膜脂質含量の変化、並びにカ リウムイオン、アミノ酸および他の細胞性物質の漏出を引き起こすことがある。 抗酸化剤は、活性酸素種に関係した損傷を阻害することが分かっている。例え ば、ピルベートおよび他のα−ケト酸は、過酸化水素と速やかに且つ化学量論的 に反応して、細胞を細胞溶解作用から保護すると報告されている。オードネル、 トーミー（Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌ−Ｔｏｒｍｅｙ）ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１ ６５，５００〜５１４頁（１９８７）。 いずれもヴァン・スコット（Ｖａｎ Ｓｃｏｔｔ）らによって発表された米国 特許第３，９２０，８３５号明細書、同第３，９８４，５５６号明細書および第 ３，９８８，４７０号明細書は、ざ瘡、頭垢、手掌角化症をそれぞれ治療するた めの方法であって、α−ヒドロキシ酸、α−ケト酸およびそれらのエステル、並 びに３−ヒドロキシ酪酸から成る群より選択される２〜６個の炭素原子を有する 低級脂肪族化合物を薬学的に許容しうる担体中に約１％〜約２０％含む局所用組 成物を罹患部分に対して適用することから成る上記方法を開示している。該脂肪 族化合物としては、ピルビン酸および乳酸がある。 両方ともユー（Ｙｕ）らによって発表された米国特許第４，１０５，７８３号 明細書および同第４，１９７，３１６号明細書は、乾燥皮膚を治療するための方 法および組成物であって、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびα−ケト 酸のアミドおよびアンモニウム塩から成る群より選択される化合物を薬学的に許 容しうる担体中に約１％〜約２０％含む局所用組成物を罹患部分に対して適用す ることから成る上記方法および組成物をそれぞれ開示している。該化合物として は、ピルビン酸および乳酸のアミドおよびアンミニウム塩がある。 ヴァン・スコットらによって発表された米国特許第４，２３４，５９９号明細 書は、光線性および非光線性皮膚角化症を治療するための方法であって、α−ヒ ドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸から成る群より選択される有効 量の化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む局所用組成物を罹患部分に対して 適用することから成る上記方法を開示している。該酸化合物としては、ピルビン 酸および乳酸がある。 ワイルドナウアー（Ｗｉｌｄｎａｕｅｒ）らによって発表された米国特許第４ ，２９４，８５２号明細書は、皮膚を治療するための組成物であって、ヴァン・ スコットらによる上記で開示されたα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸および α−ケト酸を、Ｃ3〜Ｃ8脂肪族アルコールとの組合わせで含む上記組成物を開示 している。 ヴィーチ（Ｖｅｅｃｈ）によって発表された米国特許第４，６６３，１６６号 明細書は、Ｌ−ラクテートおよびピルベートの２０：１〜１：１の比率の混合物 、またはＤ−β−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテートの６：１〜０． ５：１の比率の混合物をそれぞれ含む電解質溶液を開示している。 ピルビン酸ナトリウムは、アセチルサリチル酸によって引き起こされたモルモ ットおよびラットの胃粘膜上のびらん、潰瘍および出血の数を減少させることが 報告されている。アセチルサリチル酸の鎮痛性および解熱性は、ピルビン酸ナト リウムによって損なわれなかった。プッシュマン（Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ），Ａｒ ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ，３３，４１０〜４１５および４１５ 〜４１６頁（１９８３）。 ピルベートは、不可逆的損傷を生じない短時間の冠状動脈閉塞後の長期の心室 機能障害である気絶した心筋層において正の変力作用を働かせることが報告され ている。メンツァー（Ｍｅｎｔｚｅｒ）ら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０９，６２ ９〜６３３頁（１９８９）。 ピルベートは、左心室圧および仕事パラメーターを比較的安定化させ且つ梗塞 の大きさを減少させることが報告されている。ピルベートは、心臓の自発的収縮 の再開並びに正常な速度および圧力展開の回復を増進させる。バンガー（Ｂｕｎ ｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１８，４２３〜４３８ 頁（１９８６）、モチヅキ（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ）ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（ パリ），７６，８０５〜８１２頁（１９８０）、レジツ（Ｒｅｇｉｔｚ）ら、Ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ． ，１５，６５２〜６８５頁（１９８１）、ジャン ネリ（Ｇｉａｎｎｅｌｌｉ）ら、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２１，３ ８６〜３９６頁（１９７６）。 ピルビン酸ナトリウムは、シアニド中毒に対して（おそらくは、シアノヒドリ ンの生成によって）アンタゴニストとして作用し、硫化ナトリウムの致死作用に 対して防御し、そして軸索の機能的、形態学的および生化学的程度のアクリルア ミド神経障害の開始および進展を遅らせることが報告されている。シュワルツ（ Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，５０ ，４３７〜４４２頁（１９７９）、サブリ（Ｓａｂｒｉ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ ｓ． ，４８３，１〜１１頁（１９８９）。 進行したＬ１２１０白血病の化学療法的治療は、異常に変形した赤血球を正常 に回復させるのにピルビン酸ナトリウムを用いることが報告されている。変形し た赤血球は、腫瘍細胞に対する適切な薬物供給を妨げた。コーエン（Ｃｏｈｅｎ ）、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５，１７５〜 １７９頁（１９８１）。 インビボで７，１２−ジメチル−ベンズ（ａ）アントラセンに対して暴露され た異所気管移植片の初代培養は、インターロイキン−２で刺激された末梢血リン 球の培養物と、プラスマ細胞腫およびハイブリドーマ、ブタ胚並びにヒト胚盤胞 と一緒にピルビン酸ナトリウムを補足した集積培地中でうまく維持されることが 報告された。シャクター（Ｓｈａｃｔｅｒ）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏ ｄｓ ，９９，２５９〜２７０頁（１９８７）、マルコク（Ｍａｒｃｈｏｋ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ，３７，１８１１〜１８２１頁（１９７７）、デービス （Ｄａｖｉｓ）、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｕｐｐｌ．，３３，１１ ５〜１２４頁（１９８５）、オカモト（Ｏｋａｍｏｔｏ）ら、Ｎｏ Ｔｏ Ｓｈ ｉｎｋｅｉ ，３８，５９３〜５９８頁（１９８６）、コーエンら、Ｊ．Ｉｎ Ｖ ｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ，２，５９〜６４頁（１ ９８５）。 いずれもスタンコ（Ｓｔａｎｋｏ）によって発表された米国特許第４，１５８ ，０５７号明細書、同第４，３５１，８３５号明細書、同第４，４１５，５７６ 号明細書および同第４，６４５，７６４号明細書は、哺乳動物の肝臓におけるア ルコールの摂取による脂肪の蓄積を防止する方法、哺乳動物の体重を調節する方 法、哺乳動物中のタンパク質濃度を増加させながら体脂肪を抑制する方法、およ び生きている生物中の体脂肪の貯蔵を調節する方法をそれぞれ開示している。該 方法は、ピルベートおよびジヒドロキシアセトン、そして場合によりリボフラビ ンの治療的混合物を哺乳動物に対して投与することを含む。スタンコによって発 表された米国特許第４，５４８，９３７号明細書は、哺乳動物の体重増加を調節 する方法であって、治療的有効量のピルベートおよび場合によりリボフラビンを 哺乳動物に対して投与することを含む上記方法を開示している。スタンコによっ て発表された米国特許第４，８１２，４７９号明細書は、哺乳動物の体重増加を 調節する方法であって、治療的有効量のジヒドロキシアセトン、並びに場合によ りリボフラビンおよびピルベートを哺乳動物に対して投与することを含む上記方 法を開示している。 ピルビン酸ナトリウムを含むカルシウム−シュウ酸結石生成食を与えられたラ ットは、ピルビン酸ナトリウムを与えられなかった対照ラットよりも尿路結石（ 石）の発症が少ないと報告された。オガワ（Ｏｇａｗａ）ら、Ｈｉｎｙｏｋｉｋ ａ Ｋｉｙｏ ，３２，１３４１〜１３４７頁（１９８６）。 フールスビ（Ｈｏｕｌｓｂｙ）によって発表された米国特許第４，５２１，３ ７５号明細書は、生きている組織と接触するようになる表面を滅菌する方法を開 示している。該方法は、過酸化水素によって表面を滅菌した後、該表面をピルビ ン酸によって中和することを含む。 トーダ（Ｔａｕｄａ）らによって発表された米国特許第４，４１６，９８２号 明細書は、ペルオキシダーゼ存在下で過酸化水素をフェノールまたはアニリン誘 導体と反応させることによって過酸化水素を分解する方法を開示している。 リンドストロム（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）らによって発表された米国特許第４， ６９６，９１７号明細書は、イーグル最小必須培地を、アール（Ｅａｒｌｅ′ｓ ）塩、コンドロイチン硫酸、緩衝液、２−メルカプトエタノールおよびピルベー トと一緒に含む眼の洗浄液を開示している。該洗浄液は、場合により、アスコル ビン酸およびα−トコフェロールを含んでいてよい。リンドストロムらによって 発表された米国特許第４，７２５，５８６号明細書は、平衡塩溶液、コンドロイ チン硫酸、緩衝液、２−メルカプトエタノール、重炭酸ナトリウムまたはデキス トロース、ピルベート、リン酸ナトリウム緩衝系およびシスチンを含む洗浄液を 開示している。該洗浄液は、場合により、アスコルビン酸およびγ−トコフェロ ールを含んでいてよい。 バルドウィン（Ｂａｌｄｗｉｎ）によって発表された米国特許第３，８８７， ７０２号明細書は、ビタミンＥとの組合わせでダイズ油またはヒマワリ油から本 質的に成る指の爪および足指の爪を処理する組成物を開示している。 ビセット（Ｂｉｓｓｅｔｔ）らによって発表された米国特許第４，８４７，０ ６９号明細書は、（ａ）ソルボヒドロキサム酸、（ｂ）ステロイド抗炎症薬およ び天然抗炎症薬から選択される抗炎症薬、並びに（ｃ）局所用担体を含む光線防 御組成物を開示している。脂肪酸が皮膚軟化薬として存在していてよい。ビセッ トらによって発表された米国特許第４，８４７，０７１号明細書は、（ａ）トコ フェロールまたはトコフェロールエステルラジカルスカベンジャー、（ｂ）ステ ロイド抗炎症薬および天然抗炎症薬から選択される抗炎症薬、並びに（ｃ）局所 用担体を含む光線防御組成物を開示している。ビセットらによって発表された米 国特許第４，８４７，０７２号明細書は、局所用担体中に２５％以下のソルビン 酸トコフェロールを含む局所用組成物を開示している。 ヤマネ（Ｙａｍａｎｅ）らによって発表された米国特許第４，５３３，６３７ 号明細書は、炭素源、核酸源前駆物質、アミノ酸、ビタミン、鉱物、親油性栄養 素および血清アルブミン並びにシクロデキストリンを含む培地を開示している。 親油性物質としては、不飽和脂肪酸および親油性ビタミン、例えば、ビタミンＡ 、ＤおよびＥがある。アスコルビン酸もまた存在していてよい。 コヴァル（Ｋｏｖａｒ）らによる英国特許出願第２，１９６，３４８Ａ号明細 書は、無機塩類、単糖、アミノ酸、ビタミン、緩衝剤、および場合によりピルビ ン酸ナトリウムを含み、エマルジョンに対して水酸化マグネシウムまたは酸化マ グネシウムが加えられた合成培地を開示している。油相としては、ニワトリ脂肪 を挙げることができる。 ユーらによって発表された米国特許第４，２８４，６３０号明細書は、油中水 エマルジョンを安定化させる方法であって、エマルジョンに対して水酸化マグネ シウムまたは酸化マグネシウムを加えることを含む上記方法を開示している。油 相としては、ニワトリ脂肪を挙げることができる。 プレパレーション（ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ）TMは、人工的に作られた直腸潰 瘍の創傷治癒速度を増加させることが報告されている。プレパレーションＨTM中 の活性成分は、皮膚呼吸因子およびサメ肝油である。スブラマニャム（Ｓｕｂｒ ａｍａｎｙａｍ）ら、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉ ｅｎｃｅｓ ，２９，８２９〜８３２頁（１９８４）。 細菌および酵母系に対するピルビン酸ナトリウムの添加は、過酸化水素生成を 阻害し、成長を促進し、そして反応性酸素中間体の毒性から系を保護することが 報告されている。ニワトリ脂肪中に含まれる不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸は、 膜修復を促進し且つ細胞障害性を減少させた。抗酸化剤グルタチオンおよびチオ グリコレートは、酸素ラジカル種によって引き起こされる傷害を減少させた。マ ーチン（Ｍａｒｔｉｎ）博士論文（１９８７〜８９）。 ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）によって発表された米国特許第４，６１５， ６９７号明細書は、治療薬、および水膨潤性であるが水不溶性の線維性架橋カル ボキシ官能性ポリマーを含む生体接着剤を含む制御放出治療組成物を開示してい る。 ケラウェイ（Ｋｅｌｌａｗａｙ）らによる欧州特許出願第０４１０６９６Ａ１ 号明細書は、治療薬、および約１重量％〜約２０重量％のポリヒドロキシ化合物 、例えば、糖、シクリトールまたは低級多価アルコールによって架橋されたポリ アクリル酸を含む粘膜接着デリバリーシステムを開示している。 ウイルス感染 単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）は、一般的には、口腔中および周囲 に表皮病変を引き起こす、ヒトにおいて一般的なウイルス感染である。ＨＳＶ感 染の特徴は、神経系の潜伏性感染を慢性にするおよび再燃病変を再活性化し且つ 引き起こすウイルスの能力である。再発性疾患は、かなり醜く、痛む、そして不 快なエピソードでありうる。オーバーオール（Ｏｖｅｒａｌｌ）Ｊ．Ｃ．、皮膚 科ウイルス疾患、ガラッソ（Ｇａｌａｓｓｏ）ＧＪ．、メリガン（Ｍｅｒｉｇａ ｎ）ＴＣ．、ブカナン（Ｂｕｃｈａｎａｎ）ＲＡ．監修、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｎ ｍａｎ ．第２版 ，ニューヨーク：ラヴェン・プレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ），１９８４年： ２４７〜３１２頁中。 口周囲感染の大多数は、ＨＳＶ Ｉ型によって引き起こされ、そして血清学的 研究は、集団の５０％〜１００％が成人までに該ウイルスと接触したことを示し ている。ナーミアス（Ｎａｈｍｉａｓ）Ａ．Ｊ．、ロイズマン（Ｒｏｉｚｍａｎ ）Ｂ．、単純ヘルペスウイルス１型および２型による感染、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ． Ｍｅｄ． １９７３年：２８９：７８１〜７８９。更に重要なことに、集団の２０ ％〜４５％は、最も一般的には熱性疱疹の形である再発性口周囲ＨＳＶ感染があ ると推定される。ヤング（Ｙｏｕｎｇ）Ｓ．Ｋ．、１ ロー（Ｒｏｗｅ）ＮＨ、 ブカナンＲ．Ａ．、顔面粘膜皮膚ヘルペスウイルス感染の抑制についての臨床研 究、Ｉ．職業学校集団の自然誌の特性表示、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ．Ｏｒａｌ Ｍ ｅｄ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ． ，１９７６年：４１：４９８〜５０７；エンビ ル（Ｅｍｂｉｌ）Ｊ．Ａ．、ステフェンス（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ）Ｒ．Ｇ．、マヌ エル（Ｍａｎｕｅｌ）Ｆ．Ｒ．、６大陸の若年成人における再発性口唇ヘルペス およびアフタ性潰瘍の有病率、Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．，１９７５年 ：１ １３：６２７〜３０；シップ（Ｓｈｉｐ）Ｉ．Ｉ．、ブライトマン（Ｂｒｉｇｈ ｔｍａｎ）Ｖ．Ｊ．、ラスター（Ｌａｓｔｅｒ）Ｌ．Ｌ．、再発性アフタ性潰瘍 の患者および再発性口唇ヘルペスの患者：２集団試料の研究、Ｊ．Ａｍ．Ｄｅｎ ｔ．Ａｓｓｏｃ． １９６７年：７５：６４５〜５４。熱性疱疹は小さな悩みを越 えていて；米国において毎年推定９８００万例が見られる。スプランス（Ｓｐｒ ｕａｎｃｅ）Ｓ．Ｌ．、オーバーオールＪ．Ｃ．ジュニア、カーン（Ｋｅｒｎ） Ｅ．Ｒ．ら、再発性単純口唇ヘルペスの自然誌：抗ウイルス療法の関連性、Ｎ． Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ． １９７７年：１９７：６９〜７５。熱性疱疹はかなりの不 快を引き起こし、患者を美的に悩ませる。 ヘルペス群のウイルスは、７種類のヒトウイルスおよび多数の動物ウイルスか ら成る。ヒトヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型および２型、水痘 −帯状ヘルペス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー並びにヒトヘルペ スウイルス６型および７型から成る。ウイルスは大きさおよび形態構造が似てい て、二本鎖ＤＮＡコアと、糖タンパク質突起を有するリポタンパク質エンベロー プを特徴とする。ヒトヘルペスウイルスはいずれも、主として細胞核中で複製す る。ＨＳＶ−ＩおよびＨＳＶ−２は、臨床的および疫学的パターン、抗原性、Ｄ ＮＡ塩基組成、生物学的特性、並びに種々の物理的および化学的ストレスに対す る感受性を含めた様々な性質によって区別することができる。ロドウ（Ｒｏｄｕ ）Ｂ．、ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）Ｃ．、マティングリー（Ｍａｔｔｉｎｇｌ ｙ）Ｇ．、病変寸法分析による再発性口唇ヘルペスの治療効力の決定、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ．Ｏｒａｌ Ｍｅｄ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ． ，１９９１年８月： １７８〜１８２；フォクス（Ｆｏｘ）Ｊ．Ｄ．、ブリッグス（Ｂｒｉｇｇｓ）Ｍ ．ら：唾液腺のヒトヘルペスウイルス６型、Ｌａｎｃｅｄ ３３６：５９０．１ ９９０年；コリー（Ｃｏｒｙ）Ｌ．、スピア（Ｓｐｅａｒ）Ｐ．Ｇ．：単純ヘル ペスウイルスによる感染（１部および２部）、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ． ３１４：６８６，７４９，１９８６年；ハマー（Ｈａｍｍｅｒ）Ｓ．Ｍ．ら：単 純ヘルペス脳炎の側頭クラスター：ウイルスＤＮＡの制限エンドヌクレアーゼ切 断による研究、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１４１：４３６，１９８０年；ジョ ンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）Ｒ．Ｅ．、ナーミアスＡ．Ｊ．ら：米国における単純 ヘルペ スウイルス２型感染の有病率の血清疫学的調査、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２ １：７，１９８９年。 ＨＳＶ−Ｉ−次感染は、主として子供に見られる。ヘルペスウイルスは、唇、 口または咽喉の湿った膜に侵入する接触感染物質である。ヘルペスウイルスは、 キスによって最も頻繁に伝播される。病変が存在する場合、ウイルス力価はより 高く且つ伝播は起こりそうであるが、ウイルスの症状による排出は普通である。 したがって、ウイルスは病変不存在においても伝播されうる。 皮膚部位に入ると、ウイルスは上皮細胞中で複製し、その結果、感染細胞の溶 解および局所炎症反応の刺激がもたらされる。一次感染後、ウイルスは感覚神経 神経節部位中に潜伏するかもしれない。ボヌー（Ｂｏｎｎｅａｕ）Ｒ．Ｈ．、シ ェリダン（Ｓｈｅｒｉｄａｎ）Ｊ．Ｆ．ら、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）特 異的細胞障害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞活性のストレス誘導抑制 並びに局所ＨＳＶ感染後の急性発病の増大、Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａ ｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５，１７０１９２，１９９１年；ルーニー（Ｒｏｏｎ ｅｙ）Ｊ．Ｆ．ら、サンクリーン（ｓｕｎｃｒｅｅｎ）による紫外線誘導口唇ヘ ルペスの予防、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ：３３８：１４１９〜１４２２，１９９１ 年；バスティアン（Ｂａｓｔｉａｎ）Ｆ．Ｏ．、ラブソン（Ｒａｂｓｏｎ）Ａ． Ｓ．、イェー（Ｙｅｅ）ＣＬら、ヒトヘルペスウイルス：ヒト三叉神経神経節か らの単離、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７２年：１７８：３０６。ヒトにおいて、ウイ ルスは、頬骨付近の三叉神経神経節中に潜伏した状態で残っている。ウイルスは 、これらの神経細胞中に長期間潜伏したままでいることがある。ウイルスは潜伏 期から抜け出し、単純疱疹の形成を引き起こした最初の感染部位へ戻る神経経路 に沿って追跡されうる。様々な体液性および細胞性免疫機序は、抗体の産生、イ ンターフェロン、マクロファージの活性化、Ｔリンパ球媒介反応性の誘導、およ び抗体依存性リンパ球細胞障害の発生を含めた一次および再発性ＨＳＶ感染に対 して反応して補充される。ボヌーＲ．Ｈ．、シェリダンＪ．Ｆ．ら、単純ヘルペ スウイルス（ＨＳＶ）特異的細胞障害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞 活性のストレス誘導抑制並びに局所ＨＳＶ感染後の急性発病の増大、Ｂｒａｉｎ ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５，１７０１９２，１９９１ 年。 一度感染すると、単純疱疹はそれ自体、体液で満たされた水疱の形で口内また は口外に現れる。ウイルス感染から３〜５日後に見られる他の起こりうる症状と しては、熱、頸部腺の腫脹並びに一般的な疼痛および痛みがある。時間経過にし たがい、熱性疱疹が潰れた後、潰瘍の上に黄色痂皮が形成される。潰瘍全体は、 通常、傷跡を残すことなく２週間以内に治癒する。ボヌーＲ．Ｈ．、シェリダン Ｊ．Ｆ．ら、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）特異的細胞障害性Ｔリンパ球およ びナチュラルキラー細胞活性のストレス誘導抑制並びに局所ＨＳＶ感染後の急性 発病の増大、Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５， １７０１９２，１９９１年；ルーニーＪ．Ｆ．ら、サンクリーンによる紫外線誘 導口唇ヘルペスの予防、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ：３３８：１４１９〜１４２２， １９９１年。 再発性感染は、概して、最初の攻撃よりも重症ではない。再発性感染は、３５ 才を過ぎると頻度が減少する。再発性感染の徴候としては、疱疹が形成される前 の１〜３日間のかゆみ、刺痛、唇部分のほてりがある。米国において、唇または 口周囲再発は、集団の２０〜４０％で生じる。再発の頻度は、月に２回以上の攻 撃〜６か月ごとに１回未満の攻撃である。再発を引き起こす因子は、感情的スト レス、発熱、疾患、傷害、日光への露出過度および月経である。日光は、再発性 感染を有する人々の約２５％において口唇ヘルペスを引き起こす。 予防の秘訣は、ウイルスに感染しないようにすることである。単純疱疹が存在 する場合、潰瘍に触れないことによって自己接種を防止することができる。他人 とキスしないことによってウイルスの伝播を防止することができる。現在のとこ ろ、単純疱疹は治療することができない。治療は痛みおよび不快の緩和のために ある。防腐性クリーム剤、皮膚軟化薬および防腐性成分は、それらの冷却および 保護作用によって不快を減少させる。ＵＶＢ防御による日光遮断は、単純疱疹光 性水疱を再発しやすい人々にとって予防法となる。 ＨＳＶ感染の治療用に、現在、いくつかの薬物が利用可能である。アシクロビ ア（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）（商品名ゾビラクス（Ｚｏｖｉｒａｘ））は、ウイル スチクジンキナーゼに対するその作用によってウイルスＤＮＡ複製を妨げる処方 薬化合物である。経口によってまたは静脈内に与えられた場合、一次または脳炎 ＨＳＶ感染の治療に極めて有効であるが、アシクロビアの有効性は少なく、しか も再発性疾患に処方されるのは一般的ではない。種々の店頭売買医薬品もまた利 用可能である。これらの医薬品の大部分は、再発性ＨＳＶ感染に対して低レベル の有効性を有するフェノールなどの化学薬品の弱い抗ウイルス性に頼っている。 ホイットリー（Ｗｈｉｔｌｅｙ）Ｒ．Ｊ．、ナン（Ｇｎａｎｎ）Ｊ．Ｗ．、アシ クロビアの１０年後、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．１９９２年９月，７８２ 〜８９。 上記治療的創傷治癒組成物は反応性酸素中間体の生成を阻害すると報告されて いるが、上記組成物の内で完全に納得のいくものはない。該組成物の内で、細胞 の過酸化水素生成濃度を減少させ、細胞障害性物質に対する細胞耐性を増加させ 、細胞増殖速度を増加させ、哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生する細胞生存能力を 増加させ、そしてウイルス力価を減少させる能力を同時に有するものはない。本 発明は、既知の組成物の不都合な特性を伴わない、このような改良された治療的 抗ウイルス創傷治癒組成物を提供する。本発明は、更に、該治療的抗ウイルス創 傷治癒組成物を製造するおよび使用するための方法並びに該治療的組成物を用い ることができる局所用および経口摂取用製剤に関する。 発明の概要 本発明は、哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生するための治療的創傷治癒組成物に 関する（実施態様１（Ｉ））。本発明は、更に、ウイルス力価を減少させ且つ哺 乳動物細胞の増殖および蘇生速度を増加させるための治療的抗ウイルス創傷治癒 組成物に関する（実施態様２（ＩＩ））。 実施態様１（Ｉ）において、治療的創傷治癒組成物は単独で用いられる。実施 態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ピル ビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群よ り選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪 酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれ らの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療 的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩お よびそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、乳酸の 薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテー ト、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動 物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１ の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤お よび（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞 の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第四 の態様（Ｉ．Ｄ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、乳酸の薬学 的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復 および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む 。 好ましくは、該創傷治癒組成物は、（Ｉ．Ａ）： （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物 から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の 蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。 実施態様２（ＩＩ）において、実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜 Ｄ）を治療的有効量の抗ウイルス薬（Ｖ）と混合して、抗ウイルス創傷治癒組成 物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を生成する。該抗ウイルス創傷治癒組成物は、単独でま たは他の薬剤と組合わせて用いることができる。本発明は、更に、該抗ウイルス 創傷治癒組成物を製造するおよび使用するための方法並びに該治療的組成物を用 いることができる局所用および経口摂取用製剤に関する。 図面の簡単な説明 図１は、種々の抗酸化剤（実施例１〜５）に対して単球細胞Ｕ９３７を暴露し た後の該細胞の生存能力を棒グラフ形式で図示する。 図２は、種々の抗酸化剤組合わせ（実施例６〜１３）に対して単球細胞Ｕ９３ ７を暴露した後の該細胞の生存能力を棒グラフ形式で図示する。 図３は、種々の抗酸化剤（実施例１４〜１８）に対して単球細胞Ｕ９３７を暴 露した後の該細胞によって生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示す る。 図４は、種々の抗酸化剤組合わせ（実施例１９〜２６）に対して単球細胞Ｕ９ ３７を暴露した後の該細胞によって生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式 で図示する。 図５は、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび含まない種々の抗酸化剤 組合わせ（実施例２７〜３２）に対して単球細胞Ｕ９３７を暴露した後の該細胞 によって生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。 図６は、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび含まない種々の抗酸化剤 （実施例３３〜４２）に対して表皮ケラチノサイトを暴露した後の該細胞によっ て生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。 図７は、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび含まない種々の抗酸化剤 組合わせ（実施例４３〜５２）に対して表皮ケラチノサイトを暴露した後の該細 胞によって生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。 図８は、表皮ケラチノサイトを創傷治癒組成物の個々の成分に対して、創傷治 癒組成物の種々の組合わせに対して、および創傷治癒組成物に対して暴露した後 の該細胞によって生成された過酸化水素の濃度の概要分析を棒グラフ形式で図示 する。 図９Ａ〜９Ｄは、組成物なし（図９Ａ、対照）；生酵母細胞誘導体、サメ油、 並びにビルビン酸ナトリウム、ビタミンＥおよびニワトリ脂肪の混合物を含むワ セリン基剤製剤（図９Ｂ）；生酵母細胞誘導体およびサメ油を含むワセリン基剤 製剤（図９Ｃ）；およびプレパレーションＨTM（図９Ｄ）による処置の４日後の 創傷マウスの写真である。 図１０は、ワセリン基剤製剤のみによる処置の４日後の創傷マウスの写真であ る。 図１１は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの病変面 積曲線を図示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は平均病変 面積（ｍｍ2）を表わす。 図１２は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの症状評 点曲線を図示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は症状評点 を表わす。 図１３は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウスの群別症状評点曲線下面積 を図示するグラフである。ｘ軸は群を表わし且つｙ軸は１２日までの症状評点曲 線下面積を表わす。各群の臨床症状はｘ軸上の数として表わされ、そして対照群 （ポリエチレングリコール、基剤またはブリステクス（ＢＬＩＳＴＥＸ）TM）は 点線によって表わされる。 図１４Ａ〜１４Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は１．０および１．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１５Ａ〜１５Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は２．０および２．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１６Ａ〜１６Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は３．０および３．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１７Ａ〜１７Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は４．０および０．０（対照）である。評点は０〜４であり、 ４が最悪である。 図１８Ａ〜１８Ｂは、無毛マウスの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点はそれぞれ１．０、２．０、３．０および４．０である。評点 は０〜４であり、４が最悪である。 図１９Ａ〜１９Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。図１９Ａの動物は製剤１１または１７によって処置された。図１９Ｂの動物は ブリステクスTMによって処置された。評点は０〜４であり、４が最悪である。 発明の詳細な説明 本発明は、哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生するための治療的創傷治癒組成物に 関する（実施態様１（Ｉ））。本発明は、更に、ウイルス力価を減少させ且つ哺 乳動物細胞の増殖および蘇生速度を増加させるための治療的抗ウイルス創傷治癒 組成物に関する（実施態様２（ＩＩ））。 実施態様１（Ｉ）において、治療的創傷治癒組成物は単独で用いられる。実施 態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）ピル ビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群よ り選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪 酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれ らの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療 的創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩お よびそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、乳酸の 薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテー ト、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動 物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１ の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤お よび（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞 の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第四 の態様（Ｉ．Ｄ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、乳酸の薬学 的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、 （ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復 および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む 。 好ましくは、該創傷治癒組成物は、（Ｉ．Ａ）： （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物 から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の 蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。 実施態様２（ＩＩ）において、実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜 Ｄ）を治療的有効量の抗ウイルス薬（Ｖ）と混合して、抗ウイルス創傷治癒組成 物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を生成する。該抗ウイルス創傷治癒組成物は、単独でま たは他の薬剤と組合わせて用いることができる。本発明は、更に、該抗ウイルス 創傷治癒組成物を製造するおよび使用するための方法並びに該治療的組成物を用 いることができる局所用および経口摂取用製剤に関する。 上記のように、出願人は、治療的有効量の抗ウイルス薬（Ｖ）および実施態様 １の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（I Ｉ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を発見した。抗ウイルス薬は、患者のウイルス力価を減少させ ることができるが、創傷治癒過程を促進するのではない。創傷治癒組成物は、傷 ついた哺乳動物細胞の蘇生速度および死滅した細胞に取って代わる新しい哺乳動 物細胞の増殖速度を増加させることができるが、ウイルス力価を減少させること はない。出願人は、抗ウイルス薬および創傷治癒組成物の組合わせが、ヘルペス などのウイルスに冒された口内および腟内の創傷の大きさ、持続期間および重症 度を減少させる治療的抗ウイルス創傷治癒組成物を生じることを発見した。本発 明の治療的創傷治癒組成物によって処置された細胞は、減少した過酸化水素生成 濃度、増加した細胞障害性物質に対する耐性、増加した増殖速度および増加した 生存能力を示す。該治療的創傷治癒組成物を含む細胞培養物は、対照培養物にま さる増加した分化および増殖を示し、細胞間の付着または緊密な結合を速やかに 形成して表皮シートを形成した。治療的抗ウイルス創傷治癒組成物によって処置 された創傷がある哺乳動物は、未処置の哺乳動物および従来の治癒組成物によっ て処置された哺乳動物にまさる有意に改善された創傷閉鎖および治癒を示す。 本発明の抗ウイルス薬および創傷治癒組成物の組合わせは、ウイルス力価を減 少させ且つ哺乳動物細胞に対する傷害を防止するおよび減少させる、そして更に は損傷した哺乳動物細胞の蘇生速度を増加させる増大した能力を有するのに有用 な薬剤組成物を提供する。多数のウイルス疾患に関係した組織損傷は、細胞で生 産される活性酸素種の生成によって引き起こされると考えられる。抗ウイルス薬 および創傷治癒組成物の組合わせは、このような反応性酸素に関連した組織傷害 を抑制することができる。 本明細書中で用いられる「傷ついた細胞」という用語は、何等かの理由によっ ていずれかの活性が破壊されている細胞を意味する。例えば、傷ついた細胞とは 、傷ついた膜または損傷されたＤＮＡ、ＲＮＡおよびリボソームを有する細胞、 例 えば、（ａ）膜を介する輸送が減少した結果として、細胞内の毒素および正常細 胞排出物の増加並びに細胞内の細胞修復に必要な栄養素および他の成分の減少が 起こるような傷ついた膜、（ｂ）抗酸化剤および酵素を生産する細胞の能力の低 下による細胞内の酸素ラジカル濃度の増加、または（ｃ）正常細胞機能を回復す ることができる以前に修復されるかまたは取替えられる必要がある損傷されたＤ ＮＡ、ＲＮＡおよびリボソームを有する細胞であってよい。本明細書中で用いら れる傷ついた哺乳動物細胞の「蘇生」という用語は、細胞障害の逆転、細胞膜の 安定化、細胞の増殖速度の増加、および／または成長因子、ホルモン等の分泌な どの細胞機能の正常化を意味する。本明細書中で用いられる「細胞障害」という 用語は、細胞を傷つける細胞障害性物質によって引き起こされる状態を意味する 。傷ついた細胞は全エネルギーを細胞修復に対して費やすので、傷ついた細胞は 増殖しない。細胞修復を助けることは細胞増殖を促進する。 本明細書中で用いられる「プロドラッグ」という用語は、生物変換された後に それらの薬理学的作用を示す化合物を意味する。薬学的問題を克服するための薬 物の化学修飾はまた、「薬物潜伏」と称された。薬物潜伏とは、インビボ酵素攻 撃によって親化合物を遊離する新規の化合物を生成するための生物学的活性化合 物の化学修飾である。親化合物の化学的変更は、物理化学的性質の変化が吸収、 分布および酵素的代謝に影響を与えるようにある。薬物潜伏の定義はまた、親化 合物の非酵素的再生を含むように拡大されている。再生は、加水分解、解離、お よび必ずしも酵素に媒介されない他の反応の結果として起こる。プロドラッグ、 潜伏薬物および生物可逆的誘導体という用語を同じ意味に用いる。推論により、 潜伏は、生物活性親分子をインビボで再生する場合に必要なタイムラグ要素また は時間成分を意味する。プロドラッグという用語は、それが、潜伏薬物誘導体、 並びに受容体と結合する実際の物質に対する投与後に変換される物質を包含する という点で一般的である。プロドラッグという用語は、生物変換された後に薬理 学的作用を示す物質の総称である。投与された薬物は活性物質ではないが、むし ろ活性物質に生物変換される場合、「プロドラッグ」という用語は、必ずしも投 与された薬物に生物変換されないことがあるが、所望の薬理学的作用を示す活性 物質に生物変換されうる化合物を更に包含する。 １．創傷治癒組成物 Ａ．実施態様１（Ｉ．Ａ〜Ｄ） 本発明の治療的創傷治癒組成物によって処置することができる細胞は哺乳動物 細胞である。出願人は、哺乳動物表皮ケラチノサイトおよび哺乳動物単球を処置 するのに有用であるような本治療的創傷治癒組成物を記載するが、出願人は、該 治療的創傷治癒組成物を用いて全ての哺乳動物細胞を保護するまたは蘇生するこ とができると考えている。ケラチノサイトは典型的な正常哺乳動物細胞であり、 生体中で最も速く増殖する細胞である。傷害および治療に対するケラチノサイト の反応と哺乳動物細胞の反応との相関は極めて高い。単球は、免疫系における白 血球並びに肝臓、腎臓、心臓および脳における器官細胞などの典型的な特殊化さ れた哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞はインビボおよびインビトロで処置する ことができる。 表皮ケラチノサイトは、表皮、毛髪、爪、角状組織、および歯のエナメル質の 有機基質の主要成分である硬タンパク質ケラチンを合成する表皮の特殊化された 上皮細胞である。哺乳動物表皮ケラチノサイトは、表皮細胞の約９５％を構成し 、メラニン細胞と一緒に表皮の二系を形成している。その様々な逐次的段階にお いて、表皮ケラチノサイトは、基底細胞、有棘細胞および顆粒細胞としても知ら れている。 単球は、呼吸バーストを行う単核食細胞白血球であり、反応性酸素に媒介され た表皮中の損傷に関与している。白血球は、二つの主要な群、すなわち、細胞質 中の豊富な顆粒を有する白血球である顆粒性白血球（顆粒球）および細胞質中の 独特の顆粒を含まない白血球である非顆粒性白血球（非顆粒球）に分類すること ができ且つリンパ球および単球を包含する白血球または小体である。食細胞は、 微生物または他の細胞および外来粒子を摂取する細胞である。単球は、大型単核 白血球およびヒアリンまたは遷移白血球としても知られている。 表皮ケラチノサイト細胞および単球細胞は多数の酸素生成機序を有し、そして それぞれの種類の機序が機能する程度は、それぞれの種類の細胞で異なる。単球 においては、例えば、呼吸バースト過程は表皮ケラチノサイトの場合よりも顕著 である。したがって、本発明の治療的創傷治癒組成物中の成分は、治療される症 状に関与した細胞の種類に応じて変化しうる。 上記のように、実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、哺乳動物細胞、 好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置するための治療的創傷治癒組成物は、（ ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から 成る群より選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不 飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸で あるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）におい て、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置するための治療的創 傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩および それらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、乳酸の薬学 的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、 および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細 胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第 三の態様（Ｉ．Ｃ）において、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイト を処置するための治療的創傷治癒組成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和お よび不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂 肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。実施態様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ） において、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置するための治 療的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれら の混合物から成る群より選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ） 飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必 要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む。 ピルビン酸（２−オキソプロパン酸、α−ケトプロピオン酸、ＣＨ3ＣＯＣＯ ＯＨ）またはピルベートは、タンパク質および炭水化物代謝における並びにクエ ン酸回路における基本的中間体である。クエン酸回路（トリカルボン酸回路、ク レブス回路）は、呼吸組織において有機化合物を酸化して電子を輸送系に与える ことによって酸素を還元してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を生成する主要な反 応経路である。アセチル補酵素Ａ（「活性アセチル」）はこの過程で酸化された 後、種々の生物学的過程で用いられ、そして多数の脂肪酸およびステロールの生 合成における前駆体である。二つの主要なアセチル補酵素Ａ源は、グルコースお よび脂肪酸の代謝に由来する。解糖は、細胞質中においてグルコース分子がそれ ぞれ変換されて２分子のピルビン酸になる一連の変換から成る。次に、ピルビン 酸はミトコンドリアに入ることができ、そこでそれは酵素および補因子の存在下 で補酵素Ａによって酸化されアセチル補酵素Ａになる。次に、アセチル補酵素Ａ はクエン酸回路に入ることができる。 筋肉中において、ピルビン酸（グリコーゲンに由来する）は、運動中に起こり うる嫌気性代謝の際に還元されて乳酸になりうる。乳酸は、休息中に再度酸化さ れ且つ一部分は再変換されてグリコーゲンになる。ピルベートはまた、抗酸化剤 として作用して細胞中の酸素ラジカルを中和することができるし且つ多機能オキ シダーゼ系において細胞障害を逆転するのに用いることができる。 本発明のピルベートは、ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩、ピ ルビン酸のプロドラッグおよびそれらの混合物から成る群より選択することがで きる。概して、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩は、アルカリ塩およびアルカ リ土類塩であってよい。好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸、ピルビン酸リ チウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム 、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メ チル、α−ケトグルタル酸およびそれらの混合物から成る群より選択される。更 に好ましくは、ピルベートは、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピ ルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マ ンガン等およびそれらの混合物から成る群より選択される。最も好ましくは、ピ ルベートはピルビン酸ナトリウムである。 本発明の治療的創傷治癒組成物中に存在するピルベートの量は、治療的に有効 な量である。ピルベートの治療的有効量とは、本発明の組成物が哺乳動物細胞に 対する傷害を防止するおよび減少させるまたは傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度 を増加させるのに必要なピルベートの量である。ピルベートの正確な量は、処置 される症状の種類並びに組成物中の他の成分のような因子によって左右される選 択の問題である。好ましい実施態様において、ピルベートは、治療的創傷治癒組 成物中に、治療的創傷治癒組成物の約１０重量％〜約５０重量％、好ましくは、 約２０重量％〜約４５重量％、そして更に好ましくは、約２５重量％〜約４０重 量％の量で存在する。 Ｌ−乳酸（（Ｓ）−２−ビトロキシプロパン酸、（＋）α−ヒドロキシプロピ オン酸、ＣＨ3ＣＨＯＨＣＯＯＨ）またはラクテートは、哺乳動物の血液および 筋液中に少量で存在する。乳酸濃度は、激しい活動後の筋肉および血液中で増加 する。ラクテートは、細胞フィードバック機序の成分であり、細胞の自然の呼吸 バーストを阻害し、それによって酸素ラジカルの生成を抑制する。 本発明のラクテートは、乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩、乳酸のプロドラ ッグおよびそれらの混合物から成る群より選択することができる。概して、乳酸 の薬学的に許容しうる塩は、アルカリ塩およびアルカリ土類塩であってよい。好 ましくは、ラクテートは、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム 、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガン等およびそれら の混合物から成る群より選択される。更に好ましくは、ラクテートは、乳酸、乳 酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、 乳酸マンガンおよびそれらの混合物から成る群より選択される。最も好ましくは 、ラクテートは乳酸である。 本発明の治療的創傷治癒組成物中に存在するラクテートの量は、治療的に有効 な量である。ラクテートの治療的有効量とは、本発明の組成物が哺乳動物細胞に 対する傷害を防止するおよび減少させるまたは傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度 を増加させるのに必要なラクテートの量である。経口摂取用組成物に対するラク テートの治療的有効量とは、哺乳動物細胞を保護するおよび蘇生するように白血 球の呼吸バースト過程を抑制するのに必要な量である。経口摂取用組成物中のラ クテートの治療的有効量は、血清中で普通に見出されるラクテートの量の約５〜 約１０倍である。ラクテートの正確な量は、処置される症状の種類並びに組成物 中の他の成分のような因子によって左右される選択の問題である。好ましい実施 態様において、ラクテートは、治療的創傷治癒組成物中に、治療的創傷治癒組成 物の約１０重量％〜約５０重量％、好ましくは、約２０重量％〜約４５重量％、 そして更に好ましくは、約２５重量％〜約４０重量％の量で存在する。 抗酸化剤は、酸化反応を阻害するかまたは酸素若しくは過酸化物によって促進 される反応を抑制する物質である。抗酸化剤、特に、脂溶性抗酸化剤は、細胞膜 中に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって膜を保護することができる 。本発明において有用な抗酸化剤は、ビタミンＡの全ての形（レチノール）；ビ タミンＡ2の全ての形（３，４−ジデヒドロレチノール）；カロチンの全ての形 、例えば、α−カロチン、β−カロチン（β，β−カロチン）、γ−カロチン、 δ−カロチン；ビタミンＣの全ての形（Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン 酸）；トコフェロールの全ての形、例えば、ビタミンＥ（α−トコフェロール、 ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリ メチルトリ−デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オル）、β−トコフェロ ール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコキノン、トコトリエノー ル、および容易に加水分解されてビタミンＥになるビタミンＥエステル、例えば 、ビタミンＥ酢酸エステルおよびビタミンＥコハク酸エステル、並びに薬学的に 許容しうるビタミンＥ塩、例えば、ビタミンＥリン酸塩；ビタミンＡ、カロチン 、ビタミンＣおよびビタミンＥのプロドラッグ；ビタミンＡ、カロチン、ビタミ ンＣおよびビタミンＥの薬学的に許容しうる塩；等並びにそれらの混合物から成 る群より選択することができる。好ましくは、抗酸化剤は、ビタミンＡ、β−カ ロチン、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステルおよびそれらの混合物から成る脂 溶性抗酸化剤の群より選択される。更に好ましくは、抗酸化剤はビタミンＥまた はビタミンＥ酢酸エステルである。最も好ましくは、抗酸化剤はビタミンＥ酢酸 エステルである。 本発明の治療的創傷治癒組成物中に存在する抗酸化剤の量は、治療的に有効な 量である。抗酸化剤の治療的有効量とは、本発明の組成物が哺乳動物細胞に対す る傷害を防止するおよび減少させるまたは傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増 加させるのに必要な抗酸化剤の量である。抗酸化剤の正確な量は、処置される症 状の種類並びに組成物中の他の成分のような因子によって左右される選択の問題 である。好ましい実施態様において、抗酸化剤は、治療的創傷治癒組成物中に、 治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約４０重量％、好ましくは、約０．２ 重量％〜約３０重量％、そして更に好ましくは、約０．５重量％〜約２０重量％ の量で存在する。 本発明の飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、哺乳動物細胞膜の修復および新 規細胞の生産に必要な脂肪酸である。脂肪酸は、動物性および植物性油脂中で見 出されるカルボン酸化合物である。脂肪酸は脂質として分類され、４〜２２個の 炭素原子および０〜３個の二重結合を有するアルキル基の鎖から成り且つ末端カ ルボキシル基−ＣＯＯＨを特徴とする。脂肪酸は飽和であってよいしまたは不飽 和であってよいし、しかも固体、半固体または液体であってよい。最も一般的な 飽和脂肪酸は、酪酸（Ｃ4）、ラウリン酸（Ｃ12）、パルミチン酸（Ｃ16）およ びステアリン酸（Ｃ18）である。不飽和脂肪酸は、通常、植物に由来し、そして 特徴的な末端カルボキシル基を有する１６〜２２個の炭素原子および０〜３個の 二重結合を有するアルキル鎖から成る。最も一般的な不飽和脂肪酸は、オレイン 酸、リノール酸およびリノレン酸（全てのＣ18酸）である。 概して、本発明における哺乳動物細胞膜の修復に必要な飽和および不飽和脂肪 酸の混合物は、動物性および植物性脂肪およびワックス、本発明において有用な 飽和および不飽和脂肪酸のプロドラッグ並びにそれらの混合物に由来しうる。例 えば、治療的創傷治癒組成物中の脂肪酸は、傷ついた細胞の修復に容易に利用可 能であるモノ−、ジ−若しくはトリグリセリド、または遊離脂肪酸、或いはそれ らの混合物の形であってよい。細胞は、細胞の生存能力に必要な化学的成分およ びエネルギーを生産し且つ過剰のエネルギーを脂肪の形で貯蔵する。脂肪は、エ ネルギーの貯蔵供給に備えるために生体器官の間に貯蔵された脂肪組織である。 好ましい動物性脂肪およびワックスの脂肪酸組成は、ヒト脂肪およびヒト母乳中 に含まれる脂肪のそれと似ている。好ましい動物性脂肪およびワックスは、ヒト 脂肪、ニワトリ脂肪、ウシ脂肪（本明細書中において性別または年齢とは無関係 にウシ家畜として定義される）、ヒツジ脂肪、ウマ脂肪、ブタ脂肪およびクジラ 脂肪から成る群より選択することができる。更に好ましい動物性脂肪およびワッ クスは、ヒト脂肪およびニワトリ脂肪から成る群より選択することができる。最 も好ましい動物性脂肪はヒト脂肪である。他の脂肪およびワックスの混合物、例 えば、脂肪酸組成が動物性脂肪およびワックスのそれと、好ましくはヒト脂肪お よびワックスのそれと似ている植物性ワックス（特に、ヒマワリ油）、海産油（ 特に、サメ肝油）並びに合成ワックスおよび油を用いてもよい。 好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、組成がヒト 脂肪のそれと似ていて、以下の脂肪酸、すなわち、酪酸、カプロン酸、カプリル 酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸 、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ア ラキジン酸およびガドレイン酸を含む。好ましくは、酪酸、カプロン酸、カプリ ル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン 酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキジン酸およびガドレイン酸が、混合物中にそれぞれほぼ以下の重量百分率 で（炭素鎖数および不飽和の数をそれぞれ括弧内に示す）、すなわち、０．２％ 〜０．４％（Ｃ4）、０．１％（Ｃ6）、０．３％〜０．８％（Ｃ8）、２．２％ 〜３．５％（Ｃ10）、０．９％〜５．５％（Ｃ12）、２．８％〜８．５％（Ｃ14 ）、０．１％〜０．６％（Ｃ14:1）、２３．２％〜２４．６％（Ｃ16）、１．８ ％〜３．０％（Ｃ16:1）、６．９％〜９．９％（Ｃ18）、３６．０％〜３６．５ ％（Ｃ18:1）、２０％〜２０．６％（Ｃ18:2）、７．５％〜７．８％（Ｃ18:3） 、１．１％〜４．９％（Ｃ20）および３．３％〜６．４％（Ｃ20:1）存在する。 もう一つの好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物は、 典型的に、以下の脂肪酸、すなわち、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイ ン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、マル ガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジ ン酸およびガドレイン酸を含むニワトリ脂肪である。好ましくは、ラウリン酸、 ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレ イン酸、マルガリン酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー ル酸、リノレン酸、アラキジン酸およびガドレイン酸が、混合物中にそれぞれほ ぼ以下の重量百分率で、すなわち、０．１％（Ｃ12）、０．８％（Ｃ14）、０． ２％（Ｃ14:1）、０．１％（Ｃ15）、２５．３％（Ｃ16）、７．２％（Ｃ16:1） 、０．１％（Ｃ17）、０．１％（Ｃ17:1）、６．５％（Ｃ18）、３７．７％（Ｃ18:1 ）、２０．６％（Ｃ18:2）、０．８％（Ｃ18:3）、０．２％（Ｃ20）および ０．３％（Ｃ20:1）、いずれも百分率＋／−１０％で存在する。 もう一つの好ましい実施態様において、飽和および不飽和脂肪酸の混合物はレ シチンを含む。レシチン（ホスファチジルコリン）は、生きている全ての生物（ 植物および動物）中で見出されるホスファチドであり、神経組織および脳物質の 重要な成分である。レシチンは、リン酸のコリンエステルに対して結合した、ス テアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸のジグリセリドの混合物である。商 用製品は、主として、ダイズ油の製造において副生成物として得られるダイズレ シチンである。ダイズレシチンは、パルミチン酸１１．７％、ステアリン酸４． ０％、パルミトレイン酸８．６％、オレイン酸９．８％、リノール酸５５．０％ 、リンレン酸４．０％、Ｃ20〜Ｃ22酸（アラキドン酸を含む）５．５％を有する 。レシチンは、以下の式 （式中、Ｒは、ステアリン酸、バルミチン酸およびオレシン酸から成る群より選 択される） によって表わすことができる。 脂肪酸混合物中に存在する上記脂肪酸およびそれらの百分率は一例として与え られる。脂肪酸混合物中に存在する脂肪酸の正確な種類および脂肪酸混合物中に 用いられる脂肪酸の正確な量は、最終製品において望まれる結果が得られるよう に変更することができ、このような変更は今のところ、過度の実験を必要とする ことなく当業者の能力の範囲内である。 本発明の治療的創傷治癒組成物中に存在する脂肪酸の量は、治療的に有効な量 である。脂肪酸の治療的有効量とは、本発明の組成物が哺乳動物細胞に対する傷 害を防止するおよび減少させるまたは傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるのに必要な脂肪酸の量である。用いられる脂肪酸の正確な量は、混合物中に 用いられる脂肪酸の種類および配分、処置される症状の種類、並びに組成物中の 他の成分のような因子によって左右される。好ましい実施態様において、脂肪酸 は、治療的創傷治癒組成物中に、治療的創傷治癒組成物の約１０重量％〜約５０ 重量％、好ましくは、約２０重量％〜約４５重量％、そして更に好ましくは、約 ２５重量％〜約４０重量％の量で存在する。 本発明により、哺乳動物細胞を処置するための実施態様１（Ｉ）の治療的創傷 治癒組成物は、 （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ） （４）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択することができる。 好ましくは、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置するため の実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は、 （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物；並びに （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および補乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択することができる。 更に好ましくは、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置する ための実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は、 （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物；並びに （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択することができる。 更に好ましくは、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置する ための実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は、 （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物；並びに （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択することができる。 最も好ましくは、哺乳動物細胞、好ましくは、表皮ケラチノサイトを処置する ための実施態様１（Ｉ）の創傷治癒組成物は、 （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む。 最も好ましくは、哺乳動物細胞、好ましくは、単球を処置するための実施態様 １（Ｉ）の創傷治癒組成物は、 （Ｉ．Ｄ） （４）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む。 本開示中で、出願人は、治療的創傷治癒組成物および抗ウイルス薬が、予想外 の共働様式で、哺乳動物細胞に対する傷害を防止し且つ減少させ、傷ついた哺乳 動物細胞の蘇生速度を増加させ、そしてウイルス力価を増加させるように一緒に 作用すると出願人が考えている様々な理論または機序を示唆する。出願人は本発 明を説明する様々な機序を提示することができるが、理論によって拘束されたく はない。これらの理論は、本発明をよく理解するために示されるが、請求の範囲 の有効な範囲を制限するためのものではない。 実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、出願人は、ピルベートは細胞内 に輸送されることができ、そこにおいてそれは抗酸化剤として作用して細胞中の 酸素ラジカルを中和することができると考える。ピルベートはまた、細胞内にお いてクエン酸回路で用いられて、細胞の生存能力を増加させるエネルギーを提供 することができるし且つ重要な生体分子の合成において前駆体として用いられて 細胞増殖を促進することができる。更に、ピルベートは、多機能オキシダーゼ系 で用いられて細胞障害を逆転することができる。抗酸化剤、特に、脂溶性抗酸化 剤は、細胞膜中に吸収されて酸素ラジカルを中和し、それによって膜を保護する ことができる。本発明における飽和および不飽和脂肪酸は、哺乳動物細胞の蘇生 に必要な脂肪酸であり、しかも傷ついた細胞の修復および新規細胞の増殖に容易 に利用可能である。酸素ラジカルによって傷ついた細胞は、細胞膜を修復するた めに不飽和脂肪酸を生産する必要がある。しかしながら、細胞による不飽和脂肪 酸の生産は酸素を必要とする。したがって、傷ついた細胞は、不飽和脂肪酸を生 産するための高濃度の酸素を必要とし、同時に、細胞中の酸素濃度を減少させて 酸化的傷害を減少させる必要がある。修復に必要な不飽和脂肪酸と一緒に細胞を 提供することにより、不飽和脂肪酸に対する細胞の要求は低減し且つ高酸素濃度 に対する要求もまた低減する。 細胞内のピルベートおよび細胞膜中の抗酸化剤の組合わせは、細胞中の過酸化 水素生産を、成分のどちらかの種類を単独で用いることによって達成されうるよ りも少ない濃度まで減少させるように予想外の共働様式で作用する。治療的創傷 治癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害 するピルベートおよび抗酸化剤の能力を有意に増大させる。細胞膜を安定化させ ることにより、不飽和脂肪酸はまた、膜機能を向上させ且つ細胞中へのピルベー ト輸送を促進する。したがって、実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）の治療的創 傷治癒組成物中の三成分は、予想外の共働様式で作用して、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せる。 実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、ラクテートは抗酸化剤として用 いられる。抗酸化剤は、酸素ラジカルが既に生成された後に該ラジカルと反応し 且つそれを中和する。一方、ラクテートは、細胞フィードバック機序の成分であ り、呼吸バースト過程を阻害して活性酸素種の生成を抑制する。活性酸素種を中 和するピルベートと、呼吸バースト過程を抑制するラクテートとの組合わせは、 細胞中の過酸化水素生産を、成分のどちらかの種類を単独で用いることによって 達成されうるよりも少ない濃度まで減少させるように共働様式で作用する。治療 的創傷治癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸混合物の存在は、反応性酸素生産 を阻害するピルベートおよびラクテートの能力を有意に増大させる。したがって 、実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）の治療的創傷治癒組成物中の三成分は、共 働様式で作用して哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生させる。 実施態様１の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、この実施態様の治療的創傷治癒 組成物中の飽和および不飽和脂肪酸混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害する 抗酸化剤の能力を有意に増大させる。活性酸素種を中和する抗酸化剤と、細胞膜 を再建し且つ酸素に対する細胞の要求を低減させる脂肪酸との組み合わせは、細 胞中の過酸化水素生産を、成分のどちらかの種類を単独で用いることによって達 成されうるよりも少ない濃度まで減少させるように共働様式で作用する。したが って、実施態様１の第三の態様（Ｉ．Ｃ）の治療的創傷治癒組成物中の成分は、 共働様式で作用して哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生させる。 実施態様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ）において、単球では表皮ケラチノサイトの 場合よりも呼吸バースト過程が顕著であるのでラクテートが用いられる。呼吸バ ースト過程を抑制するラクテートと、活性酸素種を中和する抗酸化剤との組合わ せは、細胞中の過酸化水素生産を、どちらかの成分単独で達成されうるよりも少 ない濃度まで減少させるように共働様式で作用する。この実施態様の治療的創傷 治癒組成物中の飽和および不飽和脂肪酸混合物の存在は、反応性酸素生産を阻害 するラクテートおよび抗酸化剤の能力を有意に増大させる。したがって、実施態 様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ）の治療的創傷治癒組成物中の三成分は、予想外の共 働様式で一緒に作用して哺乳動物細胞を保護し且つ蘇生させる。 したがって、上記実施態様で示した成分の組み合わせは、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるように増大された方式で一緒に作用する。上記実施態様それぞれの成分の組 み合わせの治療効果は、個々の治療的成分を単に加えることによって期待される よりも極めて大きい。したがって、哺乳動物細胞を処置するための出願人の治療 的創傷治癒組成物は、細胞内過酸化水素生産濃度を減少させる、細胞障害性物質 に対する細胞耐性を増加させる、および細胞の生存能力を増加させる能力を有す る。 Ｂ．実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の製造法 本発明は、実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）を製造する方法 に関する。概して、治療的創傷治癒組成物は、組成物の成分の混合物を生成する ことによって製造される。実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、治療的 創傷治癒組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およ びそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）抗酸化剤、およ び（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の 蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物の混合物を生成することによ って製造される。実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、治療的創傷治癒 組成物は、（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれら の混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許 容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物細胞の蘇 生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物の混合物を生成することによっ て製造される。実施態様１の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、治療的創傷治癒組 成物は、（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜 の修復および哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 の混合物を生成することによって製造される。実施態様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ ）において、治療的創傷治癒組成物は、（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる 塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤 、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物の混合物を生成するこ とによって製造される。 若干の出願に対して、混合物は、水などの溶媒中で生成してよいし、必要なら ば界面活性剤を加えてよい。必要ならば、溶媒のｐＨを約３．５〜約８．０、好 ましくは約４．５〜約７．５、そして最も好ましくは、約６．０〜約７．４の範 囲に調整する。次に、混合物を滅菌濾過する。他の成分もまた、当業者によって 周知の所望の組成物の性状によって指示されるように治療的創傷治癒組成物中に 包含することができる。最終の治療的創傷治癒組成物は、薬学技術分野において 一般的に知られている方法を用いて容易に製造される。 好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物細胞に対する傷害を防止し且 つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加させるための治療的 創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ）を製造する方法であって、以下の成分、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物 から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生に必要 な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を混合する工程を含む上記方法に関する。 Ｃ．実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の使用法 本発明は、実施態様１（Ｉ）の治療的創傷治癒組成物をインビボおよびインビ トロで使用する方法に関する。概して、治療的創傷治癒組成物は、該治療的組成 物を哺乳動物細胞と接触させることによって用いられる。 実施態様１の第一の態様（Ｉ．Ａ）において、本発明は、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるための方法であって、（Ａ）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容 しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）抗 酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞 の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む治療的創傷治癒組成 物を提供し、そして（Ｂ）該治療的創傷治癒組成物と該哺乳動物細胞とを接触さ せる工程を含む上記方法に関する。 実施態様１の第二の態様（Ｉ．Ｂ）において、本発明は、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるための方法であって、（Ａ）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容 しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択されるピルベート、（ｂ）乳 酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成る群より選択され るラクテート、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動 物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む治療的創傷治 癒組成物を提供し、そして（Ｂ）該治療的創傷治癒組成物と該哺乳動物細胞とを 接触させる工程を含む上記方法に関する。 実施態様１の第三の態様（Ｉ．Ｃ）において、本発明は、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるための方法であって、（Ａ）（ａ）抗酸化剤および（ｂ）飽和および不飽和 脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂 肪酸の混合物を含む治療的創傷治癒組成物を提供し、そして（Ｂ）該治療的創傷 治癒組成物と該哺乳動物細胞とを接触させる工程を含む上記方法に関する。 実施態様１の第四の態様（Ｉ．Ｄ）において、本発明は、哺乳動物細胞に対す る傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加さ せるための方法であって、（Ａ）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およ びそれらの混合物から成る群より選択されるラクテート、（ｂ）抗酸化剤、およ び（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生に必要 な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物を含む治療的創傷治癒組成物を提供し、 そして（Ｂ）該治療的創傷治癒組成物と該哺乳動物細胞とを接触させる工程を含 む上記方法に関する。 好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物の創傷を治癒させる方法であ って、 （Ａ）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生 に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ）を提供し；そして （Ｂ）該治療的創傷治癒組成物を該創傷と接触させる 工程を含む上記方法に関する。 本発明の実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）を用いて治癒しうる創傷 の種類は、表皮損傷を引き起こす傷害に起因するもの、例えば、切り傷、切断器 具によって皮膚が破壊されている創傷、および裂傷、鋭敏でないすなわち切れ味 の悪い器具によって皮膚が破壊されている創傷である。治療的組成物はまた、種 々の皮膚科疾患、例えば、角質増殖症、光老化、熱傷、皮膚移植による提供者部 位創傷、潰瘍（皮膚、褥瘡性、静脈性、うっ血性および糖尿病性）、乾癬、皮膚 発疹および日焼け光反応性過程を治療するのに用いることができる。局所用治療 的組成物はまた、口内洗剤またはスプレーの形で口内に用いて、口内潰瘍および 熱傷などの傷ついた口内組織の治癒を保護し且つ促進することができる。更に、 局所用治療的組成物を眼科用製剤で用いて、眼の潰瘍、放射状角膜切開、角膜移 植、エピケラトファキア（ｅｐｉｋｅｒａｔｏｐｈａｋｉａ）および他の外科手 術によって生じた創傷に起因するような創傷を治療することができる。局所用治 療的組成物は、更に、肛門直腸用クリーム剤および坐剤で用いて、肛門かゆみ、 直腸炎、肛門裂傷および痔のような症状を治療することができる。好ましい実施 態様において、治療的組成物は、切り傷および裂傷などの創傷を治療するのに用 いられる。 本発明の実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）は、局所用製品、経口摂 取用製品および組織培養培地中で用いて、哺乳動物細胞を保護し且つ傷ついた哺 乳動物細胞の蘇生速度を増加させることができる。例えば、治療的創傷治癒組成 物は、局所用スキンケア製品で用いて、角質増殖症、光老化および日焼け光反応 性過程などの種々の皮膚科疾患の治療の場合のように、皮膚組織を保護し且つそ の蘇生速度を増加させることができる。皮膚に対する傷害は様々な理由で起こり うる。傷害は、しばしば、頻繁に手を洗う人、ストレスに満ちた環境条件にさら されている（日光または化学薬品に対する過剰暴露）人、または初老の人若しく は強調した疾患を有する人に起こる。本発明の創傷治癒組成物のローションへの 添加は、紫外線、化学薬品および激しい乾燥の有害な作用から皮膚を保護するで あろう皮膚に対する抗酸化剤源を提供する。創傷治癒組成物は、以下の指示、す なわち、（ａ）給湿および保護；（ｂ）乾燥ひび割れ皮膚の治癒；（ｃ）おむつ かぶれなどの炎症を起こした皮膚の処置；（ｄ）他の疾患（毒物性皮膚炎）によ る重症の乾燥皮膚の治癒；（ｅ）乾癬および他の高増殖性疾患の治療；（ｆ）紫 外線損傷からの皮膚の保護（抗酸化剤皮膚置換）；（ｇ）脂漏症の治療；および （ｈ）ひげそり用ローション以後のひげそり創傷の処置に対して用いることがで きる。 局所用治療的組成物はまた、口内洗剤またはスプレーの形で口内に用いて、口 内潰瘍および熱傷などの傷ついた口内組織の治癒を保護し且つ促進することがで きる。更に、局所用治療的組成物を眼科用製剤、例えば、アイケア製品で用いて 、コンタクトレンズの洗浄に用いられる過酸化水素を中和することができる。局 所用治療的創傷治癒組成物は、更に、肛門直腸用クリーム剤および坐剤で用いて 、肛門かゆみ、直腸炎、肛門裂傷および痔のような症状を治療することができる 。最初に白血球が創傷部位に入ると、その細胞は酸素ラジカルを放出し、創傷部 位の抗酸化剤を減少させ、それによって治癒過程が損なわれる。創傷治癒製剤中 への本発明の創傷治癒組成物の包含は、用いうる抗酸化剤、および膜修復に必要 な脂肪酸源を該部位に与えることによって治癒を促進すると考えられる。創傷治 癒 組成物は、以下の指示、すなわち、（ａ）切り傷およびすり傷の治癒；（ｂ）熱 傷（瘢痕および痂皮をほとんど残さずに熱傷を治癒させる）；（ｃ）褥瘡性潰瘍 ；（ｄ）とこずれ、褥瘡；（ｅ）裂傷、痔；（ｆ）免疫刺激剤との併用（欠陥の ある人を治癒させる場合の刺激された治癒）；（ｇ）外科手術後創傷；（ｈ）包 帯；（ｉ）糖尿病性潰瘍；（ｊ）静脈性潰瘍；および（ｋ）創傷洗浄剤との併用 に用いることができる。 治療的創傷治癒組成物はまた、経口摂取用製品中で用いて、胃粘膜における侵 食、胃潰瘍および出血の蘇生速度を保護し且つ増加させることができる。他の経 口摂取用治療的製品としては、発作薬；自己免疫疾患薬；関節炎薬；潰瘍薬；癌 薬（細胞障害性物質）；局所心室機能を向上させ且つ正常な心拍数および圧迫機 能を回復させる心臓薬；傷ついた組織を修復する肺薬；アルコール源の脂質生成 を抑制し且つ肝臓脂肪症を防止する肝臓薬；尿路結石（腎臓結石）を抑制する腎 臓薬；重金属中毒、シアニド中毒、硫化ナトリウム中毒、他の種類の中毒に拮抗 する解毒薬があり、組織に対して傷害を生じる酸素ラジカルの生成を減少させ且 つ中和して、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を保護し且つ更に増大させる。治 療的創傷治癒組成物はまた、肝炎、胃炎、大腸炎、食道炎、関節炎および膵炎な どの炎症性疾患を治療する経口摂取用製品中で用いることができる。 本発明の治療的創傷治癒組成物はまた、組織培養培地および器官移植培地中で 用いて、哺乳動物細胞に対する傷害を防止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳 動物細胞の蘇生速度を増加させることができる。組織培養物および移植器官は、 傷ついた細胞によって培地中に生じた反応性酸素種に遭遇する。輸送および移植 の際に、虚血後の再灌流傷害のための酸化的損傷に対して特に感受性の器官は、 角膜、肝臓、心臓および腎臓である。治療的創傷治癒組成物は、このような移植 器官に対する再灌流傷害をなくすのに有用でありうる。 具体的な実施態様において、本発明は、哺乳動物を培地中で保存する方法であ って、 （Ａ） （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ） （４）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択される治療的創傷治癒組成物を提供し； （Ｂ）培地中の哺乳動物細胞を提供し；そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療的創傷治癒組成物と、工程（Ｂ）からの培地中の 哺乳動物細胞とを接触させる 工程を含む上記方法に関する。 Ｄ．実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の製剤 いったん製造されたら、本発明の実施態様１の治療的創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ 〜Ｄ）は、将来の使用のために貯蔵することができるしまたは種々の薬剤組成物 を製造するために薬学的に許容しうる担体と一緒に有効量で配合することができ る。薬学的に許容しうる担体の例は、薬剤器具、局所用ビヒクル（非口内および 口内用）および経口摂取用ビヒクルである。 薬剤器具の例は、縫合糸、ステープル、ガーゼ、包帯、熱傷用包帯剤、人工皮 膚、リポソームまたはミセル製剤、マイクロカプセル、ガーゼ包帯剤に浸すため の水性ビヒクル等およびそれらの混合物である。非口内局所用組成物は、非口内 局所用ビヒクル、例えば、クリーム剤、ゲル製剤、泡剤、軟膏剤およびスプレー 剤、膏薬並びにフィルム剤を用い、それらは皮膚または体腔に用いるためであっ て、口に用いるものではない。口内局所用組成物は、口内用ビヒクル、例えば、 口内洗剤、すすぎ液、口内スプレー剤、懸濁剤および歯科用ゲル剤を用い、それ らは口に用いるためであって、摂取されるものではない。経口摂取用組成物は、 経口摂取用または部分的に経口摂取しうるビヒクル、例えば、硬質および軟質糖 菓を含む糖菓増量剤、例えば、トローチ、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁剤、咀 しゃくキャンディーおよびチューインガムを用いる。 本発明の一つの態様において、治療的創傷治癒組成物は、縫合糸、ステープル 、ガーゼ、包帯、熱傷用包帯剤、人工皮膚、リポソームまたはミセル製剤、マイ クロカプセル、ガーゼ包帯剤に浸すための水性ビヒクル等およびそれらの混合物 であってよい薬剤器具中に包含される。場合により、種々の伝統的成分、例えば 、緩衝剤、保存剤、等張化剤、抗酸化剤、粘性調整用のまたはエキステンダーと して用いるためのポリマーおよび賦形剤等を有効量で薬剤組成物中に含むことが できる。このような伝統的成分の具体的典型的な例としては、酢酸およびホウ酸 緩衝剤；チメロソル、ソルビン酸、メチルおよびプロピルパラベン並びにクロロ ブタノール保存剤；張性を調整するための塩化ナトリウムおよび糖；および賦形 剤、例えば、マンニトール、ラクトースおよびスクロースがある。薬学技術分野 業者に知られている他の慣用的な薬品添加剤もまた、薬剤組成物中で用いること ができる。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物を薬剤器具中で 用いることができる。これらの量は、過度の実験を必要とすることなく当業者に よって容易に決定される。用いられる治療的創傷治癒組成物の正確な量は、治療 的創傷治癒組成物の種類および濃度並びに用いられる薬剤器具の種類などの因子 に左右される。したがって、治療的創傷治癒組成物の量は、最終製品で望まれる 結果を得るように変更することができ、このような変更は、過度の実験を必要と することなく当業者の能力の範囲内である。好ましい実施態様において、薬剤組 成物は、治療的創傷治癒組成物を薬剤組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量 で含むであろう。更に好ましい実施態様において、薬剤組成物は、治療的創傷治 癒組成物を薬剤組成物の約０．１重量％〜約３重量％の量で含むであろう。最も 好ましい実施態様において、薬剤組成物は、治療的創傷治癒組成物を薬剤組成物 の約０．１重量％〜約１重量％の量で含むであろう。 本発明は、薬剤組成物を製造する方法に関する。該して、薬剤組成物は、治療 的有効量の治療的創傷治癒組成物を、薬剤器具および最終の所望の薬剤組成物の 他の成分と接触させることによって製造される。治療的創傷治癒組成物は溶媒中 であってよいし且つ薬剤器具上に吸収されていてよい。 他の成分は、通常、当業者によって周知の所望の組成物の性状によって指示さ れるように組成物中に包含されるであろう。最終の薬剤組成物は、薬学技術分野 において一般的に知られている方法を用いて容易に製造される。 本発明のもう一つの態様において、治療的創傷治癒組成物は、クリーム、ゲル 、泡、軟膏、スプレー等の形であってよい非口内局所用ビヒクル中に包含される 。薬学技術分野において知られている典型的な無毒性非口内局所用ビヒクルを本 発明において用いることができる。好ましい非口内局所用ビヒクルは、水および 薬学的に許容しうる水混和性有機溶媒、例えば、エチルアルコール、イソプロピ ルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン等およびこれら溶媒の混合物 である。水−アルコール混合物が特に好ましく、概して、それぞれ約１：１〜約 ２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、そして最も好ましくは約３：１〜 約１０：１の重量比で用いられる。 非口内局所用治療的創傷治癒組成物は、それらの製品中に用いられる慣用的な 添加剤を含んでいてもよい。慣用的な添加剤としては、保湿剤、皮膚軟化薬、滑 沢剤、安定剤、染料および香料があり、但し、添加剤は治療的創傷治癒組成物の 治療的性質を妨げないという条件付きである。 非口内局所用治療的創傷治癒組成物に適した有用な保湿剤としては、グリセリ ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、フルクトー ス等およびそれらの混合物がある。保湿剤は、用いられる場合、局所用治療的創 傷治癒組成物の約１０重量％〜約２０重量％の量で存在してよい。 非口内局所用治療的創傷治癒組成物において有用な着色剤（カラー、カララン ト）は、所望の色を生じる有効量で用いられる。これらの着色剤は、非口内局所 用治療的創傷治癒組成物の最大約６重量％までの量で包含されていてよい顔料を 含む。好ましい顔料である二酸化チタンは、非口内局所用治療的創傷治癒組成物 の最大約２重量％まで、好ましくは約１重量％未満の量で包含されていてよい。 着色剤としては、更に、食品、薬物および化粧用途に適した天然食用着色剤およ び染料を挙げることができる。これらの着色剤は、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．染料および レーキとして知られている。前述の用途に受容される材料は水溶性であるのが好 ましい。典型的な非制限例としては、５，５−インディゴチン・ジスルホン酸の 二ナトリウム塩であるＦ．Ｄ．＆ Ｃ．ブルー２号として知られているインジゴ 染料がある。同様に、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．グリーン１号として知られている染料は トリフェニルメタン染料を含み且つ４−［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウム ベンジルアミノ）ジフェニルメチレン］−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホ ニウムベンジル）−δ−２，５−シクロヘキサジエンイミン］の一ナトリウム塩 である。Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．着色剤およびそれらの対応する化学構造全てについて の十分な詳述は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ，第３版，５巻，８５７〜８８４頁で 見ることができ、その内容は本明細書中に援用される。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物は、非口内局所 用ビヒクルと混合して、局所用治療的創傷治癒組成物を生成することができる。 これらの量は、過度の実験を必要とすることなく当業者によって容易に決定され る。好ましい実施態様において、非口内局所用治療的創傷治癒組成物は、非口内 局所用治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量の治療的創傷 治癒組成物および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の非口内局所 用ビヒクルを含むであろう。更に好ましい実施態様において、非口内局所用治療 的創傷治癒組成物は、非口内局所用治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約 ５重量％の量の治療的創傷治癒組成物を含むであろうし、そして最も好ましい実 施態様において、非口内局所用治療的創傷治癒組成物は、約０．１重量％〜約２ 重量％の量の治療的創傷治癒組成物および組成物の全量を１００重量％にするの に十分な量の非口内局所用ビヒクルを含むであろう。 本発明は、非口内局所用治療的創傷治癒組成物を製造する方法に関する。この ような方法において、非口内局所用治療的創傷治癒組成物は、治療的有効量の本 発明の治療的創傷治癒組成物および非口内局所用ビヒクルを混合することによっ て製造される。最終組成物は、薬学技術分野の業者によって一般的に知られてい る標準的な方法および装置を用いて容易に製造される。本発明によって有用な装 置は薬学技術分野において周知の混合装置を含み、したがって具体的な装置の選 択は当業者に明らかであろう。 本発明のもう一つの態様において、治療的創傷治癒組成物は、口内洗剤、すす ぎ液、口内スプレー、懸濁液、歯科用ゲル等の形であってよい口内用ビヒクル中 に包含される。薬学技術分野において知られている典型的な無毒性口内用ビヒク ルを本発明において用いることができる。好ましい口内用ビヒクルは、水、エタ ノールおよび水−エタノール混合物である。水−エタノール混合物は、概して、 それぞれ約１：１〜約２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、そして最も 好ましくは約３：１〜約１０：１の重量比で用いられる。口内用ビヒクルのｐＨ 値は、概して、約４〜約７、好ましくは約５〜約６．５である。概して、約４未 満のｐＨ値を有する口内用ビヒクルは口内に対して刺激性であり、そして約７よ り大のｐＨ値を有する口内用ビヒクルは、概して、不快な口内感覚をもたらす。 口内局所用治療的創傷治癒組成物はまた、それらの製品中に通常用いられる慣 用的な添加剤を含んでいてよい。慣用的な添加剤としては、フッ素提供化合物、 甘味剤、着香剤、着色剤、保湿剤、緩衝剤および乳化剤があり、但し、添加剤は 治療的創傷治癒組成物の治療的性質を妨げないという条件付きである。 非口内局所用治療的創傷治癒組成物において有用な上記に示された着色剤およ び保湿剤並びに用いられるこれらの添加剤の量は、口内局所用治療的創傷治癒組 成物において用いることができる。 フッ素提供化合物は十分にまたは僅かに水溶性であってよく、そして水中にフ ッ化物イオンまたはイオン含有フッ化物を放出するそれらの能力および組成物中 の他の成分と反応しないそれらの能力を特徴とする。典型的なフッ素提供化合物 は、無機フッ化物塩、例えば、水溶性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ び重金属塩、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム 、フッ化第一銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化第一スズ、フッ化バリウ ム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロジルコ ン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ−およびジフルオロリン 酸アルミニウム、並びにフッ素化ピロリン酸カルシウムナトリウムである。アル カリ金属フッ化物、フッ化スズおよびモノフルオロリン酸塩、例えば、フッ化ナ トリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合 物が好ましい。 本口内局所用治療的創傷治癒組成物中に存在するフッ素提供化合物の量は、用 いられるフッ素提供化合物の種類、フッ素化合物の溶解性および最終口内用治療 的創傷治癒組成物の性状に依る。用いられるフッ素提供化合物は無毒性量でなけ ればならない。概して、フッ素提供化合物は、用いられる場合、口内局所用治療 的創傷治癒組成物の最大約１重量％まで、好ましくは約０．００１重量％〜約０ ．１重量％、そして最も好ましくは約０．００１重量％〜約０．０５重量％の量 で存在するであろう。 甘味剤（スウィートナー）を用いる場合、天然および人工甘味剤双方を含めた 当該技術分野において周知の甘味剤を用いてよい。用いられる甘味剤は、水溶性 甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味 剤、ジペプチド基剤甘味剤、およびタンパク質基剤甘味剤を含むそれらの混合物 をも含めた広範囲の材料から選択することができる。特定の甘味剤に限定される ことなく、典型的な種類および例としては、 （ａ）水溶性甘味剤、例えば、単糖、二糖および多糖、例えば、キシロース、 リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルク トース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロース に由来するフルクトースとグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コー ンシロップ固体、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシドおよびグリシルリ チン並びにそれらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味剤、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリ ンナトリウム塩またはサッカリンカルシウム塩、チクロ塩、３，４−ジヒドロ− ６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナ トリウム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチ ル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩 （アセスルフェーム（Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）−Ｋ）、遊離酸型のサッカリン等 ； （ｃ）ジペプチド基剤甘味剤、例えば、Ｌ−アスパラギン酸誘導甘味剤、例え ば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム （Ａｓｐａｒｔａｍｅ））および米国特許第３，４９２，１３１号明細書で記載 された材料、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３ −チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物（アリテーム（Ａｌｉｔａｍｅ）） 、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−２ ，５−ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５ −ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキ セン）アラニン等； （ｄ）天然に存在する水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味剤、例えば、普通の 砂糖（スクロース）の塩素化誘導体、例えば、スクラロース（Ｓｕｃｒａｌｏｓ e）などの製品名で知られている、クロロデオキシスクロースまたはクロロデオ キシガラクトスクロースの誘導体などのクロロデオキシ糖誘導体；クロロデオキ シスクロースおよびクロロデオキシガラクトスクロース誘導体の例としては、以 下に限定されないが、１−クロロ−１′−デオキシスクロース；４−クロロ−４ −デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−α−Ｄ−フルクトフラノシドまたは ４−クロロ−４−デオキシガラクトスクロース；４−クロロ−４−デオキシ−α −Ｄ−ガラクトピラノシル−１−クロロ−１−デオキシ−β−Ｄ−フルクトフラ ノシドまたは４，１′−ジクロロ−４，１′−ジデオキシガラクトスクロース； １′，６′−ジクロロ−１′，６′−ジデオキシスクロース；４−クロロ−４− デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキ シ−β−Ｄ−フルクトフラノシドまたは４，１′，６′−トリクロロ−４，１′ ，６′−トリデオキシガラクトスクロース；４，６−ジクロロ−４，６−ジデオ キシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−６−クロロ−６−デオキシ−β−Ｄ−フル クトフラノシドまたは４，６，６′−トリクロロ−４，６，６′−トリデオキシ ガラクトスクロース；６，１′，６′−トリクロロ−６，１′，６′−トリデオ キシスクロース；４，６−ジクロロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシル−１，６−ジクロロ−１，６−ジデオキシ−β−Ｄ−フルクトフラノシ ドまたは４，６，１′，６′−テトラクロロ−４，６，１′，６′−テトラデオ キシガラクトスクロース；および４，６，１′，６′−テトラクロロ−４，６， １′，６′−テトラデオキシスクロースがあり；そして （ｅ）タンパク質基剤甘味剤、例えば、タウマオカス・ダニエリ（ｔｈａｕｍ ａｏｃｃｏｕｓ ｄａｎｉｅｌｌｉ）（タウマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ）Ｉお よびＩＩ）がある。 概して、有効量の甘味剤を用いて、独特の口内局所用治療的創傷治癒組成物中 で望まれる甘味水準を提供し、この量は、選択された甘味剤および望まれる最終 口内用治療的製品によって変化するであろう。通常存在する甘味剤の量は、用い られる甘味剤に応じて、口内局所用治療的創傷治癒組成物の約０．００２５重量 ％〜約９０重量％の範囲である。それぞれの種類の甘味剤の量の正確な範囲は当 該技術分野において周知であり、本発明の課題ではない。 用いることができる着香剤（フレーバー、フラボラント）としては、当業者に 知られているフレーバー、例えば、天然および人工フレーバーがある。適当な着 香剤としては、個々でも混合でも、ハッカ、例えば、ペパーミント；カンキツ類 フレーバー、例えば、オレンジおよぴレモン；人工バニラ；シナモン；各種果実 フレーバー等がある。 口内局所用治療的創傷治癒組成物中で用いられる着香剤の量は、通常、最終口 内用治療的創傷治癒組成物の種類、用いられる個々のフレーバーおよび望まれる フレーバーの強さなどの因子に左右される問題である。したがって、着香剤の量 は、最終製品において望まれる結果を得るように変更することができ、そしてこ のような変更は、過度の実験を必要とすることなく当業者の能力の範囲内である 。 概して、着香剤は、用いられる場合、例えば、口内局所用治療的創傷治癒組成物 の約０．０５重量％〜約６重量％の量でありうる量で用いられる。 非口内局所用治療的創傷治癒組成物に適した有用な緩衝液としては、口内局所 用治療的創傷治癒組成物の最大約１重量％まで、好ましくは約０．０５重量％〜 約０．５重量％の量のクエン酸−クエン酸ナトリウム溶液、リン酸−リン酸ナト リウム溶液、および酢酸−酢酸ナトリウム溶液がある。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物は、口内局所用 ビヒクルと混合して、局所用治療的創傷治癒組成物を生成することができる。こ れらの量は、過度の実験を必要とすることなく当業者によって容易に決定される 。好ましい実施態様において、口内局所用治療的創傷治癒組成物は、口内局所用 治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量の治療的創傷治癒組 成物および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の口内局所用ビヒク ルを含むであろう。更に好ましい実施態様において、口内局所用治療的創傷治癒 組成物は、口内局所用治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量 の治療的創傷治癒組成物を含むであろうし、そして最も好ましい実施態様におい て、口内局所用治療的創傷治癒組成物は、約０．１重量％〜約２重量％の量の治 療的創傷治癒組成物および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の口 内局所用ビヒクルを含むであろう。 本発明は、口内局所用治療的創傷治癒組成物を製造する方法に関する。このよ うな方法において、口内局所用治療的創傷治癒組成物は、治療的有効量の本発明 の治療的創傷治癒組成物および口内局所用ビヒクルを混合することによって製造 される。最終組成物は、薬学技術分野の業者によって一般的に知られている標準 的な方法および装置を用いて容易に製造される。本発明によって有用な装置は薬 学技術分野において周知の混合装置を含み、したがって具体的な装置の選択は当 業者に明らかであろう。 好ましい実施態様において、口内局所用治療的創傷治癒組成物は、最初に、着 色剤、甘味剤および類似の添加剤を水に溶解させることによって製造される。次 に、治療的創傷治癒組成物をその水溶液と混合する。次に、十分な水若しくはエ タノール、または水およびエタノールの混合物を溶液に対して、最終溶液量に達 するまで混合しながら加える。更に好ましい実施態様において、治療的創傷治癒 組成物を最終成分として溶液に加える。最終口内局所用治療的創傷治癒組成物は 、薬学技術分野において一般的に知られている方法を用いて容易に製造される。 口内用治療的創傷治癒組成物はまた、歯科用ゲルの形であってよい。本明細書 中で用いられる「ゲル」という用語は、かなりの量の水を含む固体または半固体 コロイドを意味する。ゲル中のコロイド粒子は互いに結合して凝集性網状構造に なり、網状構造内部に含まれた水を固定する。 本発明の歯科用ゲル組成物は、口内局所用治療的創傷治癒組成物に対して上記 に記載された慣用的な添加剤、例えば、口内洗剤、すすぎ液、口内スプレー剤お よび懸濁剤を含むことができ、更に、つや出し剤、知覚鈍麻剤等のような追加の 添加剤を含むことができ、但し、追加の添加剤は治療的創傷治癒組成物の治療的 性質を妨げないという条件付きである。 歯科用ゲル組成物において、概して、口内用ビヒクルは水を、典型的には歯科 用ゲル組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で含む。ポリエチレングリコー ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの混合物もまた、ビヒクル 中に保湿剤または結合剤として、歯科用ゲル組成物の約１８重量％〜約３０重量 ％の量で存在していてよい。特に好ましい口内用ビヒクルは、水とポリエチレン グリコール、または水とグリセリンおよびポリプロピレングリコールの混合物を 含む。 本発明の歯科用ゲルは、ゲル化剤（粘稠化剤）、例えば、天然または合成ガム またはゼラチンを含む。ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グリ セリン、カルボキシポリメチレンおよびゼラチン等のようなゲル化剤並びにそれ らの混合物を用いることができる。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチルセルロ ースである。ゲル化剤は、歯科用ゲル組成物の約０．５重量％〜約５重量％、好 ましくは約０．５重量％〜約２重量％の量で用いることができる。 本発明の歯科用ゲル組成物はまた、つや出し剤を含むことができる。透明ゲル において、コロイドシリカおよび／またはアルカリ金属アルミノケイ酸塩錯体の つや出し剤は、これらの材料の屈折率が歯科用ゲルで一般的に用いられるゲル化 系の屈折率に近いので好ましい。不透明ゲルでは、炭酸カルシウムまたはカルシ ウム二水和物のつや出し剤を用いることができる。これらのつや出し剤は、歯科 用ゲル組成物の最大約７５重量％までの量で、好ましくは最大約５０重量％まで の量で用いることができる。 歯科用ゲルはまた、知覚鈍麻剤、例えば、クエン酸およびクエン酸ナトリウム の組み合わせを含んでいてよい。クエン酸は、歯科用ゲル組成物の約０．１重量 ％〜約３重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１重量％の量で用いることがで きるし、クエン酸ナトリウムは、約０．３重量％〜約９重量％、好ましくは約０ ．６重量％〜約３重量％の量で用いることができる。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物は、歯科用ゲル 組成物中に混合することができる。これらの量は、過度の実験を必要とすること なく当業者によって容易に決定される。好ましい実施態様において、歯科用ゲル 組成物は、歯科用ゲル組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量の治療的創傷 治癒組成物および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の口内局所用 ビヒクルを含むであろう。更に好ましい実施態様において、歯科用ゲル組成物は 、歯科用ゲル組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量の治療的創傷治癒組成物 を含むであろうし、そして最も好ましい実施態様において、歯科用ゲル組成物は 、約０．１重量％〜約２重量％の量の治療的創傷治癒組成物および組成物の全量 を１００重量％にするのに十分な量の口内局所用ビヒクルを含むであろう。 本発明は、治療的歯科用ゲル組成物を製造する方法に関する。このような方法 において、歯科用ゲル組成物は、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物 および口内局所用ビヒクルを混合することによって製造される。最終組成物は、 歯科および薬学技術分野の業者によって一般的に知られている方法を用いて容易 に製造される。本発明によって有用な装置は薬学技術分野において周知の混合装 置を含み、したがって具体的な装置の選択は当業者に明らかであろう。 好ましい実施態様において、治療的歯科用ゲル組成物は、最初に、ゲル化剤を 保湿剤若しくは水または両方の混合物中に分散させた後、分散液に対して水溶性 添加剤、例えば、フッ素提供化合物、甘味剤等の水溶液を混合し、続いてつや出 し剤を加え、そして最後に着香剤および治療的創傷治癒組成物を混合することに よって製造される。次に、最終ゲル混合物をチューブに入れるかまたはさもなけ れば容器に入れる。ゲル製品中の液体および固体は比例配分されてクリーム状ま たはゲル素材を生成し、それが加圧容器からまたはコラプシブルチューブから押 し出される。最終の治療的創傷治癒組成物は、薬学技術分野において一般的に知 られている方法を用いて容易に製造される。 本発明の更にもう一つの態様において、治療的創傷治癒組成物は、経口摂取用 ビヒクル中に包含される。経口摂取用ビヒクルは、トローチ、錠剤、タフィー、 ヌガー、懸濁剤、咀しゃくキャンディー、チューインガム等の形の糖菓増量剤で あってよい。薬学的に許容しうる担体は、以下に限定されないが、希釈剤、結合 剤および接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、増量剤、着香剤、甘味剤並びにその 他の材料、例えば、緩衝剤および吸着剤を含めた独特の治療的糖剤を製造するの に必要とされることがある広範囲の材料から製造することができる。 糖剤の製造は歴史的に周知であり、長年の間ほとんど変わっていない。糖菓品 目は「硬質」糖菓かまたは「軟質」糖菓として分類されてきた。本発明の治療的 創傷治癒組成物は、本発明の組成物を慣用的な硬質および軟質糖剤中に混合する ことによって糖菓組成物中に包含されうる。 本明細書中で用いられる糖菓材料という用語は、広範囲の材料、例えば、糖、 コーンシロップ、そして無糖の場合、増量剤、糖アルコール、例えば、ソルビト ールおよびマンニトール並びにそれらの混合物から選択される増量剤を含む製品 を意味する。糖菓材料としては、トローチ、錠剤、タフィー、ヌガー、懸濁剤、 咀しゃくキャンディー、チューインガム等のような典型的な物質を挙げることが できる。増量剤は、組成物の全量を１００％にするのに十分な量で存在する。概 して、増量剤は、経口摂取用治療的創傷治癒組成物の最大約９９．９８重量％ま での量で、好ましくは最大約９９．９重量％までの量で、そして更に好ましくは 、最大約９９重量％までの量で存在するであろう。 トローチは、口中で舐めて且つ保持するための香味のある薬用剤形である。ト ローチは、平形、円形、８角形および両凸形などの様々な形状であってよい。概 して、トローチ基剤は２種類の形、すなわち、ハードボイルドキャンディートロ ーチおよび圧縮錠剤トローチである。 ハードボイルドキャンディートローチは、慣用的な手段によって処理され且つ 配合されることができる。概して、ハードボイルドキャンディートローチは、非 晶質またはガラス状態で保持された糖および他の炭水化物増量剤の混合物から成 る基剤を有する。この非晶質またはガラス状形態は、概して、約０．５％〜約１ ．５％の水分を有する糖の固体シロップが考えられる。このような材料は、通常 、最終組成物の最大約９２重量％までのコーンシロップ、最大約５５重量％まで の糖および約０．１重量％〜約５重量％の水を含む。シロップ成分は、概して、 高フルクトースコーンシロップから製造されるが、他の材料を含むことがありう る。着香剤、甘味剤、酸味剤、着色剤糖のような追加の成分を加えてもよい。 ボイルドキャンディートローチはまた、非発酵性糖、例えば、ソルビトール、 マンニトールおよび水素化コーンシロップから製造することができる。典型的な 水素化コーンシロップは、ロケット・コーポレーション（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｃ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって製造された商業的に入手可能な製品リカシン（ Ｌｙｃａｓｉｎ）およびロンザ・インコーポレーテッド（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ． ）によって製造された商業的に入手可能な製品ハイスター（Ｈｙｓｔａｒ）であ る。キャンディートローチは、固体シロップ成分の最大約９５重量％までのソル ビトール、約９．５：０．５〜約７．５：２．５までの比率のソルビトールおよ びマンニトールの混合物、並びに最大約５５重量％までの水素化コーンシロップ を含んでいてよい。 ボイルドキャンディートローチは、火熱がま、真空がまおよび、高速常圧がま とも称される表面力削られたかまを用いるような慣用法によって日常的に製造す ることができる。 火熱がまは、ボイルドキャンディートローチ基剤を製造する伝統的な方法を必 要とする。この方法において、所望の量の炭水化物増量剤を、該増量剤が溶解す るまでかまの中で該剤を加熱することによって水に溶解させる。次に、追加の増 量剤を加え、そして最終温度１４５℃〜１５６℃に達するまで加熱を続けてよい 。次に、バッチを冷却し且つプラスチック様素材のように処理して、フレーバー 、着色剤等のような添加剤を包含させる。 高速常圧がまは熱交換器表面を用いて、キャンディーの薄膜を熱交換表面上に 広げることを行い、キャンディーは数分以内に１６５℃〜１７０℃まで加熱され る。次に、キャンディーを１００℃〜１２０℃まで速やかに冷却し、そしてプラ スチック様素材のように処理して、フレーバー、着色剤等のような添加剤を包含 させることができる。 真空がまでは、炭水化物増量剤を１２５℃〜１３２℃まで煮沸し、真空にし、 そして余分に加熱することなく更に水を留去する。加熱が完了した時点で、素材 は半固体であり且つプラスチック様コンシステンシーを有する。この時点で、フ レーバー、着色剤および他の添加剤を通常の機械的混合作業によって素材中に混 合する。 ボイルドキャンディートローチの慣用的な製造の際に、着香剤、着色剤および 他の添加剤を均一に混合するのに必要とされる最適の混合は、材料の均一な分布 を得るのに必要な時間によって決定される。通常、４〜１０分間の混合時間が適 切であることが分かっている。 ボイルドキャンディートローチが適当に調質されたら、それを加工しやすく切 り分けるかまたは望ましい形状に成形することができる。様々な成形技術を、望 まれる最終製品の形状および寸法に応じて用いることができる。硬質糖剤の組成 および製造についての一般的な考察は、Ｈ．Ａ．リーバーマン（Ｌｉｅｂｅｒｍ ａｎ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌ ｅｔｓ ，１巻（１９８０），マルセル・デッカー・インコーポレーテッド（Ｍａ ｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，３３９〜４６ ９頁で見ることができ、その開示は本明細書中に援用される。 本発明によって有用な装置は、糖菓製造技術分野において周知の加熱および混 合装置を含み、したがって、具体的な装置の選択は当業者に明らかであろう。 対照的に、圧縮錠剤形糖剤は粒状材料を含み且つ加圧下で構造体に成形される 。これらの糖剤は、概して、組成物の最大約９５重量％までの糖と、典型的な錠 剤用賦形剤、例えば、結合剤および滑沢剤並びに着香剤、着色剤等を含む。 硬質糖菓材料の他に、本発明のトローチは、ヌガーに含まれるような軟質糖菓 材料から製造することができる。ヌガーなどの軟質糖剤の製造は、二つの主要成 分、すなわち、（１）コーンシロップなどの高沸点シロップ、水素化デンプン加 水分解産物また類似のもの、および（２）一般的には卵アルブミン、ゼラチン、 ダイズ由来化合物などの植物性タンパク質、乳タンパク質などの無糖乳由来化合 物およびそれらの混合物から製造される比較的軽い口当たりのフラッペの混合な どの慣用法を行う。概して、フラッペは比較的軽く、例えば、約０．５〜約０． ７グラム／ｃｃの密度でありうる。 高沸点シロップ、すなわち軟質糖菓の「ボブシロップ」は、比較的粘稠であり 且つフラッペ成分よりも密度が高く、そしてしばしは、実質的な量の炭水化物増 量剤、例えば、水素化デンプン加水分解産物を含む。慣用的に、最終ヌガー組成 物は、フラッペに対して「ボブシロップ」を撹拌しながら加えて基礎ヌガー混合 物を生成することによって製造される。次に、更に別の成分、例えば、着香剤、 追加の炭水化物増量剤、着色剤、保存剤、薬剤、それらの混合物等を撹拌しなが ら加えてもよい。ヌガー糖剤の組成および製造についての一般的な考察は、Ｂ． Ｗ．ミニフィー（Ｍｉｎｉｆｉｅ）、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ，Ｃｏｃｏａ ａｎｄ Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎａｒｙ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ ｙ ，第２版，ＡＶＩ パブリッシング・カンパニー・インコーポレーテッド（Ｐ ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎ．），ウェストポート，コネチカット州（１ ９８０），４２４〜４２５頁で見ることができ、その開示は本明細書中に援用さ れる。 軟質糖菓を製造する方法は既知の方法を用いる。概して、フラッペ成分を最初 に製造した後、シロップ成分を少なくとも約６５℃、好ましくは少なくとも約１ ００℃の温度で撹拌しながら徐々に加える。成分の混合物を混合し続けて均一混 合物を生成した後、混合物を８０℃未満の温度まで冷却し、その時点で着香剤を 加えることができる。混合物を取出す用意ができるまでそれを更に混合し、そし て適当な糖菓形状に成形する。 経口摂取用治療的創傷治癒組成物はまた、薬剤懸濁液の形であってよい。本発 明の懸濁製剤は、調剤の技術分野において長いことかかって確立された慣用法に よって製造することができる。懸濁剤は、当該技術分野の懸濁剤を配合する場合 に用いられる補助材料を含むことができる。本発明の懸濁剤は、以下を含むこと ができる。 （ａ）保存剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化 ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、安息香酸、アスコルビン酸、メチルパラベン、 プロピルパラベン、トコフェロール等およびそれらの混合物。保存剤は、概して 、懸濁剤の最大約１重量％まで、好ましくは約０．０５重量％〜約０．５重量％ の量で存在する； （ｂ）懸濁剤の最大約１重量％まで、好ましくは約０．０５重量％〜約０．５ 重量％の量の緩衝剤、例えば、クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸 ナトリウムおよび酢酸−酢酸ナトリウム； （ｃ）懸濁剤の最大約２０重量％まで、好ましくは約１重量％〜約１５重量％ の量の沈殿防止剤または粘稠化剤、例えば、セルロース様メチルセルロース、カ ラゲナン様アルギン酸およびその誘導体、キサンタンガム、ゼラチン、アラビア ゴム並びに微結晶性セルロース； （ｄ）懸濁剤の最大約０．２重量％まで、好ましくは約０．０１重量％〜約０ ．１重量％の量の消泡剤、例えば、ジメチルポリシルオキサン； （ｅ）天然および人工甘味剤双方を含めた当該技術分野において周知の甘味剤 などの甘味剤。甘味剤、例えば、単糖、二糖および多糖、例えば、キシロース、 リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルク トース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロース に由来するフルクトースとグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コー ンシロップ固体、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシド、グリシルリチン 、および糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、 水素化デンプン加水分解産物並びにそれらの混合物は、懸濁剤の最大約６０重量 ％まで、好ましくは約２０重量％〜約５０重量％の量で用いてよい。水溶性人工 甘味剤、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンナトリウム塩また はサッカリンカルシウム塩、チクロ塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２ ，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモ ニウム塩またはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オ キサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルフェーム −Ｋ）、遊離酸型のサッカリン等は、懸濁剤の約０．００１重量％〜約５重量％ の量で用いてよい； （ｆ）着香剤、例えば、当業者に周知のフレーバー、例えば、個々でも混合で も、天然および人工フレーバーおよびハッカ、例えば、ペパーミント、メントー ル、カンキツ類フレーバー、例えば、オレンジおよぴレモン、人工バニラ、シナ モン、各種果実フレーバー等を、懸濁剤の約０．００１重量％〜約５重量％の量 で用いることができる； （ｇ）懸濁剤の最大約６重量％までの量で包含されうる顔料などの着色剤。好 ましい顔料である二酸化チタンは、懸濁剤の最大約２重量％まで、好ましくは約 １重量％未満の量で包含されうる。着色剤としては、更に、食品、薬物および化 粧用途に適した天然食用着色剤および染料を挙げることができる。これらの着色 剤は、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．染料およびレーキとして知られている。前述の用途に受 容される鉱物は、水溶性であるのが好ましい。このような染料は、概して、懸濁 剤の最大約０．２５重量％まで、好ましくは約０．０５重量％〜約０．２重量％ の量で存在する； （ｈ）脱色剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等を懸濁剤 中に包含して、老化による変色を防止することができる。概して、脱色剤は、懸 濁剤の最大約０．２５重量％まで、好ましくは約０．０５重量％〜約０．２重量 ％の量で用いることができる；および （ｉ）可溶化剤、例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレン グリコール等は、着香剤を可溶化するのに用いることができる。概して、可溶化 剤は、懸濁剤の最大約１０重量％まで、好ましくは約２重量％〜約５重量％の量 で用いることができる。 本発明の懸濁製剤は、以下のように製造することができる。 （Ａ）約４０℃〜約９５℃、好ましくは約４０℃〜約７０℃に加熱された粘稠 化剤と水とを混合して、粘稠化剤が水溶性でない場合は分散液または粘稠化剤が 水溶性である場合は溶液を生成し； （Ｂ）甘味剤と水とを混合して溶液を生成し； （Ｃ）治療的創傷治癒組成物と粘稠化剤−水混合物とを混合して、均一な粘稠 化剤−治療的創傷治癒組成物を生成し； （Ｄ）甘味剤溶液と該粘稠化剤−治療的創傷治癒組成物とを組み合わせ且つ均 一になるまで混合し；そして （Ｅ）任意の補助材料、例えば、着色剤、着香剤、脱色剤、可溶化剤、消泡剤 、緩衝剤および追加の水と、工程（Ｄ）の混合物とを混合して懸濁剤を生成する 。 本発明の経口摂取用治療的創傷治癒組成物はまた、咀しゃく剤形であってよい 。咀しゃく製剤において受容される安定性および品質並びに味および口当たりの 良さを達成するためには、いくつかの問題が重要である。これらの問題としては 、錠剤ごとの活性物質の量、用いられる着香剤、錠剤の圧縮率および組成物の感 覚刺激性がある。 治療的咀しゃくキャンディーは、軟質糖菓を製造するのに用いられるのと同様 の方法によって製造される。典型的な方法において、煮沸糖−コーンシロップブ レンドを生成し、それに対してフラッペ混合物を加える。煮沸糖−コーンシロッ プブレンドは、約９０：１０〜約１０：９０の重量部比率で配合された糖および コーンシロップから製造することができる。糖−コーンシロップブレンドを約１ ２０℃を越える温度まで加熱して水を除去し且つ溶融素材を生成する。フラッペ は、概して、ゼラチン、卵アルブミン、乳タンパク質、例えばカゼイン、および 植物性タンパク質、例えばダイズタンパク質等から製造され、それをゼラチン溶 液に対して加え且つ周囲温度で速やかに混合して、空気を含んだスポンジ様素材 を生成する。次に、フラッペを溶融キャンディー素材に対して加え、約６５℃〜 約１２０℃の温度で均一になるまで混合する。 次に、本発明の経口摂取用治療的創傷治癒組成物を均一混合物に対して、温度 を約６５℃〜９５℃まで低下させながら加えることができる。ここで次に、追加 の成分、例えば、着香剤および着色剤を加えることができる。配合物を更に冷却 し、そして望まれる寸法の小片に成形する。 トローチおよび糖菓の咀しゃく錠剤についての一般的な考察は、Ｈ．Ａ．リー バーマン、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂ ｌｅｔｓ ，１巻（１９８０），マルセル・デッカー・インコーポレーテッド，ニ ューヨーク，Ｎ．Ｙ．，２８９〜４６６頁で見ることができ、その開示は本明細 書中に援用される。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物を硬質および軟 質糖菓製品中に混合することができる。これらの量は、過度の実験を必要とする ことなく当業者によって容易に決定される。好ましい実施態様において、経口摂 取用治療的創傷治癒組成物は、経口摂取用治療的創傷治癒組成物の約０．１重量 ％〜約１０重量％の量の治療的創傷治癒組成物、および組成物の全量を１００重 量％にするのに十分な量の経口摂取用ビヒクル、すなわち、薬学的に許容しうる 担体を含むであろう。更に好ましい実施態様において、経口摂取用組成物は、経 口摂取用治療的創傷治癒組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量の治療的創傷 治癒組成物を含むであろうし、そして最も好ましい実施態様において、経口摂取 用組成物は、約０．１重量％〜約２重量％の量の治療的創傷治癒組成物、および 組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の経口摂取用ビヒクルを含むで あろう。 本発明は、経口摂取用治療的創傷治癒組成物を製造する方法に関する。このよ うな方法において、経口摂取用治療的創傷治癒組成物は、治療的有効量の治療的 創傷治癒組成物を薬学的に許容しうる担体と混合することによって製造される。 本発明により有用な装置は、製菓技術分野において周知の混合および加熱装置を 含み、したがって、具体的な装置の選択は当業者に明らかであろう。最終の経口 摂取用治療的創傷治癒組成物は、製菓技術分野において一般的に知られている方 法を用いて容易に製造される。 治療的創傷治癒組成物はまた、チューインガム中に包含されていてよい。本発 明のこの態様において、チューインガム組成物は、ガム基剤、増量剤、本発明の 治療的創傷治癒組成物および種々の添加剤を含む。 用いられるガム基剤は、望まれる基剤の種類、望まれるガムのコンシステンシ ー、および最終チューインガム製品を製造するために組成物中に用いられる他の 成分などの様々な因子に応じて大きく変化するであろう。ガム基剤は、当該技術 分野において知られている任意の水不溶性ガム基剤であってよく、チューインガ ムおよびバブルガムに用いられるガム基剤がある。ガム基剤中の適当なポリマー の典型的な例としては、天然および合成両方のエラストマー並びにゴムがある。 例えば、ガム基剤として適当であるそれらのポリマーとしては、限定されること なく、植物に由来する物質、例えば、チクル、クラウンガム、ニスペロ、ローザ ジンハ、ジルトング、ペリロ、ニガーガタ、トゥーナ、バラタ、ガタパーチャ、 レチカブシ、ソルバ、ガタケイ、それらの混合物等がある。合成エラストマー、 例えば、ブタジエン−スチレンコポリマー、ポリイソブチレン、イソブチレン− イソプレンコポリマー、ポリエチレン、それらの混合物等は特に有用である。 ガム基剤としては、無毒性ビニルポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニルおよびそ の部分加水分解産物、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物を挙げるこ とができる。用いられる場合、ビニルポリマーの分子量は、約２，０００までか ら約９４，０００を含んでいてよい。 用いられるガム基剤の量は、用いられる基剤の種類、望まれるガムのコンシス テンシー、および最終チューインガム製品を製造するために組成物中に用いられ る他の成分などの様々な因子に応じて大きく変化するであろう。概して、ガム基 剤は、最終チューインガム組成物の約５重量％〜約９４重量％の量で、好ましく は、約１５重量％〜約４５重量％の量で、更に好ましくは、約１５重量％〜約３ ５重量％の量で、そして最も好ましくは、最終チューインガム組成物の約２０重 量％〜約３０重量％の量で存在するであろう。 ガム基剤組成物は、エラストマー基剤成分を軟化させるのを助ける慣用的なエ ラストマー溶剤を含んでいてよい。このようなエラストマー溶剤は、テルピネン 樹脂、例えば、α−ピネンまたはβ−ピネンのポリマー；ロジンまたは修飾ロジ ンのメチル、グリセロールまたはペンタエリトリトールエステル；およびガム、 例えば、水素化、二量体化または重合ロジン；またはそれらの混合物を含んでい てよい。ここで用いるのに適当なエラストマー溶剤の例としては、部分水素化ウ ッドロジンまたはガムロジンのペンタエリトリトールエステル；ウッドロジンま たはガムロジンのペンタエリトリトールエステル；ウッドロジンのグリセロール エステル；部分二量体化ウッドロジンまたはガムロジンのグリセロールエステル ；重合ウッドロジンまたはガムロジンのグリセロールエステル；タル油ロジンの グリセロールエステル；ウッドロジンまたはガムロジンおよび部分水素化ウッド ロジンまたはガムロジンのグリセロールエステル；並びにウッドロジンまたはガ ムロジンの部分水素化メチルエステル；それらの混合物等がある。エラストマー 溶剤は、ガム基剤の約５重量％〜約７５重量％、好ましくはガム基剤の約４５重 量 ％〜約７０重量％の量で用いることができる。 様々な伝統的成分をガム基剤中に有効量で含むことができ、例えば、可塑剤ま たは軟化剤、例えば、ラノリン、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ス テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、三酢酸グリセリル、グリセリル レシチン、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコー ル、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、それらの混合物等もまた、様々な 望ましいテキスチャーおよびコンシステンシー特性を得るためにガム基剤中に包 含されていてよい。ワックス、例えば、天然および合成ワックス、水素化植物油 、石油ワックス、例えば、ポリウレタンワックス、ポリエチレンワックス、パラ フィンワックス、微結晶性ワックス、脂肪ワックス、モノステアリン酸ソルビタ ン、獣脂、プロピレングリコール、それらの混合物等もまた、様々な望ましいテ キスチャーおよびコンシステンシー特性を得るためにガム基剤中に包含されてい てよい。これらの伝統的添加材料は、概して、ガム基剤の最大約３０重量％まで の量で、好ましくは、約３重量％〜約２５重量％の量で用いられる。 ガム基剤は、有効量の鉱物アジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグ ネシウム、アルミナ、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、タルク、リン 酸三カルシウム、リン酸二カルシウム等並びにそれらの混合物を含んでいてよい 。これらの鉱物アジュバントは、充填剤およびテキスチャー剤として役立ちうる 。これらの充填剤すなわちアジュバントは、ガム中に様々な量で用いることがで きる。好ましくは、用いられる場合の充填剤の量は、チューインガム基剤の最大 約６０重量％までの量で存在するであろう。 チューインガム基剤は、更に、着色剤、抗酸化剤、保存剤等の慣用的な添加剤 を含んでいてよい。例えば、二酸化チタンおよびＦ．Ｄ．＆ Ｃ．染料として知 られている食品、薬物および化粧用途に適した他の染料を用いてよい。抗酸化剤 、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソ ール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピルおよびそれらの混合物もまた含まれていてよ い。チューインガム技術分野の業者に知られている他の慣用的なチューインガム 添加剤もまたチューインガム基剤中に用いることができる。 ガム組成物は、甘味剤（スウィートナー）、可塑剤、軟化剤、乳化剤、ワック ス、充填剤、増量剤、鉱物アジュバント、着香剤（フレーバー、フレーバリング ）、着色剤（カララント、カラリング）、抗酸化剤、酸味剤、粘稠化剤、それら の混合物等から成る群より選択される有効量の慣用的な添加剤を含んでいてよい 。これらの添加剤の多くは、二つ以上の目的に役立ちうる。例えば、無糖ガム組 成物の場合、甘味剤、例えば、ソルビトール若しくは他の糖アルコールまたはそ れらの混合物は増量剤としても機能しうる。動揺に、糖含有ガム組成物の場合、 糖甘味剤は、増量剤としても機能しうる。 ガム基剤中で用いるのに適している上記で論及された可塑剤、軟化剤、鉱物ア ジュバント、着色剤、ワックスおよび抗酸化剤は、ガム組成物中でも用いること ができる。用いることができる他の慣用的な添加剤の例としては、乳化剤、例え ば、レシチンおよびモノステアリン酸グリセリル；単独でかまたは他の軟化剤と 組み合わせて用いられる粘稠化剤、例えば、メチルセルロース、アルギン酸塩、 カラゲナン、キサンタンガム、ゼラチン、イナゴマメ（ｃａｒｏｂ）、トラガカ ント、ハリエンジュ豆（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ）およびカルボキシメチルセル ロース；酸味剤、例えば、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸 およびそれらの混合物；および充填剤、例えば、鉱物アジュバントの種類として 上記で論及されたものがある。充填剤は、用いられる場合、ガム組成物の最大約 ６０重量％までの量で用いることができる。 チューインガムに用いるのに適当な増量剤（担体、エキステンダー）としては 、単糖、二糖、多糖、糖アルコールおよびそれらの混合物から成る群より選択さ れる甘味剤；ポリデキストロース；マルトデキストリン：無機質、例えば、炭酸 カルシウム、タルク、二酸化チタン、リン酸二カルシウム等がある。増量剤は、 最終ガム組成物の最大約９０重量％までの量で用いることができ、ガム組成物の 約４０重量％〜約７０重量％の量が好ましく、約５０重量％〜約６５重量％の量 が更に好ましく、そしてチューインガム組成物の約５５重量％〜約６０重量％の 量が最も好ましい。 用いられる甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶 性甘味剤に由来する水溶性甘味剤、ジペプチド基剤甘味剤、およびタンパク質基 剤甘味剤を含むそれらの混合物をも含めた広範囲の材料から選択することができ る。特定の甘味剤に限定されることなく、典型的な種類および例としては、 （ａ）水溶性甘味剤、例えば、単糖、二糖および多糖、例えば、キシロース、 リブロース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フル クトース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、転化糖（スクロー スに由来するフルクトースとグルコースの混合物）、部分加水分解デンプン、コ ーンシロップ固体、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシド、グリシルリチ ンおよび糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、 水素化デンプン加水分解産物並びにそれらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味剤、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリ ンナトリウム塩またはサッカリンカルシウム塩、チクロ塩、３，４−ジヒドロ− ６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナ トリウム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチ ル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩 （アセスルフェーム−Ｋ）、遊離酸型のサッカリン等； （ｃ）ジペプチド基剤甘味剤、例えば、Ｌ−アスパラギン酸誘導甘味剤、例え ば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム ）および米国特許第３，４９２，１３１号明細書で記載された材料、Ｌ−α−ア スパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−ア ラニンアミド水和物（アリテーム）、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリ ンおよびＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５−ジヒドロフェニルグリシンのメチルエ ステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ア スパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキセン）アラニン等； （ｄ）天然に存在する水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味剤、例えば、スクラ ロースなどの製品名で知られている普通の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体； そして （ｅ）タンパク質基剤甘味剤、例えば、タウマオカス・ダニエリ（タウマチン ＩおよびＩＩ）がある。 概して、有効量の甘味剤を用いて、望まれる嵩および／または甘味水準を提供 し、この量は、選択された甘味剤によって変化するであろう。甘味剤の量は、通 常、用いられる甘味剤に応じて、ガム組成物の約０．００２５重量％〜約９０重 量％の量で存在するであろう。それぞれの種類の甘味剤の量の正確な範囲は当該 技術分野において周知であり、本発明の課題ではない。望ましい水準の甘味に達 するのに通常必要な甘味剤の量は、フレーバー油から達せられるフレーバー水準 とは無関係である。 好ましい糖基剤甘味剤は、砂糖（スクロース）、コーンシロップおよびそれら の混合物である。好ましい無糖甘味剤は、糖アルコール、人工甘味剤、ジペプチ ド基剤甘味剤およびそれらの混合物である。これらの甘味剤は、嵩並びに望まし い水準の甘味を与えるのに十分である量で用いることができるので、好ましくは 、糖アルコールを無糖組成物中で用いる。好ましい糖アルコールは、ソルビトー ル、キシリトール、マルチトール、マンニトールおよびそれらの混合物から成る 群より選択される。更に好ましくは、ソルビトールまたはソルビトールおよびマ ンニトールの混合物を用いる。γ型ソルビトールが好ましい。好ましくは、糖ア ルコールを含むガム組成物に対して人工甘味剤またはジペプチド基剤甘味剤を加 える。 ガム組成物において有用な着色剤は、所望の色を生じる有効量で用いられる。 これらの着色剤は、ガム組成物の最大約６重量％までの量で包含されていてよい 顔料を含む。好ましい顔料である二酸化チタンは、組成物の最大約２重量％まで 、好ましくは約１重量％未満の量で包含されていてよい。着色剤としては、更に 、食品、薬物および化粧用途に適した天然食用着色剤および染料を挙げることが できる。これらの着色剤は、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．染料およびレーキとして知られて いる。前述の用途に受容される材料は水溶性であるのが好ましい。典型的な非制 限例としては、５，５−インディゴチン・ジスルホン酸の二ナトリウム塩である Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．ブルー２号として知られているインジゴ染料がある。同様に、 Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．グリーン１号として知られている染料はトリフェニルメタン染 料を含み且つ４−［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジフ ェニルメチレン］−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベンジル）−δ −２，５−シクロヘキサジエンイミン］の一ナトリウム塩である。Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．着色剤およびそれらの対応する化学構造全てについての十分な詳述は、Ｋｉ ｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔ ｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙ ，第３版，５巻，８５７〜８８４頁で見ることができ、その内容は 本明細書中に援用される。 ガム組成物中で用いることができる適当な油脂としては、部分水素化された植 物性または動物性脂肪、例えば、ココナツ油、ヤシの実油、牛脂、ラード等があ る。これらの成分は、用いられる場合、概して、ガム組成物の最大約７重量％ま で、好ましくは最大約３．５重量％までの量で存在する。 本発明により、治療的有効量の本発明の治療的創傷治癒組成物は、チューイン ガム中に混合することができる。これらの量は、過度の実験を必要とすることな く当業者によって容易に決定される。好ましい実施態様において、最終チューイ ンガム組成物は、チューインガム組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量の 治療的創傷治癒組成物および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量の チューインガム組成物を含むであろう。更に好ましい実施態様において、最終チ ューインガム組成物は、チューインガム組成物の約０．１重量％〜約５重量％の 量の治療的創傷治癒組成物を含むであろうし、そして最も好ましくは、最終チュ ーインガム組成物は、約０．１重量％〜約２重量％の量の治療的創傷治癒組成物 および組成物の全量を１００重量％にするのに十分な量のチューインガム組成物 を含むであろう。 本発明は、治療的チューインガム組成物を製造する方法に関する。治療的創傷 治癒組成物は、当業者に知られている標準的な技法および装置を用いて別の慣用 的なチューインガム組成物中に包含させることができる。本発明によって有用な 装置はチューインガム製造技術分野において周知の混合および加熱装置を含み、 したがって具体的な装置の選択は当業者に明らかであろう。 例えば、ガム基剤は、基剤の物理的および化学的組成に悪影響を与えることな く基剤を軟化させるのに十分に高い温度まで加熱される。用いられる最適温度は 、用いられるガム基剤の組成に応じて変化してよいが、このような温度は、過度 の実験を伴うことなく当業者によって容易に決定される。 慣例的に、ガム基剤は約６０℃〜約１２０℃の温度で、基剤を溶融するのに十 分な時間溶融される。例えば、ガム基剤は、これらの条件下において、残りの基 剤成分、例えば、ブレンドを可塑化し、更には基剤の硬さ、粘弾性および二次成 形適性を調節するための可塑剤、充填剤、増量剤および／または甘味剤、軟化剤 並びに着色剤と漸増的に混合される直前に約３０分間加熱されてよい。次に、チ ューインガム基剤を、他の伝統的成分と予め配合されていてよい本発明の治療的 創傷治癒組成物と配合する。混合は、ガム組成物の均一混合物が得られるまで続 ける。次に、ガム組成物混合物を望ましいチューインガム形状に成形することが できる。 具体的な実施態様において、本発明は、哺乳動物に対する傷害を防止し且つ減 少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加させるための治療的薬剤 組成物であって、 （Ａ） （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ） （４）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択される治療的有効量の実施態様１（Ｉ）の治療的創傷治癒組 成物；および （Ｂ）薬学的に許容しうる担体 を含む上記治療的薬剤組成物に関する。 薬学的に許容しうる担体は、薬剤器具、局所用ビヒクルおよび経口摂取用ビヒ クルから成る群より選択することができる。 もう一つの具体的な実施態様において、本発明は、哺乳動物に対する傷害を防 止し且つ減少させ、そして傷ついた哺乳動物細胞の蘇生速度を増加させる治療的 薬剤組成物を製造する方法であって、 （Ａ） （Ｉ．Ａ） （１）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｂ） （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｃ） （３）（ａ）抗酸化剤；および （ｂ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物； （Ｉ．Ｄ） （４）（ａ）乳酸、乳酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物から成 る群より選択されるラクテート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 から成る群より選択される治療的有効量の実施態様１（Ｉ）の治療的創傷治癒組 成物を提供し； （Ｂ）薬学的に許容しうる担体を提供し；そして （Ｃ）工程（Ａ）からの治療的創傷治癒組成物および工程（Ｂ）からの薬学的 に許容しうる担体を混合して治療的薬剤組成物を生成する 工程を含む上記方法に関する。 本出願中、様々な公報を参照した。これらの公報の開示は、当該技術分野の状 況を一層十分に記載するために本明細書中に援用されている。 本発明を以下の実施例によって更に例証するが、それらは請求の範囲の有効範 囲を制限するものではない。実施例並びに明細書および請求の範囲中の部および 百分率は全て、特に断らない限り最終組成物の重量による。 Ｅ．実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の実施例 研究１ この研究は、単球細胞Ｕ９３７を各種抗酸化剤および抗酸化剤組み合わせに対 して暴露後の細胞の生存能力の比較を実証する。この研究はまた、単球Ｕ９３７ および哺乳動物表皮ケラチノサイトを各種抗酸化剤および抗酸化剤組み合わせに 対して暴露後に、細胞によって生産された過酸化水素の濃度の比較を実証する。 この研究の結果を、図１〜４および以下の実施例１〜２６で例証する。 哺乳動物表皮ケラチノサイトおよび単球を用いて、これらの細胞中の過酸化水 素濃度を減少させる各種抗酸化剤の能力を試験した。過酸化水素は、細胞を２９ ０〜３２０ｎｍの波長の紫外線（ＵＶ−Ｂ）に対してまたは炎症性化合物１２− Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）に対して暴露し た後に測定された。ピルビン酸ナトリウムを種々の濃度で試験して、表皮細胞お よび単球による過酸化水素生産に対する抗酸化剤濃度の効果を決定した。次に、 ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、並びにピル ビン酸ナトリウムとアスコルビン酸、乳酸およびビタミンＥとの組み合わせを試 験して、表皮細胞および単球による過酸化水素生産に対するこれらの塩および抗 酸化剤組み合わせの効果を決定した。 哺乳動物表皮ケラチノサイトは、上皮シートのトリプシン処理によって単離さ れ、そして表皮増殖因子、ウシ下垂体抽出物およびヒドロコルチゾンを補足した 修飾基礎ＭＣＤＢ１５３培地中で増殖された。５％二酸化炭素の給湿インキュベ ーター中において３７℃で細胞を維持した。ケラチノサイトを６０ｍｍ培養皿中 に細胞３ｘ１０5個／皿の細胞密度で播種し、そして培養物を１Ｍ．Ｅ．Ｄ．線 量の紫外Ｂ線（１００ｍＪ／ｃｍ2）に対して暴露するかまたはＴＰＡ １００ ｎｇ／ｍｌによって処理した。 Ｕ９３７単球細胞は、１０％ウシ退治血清を含むＲＰＭＩ培地中で増殖した培 養細胞系である。細胞は、５％二酸化炭素、３７℃での６０ｍｍ培養皿中におい て細胞１ｘ１０6個／皿を越えない播種密度で維持された。 ピルビン酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥを、十分な界 面活性剤を用いて蒸留水中に溶解させた。製造されたピルビン酸ナトリウム溶液 の濃度は、１ｍＭ、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭおよび２００ｍＭであった 。製造された乳酸溶液の濃度は、１．０％、０．１％および０．０５％であった 。製造されたアスコルビン酸溶液の濃度は、１．０％、０．１％、０．０５％お よび０．０２５％であった。製造されたビタミンＥ溶液の濃度は、１Ｕ、１０Ｕ 、５０Ｕおよび１００Ｕであった。試験溶液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 によってｐＨ値７．４に調整した後、滅菌濾過した。適当な濃度の試験溶液また は試験溶液組み合わせを、紫外線ＢまたはＴＰＡ［１００ｎｇ／ｍｌ］に対して 細胞を暴露する直前に細胞に対して加えた。原液は、ビヒクルが培地の全量の１ ％以下を構成するように調製された。 哺乳動物表皮ケラチノサイトおよび単球Ｕ９３７による細胞内過酸化水素生産 は、二酢酸ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦＨ−ＤＡ、モレキュラー・プローブ ス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、ユージーン、オレゴン州）を用いて 測定された。ＤＣＦＨ−ＤＡは、細胞中に容易に拡散する非極性無蛍光化合物で あり、細胞中で加水分解されて極性無蛍光誘導体ＤＣＦＨになった後、細胞中に 閉じ込められる。細胞内過酸化水素の存在下において、ＤＣＦＨは酸化されて高 蛍光化合物ＤＣＦになる。したがって、細胞の蛍光強度は、生産された細胞内過 酸化水素の濃度に正比例する。細胞の蛍光強度は、蛍光定量法および流動細胞計 測法によって監視することができる。 哺乳動物表皮ケラチノサイトおよび培養された単球Ｕ９３７（１ｘ１０6個／ 皿）を５μＭのＤＣＦＨ−ＤＡと一緒に３７℃でインキュベートした。過酸化水 素の生産は、クールター・プロファイル（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｐｒｏｆｉｌｅ）分 析用流動細胞計測器を用いて測定した。緑色蛍光データの線および対数強度を集 めた。それぞれの分析について１０，０００〜２０，０００件の量を蓄積した。 計測器の蛍光調節は毎日行った。概して、前角光散乱および集積緑色蛍光の変動 係数は２未満であった。各分析を３回繰り返し、そして蛍光の定量を、生産され た細胞内過酸化水素の直接的目安である細胞当たりの酸化型ＤＣＦのフェムトモ ル（ｆモル、１０-15モル）によって表わした。或いは、実施例２７〜５２の飽 和および不飽和脂肪酸例では、蛍光定量法を用いて細胞当たりのＤＣＦ酸化に近 づいた。 各種抗酸化剤に対して細胞を２４時間暴露後のＵ９３７単球細胞の生存能力を 測定した。細胞の生存能力は、ヨウ化プロピジウム染料に対して細胞を暴露する ことによって決定された。染料を吸収した透過性細胞膜は、生存できるとは考え られなかった。細胞の生存能力は、ヨウ化プロピジウムを排除した細胞の百分率 として表わされた。図１は、単球細胞Ｕ９３７を、抗酸化剤なしに対して（実施 例１、対照）、ピルビン酸ナトリウムに対して（実施例２）、アスコルビン酸に 対して（実施例３）、乳酸に対して（実施例４）およびビタミンＥに対して（実 施例５）暴露した後の該細胞の生存能力を棒グラフ形式で図示する。図２は、種 々の抗酸化剤組合わせに対してＵ９３７単球細胞を暴露した後の該細胞の生存能 力を棒グラフ形式で図示する。具体的には、Ｕ９３７単球細胞の生存能力は、抗 酸化剤なしに対して（実施例６、対照）、アスコルビン酸および乳酸に対して（ 実施例７）、アスコルビン酸およびビタミンＥに対して（実施例８）、ピルビン 酸ナトリウムおよびアスコルビン酸に対して（実施例９）、ピルビン酸ナトリウ ムおよび乳酸に対して（実施例１０）、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥ に対して（実施例１１）、乳酸およびビタミンＥに対して（実施例１２）、並び にピルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸および乳酸に対して（実施例１３）暴 露後に測定された。 図１は、アスコルビン酸が単球に対して０．２５％程度の低い濃度で細胞障害 性であることを示す。図２は、アスコルビン酸の細胞障害が１０ｍＭピルビン酸 ナトリウムの添加によって逆転したことを示す。図１および図２は、アスコルビ ン酸によって処理された細胞の１５％〜２０％の生存率が、ピルビン酸の添加に よって９５％〜９８％まで増加したことを示す。乳酸およびビタミンＥは、アス コルビン酸の細胞障害を逆転させなかった。 次に、ピルビン酸ナトリウムを種々の濃度で試験して、表皮細胞および単球に よる過酸化水素生産に対するこの抗酸化剤の濃度の効果を決定した。哺乳動物表 皮ケラチノサイトおよび単球を、（ａ）１Ｍ．Ｅ．Ｄ．線量の紫外線Ｂおよび（ ｂ）１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）１０ ０ｎｇ／ｍｌに対して、以下の濃度、すなわち、２００ｍＭ、１００ｍＭ、５０ ｍＭ、１０ｍＭ、１ｍＭの濃度のピルビン酸ナトリウムの存在下で暴露した。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を減少させるピルビン酸ナトリウム の最適濃度は１０ｍＭであることが分かった。５０ｍＭおよびそれ以上のピルビ ン酸ナトリウムの濃度は、表皮細胞および単球双方に対して細胞障害性であった 。 次に、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ア スコルビン酸、乳酸およびビタミンＥ、並びにピルビン酸ナトリウムとアスコル ビン酸、乳酸およびビタミンＥとの組み合わせを試験して、表皮細胞および単球 による過酸化水素生産に対するこれらの塩および抗酸化剤組み合わせの効果を決 定した。以下の試験溶液を調製した。 （ａ）ピルビン酸ナトリウム［１０ｍＭ］； （ｂ）亜鉛塩［１０ｍＭ］； （ｃ）マグネシウム塩［１０ｍＭ］； （ｄ）カルシウム塩［１０ｍＭ］； （ｅ）ピルビン酸ナトリウム［１０ｍＭ］およびアスコルビン酸［０．０２５ ％］； （ｆ）ピルビン酸ナトリウム［１０ｍＭ］および乳酸［０．０５％］； （ｇ）ピルビン酸ナトリウム［１０ｍＭ］、乳酸［０．０５％］およびアスコ ルビン酸［０．０２５％］； （ｈ）乳酸［１．０％、０．１％および０．０５％］； （ｉ）アスコルビン酸［１．０％、０．１％、０．０５％および０．０２５％ ］； （ｊ）ビタミンＥ［１Ｕ、１０Ｕ、５０Ｕおよび１００Ｕ］；および （ｋ）ビヒクル溶媒対照。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産に対して、ピルビン酸の亜鉛塩、マ グネシウム塩およびカルシウム塩には有意の差がなかった。ピルビン酸の亜鉛塩 およびカルシウム塩は、ケラチノサイトの分化を誘導した。便宜上、その後の試 験ではナトリウム塩を用いた。 表皮細胞および単球による過酸化水素生産を減少させる乳酸の最適濃度は０． ０５％であることが分かった。アスコルビン酸の最適濃度は０．０２５％である ことが分かった。一層高い濃度のこれらの化合物は双方とも、両方の種類の細胞 に対して細胞障害性であることが分かった。ビタミンＥの最適濃度は５０Ｕであ ることが分かった。 図３は、Ｕ９３７単球細胞を、抗酸化剤なしに対して（実施例１４、対照）、 ピルビン酸ナトリウムに対して（実施例１５）、アスコルビン酸に対して（実施 例１６）、乳酸に対して（実施例１７）およびビタミンＥに対して（実施例１８ ）暴露した後の該細胞によって生成された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図 示する。ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥは、単球による過酸化水素生産 を有意に減少させた。 図４は、種々の抗酸化剤組合わせに対してＵ９３７単球細胞を暴露した後の該 細胞によって生産された過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。具体的に は、Ｕ９３７単球細胞によって生産された過酸化水素の濃度は、抗酸化剤なしに 対して（実施例１９、対照）、アスコルビン酸および乳酸に対して（実施例２０ ）、アスコルビン酸およびビタミンＥに対して（実施例２１）、ピルビン酸ナト リウムおよびアスコルビン酸に対して（実施例２２）、ピルビン酸ナトリウムお よび乳酸に対して（実施例２３）、ピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥに対 して（実施例２４）、乳酸およびビタミンＥに対して（実施例２５）、並びにピ ルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸および乳酸に対して（実施例２６）暴露後 に測定された。乳酸（０．０５％）およびビタミンＥ（５０Ｕ）の組み合わせは 、単球による過酸化水素生産を有意に減少させた。 表皮ケラチノサイトの形態学的変化は、対照培養物および紫外線Ｂに対して暴 露された培養物において観察された。真皮に最も近い層の細胞は基底ケラチノサ イトである。これらの細胞は増殖し且つ表皮の有棘層および顆粒層に移動して、 そこで細胞は分化し始める。分化パターンは細胞核除去を引き起こし、そして表 皮の最上部である角質層において角化した膜を形成させる。ケラチノサイトの分 化は、培地中のカルシウム、マグネシウムおよび他の元素の濃度によって調節さ れる。分化を促進する培養系中の細胞は、互いの付着または緊密な結合を形成し た表皮シートのように見える。培地中で付着しないすなわち浮遊するケラチノサ イトは、細胞障害に対して反応したとみなされた。 哺乳動物表皮ケラチノサイトにおける以下の形態学的変化は、以下の対照培養 物について観察された。 １０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞の緊密な結合が形成され、細胞の増殖速 度は対照細胞の速度よりも高かった。 ０．０２５％アスコルビン酸：細胞は、アスコルビン酸に対する細胞障害反応 で浮遊していた。 ０．０２５％アスコルビン酸および１０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞の緊 密な結合は僅かしか観察されず、細胞はピルビン酸ナトリウム培養の細胞と似て いた。 ０．０５％乳酸：細胞は表皮シートとしておよび平らな顆粒細胞として劇的に 変化して見えた。 ０．０５％乳酸および１０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞は表皮シートを形 成したが、乳酸培養の細胞よりも小さく見えた。 ５０ＵビタミンＥ：細胞は対照培養の細胞と同様に見えた。 ５０ＵビタミンＥおよび１０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞の数は増加し、 外観はピルビン酸ナトリウム培養の細胞のように変化した。 哺乳動物表皮ケラチノサイトにおける以下の形態学的変化は、紫外線Ｂに対し て１００ｍジュールで２４時間暴露された対応する培養物について観察された。 １０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞は、対照培養の細胞よりも速やかに増殖 した。 ０．０２５％アスコルビン酸：細胞は非付着性であって、紫外Ｂ線暴露を伴わ ない対応する細胞の細胞障害反応よりも大きいアスコルビン酸に対する細胞障害 反応で浮遊していた。 ０．０５％乳酸：細胞は表皮シートを形成し、紫外Ｂ線暴露を伴わない対照培 養の細胞より顆粒状であった。 ５０ＵビタミンＥ：細胞増殖は阻害されたが、細胞は、紫外Ｂ線暴露を伴わな い対照培養の細胞と似ていた。 ５０ＵビタミンＥおよび１０ｍＭピルビン酸ナトリウム：細胞は対照培養の細 胞と似ていて、紫外Ｂ線暴露を伴わない対照培養の細胞より大いに増殖した。 Ｕ９３７単球細胞の形態学的変化もまた、対照培養物および紫外線Ｂに対して １００ｍジュールで２４時間暴露された培養物について観察された。以下に記載 の濃度での以下の化合物および化合物組み合わせは、Ｕ９３７単球細胞によって 生産された過酸化水素の濃度を有意に阻害した。 １０ｍＭおよび５０ｍＭのピルビン酸ナトリウム； ５０Ｕおよび１００ＵのビタミンＥ；および ０．０５％の乳酸および５０ＵのビタミンＥ。 実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の実施例 研究２ この研究は、単球細胞Ｕ９３７および表皮ケラチノサイトを、飽和および不飽 和脂肪酸の混合物を含むおよび含まない種々の抗酸化剤組み合わせに対して暴露 後の細胞によって生産された過酸化水素の濃度の比較を実証する。この研究の結 果を、図５〜７および以下の実施例２７〜５２で例証する。 哺乳動物表皮ケラチノサイトおよびＵ９３７単球細胞並びにピルビン酸ナトリ ウム、乳酸、アスコルビン酸およびビタミンＥの試験溶液は、実施例１〜２６に 対して上記に記載のように調製された。哺乳動物表皮ケラチノサイトおよびＵ９ ３７単球による過酸化水素生産もまた、上記のように測定された。 ニワトリ脂肪に由来する脂肪酸の混合物は、培養細胞に対する添加用に、０． １％のニワトリ脂肪と培地とを混合することによって製造された。培地温度３７ ℃において、ニワトリ脂肪は混和性であった。このニワトリ脂肪混合物を細胞培 養物に対して加えた後、細胞を紫外Ｂ線に対して暴露するかまたはＴＰＡ処理し た。 実施例１〜２６で記載のように、哺乳動物表皮ケラチノサイトおよび単球を、 （ａ）１Ｍ．Ｅ．Ｄ．線量の紫外線Ｂおよび（ｂ）１２−Ｏ−テトラデカノイル ホルボール−１３−アセテート１００ｎｇ／ｍｌに対して、飽和および不飽和脂 肪酸の混合物［０．１％、０．５％および１．０％ニワトリ脂肪］を含むおよび 含まない種々の抗酸化剤および抗酸化剤組み合わせの存在下で暴露した。 図５は、単球細胞Ｕ９３７を、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび含 まない種々の抗酸化剤組合わせに対して暴露した後の該細胞によって生成された 過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。具体的には、Ｕ９３７単球細胞に よって生産された過酸化水素の濃度を、脂肪酸を含まない（実施例２７）および 脂肪酸を含む（実施例２８）乳酸およびビタミンＥに対する、脂肪酸を含まない （実施例２９）および脂肪酸を含む（実施例３０）アスコルビン酸および乳酸に 対する、並びに脂肪酸を含まない（実施例３１）および脂肪酸を含む（実施例３ ２）アスコルビン酸およびビタミンＥに対する暴露後に測定した。単球による過 酸化水素生産を減少させる乳酸とビタミンＥ、アスコルビン酸と乳酸、およびア スコルビン酸とビタミンＥの組み合わせの能力は、脂肪酸の存在下で増加した。 単球による過酸化水素生産を減少させる最も有効な組み合わせは、飽和および不 飽和脂肪酸混合物（０．５％）存在下の乳酸（０．０５％）およびビタミンＥ（ ５０Ｅ）であった。 図６は、表皮ケラチノサイトを、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび 含まない種々の抗酸化剤に対して暴露した後の該細胞によって生成された過酸化 水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。具体的には、表皮ケラチノサイトによっ て生産された過酸化水素の濃度を、脂肪酸を含まない（実施例３３、対照）およ び脂肪酸を含む（実施例３４）抗酸化剤なしに対する、脂肪酸を含まない（実施 例３５）および脂肪酸を含む（実施例３６）ピルビン酸ナトリウムに対する、脂 肪酸を含まない（実施例３７）および脂肪酸を含む（実施例３８）アスコルビン 酸に対する、脂肪酸を含まない（実施例３９）および脂肪酸を含む（実施例４０ ）乳酸に対する、並びに脂肪酸を含まない（実施例４１）および脂肪酸を含む（ 実施例４２）ビタミンＥに対する暴露後に測定した。表皮ケラチノサイトによる 過酸化水素生産を減少させるピルビン酸ナトリウムおよびビタミンＥの能力は、 脂肪酸の存在下で増加した。表皮ケラチノサイトの過酸化水素生産を減少させる 最も有効な組み合わせは、飽和および不飽和脂肪酸混合物と組み合わせたピルビ ン酸ナトリウム並びに飽和および不飽和脂肪酸混合物と組み合わせたビタミンＥ であった。 図７は、表皮ケラチノサイトを、飽和および不飽和脂肪酸混合物を含むおよび 含まない種々の抗酸化剤組合わせに対して暴露した後の該細胞によって生成され た過酸化水素の濃度を棒グラフ形式で図示する。具体的には、表皮ケラチノサイ トによって生産された過酸化水素の濃度を、脂肪酸を含まない（実施例４３、対 照）および脂肪酸を含む（実施例４４）抗酸化剤なしに対する、脂肪酸を含まな い（実施例４５）および脂肪酸を含む（実施例４６）ピルビン酸ナトリウムおよ びアスコルビン酸に対する、脂肪酸を含まない（実施例４７）および脂肪酸を含 む（実施例４８）ピルビン酸ナトリウムおよび乳酸に対する、脂肪酸を含まない （実施例４９）および脂肪酸を含む（実施例５０）ピルビン酸ナトリウムおよび ビタミンＥに対する、並びに脂肪酸を含まない（実施例５１）および脂肪酸を含 む（実施例５２）アスコルビン酸およびビタミンＥに対する暴露後に測定した。 表皮ケラチノサイトによる過酸化水素生産を減少させる抗酸化剤の全組み合わせ の能力は、脂肪酸の存在下で増加した。強さの順に、表皮ケラチノサイトの過酸 化水素生産を減少させる最も有効な組み合わせは、飽和および不飽和脂肪酸混合 物（０．５％）とそれぞれ組み合わせたピルビン酸ナトリウムとビタミンＥ、ピ ルビン酸ナトリウムと乳酸、およびビタミンＥであった。 上記のアスコルビン酸に対する細胞の細胞障害のために、ピルビン酸ナトリウ ムを含まないアスコルビン酸組み合わせは、対照試験溶液と大差がないと考えら れた。 研究１および２からのデータの概要分析 ヒト表皮ケラチノサイトは、上皮シートのトリプシン処理によって単離され、 そして表皮増殖因子およびウシ下垂体抽出物を補足した修飾基礎ＭＣＤＢ１５３ 培地中で増殖された。細胞を培養皿中に３ｘ１０5個／皿の密度で播種した。Ｕ Ｖ Ｂ光（１００ｍＪ／ｃｍ2）に対する暴露またはＴＰＡ １００ｎｇ／ｍｌ による処理の前に、培養物を適当な濃度の創傷治癒成分によって処理した。細胞 内過酸化水素生産は、細胞中に容易に拡散し、加水分解されて非極性誘導体にな る非極性化合物ＤＣＦＨ−ＤＡを用いて測定された。細胞内過酸化水素の存在下 において、ＤＣＦＨは酸化されて高蛍光化合物ＤＣＦになる。したがって、細胞 の蛍光強度は、生産された過酸化水素の濃度に正比例し、そして流動細胞計測法 によって監視することができる。過酸化水素は細胞障害性であり、したがって、 細胞の生存能力のためには、より低濃度の過酸化水素生産が望まれる。 いずれの場合にも、三成分創傷治癒組成物は予測された結果にまさり、明らか に予想外の相乗作用が実証された。 結果 １欄は、種々の処置群を示す。 ２欄は、対照細胞中のＨ2Ｏ2の生産を示す（ｆモル／細胞）。 ３欄は、創傷治癒成分による処置後のＨ2Ｏ2の生産を示す。 ４欄は、処置後のＨ2Ｏ2の生産の対照との差を示す。 比較はいずれも、Ｈ2Ｏ2 ２５０ｆモル／細胞を生じた対照に対して評価され た。正の数は対照より多いＨ2Ｏ2生産を表わし且つ負の数は対照より低いＨ2Ｏ2 生産を表わす。これらの結果を図８に示す。単一成分効果の組み合わせ 脂肪酸（−２０）およびビタミンＥ（＋１５０）およびピルベート（＋２４０） ＋３７０は、予測された三成分効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物実効果である。 ５００は、予測効果から実効果を引いた差である。（相乗作用）対のおよび単一成分の組み合わせ ピルビン酸および脂肪酸（＋１８０）およびビタミンＥ（＋１５０） ＋３３０は、予測された三成分効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物実効果である。 ４６０は、予測効果から実効果を引いた差である。（相乗作用） ビタミンＥおよび脂肪酸（−５０）およびピルベート（＋２４０） ＋１９０は、予測された三成分効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物実効果である。 ３２０は、予測効果から実効果を引いた差である。（相乗作用） ピルベートおよびビタミンＥ（＋４０）および脂肪酸（−２０） ＋２０は、予測された三成分効果である。 −１３０は、創傷治癒組成物実効果である。 １５０は、予測効果から実効果を引いた差である。（相乗作用） いずれの場合にも、三成分創傷治癒組成物は予測された結果にまさり、明らか に予想外の相乗作用が実証された。 実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の実施例 研究３ この研究は、従来の創傷治癒組成物に対する本発明の治療的創傷治癒組成物の 創傷治癒能力の比較を実証する。この研究の結果を実施例Ａ〜Ｄで例証する。 実施例Ａ〜Ｄの創傷治癒組成物は、表Ａに示された組成を有して製造された。 創傷治癒組成物Ａは、商業的に入手可能なプレパレーションＨTMであった。創 傷治癒組成物Ｂは、生酵母細胞誘導体、サメ油、並びにヒルビン酸ナトリウム、 ビタミンＥおよびニワトリ脂肪の混合物を含むワセリン基剤製剤であった。創傷 治癒組成物Ｃは、生酵母細胞誘導体およびサメ油を含むワセリン基剤製剤であっ た。創傷治癒組成物Ｄは、ワセリン基剤製剤のみであった。 創傷治癒研究は、６〜８週令の無毛マウス（ＳＫＲ−１、チャールズ・リバー （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ））を用いて行った。一つの群のマウスを対照群 として無処置にして、実施例Ｅと称した。実験での総数６０匹として、各群には 、３日目かまたは７日目に評価するためのマウス６匹であった。マウスをエーテ ルによって麻酔し、そして１０号メスを用いて十分な厚みの縦３ｃｍの正中切開 を行った。スチールクリップを用いて切り口を１ｃｍ間隔で閉じた。上記の製剤 Ａ〜Ｄを、ランダム盲検実験において創傷の２時間後の０日目に創傷に対して適 用し、そして７日間の実験中に２４時間間隔で再適用した。創傷を毎日検査し且 つ各実験日に０〜５の基準で評点し、評点５は最も治癒した創傷を表わした。 被験動物を３日目および７日目に頸部脱臼を用いて屠殺した。切開部を含む背 面皮膚を、皮下組織を伴うことなく切り取った。皮膚を中性緩衝ホルマリン中に 入れた後切断し、そしてヘマトキシリンおよびエオシンによって染色した。創傷 を顕微鏡によって調べ、そして典型的な組織部分を撮影した。 各実験日の、創傷閉鎖用の製剤および治癒速度の評点および順位は以下の通り であった。 Ｂ（５）＞＞Ｄ（４）＞＞Ｃ（２）＞／＝Ｅ、対照（２）＞Ａ（１） ４日目の創傷マウスの写真を図９Ａ〜９Ｄおよび図１０に示す。 図９および図１０は、生酵母細胞誘導体、サメ油、並びにビルビン酸ナトリウ ム、ビタミンＥおよびニワトリ脂肪の混合物を含むワセリン基剤製剤である製剤 Ｂが、他の製剤よりも有意に優れた創傷治癒剤であったことを示す。これらの結 果は、各実験日（１〜７）の創傷閉鎖および治癒速度の主観的等級付けによって 、更には、創傷中の炎症性細胞浸潤の程度および創傷縁の上皮形成の程度を測定 する組織部分の客観的組織学的検査で支持される。最終結果は、製剤Ｂによって 処置されたマウスにおいてほとんど傷跡が残らない組織が７日目に得られたこと であった。 白色ワリン製剤のみである製剤Ｄは、サメ肝油および生酵母細胞誘導体を含む ワセリン基剤製剤である製剤ＣかまたはプレパレーションＨTMである製剤Ａより も、治癒を促進するのに有意に有効であると判定された。治癒を増進する製剤Ｃ にまさる製剤Ｄの優れた能力は、生酵母細胞誘導体が減少し且つ細胞が代わりの 栄養源に移行する場合に引き起こされる治癒過程の遅延に起因するらしい。製剤 Ｂ中のビルビン酸ナトリウム、ビタミンＥおよびニワトリ脂肪の混合物の存在は 、明らかに、生酵母細胞誘導体の減少を補う。 生酵母細胞誘導体およびサメ油を含むワセリン基剤製剤である製剤Ｃは、創傷 閉鎖速度および治癒の度合いが対照（未処置創傷）と同様であると判定された。 プレパレーションＨTMである製剤Ａは、創傷治癒の主観的等級付けによっても組 織部分の客観的検査によっても、最も有効でない治癒製剤であると思われた。治 癒を増進する製剤Ａにまさる製剤Ｄおよび製剤Ｃの優れた能力は、経表皮水分損 失を妨げ、それによって治癒および創傷閉鎖を促進する閉鎖創傷包帯剤として作 用するそれらの能力によるらしい。治癒を増進するのに不十分な製剤Ａの能力は 、プレパレーションＨTM中に保存剤として存在する硝酸フェニル第二水銀の潜在 的細胞障害によるらしい。 これらの結果は、ビルビン酸ナトリウム、ビタミンＥおよびニワトリ脂肪の混 合物を含む本発明の創傷治癒組成物が、哺乳動物細胞の増殖および蘇生速度を増 加することを示している。創傷治癒組成物は、治癒の初期段階において低濃度の 酸素を媒介して酸化的損傷を抑制し且つ治癒の後期段階において一層高濃度の酸 素を媒介してコラーゲン形成を促進する。 ２．抗ウイルス創傷治癒組成物 Ａ．実施態様２（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ） 上記のように、出願人は、抗ウイルス薬（Ｖ）および実施態様１の創傷治癒組 成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ ）を発見した。好ましくは、創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ）は、（ａ）ピルベート、 （ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む。出願人は 、抗ウイルス薬および創傷治癒組成物の組合わせが、ヘルペスなどのウイルスに 冒された口内および腟内の創傷の大きさ、持続期間および重症度を減少させる治 療的抗ウイルス創傷治癒組成物を生じることを発見した。 本発明の抗ウイルス創傷治癒組成物中の抗ウイルス薬は、広範囲の水溶性およ び水不溶性薬物並びにそれらの酸付加塩または金属塩から選択することができる 。有機塩も無機塩も、抗ウイルス薬がその薬剤価値を維持するという条件ならば 用いることができる。抗ウイルス薬は、徐放性または持効性剤形で投与されうる 広 範囲の治療薬および治療薬混合物から選択することができる。このような抗ウイ ルス薬の非制限例的種類としては、ＲＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、 免疫刺激性剤、プロテアーゼ阻害剤およびサイトカインがある。このような抗ウ イルス薬の非制限例的具体例としては、以下の薬剤がある。 （ａ）アシクロビア（９−［（２−ヒドロキシエチルオキシ）メチル］グアニ ン、商品名−ゾビラクスTM）は、経口投与用の抗ウイルス薬である。アシクロビ アは、分子量が２２５ダルトンで且つ水への最大溶解度が３７℃で２．５ｍｇ／ ｍＬの白色結晶性粉末である。アシクロビアは、単純ヘルペスウイルス１型（Ｈ ＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）、水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ） 、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）並びにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ ）を含むヒトヘルペスウイルスに対してインビトロおよびインビボ阻害活性を有 する合成プリンヌクレオシド類似体である。 （ｂ）フォスカーネット（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）ナトリウム（ホスホノギ酸三 ナトリウム塩、商品名−フォスカビア（ＦＯＳＣＡＶＩＲ）TM）は、静脈内投与 用の抗ウイルス薬である。フォスカーネットナトリウムは、６当量の水和水を含 む実験式Ｎａ3ＣＯ6Ｐ・Ｈ2Ｏおよび分子量３００．１の白色結晶性粉末である 。フォスカーネットナトリウムは、カルシウムおよびマグネシウムなどの二価の 金属イオンをキレート化して安定な配位化合物を生成する可能性を有する。フォ スカーネットナトリウムは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウ イルス１型および２型（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス６型 （ＨＨＶ−６）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）および水痘−帯状ヘル ペスウイルス（ＶＺＶ）を含む既知のヘルペスウイルス全部のインビトロでの複 製を阻害する無機ピロリン酸の有機類似体である。フォスカーネットナトリウム は、ウイルス特異的ＤＮＡポリメラーゼおよび逆転写酵素に対して、細胞ＤＮＡ ポリメラーゼに影響を及ぼさない濃度で、ピロリン酸結合部位での選択的阻害に よってその抗ウイルス活性を働かせる。 （ｃ）リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１ ，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、商品名−ビラゾール（ＶＩＲＡ ＺＯＬＥ）TM）は、エアゾル投与用に還元される滅菌凍結乾燥粉末として与えら れ る抗ウイルス薬である。リバビリンは、水への最大溶解度が２５℃で１４２ｍｇ ／ｍｌで且つエタノール中に僅かに溶解性であるにすぎない安定な白色結晶性化 合物である合成ヌクレオシドである。実験式はＣ8Ｈ12Ｎ4Ｏ5であり且つ分子量 は２４４．２ダルトンである。リバビリンは、呼吸シンシチアルウイルス、イン フルエンザウイルスおよび単純ヘルペスウイルスに対してインビトロで抗ウイル ス阻害活性を有する。リバビリンはまた、実験的に感染したコットンラットの呼 吸シンシチアルウイルス（ＲＳＶ）に対して活性である。細胞培養物中において 、ＲＳＶに対するリバビリンの阻害活性は選択的である。作用機序は知られてい ない。グアノシンまたはキサントシンによるインビトロ抗ウイルス活性の逆転は 、リバビリンがこれらの細胞代謝産物の類似体として作用しうることを示唆する 。 （ｄ）ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）（アデニンアラビノシド、Ａｒａ −Ａ、９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−水和物、商品名−ビラ（ＶＩ ＲＡ）−ＡTM）は抗ウイルス薬である。ビダラビンは、ストレプトミセス・アン チビオティクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓ）の発 酵培養から得られるプリンヌクレオシドである。ビダラビンは、実験式Ｃ10Ｈ13 Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏを有する白色結晶性固体である。ビダラビンの分子量は２８５． ２であり、溶解度は２５℃で０．４５ｍｇ／ｍｌであり、そして融点は２６０℃ 〜２７０℃である。ビダラビンは、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳ Ｖ−１、ＨＳＶ−２）に対するインビトロおよびインビボ抗ウイルス活性、並び に水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）に対するインビトロ活性を有する。抗 ウイルス作用機序はまだ確定されていない。ビダラビンは、ウイルスＤＮＡポリ メラーゼを阻害するヌクレオチドに変換される。 （ｅ）ガネイクロビア（Ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウム（９−（１，３ −ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン−ナトリウム塩、商品名−サ イトベン（ＣＹＴＯＶＥＮＥ）TM）は、サイトメガロウイルスに対して活性な静 脈内投与用抗ウイルス薬である。ガネイクロビアナトリウムの分子式はＣ9Ｈ12 Ｎ6ＮａＯ4であり且つ分子量は２７７．２１である。ガネイクロビアナトリウム は、水性溶解度が２５℃で５０ｍｇ／ｍＬより大である白色凍結乾燥粉末であ る。ガネイクロビアナトリウムは、インビトロおよびインビホ両方でヘルペスウ イルスの複製を阻害する２′−デオキシグアノシンの合成ヌクレオシド類似体で ある。感受性ヒトウイルスとしては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘ ルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、エプスタイン・バ ーウイルス（ＥＢＶ）および水痘−帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）がある。 （ｆ）ジドヴディン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）［アジドチミジン（ＡＺＴ）、 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン、商品名−レトロビア（ＲＥＴＲＯＶＩ Ｒ）TM］は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性な経口投与用抗レト ロウイルス薬である。ジドヴディンは、分子量が２６７．２４ダルトンで且つ分 子式がＣ10Ｈ13Ｎ5Ｏ4の、白色〜ベージュで無臭の結晶性固体である。ジドヴデ ィンは、ＨＩＶを含む若干のレトロウイルス（ＨＴＬＶ ＩＩＩ、ＬＡＶまたは ＡＲＶとしても知られる）のインビトロ複製の阻害剤である。ジドヴディンは、 ３′−ヒドロキシ（−ＯＨ）基がアジド（−Ｎ３）基によって置換えられている チミジン類似体である。 （ｇ）フェノール（石炭酸）は、局所用抗ウイルス性、麻酔性、防腐性および 止痒性薬である。フェノールは、水に可溶性の無色または白色結晶性素材であり 、特徴的な臭い、分子式Ｃ6Ｈ6Ｏおよび分子量９４．１１を有する。 （ｈ）塩酸アマンタジン（１−アダマンタンアミン塩酸塩、商品名−シメトレ ル（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）TM）は、抗パーキンソン薬および抗ウイルス薬両方と しての薬理作用を有する。塩酸アマンタジンは、水に十分に可溶性並びにアルコ ールおよびクロロホルムに可溶性で安定な白色またはほぼ白色の結晶性粉末であ る。インフルエンザＡに対する塩酸アマンタジンの抗ウイルス活性は完全に理解 されてはいないが、作用様式は、宿主細胞中への感染ウイルス核酸の放出を妨げ ることであるらしい。 （ｉ）インターフェロンα−ｎ３（ヒト白血球由来、商品名−アルフェロン（ ＡＬＦＥＲＯＮ））TM）は、注射によって用いるための精製された天然ヒトイン ターフェロンαタンパク質の滅菌水性製剤である。インターフェロンα−ｎ３注 射剤は、約１６６アミノ酸を含む分子量１６，０００〜２７，０００ダルトンの インターフェロンαタンパク質から成る。インターフェロンは、抗ウイルス性 および抗増殖性両方を有する天然に存在するタンパク質である。 用いるのに好ましい抗ウイルス薬は、アシクロビア、フォスカーネットナトリ ウム、リバビリン、ビダラビン、ガネイクロビアナトリウム、ジドヴディン、フ ェノール、塩酸アマンタジンおよびインターフェロンα−ｎ３から成る群より選 択することができる。好ましい実施態様において、抗ウイルス薬は、アシクロビ ア、フォスカーネットナトリウム、リバビリン、ビダラビンおよびガネイクロビ アナトリウムから成る群より選択される。更に好ましい実施態様において、抗ウ イルス薬はアシクロビアである。 本発明の抗ウイルス薬は、薬学技術分野において周知の多数の独特の物理的形 態で用いて、初期投薬量の抗ウイルス薬および／または更に別の徐放形の抗ウイ ルス薬を提供することができる。このような物理的形態としては、それらに限定 されることなく、遊離形およびカプセル封入形並びにそれらの混合物がある。 本発明において用いられる抗ウイルス薬の量は、特定の抗ウイルス薬に対して 提示されるまたは許容される治療的投薬量に応じて変化してよい。概して、与え られる抗ウイルス薬の量は、所望の結果を得るのに必要な通常の投薬量である。 このような投薬量は医学技術分野の業者に知られており、本発明の部分ではない 。好ましい実施態様において、抗ウイルス創傷治癒組成物中の抗ウイルス薬は、 約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、そして 更に好ましくは約２重量％〜約７重量％の量で存在する。 Ｂ．実施態様２（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ） の抗ウイルス創傷治癒組成物の製造法 本発明は、治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を製造する 方法に関する。概して、治療的創傷治癒組成物は、実施態様１（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の 創傷治癒成分および抗ウイルス薬の混合物を生成することによって製造される。 実施態様２の第一の態様（ＩＩ．Ａ＋Ｖ）において、抗ウイルス創傷治癒組成物 は、抗ウイルス薬と、（ａ）ピルベート、（ｂ）抗酸化剤、および（ｃ）飽和お よび不飽和脂肪酸混合物を含む創傷治癒組成物との混合物を生成することによっ て製造される。実施態様２の第二の態様（ＩＩ．Ｂ＋Ｖ）において、抗ウイルス 創傷治癒組成物は、抗ウイルス薬と、（ａ）ピルベート、（ｂ）ラクテート、お よび（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む創傷治癒組成物との混合物を生 成することによって製造される。実施態様２の第三の態様（ＩＩ．Ｃ＋Ｖ）にお いて、抗ウイルス創傷治癒組成物は、抗ウイルス薬と、（ａ）抗酸化剤および（ ｂ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む創傷治癒組成物との混合物を生成する ことによって製造される。実施態様２の第四の態様（ＩＩ．Ｄ＋Ｖ）において、 抗ウイルス創傷治癒組成物は、抗ウイルス薬と、（ａ）ラクテート、（ｂ）抗酸 化剤、および（ｃ）飽和および不飽和脂肪酸混合物を含む創傷治癒組成物との混 合物を生成することによって製造される。 好ましい実施態様において、本発明は、治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（Ｉ Ｉ．Ａ＋Ｖ）を製造する方法であって、以下の成分、 （Ａ）治療的有効量の抗ウイルス薬；並びに （Ｂ）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を混合する工程を含む上記方法に関する。 Ｃ．実施態様２の抗ウイルス創傷治癒組成物 （ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の使用法 本発明は、治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）を使用する 方法に関する。概して、治療的組成物は、該治療的組成物を創傷と接触させるこ とによって用いられる。好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物の感染 創傷を抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ＋Ｖ）によって治癒させる方法であ って、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物を提供し；そして （Ｂ）該抗ウイルス創傷治癒組成物を該感染創傷と接触させる 工程を含む上記方法に関する。 Ｄ．実施態様２の増加抗ウイルス 創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ＋Ｍ） 実施態様２のもう一つの態様において、本発明の治療的抗ウイルス創傷治癒組 成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）と、創傷を治療するのに有用な薬剤（Ｍ）とを組み合 わせて、増加抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ＋Ｍ）を生成するこ とができる。この実施態様において、本発明の抗ウイルス創傷治癒組成物と創傷 を治療するのに有用な薬剤との見合わせは、哺乳動物細胞の増殖および蘇生速度 を増加する増大した能力を有する増加抗ウイルス創傷治癒組成物を提供する。例 えば、本発明の治療的組成物は、創傷を治療するのに有用な薬剤、例えば、免疫 刺激性剤、他の抗ウイルス薬、抗角質溶解薬、抗炎症薬、抗真菌薬、呼吸バース ト阻害剤（乳酸、アデノシン）、プロスタグランジン合成阻害剤（イブプロフェ ン、アスピリン、インドメタシン、メクロフェノム酸、レチン酸、パディメイト Ｏ、メクロメン、オキシベンゾン）、ステロイド抗炎症薬（合成類似体を含むコ ルチコステロイド）、抗微生物薬（ネオスポリン軟膏、シルバジン）、防腐薬、 麻酔薬（塩酸プラモキシン、リドカイン、ベンゾカイン）、細胞栄養剤、熱傷緩 和剤、日焼け剤、サンスクリーン剤、ざ瘡用製剤、トレチノイン、昆虫咬傷およ び刺傷用薬剤、創傷清浄剤、創傷包帯剤、瘢痕軽減剤（ビタミンＥ）、皮膚科薬 、抗ヒスタミン薬、抗細菌薬、生体接着剤およびそれらの混合物と組み合わせて 用いて、哺乳動物細胞の増殖および蘇生速度を更に促進することができる。好ま しくは、創傷を治療するのに有用な薬剤は、細胞障害薬、抗ウイルス薬、抗角質 溶解薬、抗炎症薬、抗真菌薬、トレチノイン、サンスクリーン剤、抗炎症薬と一 緒に皮膚炎のｐＨを約５〜約８の範囲で維持する緩衝剤、局所用抗ヒスタミン薬 、抗細菌薬、呼吸バースト阻害剤、プロスタグランジン合成阻害剤、抗微生物薬 、 細胞栄養剤、瘢痕軽減剤およびそれらの混合物から成る群より選択される。 好ましい実施態様において、本発明は、増加抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ ．Ａ＋Ｖ＋Ｍ）であって、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物；並びに （Ｂ）創傷を治療するのに有用な薬剤 を含む上記増加抗ウイルス創傷治癒組成物に関する。 本発明は、増加抗ウイルス創傷治癒組成物を製造する方法に関する。概して、 該増加組成物は、治療的抗ウイルス創傷治癒組成物と、創傷を治療するのに有用 な薬剤とを混合して増加抗ウイルス創傷治癒組成物を製造することによって製造 される。 本発明は、増加抗ウイルス創傷治癒組成物を使用する方法に関する。概して、 増加抗ウイルス創傷治癒組成物は、該組成物と創傷とを接触させることによって 用いられる。好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物の感染創傷を増加 抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ＋Ｖ＋Ｍ）によって治癒させる方法であっ て、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬； （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物；並びに （３）創傷を治療するのに有用な薬剤を提供すること を含む治療的増加抗ウイルス創傷治癒組成物を提供し；そして （Ｂ）該増加抗ウイルス創傷治癒組成物と該感染創傷とを接触させる 工程を含む上記方法に関する。 本発明の抗ウイルス創傷治癒組成物および増加抗ウイルス創傷治癒組成物を用 いて治癒しうる創傷の種類は、表皮損傷を引き起こす感染傷害に起因するもので ある。局所用治療的組成物は、口内洗剤またはスプレーの形で口内に用いて、傷 ついた口内組織の治癒を保護し且つ促進することができる。 創傷を治癒させるための方法は、本発明の組成物を創傷部位に対して直接的に 局所投与して、創傷の治癒速度を増加させることを含む。該組成物は、創傷と接 触した状態で、細胞の増殖および蘇生速度を増加させるのに十分な時間維持され る。 Ｅ．実施態様２の抗ウイルス創傷治癒組成物 （ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の製剤 いったん製造されたら、本発明の治療的抗ウイルス創傷治癒組成物および増加 抗ウイルス創傷治癒組成物は、将来の使用のために貯蔵することができるしまた は薬学的に許容しうる担体、例えば、薬剤器具および局所用ビヒクル（非口内お よび口内用）と一緒に有効量で配合して、種々の薬剤組成物を製造することがで きる。用いることができる薬学的に許容しうる担体および薬剤組成物を製造する のに用いられる方法は、実施態様１の創傷治癒組成物（Ｉ．Ａ〜Ｄ）の製剤に関 して上記に記載された。 好ましい実施態様において、本発明は、抗ウイルス創傷治癒薬剤組成物であっ て、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ＋Ｖ）；並びに （Ｂ）薬剤器具、生体接着剤および閉鎖性ビヒクルから成る群より選択される 薬学的に許容しうる担体 を含む上記薬剤組成物に関する。 もう一つの好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物細胞の増殖および 蘇生速度を増加させる薬剤組成物の製造方法であって、 （Ａ）（１）抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的有効量の抗ウイルス創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ＋Ｖ）を提供し； （Ｂ）薬学的に許容しうる担体を提供し；そして （Ｃ）工程（Ａ）からの抗ウイルス創傷治癒組成物および工程（Ｂ）からの薬 学的に許容しうる担体を混合して薬剤組成物を生成する 工程を含む上記方法に関する。 Ｆ．実施態様２の抗ウイルス創傷治癒組成物 （ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の実施例 研究１ この研究は、従来の創傷治癒組成物に対する本発明の治療的抗ウイルス創傷治 癒組成物の創傷治癒能力の比較を実証する。この研究の結果を実施例１〜２１で 例証する。 ２種類の動物モデルを用いて、病変の発生、持続期間および重症度を減少させ る創傷治癒成分の能力を検査した。数学的モデルを用いて、動物モデルにおいて 用いられる創傷治癒成分の割合および濃度を決定した。モルモットモデルにおい て、製剤＃１１および＃１７は、ビヒクル対照、ブリステクスTMおよびアシクロ ビアと比較して有意に、病変の発生、持続期間および重症度評点を減少させた。 アシクロビアは、ウイルス力価を有意に減少させた唯一の化合物であった。マウ スモデルにおいて、製剤＃１、＃１５および＃１６は、ビヒクルおよびブリステ クスTMと比較して臨床症状を減少させた。マウスモデルにおけるアシクロビアは 、病変の発生、持続期間および重症度を減少させて、最もよい結果を生じた。デ ータの統計分析はその結果を確証した。両方のモデルにおいて最もよい製剤は、 等比率のビタミンＥおよびピルベート並びに高濃度の脂肪酸を含む。モルモット モデルでの製剤＃１１および＃１７は、ビタミンＥおよびピルベートを共に０． ５％含んでいた。マウスモデルでの製剤＃１および＃１６は、同活性物質を４． ７５％含んでいた。これらの比率からの偏差は、両方のモデルについてのヘルペ ス病変治癒効力を減少させた。 モルモットでの研究 これらの研究の目的は、モルモットの一次生殖器ＨＳＶ−２感染において局所 投与された種々の抗酸化剤製剤の活性を評価することであった。種々の濃度の３ 種類の薬剤（ビタミンＥ、ピルビン酸および脂肪酸）を含む１８種類の異なる製 剤を評価した。処置は感染から４８時間後に開始され、１〜２日間の後に外性器 病変が現われ始める。５％アシクロビア（ＡＣＶ）−ポリエチレングリコール（ ＰＥＧ）および単純疱疹用に投薬されたブリステクスTMを有する市販製剤を内部 対照として用いた。材料および方法 Ｉ．薬剤 実験はプラシーボを対照として行われ、製剤は規定の方式で試験された（ＡＣ ＶおよびブリステクスTM以外） ＩＩ．モルモットの生殖器ＨＳＶ−２感染 Ａ．モデルの説明 離乳したばかりのモルモット腟内へのＨＳＶ−２の接種は、最初の腟管中での ウイルスの複製に続いて外部小水疱性病変の発生を特徴とする一次生殖器感染を 引き起こす。ウイルス力価は腟管中において１〜３日目にピークに達し、そして ７〜１０日目までに徐々になくなる。外性器病変は４日目に最初に現われ、病変 の重症度は６〜８日目にピークになり、そして病変は１５〜１８日目までに徐々 に治癒する。 Ｂ．ウイルスおよびウイルス接種 ＨＳＶ−２のＭＳ株を動物接種用に用いた。体重２５０〜３００ｇの雌のハー トリー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（チャールズ・リバー、キングストン、Ｎ Ｙ）にの腟内に（ｉ．ｖａｇ．）、腟内分泌物を除去するために綿棒で拭いて１ 時間後に約１．２ｘ１０5プラーク形成単位を接種した。腟内接種は、ウイルス を浸した綿棒を腟管中に挿入し且つ約６回回転させることによって行われた。 Ｃ．モルモットの処置 ６匹のモルモットの群を、二重反復連続実験で実験した（１回だけ実験した群 ２１を例外として）。モルモットの外性器皮膚を各製剤０．１ｍｌによって、腟 内接種後４８時間に開始して１日４回１０日間処置した。 Ｄ．試料採取およびウイルス検定 病変中のＨＳＶ−２複製に対する処置効果を確認するために、一次感染中のＨ ＳＶ−２接種後３、４、５、６、７および１０日目に病変スワブを採取した。ス ワブを培地２．０ｍｌが入っている試験管中に入れ、そしてＨＳＶの滴定を行う まで−７０℃で凍結した。感染した動物の数を決定するために、腟内スワブを全 被験動物から５日目に採取し且つ上記のように処置した。全試料を採取した時点 で、それらを解かし、撹拌し、連続希釈し、そしてウサギ腎細胞中で微量滴定Ｃ ＰＥ検定を用いてＨＳＶ−２力価を測定した。 Ｅ．外部病変の評点 外性器病変の発生、拡大および治癒に対する治療効果を確認するために、病変 の重症度を一次感染中に０〜５＋の尺度で評点した（表７および図１４Ａ〜１７ Ｂ）。 Ｆ．効力の評価 ２回の実験それぞれのデータを最初に別々に分析した後、その結果を組み合わ せ且つ再度分析した。 プラシーボ処置された動物および薬物処置された動物間の、ピーク病変評点、 ピーク病変ウイルス力価、病変評点−日数曲線下の面積およびウイルス力価−日 数曲線下の面積を、マン・ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ階級和 試験を用いて比較した。０．０５またはそれ未満のｐ値を有意とみなした。無毛マウスでの研究 このモデルを用いて、感染の臨床的経過を変更するように感染部分に対して局 所適用された種々の抗酸化剤化合物の能力を評価した。材料および方法 マウス：６〜８週令雄ＳＫＨ−１無毛マウス（チャールズ・リバー）を、ＨＳ Ｖ−１ウイルス、マッキンタイア株に感染させた。感染は、通常の麻酔下におい て（ケタミン、キシラジン）、マウス背面上の中央に位置した１ｃｍ四方部分の 表皮剥脱（２５ゲージ針を用いる）によって達成された。次に、ウイルスを表皮 剥脱部分上に直接塗布した（１ｘ１０9ＰＦＵ／ｍｌ（ウイルス原液）１０μｌ ）。表皮の乱刺によるＨＳＶ−１マッキンタイア株１０ｘ１０6ＰＦＵの接種後 、疱疹病変は５日までに発生し、そして感染後（ｐ．ｉ．）１２日まで持続した 。ウイルス病変は帯状疱疹状パターンで接種部位（背面上正中線）から腹部まで 広がった。１０日までに、病変は痂皮でおおわれ、そして概して、ｐ．i．（感 染後）１２日までに完全に治癒した。 個々のマウスを試験化合物によって処置し、処置は感染当日の午後に開始し、 そして１４日間続けた。処置は毎日午前７時と午後４時に与えられ、そして冒さ れた部分が試験化合物によって一様に被覆されるように滅菌綿を先端に付けたア プリケーターの使用を必要とした。病変が見られなかった場合、感染部位だけを 処置した。病変評点、病変の数および病変面積を含めたデータは、午前７時の処 置実施中に記録された。被験動物はそれぞれ、５種類の可能な評点、すなわち、 ０、徴候なし；１、赤みおよび腫脹；２、１個の病変；３、多数の病変；４、皮 膚節パターンでの病変の拡大（図１８Ａ〜１８Ｄを参照されたい）の内の一つを 有すると記録された。更に、皮膚上の実際の病変面積を、マイクロメータを用い て測定した（各病変のｘおよびｙ軸値をミリメートルで得た後、互いに乗じて病 変面積を与えた）。分析のために、処置群中の個々の病変評点または面積を、毎 日を基準として平均した。 種々の量の抗酸化剤化合物を含む１９種類の化合物を試験した。対照化合物は 、 ゾビラクス軟膏、ブリステクスTMおよびポリエチレングリコールｍ．ｗ．４００ を含んだ。それぞれの実験の化合物を、合計８〜１６匹のマウスについて試験し た。モルモットおよびマウスモデルの統計的評価製品設計／製品群割当 この研究の目的は、共に０．５重量％のフェノールおよびリドカインの存在下 での創傷治癒成分（ビタミンＥ、不飽和脂肪酸およびピルビン酸ナトリウム）の 最適組み合わせを評価するのに必要な製品群および動物の割当を示すことであっ た。創傷治癒の場合の三成分の範囲、いずれも０．５重量％〜９．０重量％は、 実験設計に包含された。設計は、「対照群」のブリステクスTM、アシクロビアお よび未処置を伴う６個のスター点および１個の中心点を含む２の３乗の要因であ る。製品群を取扱い順にランダムに挙げる（表８）。この順序はランダムであり 且つ変更されなかった。 実験分散は製品群あたりの動物数（試料の大きさ）を推定するのに重要である ので、得られた研究は臨床的に意味のある効果を検出するのに十分な力があるで あろう。マウス研究についてのこの分散の推定値は、臨床症状の尺度の範囲から 得られた。製品群当たり８匹（８）のマウスの使用は、有意水準０．０５で２面 ｔ検定を行う場合に０．５単位の効果を検出する８０％の能力に達するのに十分 であるはずである。マウス研究についての試料の大きさは、臨床症状尺度だけを 用いて概算された。病変の大きさ（全小水疱面積）の臨床的に意味のある効果を 検出する能力は分からなかった。 マウスの製品割当（表８）は、４匹（４）のマウスを含む製品群番号１４の第 二用途以外は製品群当たり８匹（８）のマウスを含む。製品群番号１は二つの用 途がある。この表中の製品群の数は、表１で規定されたのと同様であり、これら の製品群の順序はランダムであったので変更されなかった。記載された製品群を 受け取る側もまたランダムであった。臨床症状を評点し且つ病変の大きさを測定 した者は、どの製品群をどの動物に用いたか知らなかった（盲検）。 モルモット研究についての分散の推定値は、病変の重症度の尺度の範囲から得 られた。製品群当たり１２匹（１２）のモルモットの使用は、有意水準０．０５ で２面ｔ検定を行う場合に０．５単位の効果を検出する８０％の能力に達するの に十分であるはずである。モルモット研究についての試料の大きさは、病変の重 症度の尺度だけを用いて概算された。ウイルス力価、治癒時間および時間（日数 ）に対する他の尺度での臨床的に意味のある効果を検出する能力は分からなかっ た。 製品群に対するモルモットの割当は、表９において、製品群当たり６匹（６） のモルモットの二つの区分で与えられている。製品群番号１および１４に二つの 用途があることに留意されたい。この表中の製品群の数は、表１で規定されたの と同様であり、これらの製品群の順序はランダムであったので変更されなかった 。観察者は、どの製品群をどの動物に用いたか知らなかった（盲検）。 実際の実験分散が用いられた推定値より小さい場合、研究は規定されたよりも 有力であろう。或いは、実際の実験分散が用いられた推定値より大きい場合、研 究は規定されたよりも力が劣るであろう。この記録での設計および試料の大きさ 計算は、研究者によって与えられた情報によって導かれた。モルモットモデルの結果および考察 Ｉ．モルモットにおける病変ウイルス複製に対する局所用抗酸化剤の効果：第一 研究 病変ウイルス力価に対する局所用抗酸化剤の効果を表１に示す。薬物およびプ ラシーボ処置動物間の病変ウイルス力価一日数曲線下面積（ＡＵＣ）には大差が 見られなかった。 ＩＩ．モルモットにおける病変発生に対する局所用抗酸化剤の効果：第一研究 病変発生に対する局所用抗酸化剤の効果を表２に要約する。ビヒクルで処置さ れた動物（群８）と比較した場合、群９だけが、病変評点一日数ＡＵＣの有意の 減少を示した。群１４ａ、１ａ、７、１８、８、１０、１ｂ、５、４（ブリステ クスTM）、２、１９、１５、１６および２０は、適当な対照群（群１３または８ ）と比較した場合、病変評点一日数ＡＵＣが有意に大であった。 ＩＩＩ．モルモットにおける病変ウイルス複製に対する局所用抗酸化剤の効果： 第二研究 病変ウイルス力価に対する局所用抗酸化剤の効果を表３に示す。群６（ＡＣＶ ）および群２０において病変評点一日数ＡＵＣに有意の差が見られた。群２０で は６匹の内４匹だけが正の腟内ウイルス力価を有していたことに留意すべきであ る。 病変ＡＵＣの中程度の減少もまた、群１２および２で見られた（それぞれｐ値０ ．０６および０．０７）。 ＩＶ．モルモットにおける病変発生に対する局所用抗酸化剤の効果：第二研究 病変発生に対する局所用抗酸化剤の効果を表４に要約する。ビヒクルで処置さ れた動物（群８）と比較した場合、群１１、１７および２０は、病変評点一日数 ＡＵＣの有意の減少を示した。群１４ａ、１ａ、１８、９、５、４（ブリステク スTM）、２、１５、１６、３および２１は、ビヒクルで処置された動物（群８） と比較した場合、病変評点一日数ＡＵＣが有意に大であった。群１０および１ｂ は、病変ＡＵＣが中程度に大であった（それぞれｐ値０．０７および０．０６） 。 Ｖ．モルモットにおける病変複製に対する局所用抗酸化剤の効果：組合せの結果 第一および第二研究の組合せの結果からの病変ウイルス力価に対する局所用抗 酸化剤の効果を表５に示す。病変ウイルス力価一日数ＡＵＣで見られた唯一の有 意差は群６（ＡＣＶ）によってであった。病変力価ＡＵＣの中程度の減少は群１ ２によって示された（ｐ値０．０７）。 ＶＩ．モルモットにおける病変発生に対する局所用抗酸化剤の効果：組合せの結 果 第一および第二研究の組合せの結果からの病変発生に対する局所用抗酸化剤の 効果を表６に要約する。ビヒクルで処置された動物（群８）と比較した場合、群 １１および１７だけが、病変評点一日数ＡＵＣの有意の減少を示した。群１４ａ 、１ａ、１８、８、９、１０、１ｂ、５、４（ブリステクスTM）、２、１９、１ ５、１６、３および２１は、適当な対照動物（群１３および８）と比較した場合 、病変評点一日数ＡＵＣが有意に大であった。 ＶＩＩ．モルモットによる結果の考察 試験するための多数の試料（２２）および試料全部を一度に直接的に比較する 必要性のために、研究は６匹／群の動物を用いて２回の同一実験として行った。 モルモットの生殖器感染は自然感染であり、いずれの生体系とも同様に、自然の 病歴および一次感染の種々の段階を通る進行速度には動物ごとに変動がある。こ の変動のために、各群内の変動を最小限にするように１群当たりモルモット１０ 匹の最小の群の大きさを確定した。 第一、第二および組合せの研究において、病変のウイルス力価に対する処置効 果には優れた相関があった。実際に、５％ＡＣＶ製剤だけが、外性器病変でのウ イルス複製を有意に減少させた。 外性器皮膚上の病変の発生および重症度に対する各種化合物による処置効果は 、二つの実験間で一層変動性であったが、しかしながら、ほとんど全ての標品が 、未処置対照、ビヒクル対照またはＡＣＶによって処置された群よりも重症な病 変を生じた。対照化合物の内の一つ（ブリステクスTM、群４）は、ビヒクル対照 よりも一貫して悪かった。群１１および１７は、ビヒクル対照と比較して病変評 点を有意に減少させた最良の標品であった。群７、１２、２０および１４ｂは、 それらが生殖器病変の重症度を減少させも増加させもしなかったという点で中立 の標品であった。対照的に、群１８、１０、１ｂ、５、４、２、１５、１６、３ および２１は、未処置、ビヒクルのみによる処置またはＡＣＶ−ＰＥＧによる処 置のものよりも明らかにかなり重症になった。それぞれの製剤中の各種成分の分 析は、病気の重症度を治癒させるまたは悪化させる一因となるそれらの材料を規 定し、そして得られた情報を用いてより最適な製剤を構築されるであろう。マウスモデル結果および考察 研究の結論により、全ての群は少なくとも８匹の動物を含んだが、しかしなが ら、それぞれの処置に対して、最低で１６匹程度の多数のマウスに感染させた。 ウイルス接種後少なくとも連続して２日間臨床的徴候を示さなかったマウスは感 染していないとみなされ、研究から除外された（アシクロビア対照は、この正の 対照がウイルス複製を妨げないし且つ臨床的徴候を減少させると予想されたので 例外であった）。感染率は実験経過にわたって６０％〜１００％であった。 病変の測定値を毎日得ることにより、潜伏、対数および消散の３期の感染から 成る疾患曲線を作成した。典型的な実験から正（アシクロビア）および負（ＰＥ Ｇ）の薬物処置対照に対して平均病変面積（平方ｍｍで）として与えられたデー タを図１１に示す。この感染の潜伏期はｐ．ｉ．０日〜５日にわたった。測定可 能な疱疹病変は、ＰＥＧ処置群においてｐ．ｉ．５〜６日に発生した。病変の重 症度は感染の対数期でｐ．ｉ．７日まで増加し続け、臨床的徴候はｐ．ｉ．８日 にピークになった。感染の消散期はｐ．ｉ．９日〜１２日までであった。アシク ロビアによって処置されたマウスは最低の臨床的徴候を示し、合計１８匹のＨＳ Ｖ感染マウスの内の２匹だけが臨床的徴候を生じた。 毎日を基準とした病変面積の測定に加えて、０〜４の症状評点（材料および方 法の項を参照されたい）もまた記録した（図１８）。図１２で分かるように、曲 線はより広いパターンを有する傾向があった。これは、感染したマウスが、実際 の疱疹病変の発生の前に、赤みおよび腫脹などの感染の臨床的徴候を有していた ためであった。 病変面積に対する「曲線下面積」および臨床症状もまた計算された。これらの データは、感染症経過の変遷を表わす有用な方法を提供した。図１３において、 点線で表わされた、各群（ｘ軸上の数）および対照群（ＰＥＧ、基剤またはブリ ステクスTM）の臨床症状に対する「曲線下面積」（ｙ軸）を比較した。点線より 下のデータポイントは、対照よりも低い平均臨床症状評点を有した。この分析は 、化合物１、１５および１６が、対照群と比較して最も減少した臨床症状を有し ていたことを示した。マウスおよびモルモットでの研究の概要 要約すると、モルモットモデルは、統計的におよび臨床的に有意の結果を生じ たが、マウスモデルは、臨床的にではあるが統計的に有意の結果を生じなかった 。モルモット研究は、製剤＃１および＃１７中の創傷治癒成分の濃度が病変発生 、持続期間および重症度を減少させたことを示した。アシクロビアはウイルス力 価を減少させたが、ウイルス病変発生、持続期間および重症度に対するその効果 は群１１および１７よりも悪かった。マウスモデルにおいて、群１、１５および １６は、対照群と比較して臨床症状を減少させた。アシクロビアは、病変発生、 持続期間および重症度を減少させて、最もよい結果を生じた。抗ウイルス性化合 物のためのスクリーンとして一般的に用いられるマウスモデルは、試験製剤の中 から区別する感受性を広げることを試みて変更された。残念ながら、病変の大き さ変動は各試験群内で増加して、そのパラメーターについての統計的に有意の結 果は得られなかった。これらの不測の問題にもかかわらず、いくつかの意味のあ るデータがマウスモデル実験から得られた。両方のモデルにおいて、最もよい製 剤は、等比率のビタミンＥおよびピルヒン酸塩並びに高濃度の脂肪酸を含んでい た。 モルモットモデルにおいて、製剤＃１および＃１７は、ビタミンＥおよびピルベ ートを共に０．５％含んでいた。マウスモデルにおいて、製剤＃１および＃１６ は、両方の活性物質を４．７５％含んでいて、したがって、等しいが高濃度の活 性物質は、皮膚浸透、治癒および細胞蘇生に必要とされることが示唆された。こ れらの比率からの変動は、両方のモデルにおける製剤の治癒効力を減少させた。 両方の動物研究は、創傷治癒を促進する創傷治癒組成物の効力について達成され た前の結果を確証した。 図１１は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの病変面 積曲線を図示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は平均病変 面積（ｍｍ2）を表わす。 図１２は、単純ヘルペスウイルスに感染し且つアシクロビア（ＡＣＶ、正）お よびポリエチレングリコール（ＰＥＧ、負）によって処置されたマウスの症状評 点曲線を図示するグラフである。ｘ軸は感染後日数を表わし且つｙ軸は症状評点 を表わす。 図１３は、単純ヘルペスウイルスに感染したマウスの群別の症状評点曲線下面 積を図示するグラフである。ｘ軸は群を表わし且つｙ軸は１２日までの症状評点 曲線下面積を表わす。各群の臨床症状はｘ軸上の数として表わされ、そして対照 群（ポリエチレングリコール、基剤またはブリステクス（ＢＬＩＳＴＥＸ）TM） は点線によって表わされる。 図１４Ａ〜１４Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は１．０および１．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１５Ａ〜１５Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は２．０および２．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１６Ａ〜１６Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は３．０および３．５である。評点は０〜４であり、４が最悪 である。 図１７Ａ〜１７Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点は４．０および０．０（対照）である。評点は０〜４であり、 ４が最悪である。 図１８Ａ〜１８Ｂは、無毛マウスの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。例示された評点はそれぞれ１．０、２．０、３．０および４．０である。評点 は０〜４であり、４が最悪である。 図１９Ａ〜１９Ｂは、モルモットの単純疱疹病変の評点を例示する写真である 。図１９Ａの動物は製剤１１または１７によって処置された。図１９Ｂの動物は ブリステクスTMによって処置された。評点は０〜４であり、４が最悪である。 統計分析 共に０．５重量％のフェノールおよびリドカインの存在下での創傷治癒成分（ ビタミンＥ、不飽和脂肪酸およびピルビン酸ナトリウム）の最適組み合わせを評 価するのに必要な製品（処置）群は、実験設計中に包含される。設計は、「対照 群」のブリステクスTM、アシクロビアおよび未処置を伴う６個のスター点および １個の中心点を含む２の３乗の要因である。創傷治癒の場合の三成分の範囲は、 いずれも０．５重量％〜９．０重量％である。製品群を、任意の他の識別を用い ることなく数で研究者に与えられたランダムな順序で挙げる。 統計分析のために考えられた効力の尺度は、病変評点「曲線」下面積、ピーク 病変評点、病変の消散までの時間、ウイルス力価「曲線」下面積およびピークウ イルス力価である。これらの尺度それぞれに対して、以下の統計的手段を用いた 。創傷治癒に関与した処置群はいずれも、ブリステクスTM、アシクロビアおよび 基剤処置群（それぞれ処置群４、６および１４）と比較された。次に、処置群の 要因部分を調べて、創傷治癒成分に対する応答モデルを決定した。次に、そのモ デルを用いて、最小応答と統計的に差がない創傷治癒成分の組合せに対して何の 応答が期待されうるかを予想した。モルモットモデルの統計分析 モルモットを、製品群番号１および１４（それぞれ設計中心点および基剤）の 反復を伴う製品群当たり６匹（６）のモルモットの二つの区分に対してランンダ ムな順序で製品群に割当てた。モルモットの病変評点は、重症度が増加する場合 の半単位増加での０〜５の尺度について３日〜１９日まで毎日記録されたが、力 価は、連続尺度で実際に測定される３日、４日、５日、６日、７日および１０日 に記録された。病変および力価「曲線」下面積は、台形方式の応用によって計算 された。両方の尺度について、欠測値はいずれも０値とみなした。ピークは、観 察された日数までの最大値である。病変の消散までの時間（治癒時間）は、非ゼ ロ応答の最終日とゼロ応答との中間点として定義された。研究期間の枠内で消散 が起こらなかった場合、消散までの時間は最終日に半日を加えた。 病変評点「曲線」下面積に対して、処置群１１および１７はブリステクスTM（ ４）と統計的に差があり（それぞれｐ値０．０１６０および０．００３４）、 処置群１７は基剤（１４）とほぼ統計的に差があり（ｐ値０．０５０２）、そし てアシクロビア（６）と統計的に差がある処置群はなかった。ピーク病変評点に 対して、処置群６、７、１１、１２、１７および２０はブリステクスTMと統計的 に差があり（それぞれｐ値０．０１７８、０．０４７９、０．００３１、０．０ ４７９、０．００３１および０．０２９７）、処置群１１および１７は基剤と統 計的に差があり（それぞれｐ値０．０３４７および０．０３４７）、そしてブリ ステクスTM以外のアシクロビアと統計的に差がある処置群はなかった。病変の消 散までの時間に対して、処置群１１、１７および２０はブリステクスTMと統計的 に差があり（それぞれｐ値０．０１８５、０．００９９および０．０２８３）、 処置群１１、１７および２０は基剤と統計的に差があり（それぞれｐ値０．００ ０１、０．００９３および０．０３１２）、そしてアシクロビアと統計的に差が ある処置群はなかった。ウイルス力価「曲線」下面積に対して、アシクロビア以 外のブリステクスTMおよび基剤と統計的に差がある処置群はなく、いずれの処置 群もアシクロビアと統計的に差があった。ピークウイルス力価に対して、ブリス テクスTMおよび基剤と統計的に差がある処置群はなく、処置群１、３、５、８、 １２、１４、１５、１８、１９および２１はアシクロビアと統計的に差があった （それぞれｐ値０．０１９５、０．０３４２、０．０１２８、０．０００５、０ ．０４７９、０．００３５、０．０００９、０．００９８、０．３８３および０ ．０１７4）。マウスモデルの統計分析 マウスは、製品群番号１および１４（それぞれ設計中心点および基剤）の反復 を伴う製品群当たり８匹（８）のマウスの一つの区分に対してランンダムな順序 で処置（製品）群に割当てられるように計画された。マウスの病変評点は、重症 度が増加する場合の半単位増加での０〜４の尺度について１日〜１４日まで毎日 記録され、そして病変面積をこれらと同日に連続尺度で測定した。病変および評 点「曲線」下面積は、台形方式の応用によって計算された。両方の尺度について 、欠測値はいずれも０値とみなした。ピークは、観察された日数までの最大値で ある。病変の消散までの時間（治癒時間）は、非ゼロ病変評点の最終日とゼロ病 変評点との中間点として定義された。研究期間の枠内で消散が起こらなかった場 合、 消散までの時間は最終日に半日を加えた。処置群に対するマウスの実際の割当は 、４回（４）の暴露日に行われた。この結果、暴露日によって不均衡な設計が生 じた。この報告で示された平均値をこの不均衡について調整するが、おそらく、 測定値の予期した変動の増加が生じている。 病変面積「曲線」下面積に対して、アシクロビア以外のブリステクスTMおよび 基剤と統計的に差がある処置群はなく、処置群５および１５を除く全ての処置群 がアシクロビアと統計的に差があった。ピーク病変面積に対して、アシクロビア 以外のブリステクスTMおよび基剤と統計的に差がある処置群はなく、処置群１７ および１９を除く全ての処置群がアシクロビアと統計的に差があった。病変評点 「曲線」下面積に対して、アシクロビア以外のブリステクスTMおよび基剤と統計 的に差がある処置群はなく、全ての処置群がアシクロビアと統計的に差があった 。ピーク病変評点に対して、アシクロビア以外のブリステクスTMおよび基剤と統 計的に差がある処置群はなく、全ての処置群がアシクロビアと統計的に差があっ た。病変評点の消散までの時間に対して、ブリステクスTMおよび基剤と統計的に 差がある処置群はなく、全ての処置群がアシクロビア（６）と統計的に差があっ た。 結論 約９％不飽和脂肪酸、０．５％ピルビン酸ナトリウムおよび０．５％ビタミン Ｅの創傷治癒成分の種々の組合せは、ブリステクスTM、アシクロビアおよび基剤 と比較して、モルモットモデルにおける単純疱疹病変の重症度、強さおよび持続 期間を統計的に減少させた。アシクロビアだけは、マウスモデルにおけるこれら の効力測定値を統計的に減少する。 研究１からのデータの概要分析 ６〜７週令の雄ＳＫＨ−１無毛マウス（チャールズ・リバー）をＨＳＶ−１ウ イルスマッキンタイア株に感染させた。感染は、通常の麻酔下において（ケタミ ン、キシラジン）、マウス背面上の中央に位置した１ｃｍ四方部分の表皮剥脱（ ２５ゲージ針を用いる）によって達成された。次に、ウイルスを表皮剥脱部分上 に直接塗布した（１ｘ１０9ＰＦＵ／ｍｌ（ウイルス原液）１０μｌ）。表皮の 乱刺によるＨＳＶ−１マッキンタイア株１０ｘ１０6ＰＦＵの接種後、疱疹病変 は５日までに発生し、そして感染後（ｐ．ｉ．）１２日まで持続した。ウイル ス病変は帯状疱疹状パターンで接種部位（背面上正中線）から腹部まで広がった 。１０日までに、病変は痂皮でおおわれ、そして概して、ｐ．i．（感染後）１ ２日までに完全に治癒した。 個々のマウスを試験化合物によって処置し、処置は感染当日の午後に開始して １４日間続けた。処置は毎日午前７時と午後４時に与えられ、そして冒された部 分が試験化合物によって一様に被覆されるように滅菌綿を先端に付けたアプリケ ーターの使用を必要とした。病変が見られなかった場合、感染部位だけを処置し た。病変評点、病変の数および病変面積を含めたデータは、午前７時の処置実施 中に記録された。被験動物はそれぞれ、５種類の可能な評点、すなわち、０、徴 候なし；１、赤みおよび腫脹；２、１個の病変；３、多数の病変；４、皮膚節パ ターンでの病変の拡大の内の一つを有すると記録された。更に、皮膚上の実際の 病変面積を、マイクロメータを用いて測定した（各病変のｘおよびｙ軸値をミリ メートルで得た後、互いに乗じて病変面積を与えた）。分析のために、処置群中 の個々の病変評点または面積を、毎日を基準として平均した。評点を以下の表に 記載する。 結果の点検は、三成分創傷治癒組成物が、５種類の測定値の内の４種類（病変 大きさ、病変重症度、病変ピークの合計および病変ピーク重症度）で最もよい結 果を達成したことを明らかに示す。 以下の提案されたモデルを確定して、創傷治癒組成物からの予想外の結果を確 認した。 対照からの変化＝ビタミンＥ＋脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム＋相乗作用 ここにおいて、ビタミンＥはビタミンＥの単一成分寄与を表わし、脂肪酸は脂肪 酸の単一成分効果であり、ピルビン酸ナトリウムはピルビン酸ナトリウムの単一 成分効果であり、そして相乗作用は、三成分一緒の説明できない創傷治癒組成物 相乗作用効果である。 このモデルの結果表（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の２欄で示されたデータを用いて以 下の結果を提供する。 結果表の（２欄）からの病変大きさ。 ビタミンＥ＋ピルビン酸ナトリウム ＝１１０．４〜１３０．８ｍｍ2 ビタミンＥ＋脂肪酸 ＝１００．２〜１３０．８ｍｍ2 脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム ＝１２８．７〜１３０．８ｍｍ2 ビタミンＥ＋脂肪酸＋ピルビン酸ナトリウム＋相乗作用 ＝８７．８〜１３０．８ｍｍ2 ここで、このモデルは、４つの方程式および４つの未知数を含む一次方程式系 を提供し、これを標準的な数学的技術によって解いて、 ビタミンＥ ＝−２４．５ ヒルビン酸ナトリウム＝＋４ 脂肪酸 ＝−６．１ 相乗作用 ＝−１６．４ を与えることができる。 このモデルの結果表（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の残りの欄の解は、以下の結果を提 供する。 創傷治癒組成物の予想された効果と、創傷治癒組成物の実際の効果とを比較す ることにより、創傷治癒組成物の効果差および以下に示された相乗作用差％が得 られる。 創傷治癒組成物（ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の寄与を示す結果表で示されたように、 創傷治癒組成物は、三成分効果に対して予想されたよりも大きく、５種類の病変 測定値の内の４種類を減少させた。創傷治癒組成物は、病変大きさを、三成分効 果に対して予想されたよりも６１％大きく減少させた。創傷治癒組成物は、平均 病変ピーク面積（重症度）を、三成分効果に対して予想されたよりも３９％大き く減少させた。創傷治癒組成物は、病変ピーク合計を、三成分効果に対して予想 されたよりも６１１％大きく減少させた。創傷治癒組成物はまた、平均ピーク平 均を、三成分効果に対して予想されたよりも１００％大きく減少させた。マウス は病変を発生するのに約５日、応答するのに（炎症期）３日必要とし、治癒まで に４日しか残らないので、創傷治癒組成物はこのモデルにおける治癒までの日数 を減少させなかった。創傷治癒組成物は抗ウイルス薬ではないし且つ炎症期が過 ぎた後に治癒を促進しうるにすぎないので、このモデルにおける創傷治癒組成物 の減少効果は小さい。これらの実施例において、抗ウイルス薬はフェノールであ ったが、それはウイルス力価を効果的に減少させないし、そして病変はウイルス 感染が減少するまで治癒しない。要約すると、創傷治癒組成物は、三成分に対し て予想されたよりも優れた結果を提供した。創傷治癒組成物は、ウイルス病変お よび重症度を減少させる場合には相乗作用であったが、このモデルにおける治癒 までの時間を減少させなかった。 実施態様２の抗ウイルス創傷治癒組成物 （ＩＩ．Ａ〜Ｄ＋Ｖ）の実施例 研究２ この研究は、口唇ヘルペスの症状の開始によって示された患者２０人の中で行 われた単純疱疹治療製品の評価からの知見の概要である。この研究からの結果を 以下の実施例２２〜４１で例証する。 ２０人の患者を登録し且つ専門的な研究を行った。それぞれの患者に、ルブリ ダーム（Ｌｕｂｒｉｄｅｒｍ）ローション基剤中に創傷治癒組成物、２％ピルビ ン酸ナトリウム、２％ビタミンＥ酢酸エステルおよび４％ニワトリ脂肪を含むリ ップバームを投与した。登録は、水疱発生およびヘルペスの陽性ウイルス検定の 存在に基いた。研究製品による処置は、陽性ウイルス検定直後に開始され、そし て完全な消散、すなわち、かさぶたの離脱が起こった場合に応じて最大２週間（ ２）まで続けられた。 表１（示されていない）は、小疱形成が起こった後の最初の３日（３）（ベー スライン、第２日および第３日）まで、痛み、かゆみおよび腫脹が支配的であり 、続いて減少したことを示す毎日の日誌応答の概要である。どの患者も、第７日 までに痛みはもはやなくなり、一人（１）の患者だけは第５日までであった。か ゆみは４人（４）の患者によって僅かながらに更に続き、軽いかゆみが第６日ま でなお報告され、二人（２）の患者は第７日および第８日まで、一人（１）の患 者は第９日まで、そして第１０日までの患者はいなかった。腫脹のパターンは、 一人（１）の患者によってのみ、痛みのパターンと極めてよく似ていて、軽い腫 脹は第６日および第７日に報告された。 臨床検査の結果を表２（示されていない）に要約する。これらの表を検討する 場合、データの明らかな日々の変動は、（１）１日おきの診察予定および（２） 患者は同一の診察予定どおりではなかったことのためであるということに留意す ることが重要である。（患者が登録された曜日に応じて、かれらの再診が週末に なるように調整された）。したがって、データは一般的な傾向についてのみ分析 することができる。 結果は、水疱発生が約３分の２（２／３）の患者で第３日まで持続した後、有 意に減少したことを示す。いずれの患者にも、間をおいての潰瘍の発生は起こら なかった。かさぶた形成は半数より多くの患者で第３日まであり、比較的高水準 で第８日まで持続した後、有意に減少した。完全な消散は７人（７）の患者につ いて第８日に見られ、更に６人（６）の患者が第９日（２人の患者）、第１０日 （３人の患者）および第１１日（一人の患者）に見られた。残りの７人（７）の 患者は、第１３日（４人の患者）、第１４日（２人の患者）および第１５日（１ 人の患者）に完全に消散したのが見られた。彼等の診察時に質問して痛みを評価 した場合、６人（６）の患者が軽い痛みを第３日に報告し、いずれの患者でも、 その間を過ぎて報告された痛みはなかった。かゆみ症の重症度はベースライン（ 中程度５および重症２）から第３日（中程度１および重症なし）まで有意に減少 し、数人の患者は第４日〜第８日に軽いかゆみ症を報告した。 表３（示されていない）は、臨床検査によっておよび従来の発症率からの歴史 的消散時間についての患者の記憶によって決定される消散時間の比較の概要であ る。このデータの検討からの根拠は、単純疱疹消散までの時間の利点ではない。 かさぶた形成が起こるのに必要な日数もまた、臨床的に観察されたが、患者が消 散をかさぶた形成として規定したような場合、研究製品に対する利点はなお存在 しないと考えられた。 問診表に対する主観的応答を表４（示されていない）に要約する。２０人の患 者の内１３人（１３）は製品を優れていると考え、６人（６）は十分と、そして 一人（１）は不十分と考えた。製品を優れていると評価した１３人の患者の内１ １人は、それが速くまたは他の薬剤よりも速く作用したと主張した。研究協力者 の１４人は、単純疱疹を普通と同程度に悪くはないと考え、５人（５）はそれを ほぼ同様と考え、そして１人（１）は普通よりも悪いと考えた。痛み、不快およ び／または触痛の緩和を考えて、２０人の患者の内１２人はそれを優れていると 考え且つ８人（８）は十分と考えた。 最後に、この研究で用いられた条件下において、単純疱疹の治療における研究 製品の使用の結果として治癒速度に明らかな増加はなかった。しかしながら、製 品は、約３分の２（２／３）の患者によって優れていると且つ速くまたは他の薬 剤より速く作用すると認められた。更に、大多数の患者は、単純疱疹を普通と同 程度に悪くないと認め且つ製品が痛み、不快および／または触痛の緩和に優れて いると評価した。最終的に、一人（１）だけが不運な結果を生じ、すなわち、そ の一人（１）の患者は更に別の単純疱疹病変を生じた。しかしながら、更に別の 病変の発生は製品に関係しているとは考えられない。 このように発明を記載したが、同様のことを多数の方法で変更しうることは明 らかであろう。このような変化は、発明の精神および範囲からの逸脱とはみなさ れないし且つこのような変更は全て以下の請求の範囲の範囲内に包含されるもの である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/28 ＡＧＡ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/28 ＡＧＡ 31/315 ＡＤＹ 9455−4Ｃ 31/315 ＡＤＹ 31/52 9454−4Ｃ 31/52 31/70 9284−4Ｃ 31/70 35/12 9283−4Ｃ 35/12 38/21 ＡＤＳ 8615−4Ｃ 45/06 ＡＤＡ 45/06 ＡＤＡ 7433−4Ｃ 47/12 Ｚ 47/12 9051−4Ｃ 37/66 ＡＤＳＧ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ，Ｎ Ｚ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 治療的抗ウイルス創傷治癒組成物であって、治療的有効量の抗ウイルス 薬および創傷治癒組成物を含み、ここにおいて該創傷治癒組成物は、 （ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの混合物 から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、傷ついた哺乳動物細胞の蘇生に必要 な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む上記組成物。 ２． 抗ウイルス薬が、アシクロビア、フォスカーネットナトリウム、リバビ リン、ビダラビン、ガネイクロビアナトリウム、ジドヴディン、フェノール、塩 酸アマンタジンおよびインターフェロンα−ｎ３から成る群より選択される請求 項１に記載の組成物。 ３． 抗ウイルス薬がアシクロビアである請求項２に記載の組成物。 ４． ピルベートが、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウ ム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピ ルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン、ピルビン酸メチル、α−ケトグルタル酸、 ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩、ピルビン酸のプロドラッグおよびそれらの 混合物から成る群より選択される請求項１に記載の組成物。 ５． ピルベートがピルビン酸ナトリウムである請求項４に記載の組成物。 ６． 抗酸化剤が、レチノールおよび３，４−ジデヒドロレチノールを含めた ビタミンＡの全ての形；α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチンおよびδ− カロチンを含めたカロチンの全ての形；Ｄ−アスコルビン酸およびＬ−アスコル ビン酸を含めたビタミンＣの全ての形；α−トコフェロール、β−トコフェロー ル、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコキノン、トコトリエノール 、ビタミンＥ酢酸エステルおよびビタミンＥコハク酸エステルを含めた容易に加 水分解されてビタミンＥになるビタミンＥエステル、並びに薬学的に許容しうる ビタミンＥ塩、例えば、ビタミンＥリン酸塩を含めたビタミンＥの全ての形；ビ タ ミンＡ、カロチン、ビタミンＣおよびビタミンＥのプロドラッグ；ビタミンＡ、 カロチン、ビタミンＣおよびビタミンＥの薬学的に許容しうる塩；並びにそれら の混合物から成る群より選択される請求項１に記載の組成物。 ７． 抗酸化剤がビタミンＥ酢酸エステルである請求項６に記載の組成物。 ８． 飽和および不飽和脂肪酸の混合物が、動物性および植物性脂肪およびワ ックスから成る群より選択される請求項１に記載の組成物。 ９． 飽和および不飽和脂肪酸の混合物が、ヒト脂肪、ニワトリ脂肪、ウシ脂 肪、ヒツジ脂肪、ウマ脂肪、ブタ脂肪およびクジラ脂肪から成る群より選択され る請求項８に記載の組成物。 １０．飽和および不飽和脂肪酸の混合物が、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリ ストレイン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン 酸、マルガロレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、 アラキジン酸およびガドレイン酸を含む請求項９に記載の組成物。 １１．抗ウイルス薬が、治療的創傷治癒組成物中に治療的創傷治癒組成物の約 ０．１重量％〜約２０重量％の量で存在している請求項１に記載の組成物。 １２．ピルベートが、治療的創傷治癒組成物中に治療的創傷治癒組成物の約１ ０重量％〜約５０重量％の量で存在している請求項１に記載の組成物。 １３．抗酸化剤が、治療的創傷治癒組成物中に治療的創傷治癒組成物の約０． １重量％〜約４０重量％の量で存在している請求項１に記載の組成物。 １４．飽和および不飽和脂肪酸の混合物が、治療的創傷治癒組成物中に治療的 創傷治癒組成物の約１０重量％〜約５０重量％の量で存在している請求項１に記 載の組成物。 １５．哺乳動物の感染創傷を抗ウイルス創傷治癒組成物によって治療する方法 であって、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む治療的創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物を提供し；そして （Ｂ）該抗ウイルス創傷治癒組成物を該感染創傷と接触させる 工程を含む上記方法。 １６．治療的抗ウイルス創傷治癒組成物を製造する方法であって、以下の成分 （Ａ）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （Ｂ）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそれらの 混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺乳動物 細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を混合する工程を含む上記方法。 １７．増加抗ウイルス創傷治癒組成物であって、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物；並びに （Ｂ）創傷を治療するのに有用な薬剤 を含む上記組成物。 １８．創傷を治療するのに有用な薬剤が、免疫刺激性剤、他の抗ウイルス薬、 抗角質溶解薬、抗炎症薬、抗真菌薬、ざ瘡治療薬、サンスクリーン剤、皮膚科薬 、抗ヒスタミン薬、抗細菌薬、生体接着剤、呼吸バースト阻害剤、プロスタグラ ンジン合成阻害剤、抗微生物薬、防腐薬、麻酔薬、細胞栄養剤、熱傷緩和剤、日 焼け剤、昆虫咬傷および刺傷用薬剤、創傷清浄剤、創傷包帯剤、瘢痕軽減剤並び に それらの混合物から成る群より選択される請求項１７に記載の増加抗ウイルス創 傷治癒組成物。 １９．哺乳動物の感染創傷を増加抗ウイルス創傷治癒組成物によって治療する 方法であって、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬； （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物；並びに （３）創傷を治療するのに有用な薬剤を提供すること を含む治療的増加抗ウイルス創傷治癒組成物を提供し；そして （Ｂ）該増加抗ウイルス創傷治癒組成物と該感染創傷とを接触させる 工程を含む上記方法。 ２０．抗ウイルス創傷治癒薬剤組成物であって、 （Ａ）（１）治療的有効量の抗ウイルス薬；および （２）（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬学的に許容しうる塩およびそ れらの混合物から成る群より選択されるピルベート； （ｂ）抗酸化剤；および （ｃ）飽和および不飽和脂肪酸であって、細胞膜の修復および哺 乳動物細胞の蘇生に必要な脂肪酸であるそれらの脂肪酸の混合物 を含む創傷治癒組成物 を含む治療的抗ウイルス創傷治癒組成物；並びに （Ｂ）薬剤器具、生体接着剤および閉鎖性ビヒクルから成る群より選択される 薬学的に許容しうる担体 を含む上記組成物。
JP7526421A 1994-04-08 1995-04-05 ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物を含む抗ウイルス創傷治癒組成物 Ceased JPH09511746A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22493694A 1994-04-08 1994-04-08
US08/410,079 US5856364A (en) 1991-03-01 1995-03-29 Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US08/410,079 1995-03-29
US08/224,936 1995-03-29
PCT/US1995/004201 WO1995027501A1 (en) 1994-04-08 1995-04-05 Antiviral wound healing composition containing a pyruvate, an antioxidant, a mixture of fatty acids and an antiviral compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09511746A true JPH09511746A (ja) 1997-11-25

Family

ID=26919149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7526421A Ceased JPH09511746A (ja) 1994-04-08 1995-04-05 ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物を含む抗ウイルス創傷治癒組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5856364A (ja)
EP (1) EP0754052B1 (ja)
JP (1) JPH09511746A (ja)
CA (1) CA2184617A1 (ja)
DE (1) DE69529158T2 (ja)
DK (1) DK0754052T3 (ja)
ES (1) ES2188656T3 (ja)
MX (1) MX9604271A (ja)
NZ (1) NZ283934A (ja)
WO (1) WO1995027501A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008530115A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノース セル ファーマシューティカル インコーポレイテッド 過酸化亜硝酸の過剰発現によって起きる哺乳動物の疾患および傷害の治療のための方法および組成物
JP2010070571A (ja) * 2001-06-05 2010-04-02 Jeffrey B Smith 抗ウイルス用の亜鉛含有組成物
JP2010533146A (ja) * 2007-07-12 2010-10-21 ノバルティス アーゲー テルビブジンを含む医薬内用液
WO2012081539A1 (ja) 2010-12-13 2012-06-21 協和メデックス株式会社 測定対象成分の測定方法

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863938A (en) * 1991-03-01 1999-01-26 Warner Lambert Company Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) * 1991-03-01 1997-02-11 Warner-Lambert Company Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658957A (en) * 1991-03-01 1997-08-19 Warner Lambert Company Immunostimulating wound healing compositions and method for preparing and using same
TW438585B (en) 1995-02-06 2001-06-07 Astra Ab Pharmaceutical compositions for topical administration for prophylaxis and/or treatment of herpesvirus infections
US6154445A (en) 1996-04-18 2000-11-28 Bell Atlantic Network Services, Inc. Telephony communication via varied redundant networks
US6069890A (en) 1996-06-26 2000-05-30 Bell Atlantic Network Services, Inc. Internet telephone service
US6078582A (en) 1996-12-18 2000-06-20 Bell Atlantic Network Services, Inc. Internet long distance telephone service
US6137869A (en) 1997-09-16 2000-10-24 Bell Atlantic Network Services, Inc. Network session management
US6574216B1 (en) 1997-03-11 2003-06-03 Verizon Services Corp. Packet data network voice call quality monitoring
US6292479B1 (en) 1997-03-19 2001-09-18 Bell Atlantic Network Services, Inc. Transport of caller identification information through diverse communication networks
US6870827B1 (en) 1997-03-19 2005-03-22 Verizon Services Corp. Voice call alternative routing through PSTN and internet networks
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
AU2763099A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Charles E. Worden Enriched platelet wound healant
NZ513711A (en) 1999-02-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Bioadhesive antibacterial wound healing composition
ATE396038T1 (de) 1999-12-28 2008-06-15 Kimberly Clark Co Antimikrobielles wischtuch mit kontrollierter abgabe für harte oberflächen
JP5033287B2 (ja) 1999-12-28 2012-09-26 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 吸収性物品のための使用依存型指示薬システム
US6372791B1 (en) 2000-06-29 2002-04-16 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of promoting skin cell metabolism
US6649176B1 (en) 2000-06-29 2003-11-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions containing mineral water
US6630175B1 (en) 2000-06-29 2003-10-07 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Method of reducing eye irritation
US6432424B1 (en) 2000-06-29 2002-08-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Cosmetic compositions containing creatine, carnitine, and/or pyruvic acid
US6403652B1 (en) 2000-06-30 2002-06-11 Colgate-Palmolive Company Method and composition
AU2002227052A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 University Of Florida Treatments for neurogenetic disorders, impulse control disorders, and wound healing
US20020169112A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Luc Montagnier Combined treatments and methods for treatment of mycoplasma and mycoplasma-like organism infections
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030161851A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-28 Bonne Bell, Inc. Cosmetic lip product with sour flavor
US6723307B2 (en) * 2002-02-14 2004-04-20 Bonne Bell, Inc. Cosmetic lip product with sour flavor
US7923023B2 (en) * 2002-02-25 2011-04-12 Astech International LLC Method and composition for delivery of medicants to animals
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
US7258876B2 (en) * 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
US20060111442A1 (en) * 2004-11-20 2006-05-25 Mr. Stanley Antosh Use of methyl pyruvate to increase cellular energy production downstream of glycolysis for the PARP-1 ablation of HIV without necrotic cell death caused by continuous, chronic PARP-1 activation through the concomitant depletion of ATP and NAD.
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
US20120142776A1 (en) * 2009-04-09 2012-06-07 Leinwand Leslie A Methods and compositions for inducing physiological hypertrophy
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
EP2368547B1 (en) * 2010-03-26 2012-09-12 Cesa Alliance S.A. Antiviral compositions comprising geraniol and carvone
AR082215A1 (es) * 2010-07-14 2012-11-21 Vertex Pharma Composicion farmaceutica agradable al paladar
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
KR101818286B1 (ko) 2011-03-28 2018-01-12 세사 알리안스 에스.에이. 생체내 치료 용도를 위한 바이러스 억제제 조성물
JP2019502776A (ja) 2015-11-20 2019-01-31 アイエスピー インヴェストメンツ エルエルシー ラクタム部分を有する増殖性ポリマー
CN113694198A (zh) * 2020-05-23 2021-11-26 陈燕 一种从植物及中药材中提取抗病毒成分制造的药剂及方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887702A (en) * 1973-08-30 1975-06-03 Mildred Baldwin Composition and method for treating fingernails and toenails
US3879537A (en) * 1973-09-04 1975-04-22 Scott Eugene J Van Treatment of ichthyosiform dermatoses
US4294852A (en) * 1973-11-01 1981-10-13 Johnson & Johnson Skin treating compositions
US3984566A (en) * 1974-02-25 1976-10-05 Scott Eugene J Van Method of alleviating the symptoms of dandruff
US3988470A (en) * 1974-02-25 1976-10-26 Scott Eugene J Van Treatment of palmar and plant disturbed keratosis
JPS5132738A (ja) * 1974-09-13 1976-03-19 Mikio Nakanishi Kokagakusumotsugunohigaioboshisuru hoho
US4158057A (en) * 1975-03-28 1979-06-12 Stanko Ronald T Prevention of the accumulation of fatty deposits in the liver
US4197316A (en) * 1975-07-23 1980-04-08 Scott Eugene J Van Treatment of dry skin
US4021572A (en) * 1975-07-23 1977-05-03 Scott Eugene J Van Prophylactic and therapeutic treatment of acne vulgaris utilizing lactamides and quaternary ammonium lactates
US4363815A (en) * 1975-07-23 1982-12-14 Yu Ruey J Alpha hydroxyacids, alpha ketoacids and their use in treating skin conditions
US4170821A (en) * 1977-12-02 1979-10-16 Warner-Lambert Company Razor cartridges
US4284630A (en) * 1978-03-22 1981-08-18 Yu Ruey J Stabilized water-in-oil emulsions
US4234599A (en) * 1978-10-04 1980-11-18 Scott Eugene J Van Treatment of skin keratoses with α-hydroxy acids and related compounds
US4246261A (en) * 1979-08-09 1981-01-20 Scott Eugene J Van Additives enhancing topical corticosteroid action
JPS5783287A (en) * 1980-11-14 1982-05-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Elimination of hydrogen peroxide
US4548937A (en) * 1981-04-01 1985-10-22 Montefiore Hospital Method for preventing body fat deposition in mammals
US4351835A (en) * 1981-04-01 1982-09-28 Montefiore Hospital Method for preventing body fat deposition in mammals
US4812479A (en) * 1981-04-01 1989-03-14 The Montefiore Hospital Society Of Western Pennsylvania, Inc. Method for preventing body fat deposition in mammals
US4645764A (en) * 1981-04-01 1987-02-24 Montefiore Hospital Method for preventing body fat deposition in animals
US4415576A (en) * 1981-04-01 1983-11-15 Montefiore Hospital Method for preventing body fat deposition in mammals
JPS57194787A (en) * 1981-05-28 1982-11-30 Ajinomoto Co Inc Culture medium for animal cell
US4454159A (en) * 1981-12-28 1984-06-12 Albert Musher Dermatological treatment preparations
DE3201511A1 (de) * 1982-01-20 1983-07-28 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, welche laengerkettige alkanole und antioxidantien enthalten
US4451482A (en) * 1982-04-22 1984-05-29 Shell Oil Company Method of preventing or ameliorating pyrethroid skin sensory stimulation
US4521375A (en) * 1982-11-23 1985-06-04 Coopervision, Inc. Sterilizing treatment with hydrogen peroxide and neutralization of residual amounts thereof
AU565354B2 (en) * 1983-11-14 1987-09-10 Bio-Mimetics Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
WO1986000227A1 (en) * 1984-06-22 1986-01-16 Veech Richard L Electrolyte solutions and in vivo use thereof
DE3438455A1 (de) * 1984-10-19 1986-06-26 Institut Dr. Ziegler, Bettingen L-lysin- und l-histidinpyruvat
US4696917A (en) * 1985-08-01 1987-09-29 Lindstrom Richard L Irrigation solution
CS262822B1 (en) * 1986-10-03 1989-04-14 Kovar Jan Synthetic medium for the cultivation of myelomic cells
DE3719097C1 (de) * 1987-06-06 1988-06-09 Fratzer Uwe Arzneimittel,enthaltend Eicosapentaensaeure und Docosahexaensaeure als ungesaettigte Fettsaeuren sowie Vitamin E
US4847071A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
US4847072A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate
US4847069A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising sorbohydroxamic acid and an anti-inflammatory agent
TR22895A (tr) * 1988-05-02 1988-10-11 Permatik Celik Ve Plastik San Platform ve bashk kisimlarinin tamami yardimci tiras malzemesi katkisiyla ueretilen,sulu ortamda kaygan zemin olusturan,bir veya cok bicakh tiras ueniteleri
EP0345082A3 (en) * 1988-06-02 1990-04-04 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Enzyme formation suppressing agent
GB8813766D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 Efamol Holdings Essential fatty acid compositions
CA2018471A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-28 Ian W. Kellaway Mucoadhesive hydrogels delivery system
US5084482A (en) * 1990-04-10 1992-01-28 The Lithox Corporation Methods for inhibiting inflammatory ischemic, thrombotic and cholesterolemic disease response with methionine compounds
PH31403A (en) * 1991-03-01 1998-10-29 Warner Lambert Co Therapeutic compositions to protect and recuscitate mammalian cells and methods for preparing same.
WO1993010776A1 (en) * 1991-11-26 1993-06-10 Warner-Lambert Company Wound healing compositions containing a pyruvate, an antioxidant and a mixture of fatty acids
US5296307A (en) * 1992-05-08 1994-03-22 Electric Power Research Institute, Inc. Laminated paper polyolefin paper composite

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010070571A (ja) * 2001-06-05 2010-04-02 Jeffrey B Smith 抗ウイルス用の亜鉛含有組成物
JP2008530115A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 ノース セル ファーマシューティカル インコーポレイテッド 過酸化亜硝酸の過剰発現によって起きる哺乳動物の疾患および傷害の治療のための方法および組成物
JP2010533146A (ja) * 2007-07-12 2010-10-21 ノバルティス アーゲー テルビブジンを含む医薬内用液
WO2012081539A1 (ja) 2010-12-13 2012-06-21 協和メデックス株式会社 測定対象成分の測定方法
US9671348B2 (en) 2010-12-13 2017-06-06 Kyowa Medex Co., Ltd. Method for measuring component by treating aqueous sample with alpha-keto acid and then converting component to hydrogen peroxide

Also Published As

Publication number Publication date
DK0754052T3 (da) 2003-03-31
US5856364A (en) 1999-01-05
DE69529158T2 (de) 2003-08-21
EP0754052B1 (en) 2002-12-11
DE69529158D1 (de) 2003-01-23
WO1995027501A1 (en) 1995-10-19
ES2188656T3 (es) 2003-07-01
CA2184617A1 (en) 1995-10-19
EP0754052A1 (en) 1997-01-22
MX9604271A (es) 1997-12-31
NZ283934A (en) 1998-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09511746A (ja) ピルベート、抗酸化剤、脂肪酸混合物および抗ウイルス化合物を含む抗ウイルス創傷治癒組成物
US5652274A (en) Therapeutic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU707353B2 (en) Bioadhesive-wound healing composition
US5663208A (en) Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5981606A (en) Therapeutic TGF-beta-wound healing compositions and methods for preparing and using same
CA2218619C (en) Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
EP0796107B1 (en) Sunscreen-wound healing composition
US5646190A (en) Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
WO1996006640A9 (en) Bioadhesive-wound healing composition
JPH10502345A (ja) 抗炎症性創傷治癒組成物およびその調製および使用のための方法
WO1996003149A9 (en) Antifungal-wound healing compositions and methods for preparing and using same
JPH06506917A (ja) 哺乳動物の細胞を保護および蘇生するための治療用組成物およびその製造および使用方法
JPH10502344A (ja) 抗角質溶解性創傷治癒組成物およびその調製および使用のための方法
US5614561A (en) Antihistamine-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU698682B2 (en) Antiviral wound healing composition containing a pyruvate, an antioxidant, a mixture of fatty acids and an antiviral compound
JP2002514937A (ja) 創傷を治癒する組成物を含むレザーカートリッジ
AU701301B2 (en) Antikeratolytic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU701179B2 (en) Antifungal-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU711789B2 (en) Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
AU713829B2 (en) Immunostimulating wound healing compositions and methods for preparing and using same

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061204

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070129

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20070420

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070529