JP2011519974A - 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に特異的な抗体製剤 - Google Patents

黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に特異的な抗体製剤 Download PDF

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Abstract

１つ以上の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的なＩｇＭ 抗体を使用する、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染を治療又は予防する抗体に基づいた新規の方法。これら抗体の例としては（ｉ）プール供血者血漿から単離され、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されたポリクローナルＩｇＭ抗体組成物、又は（ｉｉ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合する１つ以上のＩｇＭモノクローナル抗体などがある。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は２００８年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／０５２，２８１号の優先権を主張する。
技術分野
本発明は一般的には抗体（Ａｂ）、免疫学、感染症、及び薬剤の分野に関する。より具体的には、本発明は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＳＡ）莢膜抗原に特異的なＩｇＭ型の免疫グロブリン（Ｉｇ）を濃縮したＡｂ製剤に関する。
ＳＡはヒト及び動物双方における病気及び死亡の相当な原因である。これらグラム陽性球菌の感染は、しばしば表在性膿腫の発展を生じる。ＳＡ感染のその他の症例はさらに深刻になる場合がある。例えば、リンパ及び血液へのＳＡの侵入は、その後に心内膜炎、関節炎、骨髄炎、肺炎、敗血症性ショック及び死亡のような合併症を引き起こす可能性のある、全身感染症を誘導する場合がある。外科的部位での感染および肺炎の院内感染における最も頻度の高い原因であり、心血管および血流感染において二番目に頻度の高い原因であるＳＡの院内感染はしばしば見られ、特に問題である。
ＳＡ感染の経済的影響も無視できない。ノスキン（Ｎｏｓｋｉｎ）らによる後ろ向き解析（Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １６５：１７５６−１７６１，２００５）は、米国の全入院患者の０．８％が退院時診断としてＳＡ感染と報告され、そして、ＳＡに感染していない入院患者と比較してＳＡ感染患者の入院期間は３倍長く、合計金額が３倍であり（４８，８２４ドル対１４，１４１ドル）、そして院内死亡のリスクが５倍であることを見いだした。これら事柄からノスキンらは、米国の病院患者のＳＡ感染は、一年間に約１２，０００人の入院患者の死亡と９５億ドルの過剰な料金を生じると推定している。
ＳＡ感染に対するこれまで及び現在の標準的な治療は抗生物質の投与である。しかし残念なことに、抗生物質の使用はＳＡにおける抗生物質耐性の発展をもまたもたらした。とりわけ、メチシリン耐性ＳＡ（ＭＲＳＡ）はペニシリン及びセファロスポリンなどのベータラクタム抗生物質に抵抗する能力を発達させた。さらに驚くべきことに、近年、バンコマイシンやリネゾリドなどの最終手段である抗生物質に耐性のＳＡも出現した。そのため、ＳＡ感染を予防及び治療する新規の取り組みが必要とされている。
本発明はＳＡ感染の治療又は予防に対する、Ａｂに基づく新規の方法の開発に関する。この方法は１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭ Ａｂを使用する。そのようなＡｂの例としては（ｉ）プール供血者血漿から単離され、ＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されたポリクローナルＩｇＭ Ａｂ組成物、又は（ｉｉ）ＳＡ莢膜抗原に特異的に結合する１つ以上のＩｇＭモノクローナルＡｂ（ｍＡｂ）などがある。
ＳＡ感染の治療又は予防に対するＡｂに基づいたこれまでの方法は、臨床前及び初期の臨床試験においては見込みを示したが、第三相臨床試験においてはエンドポイントに達しなかった。これらの結果を説明すると、おそらくこれまでの方法は、Ａｂ反応を回避するために相乗的に作用する二つの主要なＳＡ毒性因子である（ｉ）多糖莢膜生産、及び（ｉｉ）ブドウ球菌プロテインＡ（Ｓｐａ）発現の両方に対処していなかった。細菌の細胞壁の外表面を被膜することで、そうでなければ細菌を攻撃するであろうＡｂ及び免疫エフェクター細胞から認識される、その他細胞関連ＳＡ抗原を多糖莢膜が「覆う」。Ａｂ製剤中のＩｇが非莢膜抗原に達するためには最初に莢膜を貫通しなくてはならないため、非莢膜ＳＡ抗原に特異的なＡｂ製剤は細菌を殺菌するのにあまり効果的でない。一度莢膜を貫通すると、非莢膜抗原に結合したＩｇは莢膜の下に局在し、食細胞などの免疫エフェクターからの力が及ばない。さらに悪いことに、Ｆｃ（エフェクター）領域を介してＩｇに結合する細胞壁関連タンパク質Ｓｐａは、（ｉ）莢膜抗原に結合するこれらＩｇを吸収する又は莢膜の非特異的な貫通を生じるスポンジ、及び（ｉｉ）Ｉｇのエフェクター部分を、補体及びＦｃ受容体を有する食細胞などのＦｃと相互作用する免疫エフェクターから離して配向するＦｃ領域アンカー、の両方として作用する。従って、このようにＳＡ莢膜抗原に特異的な多くのＡｂは免疫エフェクターから隔離されている。覆うこと及び隔離することの相乗効果の重要性について強調すると、ほぼ全ての臨床的に単離されたＳＡはこれら毒性因子の両方を発現する。
本発明のＡｂはＳｐａによって隔離され得ない（又はほとんど隔離されない）Ｉｇ（例えばＩｇＭ）を用い、覆われていない抗原（すなわち多糖莢膜そのもの）を標的とすることでこの覆いと隔離の相乗的防御を克服する。ＩｇＭ Ａｂは、それらを被嚢性の細菌を除去するのに非常に効果的にする他の特徴を有することから（例えば有効な補体活性化）、現在好まれている。実際に、オオタニワタリで生じるようなＩｇＭ記憶Ｂ細胞の欠如は被嚢性細菌への免疫反応の損傷と関連している。
従って、一つの態様において本発明は、少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原に特異的に結合する非Ｓｐａ結合Ｉｇが濃縮されたＡｂの混合物であって、少なくとも１０の異なる提供者（例えば少なくても５、１０、２０、１００、５００、１０００Ｌ以上のプール血漿）から蓄えられた血漿から精製されたＡｂのポリクローナル混合物を含む組成物を特徴付ける。前記Ａｂの混合物は少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭ（例えば少なくても約１、２、３、４、５、１０、３０重量パーセント以上のＡｂの混合物）が濃縮されていてもよい。前記の少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原は血清型５莢膜抗原、血清型８莢膜抗原、又は前述の両方の混合物の場合がある。特定の実施形態においては、組成物のＡｂはヒト由来である。その他の実施形態においては、Ａｂはウシ由来（ＳＡ関連ウシ乳房炎の治療用）である。血漿提供者はＳＡ（例えば少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原）に対する免疫反応を誘導する薬剤を含むワクチンによって免疫され、又は免疫されない提供者の場合がある。
Ａｂの混合物は、凍結乾燥され；ナトリウム及び塩化物イオンを含む溶液に溶解され；アルブミン、グルコース、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びグリシンなどの１つ以上の安定剤を含む溶液に溶解され；及び／又は殺菌剤（例えば界面活性剤、有機溶媒、及び界面活性剤並びに有機溶媒の混合物）を含む溶液に溶解されていても良い。
別の態様においては、Ａｂの混合物は莢膜抗原以外の、１つ以上の（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の）ＳＡ抗原に特異的に結合するＩｇが濃縮されていても良い。そのような他の抗原の例としては、Ｓｐａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉなどがある。
本発明には、少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原に特異的に結合する非ブドウ球菌プロテインＡ結合Ｉｇが濃縮されたＡｂのポリクローナル混合物を、プール血漿から単離する工程を含む方法もまた含まれる。この方法は、単離されたＡｂのポリクローナル混合物を薬剤的に許容できる担体中に溶解する工程、単離されたＡｂのポリクローナル混合物をろ過する工程、単離されたＡｂのポリクローナル混合物を界面活性剤と接触させる工程、単離されたＡｂのポリクローナル混合物を有機溶媒と接触させる工程、単離されたＡｂのポリクローナル混合物をβ−プロピオラクトンと接触させる工程、及び／又は単離されたＡｂのポリクローナル混合物を透析する工程をさらに含む。
本発明に含まれる別の方法は、（ａ）少なくとも１０の提供者から蓄えられた血漿を得る工程；（ｂ）プール血漿を少なくとも第一部分と、第一部分に比べて非Ｓｐａ結合Ｉｇが濃縮されている第二部分に分離する工程；（ｃ）第二部分を少なくとも第三部分と、第三部分に比べて少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇが濃縮されている第四部分に分離する工程；（ｄ）第四部分を回収する工程；及び（ｅ）第四部分に含まれるＩｇを薬剤的に許容できる担体に溶解する工程、を含む。プール血漿を少なくとも第一部分と第二部分に分離する工程（ｂ）は、（ｂ１）脂質を除いたプール血漿を得るためにプール血漿から脂質を除去する工程；（ｂ２）脂質を除いたプール血漿を水及び低イオン強度緩衝液からなる群より選ばれた液体に対して透析することにより、脂質を除いたプール血漿に含まれる真性グロビンを沈殿させる工程；及び（ｂ３）第二部分が含む回収された真性グロビンである沈殿した真性グロビンを回収する工程、を含んでいても良い。工程（ｂ）は、（ｂ４）回収された真性グロビンからＩｇＭを精製する工程、をさらに含んでいても良い。この方法の一つの型においては、プール血漿を少なくとも第一部分と第二部分に分離する工程（ｂ）は、０℃より低い温度でプール血漿をエタノールと接触させる工程を含む。第二部分はコーンフラクションＩＩＩペースト及び／又はキストラー・ニッチマン沈殿Ｂを含む場合がある。第二部分を少なくとも第三部分と第四部分に分離する工程（ｃ）は少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原と結合したクロマトグラフィーの担体を用いて、第二部分をイムノアフィニティークロマトグラフィーにかける工程を含む。
本発明に含まれるさらに別の方法は、（ａ）プール血漿を、ＩｇＧが９０％より多いＡｂのポリクローナル混合物並びに少なくとも部分的にＩｇＧが枯渇した第二画分を少なくとも１つ含む第一画分、及び第二画分に分離する工程；及び（ｂ）少なくとも１つのＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されている単離されたＩｇであるＩｇを、少なくとも１つの第二画分から単離する工程、を含む。
別の態様において本発明は、Ｉｇを含む試料を（ａ）ＳＡ血清型５莢膜抗原と結合したクロマトグラフィーの担体、（ｂ）ＳＡ血清型８莢膜抗原と結合したクロマトグラフィーの担体、及び、任意に、（ｃ）Ｓｐａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉなどの非莢膜ＳＡ抗原と結合したクロマトグラフィーの担体と接触させる工程を含む方法を特徴付ける。
ＳＡ血清型５、ＳＡ血清型８莢膜抗原、及び、任意に、ＳＡ血清型３３６抗原などの非莢膜ＳＡ抗原と結合したクロマトグラフィーの担体もまた本発明において特徴付けられる。
本発明はさらに、ＳＡ莢膜抗原（例えば血清型５又は８抗原）に特異的に結合するがＳｐａには特異的に結合しないｍＡｂ（例えば哺乳類由来、ヒト由来、ヒト化された、又はウシ由来）を含む。それらｍＡｂの混合物、例えば（ｉ）血清型５及び血清型８特異的ＩｇＭ ｍＡｂの混合物及び（ｉｉ）血清型５、血清型８、及び血清型３３６特異的ＩｇＭ ｍＡｂの混合物、もまた本発明に含まれる。
本明細書では、「抗体」又は「Ａｂ」はＩｇ、同一あるいは異種Ｉｇの溶液、又はＩｇの混合物である。「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」は一つのクローン性Ｂ細胞株によって発現されるＡｂである。本明細書では、その語は、特定の抗原の特定のエピトープと免疫反応することが可能な一種類の抗原結合部位のみを含むＡｂ分子の集団を意味する。「ポリクローナル抗体」又は「ポリクローナルＡｂ」は異種のＡｂの混合物である。典型的には、ポリクローナルＡｂは、抗原又は微生物の異なるエピトープと免疫反応する少なくともいくつかの異なるＡｂによって特定の抗原又は特定の微生物と結合する、無数の異なるＡｂ分子を含んでいても良い。本明細書では、ポリクローナルＡｂは二種類以上のｍＡｂの混合物の場合もある。
Ａｂの「抗原結合部分」はＡｂのＦａｂ部分の様々な領域中に含まれ、そしてそれらはＡｂ（すなわち、典型的には、Ａｂの重及び軽鎖の相補性決定領域から形成される三次元ポケット）への抗原特異性を決定するＡｂの部分である。「Ｆａｂ部分」又は「Ｆａｂ領域」はそのＩｇの抗原結合部分を含む、パパインによって分解されたＩｇのタンパク質分解性断片である。「非Ｆａｂ部分」はＦａｂ部分に含まれない部分のＡｂ、例えば「Ｆｃ部分」又は「Ｆｃ領域」である。Ａｂの「定常領域」は様々な領域の外側の部分のＡｂである。通常、免疫反応を促進するその他の免疫系構成要素と結合する部分のＡｂである、Ａｂの「エフェクター部分」が定常領域中に含まれる。従って、例えば、補体成分又はＦｃ受容体と（それ自身の抗原結合部分を介さずに）結合するＡｂ上の部位が、そのＡｂのエフェクター部分である。
Ａｂなどのタンパク分子について述べる場合には、「精製された」は、それらの分子を天然に伴っている構成要素から分離されたことを意味する。典型的には、Ａｂ又はタンパク質は、それが少なくとも約１０重量％（例えば、９％、１０％、２０％、３０％４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％、及び１００％）の場合に精製され、それらと天然で関連している、非Ａｂタンパク質または天然に生じる有機分子を含まない。純度は、例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、又はＨＰＬＣ解析などいずれかの適切な方法によって測定することができる。化学的に合成されたタンパク質又はそれらが自然に生ずる細胞型以外の他の細胞型において生産されたその他の組み替えタンパク質が「精製された」。Ａｂによる処理において、処理前よりも処理後で、求められるＩｇが求められないＩｇよりも高い比を生じた場合に、求められるＩｇ型及び求められていないＩｇ型を含むＡｂが求められるＩｇ型のために「濃縮された」。例えば、ＳＡ莢膜結合Ｉｇ及び非ＳＡ莢膜結合Ｉｇを含むＡｂの溶液において、後者のために全ＳＡ莢膜結合Ａｂのいくらかが溶液から除去される場合には濃縮され；Ｓｐａ結合Ｉｇ及び非Ｓｐａ結合Ｉｇを含むＡｂの溶液において、後者のために全Ｓｐａ結合Ａｂのいくらかが溶液から除去される場合に濃縮された。
「結合」、「結合する」又は「と反応する」は、試料中においてある分子が特定の第二の分子を認識して接着し、実質的に試料中の他の分子を認識又は接着しないことを意味する。通常、他の分子に「特異的に結合する」Ａｂはその分子に対して約１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、又は１０１２リッター／モルより大きいＫｄを有する。
「治療に有効な量」は処理した動物又はヒトにおいて医学的に求められる効果（例えば、疾病の改善又は予防）を生ずることができる量である。
その他に定義がない限り、本明細書で使用されている全ての技術的及び化学的な単語は、本発明が属している当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験においては、本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が使用可能であるが、適した方法及び材料が以下に記載されている。本明細書で言及している全ての出版物、特許出願、特許及びその他の参考文献は参照することによりその全文を組み込まれたものとする。相容れない場合には、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法及び実施例は説明となるだけであって、限定することを意図しない。
本発明のその他の特徴及び利点は、以下の発明の詳細な説明、及び請求項から明らかとなる。
本発明は、ＳＡ莢膜特異的ポリクローナル及びモノクローナルＩｇＭ Ａｂ製剤、及びそれらＡｂ組成物の製造に用いられる方法並びに組成物を含包する。以下に記載されている好ましい実施形態はこれら組成物及び方法の適応を説明する。それに関わらず、これら実施形態の記載から、以下に提供される記載に基づいて本発明のその他の態様が作成及び／又は実施され得る。
生物学的方法
通常の免疫学的及び分子生物学的手法を含む方法が本明細書に記載されている。免疫学的方法（例えば、抗原−Ａｂ複合体の局在を検出するアッセイ、免疫沈降、イムノブロッティングなど）は当業者において周知であり、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論に記載されている。分子生物学的手法はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１−３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ− Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論に記載されている。血漿分画の方法はＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｓｌｉｎｇ，Ｊ．Ｍ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９８０；及びＢｌｏｏｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ，Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｒ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１に記載されている。Ａｂの方法はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００７及びＨａｒｌｏｗ Ｅ．ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｕｓｉｎｇ Ａｎｉｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９９に記載されている。細胞培養の手法は当業者においては一般的に知られており、Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｒ Ｉａｎ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，２０００；及び Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ，ｂｙ Ｍａｕｒｅｅｎ Ａ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｉａｎ Ｆ Ｒａｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９４などの方法論に詳細に記載されている。タンパク質の精製方法はＧｕｉｄｅ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８２，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｍ Ｐ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ，１９９０において考察されている。
ＳＡ莢膜抗原に特異的なポリクローナルＩｇＭ Ａｂ
通常ポリクローナルＡｂは抗原を用いて宿主動物を免疫し、その後その動物からＡｂを含む血清を回収することによって生産される。ＳＡ多糖莢膜に特異的なＡｂを得るためには、典型的には、細菌から精製された１つ以上（１、２、３以上）のＳＡ莢膜多糖抗原が使用され得る。例えば、Ａｕｓｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，１９８９を参照。Ｔ細胞依存（ＩｇＧ）Ａｂ反応を誘導するためには、抗原はキーホールリンペットヘモシアニンや緑膿菌外毒素Ａなどの担体タンパク質と結合されていてもよい。主にＴ細胞非依存（ＩｇＭ）Ａｂ反応を誘導するためには、その抗原の平均分子量を増加させるために莢膜多糖抗原が共に結合される場合もある。Ａｂ反応を高めるためにアジュバントが使用されてもよい。抗原を用いて１回以上免疫した後に、血液は宿主動物から回収され、抗血清は既知の方法によって回収される。抗血清に含まれた抗原特異的Ａｂを、脱塩、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、及びアフィニティクロマトグラフィーなどの既知の方法によって濃縮又は精製することができる。
前述の方法も本発明において使用することが可能であるが、ＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭは対象動物（例えばヒト及びウシ）の血液中で天然に生じるため、これらのＩｇＭを生産するための現在の好ましい方法は単に、前述のパラグラフに記載されているようには免疫されていない、複数の提供者（例えば、５、１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００以上の個別の提供者）からのプール血漿（例えば、１００、５００、１０００、５０００Ｌ以上のプール血漿）からそれらを精製するものである。提供者を免疫する必要がないこと、及び大量のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを生産するための現行の大規模な血漿分画操作が容易に適用可能であるため、この方法が好ましい。
提供者はポリクローナルＩｇＭ Ａｂ組成物が投与される予定の種と同じ種であることが好ましい。例えばヒトへの投与に対しては、望ましくない反応を避けるために、提供者は好ましくはヒトである。同様に、ウシへの投与に対しては、提供者は好ましくはウシである。他の例においては、提供者はヒト又はウシ以外の、例えば、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、サル、チンバンジー、ヤギなどの哺乳類種の場合もある。回収率を高めるために、相対的に高いＩｇＭ抗ＳＡ莢膜Ａｂ力価を有する提供者［例えば、（母集団の）平均よりも５０、１００、２００、５００、１０００パーセント以上の力価のＩｇＭ抗ＳＡ莢膜Ａｂを有する提供者；及び以前にＳＡに感染した提供者］が母集団から特に選択され得る。ＩｇＭ抗ＳＡ莢膜Ａｂの力価測定のために提供者は、ＲＩＡ及びＥＬＩＳＡなどの通常の免疫学的手法の適応を用いて試験され得る。例えば、精製されたＳＡ莢膜抗原はＥＬＩＳＡ解析の開発に用いることができる。
ＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭはプール供血者血漿からいずれの適した方法によっても単離することができる。一般には、それらの方法はまずＩｇＭを血漿試料から精製し、その後１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合する精製したＩｇＭ産物を濃縮する工程を含む。一方それらの方法が、まず１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合する血漿試料からＩｇを精製し、その後第一工程の産物から非Ｓｐａ結合Ｉｇ（例えば、ＩｇＭ）を単離する工程を含む場合もある。
血漿またはその他の試料からＩｇＭを単離する数多くの手法が知られている。例えば、真性グロブリンの沈殿（例えば水又は低イオン強度緩衝液に対する透析）と、その後のサイズ排除又はイオン交換法によってＩｇＭを血漿から単離することができる。一方、改変ドイツ・キストラー・ニッチマン（Ｄｅｕｔｓｃｈ−Ｋｉｓｔｌｅｒ−Ｎｉｔｓｃｈｍａｎｎ）エタノール分画プロトコルとそれに続くオクタン酸沈殿及び二回のイオン交換クロマトグラフィー工程が用いられる場合もある。Ｈｕｒｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． １９９７；９０：４００４−１３を参照。加えて、固定化抗ＩｇＭ Ａｂ又は固定化Ｃ１ｑを用いたアフィニティクロマトグラフィーを使用することもできる。それらを含めたＩｇＭ精製のその他の方法はＡｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：２９０８０−２９０８７，２００５；米国特許第５，０７７，３９１号公報；米国特許第５，１１２，９５２号公報；米国特許第５，３０８，７５３号公報；米国特許第５，６１２，０３３号公報；及び米国特許第６，１３６，３１２号公報に記載されている。
１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇ（例えば、ＩｇＭ）を単離するのに適したいずれの手法も本発明において使用することができる。例えば、１つ以上の精製されたＳＡ莢膜抗原をリガンドとして用いるアフィニティ精製プロトコルが用いられる場合もある。例えばＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｖｏｌｕｍｅ １ ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２００４；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｒ．Ｋ．Ｓｃｏｐｅｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，１９９３；及び Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｔ．Ｋｌｉｎｅ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９３を参照。１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇをそうでないＩｇから分離するには、抗原アフィニティカラムクロマトグラフィーが用いられる場合もある。精製したＳＡ莢膜抗原（例えば血清型５、８、又はそれらの混合物）を、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）又はＮ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸（ＳＰＤＰ）などの結合剤又はカーボリンクキット（Ｃａｒｂｏｌｉｎｋ ｋｉｔ）（ピアス、製品番号４４９００）を用いてクロマトグラフィー基剤（例えば、アガロ−ス又はセファロースビーズ）に固定化することができる。
別の実施形態においては、提供者血漿から始めるよりも、１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが、ＩｇＭを含む市販のＩｇ製剤（ＩＶＩＧ）からスクリーニングされる場合もある。それらの抗体を含む一群の製品が供給源として使用されてもよく、それらからＳＡ莢膜特異的ＩｇＭが精製され得る。流通市場において現在、数多くのＩＶＩＧ製品、例えばフレボガンマ（Ｆｌｅｂｏｇａｍｍａ（登録商標））（グリフォルズ）、ガムネックス（Ｇａｍｕｎｅｘ（商標））（タレクリス・バイオセラピューティクス）、オクタガム（Ｏｃｔａｇａｍ（登録商標））（オクタファルマ）、ガンマガード（Ｇａｍｍａｇａｒｄ（登録商標））（バクスター・ヘルスケア）、カリミュンＮＦ（Ｃａｒｉｍｕｎｅ（商標）ＮＦ）（ＣＳＬベーリング）、ガンマーＰ（Ｇａｍｍａｒ（登録商標）Ｐ）（ＣＳＬベーリング）、イヴィガムＥＮ（ＩｖｅｅｇａｍＥＮ）（バクスター・ヘルスケア）、パンタグロブリンＮＦ（Ｐａｎｇｌｏｂｕｌｉｎ（登録商標）ＮＦ）（バクスター・ヘルスケア）、ポリガムＳ／Ｄ（Ｐｏｌｙｇａｍ（登録商標）Ｓ／Ｄ）（バクスター・ヘルスケア）、サンドグロブリン（Ｓａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（登録商標））（ＣＳＬベーリング）、及びペンタグロビン（Ｐｅｎｔａｇｌｏｂｉｎ（登録商標））（ビオテストＡＧ）が入手可能である。より高いＩｇＭ濃度を有するＩＶＩＧ製剤が好ましい（例えばペンタグロビン（Ｐｅｎｔａｇｌｏｂｉｎ（登録商標））ＩＶＩＧ）。大部分の通常のＩＶＩＧ生産操作は本来、血漿のＩｇＧ画分を精製することを対象としているので、ＩｇＭを含むがＩｇＧが枯渇した、それら操作の廃棄物が本明細書に記載された精製方法の出発材料として用いられる場合もある。
本発明の精製されたＡｂ組成物はＳＡ莢膜抗原−特異的ＩｇＭ Ａｂ以外の血漿構成要素を含む場合がある。例えばこの組成物はＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、アルブミンなどを含む場合がある。好ましくは、最小の副作用で対象に投与できるＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭの高い力価を保証するために、本発明のＡｂ組成物は少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量パーセント以上のＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭを好ましく含む。ＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭに加えて、本発明の抗体組成物は莢膜抗原以外の１つ以上のＳＡ抗原に特異的に結合するＩｇ（ＩｇＭなどのＳｐａ結合又は非Ｓｐａ結合Ｉｇの場合もある）もまた含む場合がある。それらその他の抗原の例としては、Ｓｐａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉなどがある。
ＳＡ莢膜抗原に特異的なモノクローナルＩｇＭ Ａｂ
本発明は、ポリクローナルＡｂに加えて、１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的に結合するモノクローナルＩｇＭ Ａｂもまた特徴付ける。ＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを発現するＢリンパ球はヒト及びその他の動物例えばウシにおいて天然に生じるので、ｍＡｂを得る現在の好ましい方法は、まずそれらのＢリンパ球を対象から単離し、その後それを培養において継続的に複製されるように不死化するものである。天然に生じるＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを発現する大量のＢリンパ球を欠いた対象を１つ以上の多糖ＳＡ莢膜抗原によって免疫するか、又はそれらＢリンパ球の数を増加させるために１つ以上の多糖ＳＡ莢膜抗原を発現しているおよそ致死量のＳＡを感染させる場合がある。ヒトｍＡｂはヒト抗体分泌細胞（例えばヒト血漿細胞）を免疫することによって準備できる。例えば米国特許第４，６３４，６６４号公報を参照。ウシｍＡｂは米国特許第５，０８７，６９３号公報に記載されているような既知の方法を適用することにとって準備され得る。
典型的な方法においては、血液中のそれらＩｇＭの存在を確認するために１以上（例えば、５、１０、２５、５０、１００、１０００以上）のヒト対象（例えばＳＡワクチンを以前に投与されていない対象）がスクリーニングされる。求められるＩｇＭ Ａｂを発現しているそれらの対象がその後Ｂリンパ球提供者として用いられ得る。１つの実行可能な方法においては、１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを発現しているＢリンパ球を有するヒト提供者から末梢血が得られる。その後、その血液試料から、ＩｇＭ＋Ｂリンパ球（又はＩｇＭ＋ＣＤ２７＋記憶Ｂリンパ球）を選択するために例えばセルソーティング（例えば蛍光活性化セルソーティング、ＦＡＣＳ、又は磁気ビーズセルソーティング）によって、それらのＢリンパ球が単離される。これらの細胞はその後既知の手法に従って、ウイルスを用いた形質転換（例えばＥＢＶを用いた）又はヒト骨髄腫細胞などのその他の不死化された細胞と融合させることによって、不死化され得る。その後、この集団に中のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを発現しているＢリンパ球が限界希釈法（例えば、マイクロタイタープレートのウェル中のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭ陽性の細胞が選択及びサブカルチャーされ、そして求められるクローン株が単離できるまでこの過程が繰り返される）によって単離され得る。例えばＧｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６を参照。ＳＡ莢膜抗原に対して少なくともナノモル又はピコモルの結合親和性を有するＩｇＭを発現している、それらクローン細胞株が好ましい。これらのクローン細胞株から分泌されたｍＡｂを培地、腹水、又は血清から通常の免疫グロブリン精製過程、例えば脱塩、イオン交換分離、及びアフィニティクロマトグラフィーによって精製することができる。
１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭを発現しているＢリンパ球が特定の対照において相対的に高い量存在すると考えられているので、それらの特定のＢリンパ球を一般的なＢリンパ球の集団から同定及び選択するために、検出可能な標識と結合したＳＡ莢膜抗原を用いることができる。例えば、第一の蛍光色素分子で標識した抗ＩｇＭ Ａｂ及び第二の蛍光色素分子で標識したＳＡ莢膜抗原、及び任意に第三の蛍光色素分子で標識した抗ＣＤ２７＋Ａｂ、を用いたＦＡＣＳによって、ＳＡ莢膜抗原結合ＩｇＭを発現しているＢリンパ球を末梢血試料から単離することができる。前述の通りに、この方法に従って単離されたＢリンパ球がその後不死化され、さらに選択される。
不死化Ｂリンパ球はｍＡｂを直接生産するためのインビトロ培養において使用され得るが、特定の例においてはｍＡｂを生産するために異種発現系を用いることが望ましい場合がある。例えば米国特許出願第１１／７５４，８９９号公報に記載の方法を参照。例えば、異種宿主細胞（ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ミエローマ細胞、及び大腸菌細胞）中で発現させるためには、１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的なＩｇＭ ｍＡｂをコードしている遺伝子がクローニングされ、そして発現ベクター（例えばプラスミドを基にした発現ベクター）に導入される場合がある。ＩｇはＨ２Ｌ２構造中の重（Ｈ）及び軽（Ｌ）鎖を含むため、それぞれをコードする遺伝子を別々に単離し、異なるベクター中で発現させる場合がある。加えて、天然のＢリンパ球における状況を模倣して主に五量体ＩｇＭ生産するために、重及び軽鎖遺伝子と共にＩｇＭ Ｊ（連結）鎖をコードする遺伝子を共発現させる場合もある。一方いくつかの例においては、例えば主に六量体ＩｇＭ（補体の活性化においてより効果的な場合がある）を生産することが求められる場合など、Ｊ鎖を共発現しない方が好ましい場合もある。例えば、Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１８００２−１８００７，１９９２；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．８：２５１９−２５２６，１９９８を参照。
一般的には好ましくないが、本発明においては異なる動物種（例えば、ヒト免疫グロブリンの定常領域に融合したマウス免疫グロブリンの様々な領域）由来の異なる部分を有する抗原結合分子であるキメラｍＡｂ（例えば「ヒト化」ｍＡｂ）が用いられる場合もある。それらのキメラ抗体は当業者において既知の方法によって準備できる。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１，１９８４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４，１９８４；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４５２，１９８４。同様に、当業者に知られた方法によって抗体はヒト化できる。例えば、求められる結合特異性を有するモノクローナル抗体は、周知の方法又は米国特許第５，６９３，７６２号公報；米国特許第５，５３０，１０１号公報；あるいは米国特許第５，５８５，０８９号公報に記載の通りにヒト化できる。
本明細書に記載されているｍＡｂの結合特異性を向上又は変更するために、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリング（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３，１９９２）、超可変部及び／又は骨格残基のランダム変異導入（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３，１９９４；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５，１９９５；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４，１９９５；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９，１９９５；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６，１９９２）などの既知の方法によって親和性成熟させる場合もある。Ａｂのアミノ酸配列変異体は、Ａｂをコードしているヌクレオチド配列に適切な変異を導入することによって準備され得る。加えて、特定の発現系（一定の発現系でのイントロン除去及び／又はコドンの最適化）におけるｍＡｂ生産を向上させるため、ｍＡｂをコードしているヌクレオチド配列への修飾（ｍＡｂのアミノ酸配列を変えることなく）が変更される場合もある。本明細書に記載のｍＡｂをその他のタンパク質（例えば他のｍＡｂ）又は非タンパク質分子と結合させることによって修飾する場合もある。例えば、ｍＡｂをポリエチレングリコール又はカーボンナノチューブなどの水溶性の重合体と結合させる場合がある（例えばＫａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００−１１６０５，２００５を参照）。米国特許出願第１１／７５４，８９９号公報を参照。
好ましくは、最小限の副作用とともに対象に投与できるＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭの高い力価を保証するための本発明のｍＡｂ組成物の純度は、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９重量パーセント以上である（どのような賦形剤も含まない）。本発明のｍＡｂ組成物は、単一の型のｍＡｂ（すなわち単一のクローンＢリンパ球株から生産された）のみ、又は二種類以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上）の異なる型のｍＡｂ（例えば、５型莢膜抗原に特異的な第一ｍＡｂ、８型莢膜抗原に特異的な第二ｍＡｂ、及び／又は３３６型莢膜抗原に特異的な第三ｍＡｂを含む組成物；又は第一、第二、及び第三エピトープが互いに異なるエピトープである場合に５型莢膜抗原の第一エピトープに特異的な第一ｍＡｂ、５型莢膜抗原の第二エピトープに特異的な第二ｍＡｂ、及び／又は５型莢膜抗原の第三エピトープに特異的な第三ｍＡｂを含む組成物）の混合物を含んでいてもよい。ＳＡ莢膜抗原特異的ＩｇＭ ｍＡｂ加えて、本発明の抗体組成物は、莢膜抗原以外の１つ以上のＳＡ抗原に特異的に結合する、その他のｍＡｂ（Ｓｐａ結合又は、好ましくはＩｇＭなどの非Ｓｐａ結合Ｉｇである場合がある）もまた含んでいてもよい。そのようなその他の抗原の例としては、Ｓｐａ、３３６型抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉなどがある。
医薬並びに診断のための組成物及び方法
本発明のＡｂ組成物は、投与の方法と経路及び標準的な薬務に基づいて選択された薬剤的に許容できる担体（例えば無菌食塩水）中で動物又はヒトに投与し得る。薬剤的に許容できる担体のリスト及び製剤処方は、この分野及びＵＳＰ／ＮＦでの標準的なテキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの中に見られる。その他の物質も組成物、及び組成物を安定化及び／又は保存するためにとられる工程、及び／又は対象に投与する工程で加える場合がある。
例えば、Ａｂ組成物は凍結乾燥され（Ｄｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５；及びＰＣＴ／ＵＳ９０／０１３８３参照）；ナトリウム及び塩化物イオンを含む溶液に溶解され；アルブミン、グルコース、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びグリシンなどの１つ以上の安定剤を含む溶液に溶解され；ろ過され（０．４５及び／又は０．２ミクロンフィルター）；ベータ−プロピオラクトンと接触され；及び／又は殺菌剤（例えば界面活性剤、有機溶媒、及び界面活性剤並びに有機溶媒の混合物）を含む溶液に溶解される場合がある。加えて、本発明のＳＡ莢膜特異的ＩｇＭは、抗生物質（米国特許第５，５４５，７２１号公報参照）、ポリエチレングリコール、又はビオチンや蛍光色素分子あるいは放射性同位元素などの検出可能な標識と結合した、単量体、二量体、五量体、六量体の場合がある。
本発明の組成物はいずれかの適した手法によって動物又はヒトに投与され得る。典型的には、それらの投与は非経口（例えば、静脈内、皮下、筋内、又は腹膜内への導入）であろう。例えば内部又は外部の標的部位へ外科的な導入によって、又は血管で到達できる部位へカテーテルによって、組成物を標的部位（例えば膿腫）に直接投与することもできる。投与のその他の方法、例えばリポソーム投与、又は組成物で満たした装置からの拡散が当業者において知られている。組成物は単一の丸薬中で、頻回注射において、又は持続注入（例えば静脈注射又は腹膜透析による）によって投与され得る。
治療に有効な量とは、処理された動物又はヒトにおいて医学的に求められる結果を生じることができる量である。医療従事者において知られているように、特定の動物又はヒトへの投与量は、対象の大きさ、体表面面積、年齢、投与しようとする特定の組成物、性別、投与の時間と経路、総体的な健康、及び同時に投与しようとするその他の薬剤などを含む多くの要因に依存している。抗体の静脈投与における適切な投与量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の幅になるだろうと推定される。
本発明のＡｂ組成物は、ＳＡ感染（例えば、メチシリン又はバンコマイシン耐性株によって引き起こされる抗生物質耐性ＳＡ感染）の発現から対象を予防するために使用される場合がある。ＳＡ感染の発現に対して高いリスクを有する対象の例としては、入院している対象、手術やカテーテル方などの侵襲的な医療処置を受けた又は受ける予定のある対象、及び免疫抑制された対象などがある。ＳＡ感染を予防するためには単一の型のＳＡ莢膜（例えば５型又は８型）にのみ特異的なＡｂを用いてもよいが、どの特定のＳＡ血清型が対象に感染するか予測するのは難しいので、予防のためにはその特定の種に感染する最も一般的なＳＡの血清型に特異的なＡｂを含むＡｂ組成物を用いることが好ましい。例えば、ヒト対象に対しては、予防的Ａｂ組成物は少なくとも５及び８血清型（例えば血清型５、８並びに３３６及びその他の臨床的に意義のある血清型に特異的なＡｂを含む組成物）に特異的なＡｂを含む場合がある。本発明のＡｂ組成物は、現存するＳＡ感染（例えば、メチシリン又はバンコマイシン耐性株によって引き起こされる抗生物質耐性ＳＡ感染）を有する対象を治療するためにも使用される場合がある。複数の型のＳＡ莢膜に特異的なＡｂがＳＡ感染の治療に使用され得るが、一般的には、まず感染を引き起こしている特定のＳＡの血清型を決定し、その後その血清型のみに結合するＡｂのみを対象に投与することが好ましい。例えば、患者が５型ＳＡのみに感染している場合には、５型に特異的なＡｂのみが投与に必要とされる。
本明細書に記載のＳＡ特異的Ａｂはまた、ＳＡを有することが疑われる試料を１つ以上のＳＡ莢膜抗原に特異的なＡｂと接触させてＳＡの存在を診断するためにＳＡ−Ａｂ反応を検出する、ＳＡ感染を検出する装置及び方法に用いられる場合がある。ＩｇＭ ＡｂによるＳｐａ結合の欠如によって特異的抗原結合及び非特異的Ｓｐａ結合が識別できる。従って、Ａｂは試料中に存在するＳＡの血清型を特異的に決定するために使用され得る。特定の実施形態においては、Ａｂは酵素、金属粒子、蛍光色素分子、色素、ナノ粒子、及び／又は放射性同位元素などの検出可能な標識と結合している。いくつかの例においては、例えばＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、又は免疫沈降解析において、抗ＳＡ抗体に特異的な二次抗体が抗ＳＡ抗体を検出するために使用される場合がある。
その他の実施形態
本発明はその詳細な説明と共に記載されているが、前述の記載は説明することを意図したものであり、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。例えばＩｇＭ以外の、非黄色ブドウ球菌タンパク質Ａ（Ｓｐａ）結合Ｉｇが用いられてもよい（例えば、アミノ酸位置４３５番目にアルギニンを有するヒトＩｇＧ３）；（ＩｇＧに対して）多量のＩｇＭ反応を優先的に引き起こすためにＳＡ莢膜抗原を基にしたワクチンが処方されてもよい；本発明のＡｂはＳＡ以外の、Ｆｃ結合タンパク質（例えばタンパク質Ｇ）を発現する被嚢性の細菌種の莢膜抗原に特異的な場合もある；本明細書に記載の組成物は通常の抗生物質及び／又はその他のＳＡ毒性因子の阻害剤（例えば、カタラーゼの阻害剤又はその他の抗酸化剤）などの他の薬剤と併用されてもよい。その他の態様、利点、及び変更は以下の請求項の範囲に含まれる。

Claims (50)

  1. 少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されている抗体の混合物であり、少なくとも１０の異なる提供者から蓄えられた血漿から精製された抗体のポリクローナル混合物、及び薬剤的に許容できる担体を含む組成物。
  2. ＩｇＭが少なくとも約５重量パーセントの抗体の混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. ＩｇＭが少なくとも約１０重量パーセントの抗体の混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
  4. ＩｇＭが少なくとも約２５重量パーセントの抗体の混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
  5. ＩｇＭが少なくとも約５０重量パーセントの抗体の混合物を含む、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型５莢膜抗原を含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型８莢膜抗原を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型５莢膜抗原及び血清型８莢膜抗原を含む請求項１に記載の組成物。
  9. 前記抗体の混合物が、莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原に特異的に結合するＩｇＭもまた濃縮されている、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原が、タンパク質Ａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉからなる群から選ばれる、請求項９に記載の組成物。
  11. 抗体がヒト由来である、請求項１に記載の組成物。
  12. 抗体がウシ由来である、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記提供者が黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫反応を誘導する薬剤を含むワクチンを投与されていない、請求項１に記載の組成物。
  14. 少なくとも１つの前記提供者が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫反応を誘導する薬剤を含むワクチンを投与された、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記薬剤が少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原を含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
  16. 前記抗体の混合物が凍結乾燥されている、請求項１に記載の組成物。
  17. 前記抗体の混合物が、ナトリウム及び塩化物イオンを含む溶液中に溶解されている、請求項１に記載の組成物。
  18. 前記抗体の混合物が、アルブミン、グルコース、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びグリシンからなる群より選ばれた少なくとも１つの安定剤を含む溶液中に溶解されている、請求項１に記載の組成物。
  19. 前記抗体の混合物が、殺菌剤を含む溶液中に溶解されている、請求項１に記載の組成物。
  20. 前記殺菌剤が、界面活性剤、有機溶媒、及び界面活性剤並びに有機溶媒の混合物からなる群から選ばれた、請求項１９に記載の組成物。
  21. 少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮された抗体のポリクローナル混合物をプール血漿から単離する工程；及び
    単離した抗体のポリクローナル混合物を薬剤的に許容できる担体中に溶解する工程、を含む方法。
  22. 単離した抗体のポリクローナル混合物をろ過する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 単離した抗体のポリクローナル混合物を界面活性剤と接触させる工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  24. 単離した抗体のポリクローナル混合物を有機溶媒と接触させる工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  25. 単離した抗体のポリクローナル混合物をβ−プロピオラクトンと接触させる工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  26. 単離した抗体のポリクローナル混合物を透析にかける工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  27. （ａ）少なくとも１０の提供者から蓄えられた少なくとも１０リットルの血漿を得る工程；
    （ｂ）前記プール血漿を少なくとも第一部分及び該第一部分に比べてＩｇＭが濃縮されている第二部分に分離する工程；
    （ｃ）前記第二部分を少なくとも第三部分及び該第三部分に比べて少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されている第四部分に分離する工程；
    （ｄ）前記第四部分を回収する工程；及び
    （ｅ）前記第四部分に含まれるＩｇＭを薬剤的に許容できる担体中に溶解する工程、を含む方法。
  28. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型５莢膜抗原を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型８莢膜抗原を含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型５莢膜抗原及び血清型８莢膜抗原を含む、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記第三部分と比較して、前記第四部分において少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭ及び莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されている、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原が、タンパク質Ａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉからなる群より選ばれた、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記プール血漿を少なくとも第一部分及び第二部分に分離する工程（ｂ）が、
    （ｂ１）脂質を除いたプール血漿を得るために、プール血漿から脂質を除去する工程；
    （ｂ２）脂質を除いたプール血漿を水及び低イオン強度緩衝液からなる群より選ばれた液体に対して透析することによって脂質を除いたプール血漿に含まれる真性グロビンを沈殿させる工程；及び
    （ｂ３）前記第二部分が含む回収した真性グロビンである沈殿した真性グロビンを回収する工程、を含む、請求項２７に記載の方法。
  34. 工程（ｂ）が前記回収した真性グロビンからＩｇＭを精製する工程（ｂ４）をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記プール血漿を少なくとも第一部分及び第二部分に分離する工程（ｂ）が、プール血漿を０℃未満においてエタノールと接触させる工程を含む、請求項２７に記載の方法。
  36. 前記第二部分がコーンフラクションＩＩＩペーストを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記第二部分がキストラー・ニッチマン（Ｋｉｓｔｌｅｒ−Ｎｉｔｓｃｈｍａｎｎ）沈殿Ｂを含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記第二部分を少なくとも第三部分及び第四部分に分離する工程（ｃ）が、前記第二部分を少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原と結合したクロマトグラフィーの担体を用いた免疫アフィニティクロマトグラフィーにかける工程を含む、請求項２７に記載の方法。
  39. 前記提供者が、少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合する血漿ＩｇＭの閾値濃度を有することに基づいて選択された、請求項２７に記載の方法。
  40. 前記閾値濃度が、提供者が属する種の一般的な集団の少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合する血漿ＩｇＭの平均濃度よりも少なくとも５０％高い、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記閾値濃度が、少なくとも血漿１ミリリットル当たり１０マイクログラムである、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記閾値濃度が、少なくとも血漿１ミリリットル当たり５０マイクログラムである、請求項３９に記載の方法。
  43. （ａ）プール血漿を、ＩｇＧが９０％より多い抗体のポリクローナル混合物並びに少なくとも部分的にＩｇＧが枯渇した少なくとも１つの第二画分を含む第一画分、及び第二画分に分離する工程；及び
    （ｂ）少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するＩｇＭが濃縮されている単離されたＩｇであるＩｇを、少なくとも１つの第二画分から単離する工程、を含む方法。
  44. 少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するが黄色ブドウ球菌タンパク質Ａには特異的に結合しない、ヒト又はヒト化ＩｇＭ ｍＡｂ、及び薬剤的に許容できる担体を含む組成物。
  45. 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型５莢膜抗原を含む、請求項４６に記載の組成物。
  46. 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原が血清型８莢膜抗原を含む、請求項４６に記載の組成物。
  47. 少なくとも１つの黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）莢膜抗原に特異的に結合するが黄色ブドウ球菌タンパク質Ａには特異的に結合しない、第一のｍＡｂが第二のｍＡｂとは異なる、少なくとも第一及び第二のヒト由来又はヒト化ＩｇＭ ｍＡｂを含む混合物。
  48. 第一のｍＡｂが黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）血清型５莢膜抗原に特異的に結合し、及び第二のｍＡｂが黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）血清型８莢膜抗原に特異的に結合する、請求項４７に記載の混合物。
  49. 前記混合物が莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原に特異的に結合する第三のｍＡｂをさらに含む、請求項４８に記載の混合物。
  50. 莢膜抗原以外の黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス）の抗原が、タンパク質Ａ、血清型３３６多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子Ａ、クランピング因子Ｂ、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、ＭＨＣ類似タンパク質、細胞接着多糖、アルファヘモリシン、ベータヘモリシン、デルタヘモリシン、ガンマヘモリシン、パントン・バレンタイン・ロイコシジン、表皮剥脱毒素Ａ、表皮剥脱毒素Ｂ、Ｖ８プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、ＬｕｋＤＥロイコシジン、エンテロトキシン、毒素ショック症候群毒素１、ポリ−Ｎ−スクシニル ベータ−１→６グルコサミン、カタラーゼ、ベータラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害剤、及びＳｂｉからなる群より選ばれた、請求項４９に記載の混合物。
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