JP2014503215A - メチオニンヒドロキシ類似体(mha)の発酵生産 - Google Patents
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Abstract
Description
・HMBAのカルシウム塩およびアンモニウム塩の混合物(米国特許第2,745,745号および同2,938,053第)、
・酸性水溶液(米国特許第4,353,924号)、
・米国特許第3,175,000号に記載されているプロセスによって得られる、HMBAのカルシウム塩
で使用される。
−メチオニンを生産するように改変された組換え微生物を、炭素源、硫黄源、および窒素源を含んでなる適当な培養培地において培養する工程、
−該培養培地からヒドロキシメチオニンを回収する工程
を含んでなる方法に関する。
「ヒドロキシメチオニン」または「メチオニンヒドロキシ類似体」または「MHA」または「2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)酪酸」または「2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブタン酸」または「HMTBA」または「HMBA」または「DL−2−ヒドロキシ−4−(メチルメルカプト)ブタン酸」という用語は、発酵産物を表して互換的に用いられる。
本発明は、ヒドロキシメチオニンを生産するための、メチオニン生産用に最適化された微生物の使用に関する。
「発酵プロセス」、「培養」または「発酵」という用語は、単純炭素源、硫黄源および窒素源を含有する適当な増殖培地における細菌の増殖を表して互換的に用いられる。
・バイオマス生産:とりわけ、培地の炭素源を変換することによる微生物の増殖、および
・ヒドロキシメチオニンおよび/またはメチオニン生産:バイオマスによる同じ炭素源からヒドロキシメチオニンおよび/またはメチオニンへの変換
に同時に用いられる。
・発酵性炭素源、硫黄源および窒素源を含んでなる適当な培養培地において組換え微生物を増殖させる工程、
・前記適当な培養培地において、窒素制限条件下で該組換え微生物を培養する工程、
・該培養培地からヒドロキシメチオニンを回収する工程
を含む。
a.発酵性炭素源、硫黄源および窒素を含んでなる適当な培養培地において、約10時間〜20時間の、好ましくは、約15時間〜20時間の該微生物の増殖工程、
b.前記適当な培養培地において窒素制限条件における、約10時間〜20時間の、好ましくは、約10時間〜15時間の該微生物の培養工程
により培養される。
本発明の記載において、遺伝子およびタンパク質は大腸菌における対応する遺伝子の名称を用いて識別される。しかしながら、特に断りのない限り、これらの名称の使用は本発明に従うより一般的な意味を有し、他の生物、より詳しくは微生物における対応する遺伝子およびタンパク質の総てを包含する。
微生物においてメチオニン生産に関与する遺伝子は当技術分野で周知であり、メチオニン特異的生合成経路に関与する遺伝子、ならびに前駆体供給経路に関与する遺伝子およびメチオニン消費経路に関与する遺伝子を含んでなる。
−以下からなる群の中から選択される少なくとも1つの遺伝子の発現の増加:
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、原形質周辺の硫酸結合タンパク質をコードするcysP、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、硫酸ABC輸送体の構成要素をコードするcysU、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、膜結合型硫酸輸送タンパク質をコードするcysW、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、硫酸透過酵素をコードするcysA、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、O−アセチルセリンスルフヒドララーゼ(an O-acetyl serine sulfhydralase)をコードするcysM、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、亜硫酸レダクターゼのαサブユニットおよびβサブユニットそれぞれをコードするcysIおよびcysJ。cysIおよびcysJは一緒に過剰発現されることが好ましい、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、アデニリル硫酸レダクターゼをコードするcysH、
・WO2007/077041に記載されている、セリンアシルトランスフェラーゼをコードするcysE、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼをコードするserA、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ホスホセリンホスファターゼをコードするserB、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼをコードするserC、
・WO2005/111202に記載されている、S−アデノシルメチオニンおよび/またはメチオニンに対するフィードバック感受性が低減されたホモセリンスクシニルトランスフェラーゼをコードするmetA対立遺伝子(metA*)、
・WO2009/043803およびWO2005/111202に記載されている、トレオニンに対するフィードバック阻害が低減されたアスパルトキナーゼ/ホモセリンデヒドロゲナーゼをコードするthrAまたはthrA対立遺伝子(thrA*)、
−あるいは以下の遺伝子の少なくとも1つの発現の阻害:
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ピルビン酸キナーゼをコードするpykA、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ピルビン酸キナーゼをコードするpykF、
・WO2007/077041およびWO2009/043803に記載されている、ホルミルテトラヒドロ葉酸デホルミラーゼをコードするpurU、
・WO2010/020681に記載されている、N−アセチルトランスフェラーゼをコードするyncA、
・WO2005/111202に記載されている、メチオニン生合成経路のレプレッサーをコードするmetJ、
・アミノトランスフェラーゼをコードするybdL
−あるいはメチオニン生産の向上をもたらすC1代謝の増加。
「培養培地からヒドロキシメチオニンを回収すること」という操作は、ヒドロキシメチオニンを回収し精製するという操作を表す。
1.プロトコール
いくつかのプロトコールを用いてメチオニンおよびヒドロキシメチオニンの生産株を構築したが、これらを下記の実施例に記載する。
特定の染色体遺伝子座における対立遺伝子置換または遺伝子破壊は、Datsenko. & Wanner (2000)により記載されているように相同組換えによって行った。Flp認識部位が隣接した、クロラムフェニコール(Cm)耐性cat遺伝子、カナマイシン(Km)耐性kan遺伝子またはゲンタマイシン(Gt)耐性gm遺伝子を、PCRにより、鋳型としてそれぞれpKD3またはpKD4またはp34S−Gm(Dennis et Zyltra, AEM july 1998, p 2710-2715)プラスミドを用いることで増幅した。得られたPCR産物を用いて、λRed(γ、β、exo)リコンビナーゼを発現するプラスミドpKD46を担持するレシピエント大腸菌株を形質転換した。次に、抗生物質耐性形質転換体を選択し、突然変異遺伝子座の染色体構造を、適当なプライマーを用いたPCR解析により確認した。
染色体改変をP1形質導入により、所与の大腸菌レシピエント株に移入した。このプロトコールは、(i)耐性関連の染色体改変を含むドナー株のファージ溶解液の調製と、(ii)このファージ溶解液によるレシピエント株の感染の2工程から構成される。
・10mlのLB+Km 50μg/ml+グルコース0.2%+CaCl2 5mM(構築物の耐性カセットに対応する抗生物質を含有する)中に、目的の染色体改変を有するMG1655株の一晩培養物100μlを植菌する。
・振盪しながら37℃で30分間インキュベートする。
・ドナーMG1655株で調製したP1ファージ溶解液100μl(約1×109ファージ/ml)を添加する。
・細胞が完全に溶解するまで37℃で3時間振盪する。
・200μlのクロロホルムを加え、ボルテックスにかける。
・4500gで10分間遠心分離して細胞残屑を除去する。
・上清を滅菌試験管に移す。
・溶解液を4℃で保存する。
・LB培地中で培養した大腸菌レシピエント株の一晩培養物5mlを1500gで10分間遠心分離する。
・2.5mlのMgSO4 10mM、CaCl2 5mMに細胞ペレットを懸濁させる。
・100μlの細胞に、染色体に改変を有するMG1655株のP1ファージ溶解液100μl(供試試験管)を感染させ、対照試験管として、P1ファージ溶解液を含まない細胞100μlと、細胞を含まないP1ファージ溶解液100μlとを感染させる。
・振盪せずに30℃で30分間インキュベートする。
・各試験管に100μlの1Mクエン酸ナトリウムを加え、ボルテックスにかける。
・1mLのLBを加える。
・振盪しながら37℃で1時間インキュベートする。
・7000rpmで3分間遠心分離する。
・LB+Km 50μg/ml(または耐性カセットに対応する抗生物質)に播種する。
・37℃で一晩インキュベートする。
インゲン根粒菌のピルビン酸カルボキシラーゼ遺伝子を過剰発現させるために、pJB137−PgapA−pycReプラスミドを構築した。このプラスミドは、pBluescript−SK(Alting-Mees et al, Nucleic Acids Res. 17 (22), 9494 (1989)およびpJB137プラスミド(Blatny et al., Appl. Environ. Microbiol. 63: 370-379, 1997)から誘導される。
・下線を施した大文字の配列は、HindIIIおよびPmeI制限部位および余分な塩基である。
・大文字の配列は、gapAプロモーター配列(1860640〜1860661、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同である。
・下線を施した大文字の配列は、HindIII、AgeI、AflIIIおよびNdeI制限部位および余分な塩基である。
・大文字の配列は、gapAプロモーター配列(1860772〜1860791、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同である。
・下線を施した大文字の配列は、SnaBI、NdeI制限部位および余分な塩基である。
・大文字の配列は、pycRe遺伝子のGTG開始コドンがATGで置き換えられていることを除いて、インゲン根粒菌ピルビン酸カルボキシラーゼ(pycRe)遺伝子(4236889〜4236908、ウェブサイトhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/上に参照配列)と相同である。
メチオニンおよびヒドロキシメチオニンの生産株2(表1)は特許出願EP10306164.4およびUS61/406249に記載されており、これは引用することにより本願の一部とされる。
4.1.MG1655 metA * 11 pKD46 ΔybdL::Kmの構築
MG1655 metA * 11 pKD46株のybdL遺伝子を欠失させるために、プロトコール1を用いたが、プラスミドpKD4由来のカナマイシン耐性カセットの増幅には、プライマーOme 0589−DybdLF(配列番号5)およびOme 0590−DybdLR(配列番号6)を用いた。
・大文字の配列は、ybdL遺伝子の下流配列(633791〜633870、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同である。
・下線を施した大文字の配列は、pKD4プラスミドのプライマー部位1(Datsenko, K.A. & Wanner, B.L., 2000, PNAS, 97: 6640-6645)に相当する。
・大文字の配列は、ybdL遺伝子の上流配列(632797〜632874、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同である。
・下線を施した大文字の配列は、プラスミドpKD4のプライマー部位2(Datsenko, K.A. & Wanner, B.L., 2000, PNAS, 97: 6640-6645)に相当する
ybdM遺伝子の上流配列(634054〜634035、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同な
ybdH遺伝子の下流配列(632663〜632683、ウェブサイトhttp://ecogene.org/上に参照配列)と相同な
次に、ΔybdL::Km欠失を、上に第4.1.章で記載したMG1655 metA * 11 pKD46 ΔybdL::Km株のP1ファージ溶解液(プロトコール2)を用いることによって、特許出願EP10306164.4およびUS61/406249に記載されているMG1655 metA * 11 Ptrc−metH PtrcF−cysPUWAM PtrcF−cysJIH Ptrc09−gcvTHP Ptrc36−ARNmst17−metF Ptrc07−serB ΔmetJ ΔpykF ΔpykA ΔpurU ΔyncA ΔmalS::TTadc−CI857−PλR * (−35)−thrA * 1−cysE ΔpgaABCD::TT02−TTadc−PλR * (−35)−RBS01−thrA * 1−cysE−PgapA−metA * 11 ΔuxaCA::TT07−TTadc−PλR * (−35)−RBS01−thrA * 1−cysE−PgapA−metA * 11 ΔCP4−6::TT02−TTadc−PλR * (−35)−RBS01−thrA * 1−cysE−PgapA−metA * 11 ΔwcaM::TT02−TTadc−PλR * (−35)−RBS01−thrA * 1−cysE−PgapA−metA * 11 ΔtreBC::TT02−serA−serCに形質導入した。
続いて、フラスコ内で十分な量の目的代謝産物を生産した株を、フェドバッチ法を用い、2.5L発酵槽(Pierre Guerin)において生産条件下で試験した。使用した異なる培地の組成を表02〜05に示す。
により算出した。
Claims (14)
- ヒドロキシメチオニンの発酵生産方法であって、
−メチオニンを生産するように改変された組換え微生物を、炭素源、硫黄源、および窒素源を含んでなる適当な培養培地において培養する工程、
−該培養培地からヒドロキシメチオニンを回収する工程
を含んでなる、方法。 - 組換え微生物が、窒素制限条件下で培養される、請求項1に記載の方法。
- 培養培地のC/Nモル比が、5より大きく、好ましくは、約10より大きく、最も好ましくは、20より大きい、請求項1または2に記載の方法。
- C/Nモル比が約20〜約25の間である、請求項3に記載の方法。
- 以下の連続的工程:
−炭素源、硫黄源、および窒素源を含んでなる適当な培養培地において組換え微生物を増殖させる工程、
−前記適当な培養培地において、窒素制限条件下で該組換え微生物を培養する工程、
−該培養培地からヒドロキシメチオニンを回収する工程
を含んでなる、請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 微生物が、バイオリアクター系において、以下の2つの連続的工程:
−炭素源、硫黄源、および窒素源を含んでなる適当な培養培地において、約10時間〜20時間の、好ましくは、約15時間〜20時間の該微生物の増殖工程、
−適当な培養培地において窒素制限条件における、約10時間〜20時間の、好ましくは、約10時間〜15時間の該微生物の培養工程
により培養される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 組換え微生物が、以下の遺伝子改変:
−以下の遺伝子:metA * 、metH、cysPUWAM、cysJIH、gcvTHP、metF、serB、thrA * 、cysE、serA、serCの発現の増加、
−以下の遺伝子:metJ、pykF、pykA、purU、yncA、ybdLの発現の減弱
の少なくとも1つを含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 組換え微生物が、以下の改変:
−遺伝子pntABおよび/またはpycの発現の増加、
−遺伝子udhAの発現の減弱
の少なくとも1つをさらに含んでなる、請求項7に記載の方法。 - 発酵性炭素源が、グルコースまたはスクロースである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 培養培地における硫黄源が、硫酸塩、チオ硫酸塩、硫化水素、ジチオン酸塩、亜ジチオン酸塩、亜硫酸塩、または種々の供給源の組合せである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロキシメチオニンが、培養培地から抽出により回収される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法により得られる、生物学的に生産されたヒドロキシメチオニン。
- 請求項12に記載の生物学的に生産されたヒドロキシメチオニンを含んでなる、動物栄養用組成物。
- 請求項12に記載の生物学的に生産されたヒドロキシメチオニンを含んでなる、化粧用組成物。
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