JP2014502253A5 - - Google Patents

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  1. 第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列から成るまたはそれを含む融合タンパク質であって、
    ａ）第１のアミノ酸配列が、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）毒素Ａの配列の残基８７４〜１８５０またはC. difficile毒素Ｂの配列の残基１４４４〜１８５１から成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供され；そして
    ｂ）第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列のアミノ酸残基１８５１〜２７１０内またはC. difficile毒素Ｂの配列のアミノ酸残基１８５２〜２３６６内に位置する長い繰り返しユニットから成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される；
    但し、融合タンパク質は、C. difficile毒素Ａのアミノ酸残基５４３〜２７１０を含むポリペプチドではないことを条件とし；そして
    但し、融合タンパク質は、C. difficile毒素Ｂのアミノ酸残基５４３〜２３６６を含むポリペプチドではないことを条件とする、
    融合タンパク質。
  2. 第１のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列の残基７７０〜１８５０または７７４〜１８５０または７９４〜１８５０または８１４〜１８５０または８３４〜１８５０または８５４〜１８５０から成る；またはC. difficile毒素Ｂの配列の残基１１６４〜１８５１または１２０４〜１８５１または１２４４〜１８５１または１２８４〜１８５１または１３２４〜１８５１または１３６４〜１８５１から成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項１記載の融合タンパク質。
  3. 第１のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列の残基７７０〜１８５０またはC. difficile毒素Ｂの配列の残基７６７〜１８５１から成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項１記載の融合タンパク質。
  4. 第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列のアミノ酸配列１８５１〜２３８９または１８５１〜２００７または２００８〜２１４１または２１４２〜２２５３または２２５４〜２３８９または２３９０〜２５０２または２５０３〜２５９４または２５９５〜２７１０の一つまたは複数より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項１〜３のいずれか記載の融合タンパク質。
  5. 第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列のアミノ酸配列１８５１〜２００７または１８５１〜２１４１または１８５１〜２２５３または１８５１〜２３８９または１８５１〜２５０２または１８５１〜２５９４または１８５１〜２７１０より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項４記載の融合タンパク質。
  6. 第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ｂの配列のアミノ酸配列１８５２〜２００７または２００８〜２１３９または２１４０〜２２７３または２２７４〜２３６６より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項１〜３のいずれか記載の融合タンパク質。
  7. 第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ｂの配列のアミノ酸配列１８５２〜２００７または１８５２〜２１３９または１８５２〜２２７３または１８５２〜２３６６より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項６記載の融合タンパク質。
  8. 第１のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列の残基７７０〜１８５０またはC. difficile毒素Ｂの配列の残基７６７〜１８５１から成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供され；そして第２のアミノ酸配列が、C. difficile毒素Ａの配列の残基１８５１〜２３８９または１８５１〜２７１０またはC. difficile毒素Ｂの配列の残基１８５２〜２３６６から成るアミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列によって提供される、請求項１〜３のいずれか記載の融合タンパク質。
  9. 請求項１〜８に定義された毒素Ａおよび／または毒素Ｂのアミノ酸配列以外に、任意の追加的な毒素Ａおよび／または毒素Ｂのアミノ酸配列を含まない、請求項１〜８のいずれか記載の融合タンパク質。
  10. C. difficile毒素Ａおよび／またはC. difficile毒素Ｂに結合する抗体を作製する方法における抗原として使用するための、請求項１〜９のいずれか記載の融合タンパク質であって、ここで該抗体がＩｇＧ全体、Ｆａｂ抗体またはＦ（ａｂ’）２抗体を含むような、融合タンパク質。
  11. C. difficile毒素Ａおよび／またはC. difficile毒素Ｂに結合する抗体を単離するためのin vitro法であって、
    ａ）請求項１〜９のいずれか記載の一つまたは複数のC. difficile融合タンパク質を表面（例えばカラム内のマトリックス）上に固定化すること；
    ｂ）固定化された融合タンパク質を、C. difficile毒素Ａおよび／または毒素Ｂに結合する抗体を含有する溶液と接触させること；
    ｃ）該抗体を該融合タンパク質と結合させることによって、抗体と融合タンパク質の結合型複合体を形成させること；
    ｄ）いかなる未結合の抗体またはタンパク質も洗浄除去すること；ならびに
    ｅ）結合している抗体を表面から溶離することによってアフィニティー精製された抗体を提供すること
    を含む、in vitro法。
  12. C. difficile毒素Ａおよび／またはC. difficile毒素Ｂに結合する抗体であって、ここで該抗体は請求項１０または請求項１１記載の方法によって入手可能であり、そして該抗体はC. difficile毒素Ａまたは毒素Ｂのエフェクタードメインおよび／またはシステインプロテアーゼドメインに実質的に結合せず、そして該抗体がＩｇＧ全体、Ｆａｂ抗体またはＦ（ａｂ’）２抗体を含むような、抗体。
  13. C. difficile毒素Ａの残基１５００〜１８５０および／またはC. difficile毒素Ｂの残基１５００〜１８５１によって提示されるエピトープに結合する、請求項１２記載の抗体。
  14. ＣＤＩの予防、治療または抑制に使用するための；好ましくはヒトにおけるＣＤＩの予防、治療または抑制に使用するための、請求項１〜９のいずれか記載の融合タンパク質および／または請求項１２もしくは請求項１３記載の抗体。
  15. ヒトに治療有効量の融合タンパク質および／または抗体を投与することを含む、該ヒトにおけるＣＤＩを予防、治療または抑制するための方法において使用するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか記載の融合タンパク質および／または請求項１２もしくは請求項１３記載の抗体。
  16. 融合タンパク質が、C. difficile非毒素抗原、不活性化または弱毒性全細胞C. difficile細菌、およびC. difficile細胞抽出物より選択される一つまたは複数の追加的な抗原；ならびに
    ａ．場合により、１）院内感染を引き起こす細菌由来の抗原、および２）院内感染を引き起こす不活性化または弱毒性全細胞細菌より選択される一つまたは複数の抗原；ならびに
    ｂ．場合により、院内感染を引き起こす細菌に有効な抗生物質などの、一つまたは複数の抗生物質
    を用いた組合せ療法の一部として投与される、請求項１５記載の治療有効量の融合タンパク質。
  17. 抗体が、C. difficile非毒素抗原に結合する抗体、および全細胞C. difficile細菌に結合する抗体より選択される一つまたは複数の追加的な抗体；ならびに
    ａ．場合により、１）院内感染を引き起こす細菌由来の抗原に結合する抗体、および２）院内感染を引き起こす全細胞細菌に結合する抗体より選択される一つまたは複数の抗体；ならびに
    ｂ．場合により、院内感染を引き起こす細菌に有効な抗生物質などの、一つまたは複数の抗生物質
    を用いた組合せ治療の一部として投与される、請求項１５記載の治療有効量の抗体。
  18. 患者試料中のC. difficile感染の存在または非存在を確認するためのin vitroイムノアッセイ法における、請求項１２または請求項１３記載の抗体の使用であって、C. difficile感染の存在が、該試料中に存在するC. difficile毒素Ａおよび／または毒素Ｂへの抗体の結合を検出することによって確認され、そして該試料中に存在するC. difficile毒素Ａおよび／または毒素Ｂへの該抗体の結合を検出できないことが、C. difficile感染の非存在を確認する、使用。
  19. 患者試料中のC. difficile感染の存在または非存在を確認するためのin vitroイムノアッセイ法における、請求項１〜１０のいずれか記載の融合タンパク質の使用であって、C. difficile感染の存在が、該試料中に存在する抗体への融合タンパク質の結合を検出することによって確認され、該試料中に存在する抗体への該融合タンパク質の結合を検出できないことが、C. difficile感染の非存在を確認する、使用。
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