KR20170136637A

KR20170136637A - 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 배합 제제

Info

Publication number: KR20170136637A
Application number: KR1020177033127A
Authority: KR
Inventors: 에스터 나기; 아드리아나 바다라우; 하랄드 로우하; 루카스 스투리크; 제라 비스람
Original assignee: 알사니스 바이오사이언시스 게엠베하
Priority date: 2015-04-17
Filing date: 2016-04-14
Publication date: 2017-12-11
Also published as: AU2016249837A1; BR112017021779A2; EP3283514A1; CA2978855A1; CN107873034A; JP2018513168A; MX2017012775A; IL255062A0; RU2017139800A; WO2016166223A1; US20180179267A1

Abstract

a) 알파-독소(Hla), 및 HIg AB, HIg CB, LukSF, LukED, Luk S-HlgB, LukSD, HIg A-LukD, HIg A-LukF, Luk EF, LukE-Hlg B, HIg C-LukD 및 HIg C-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 독소 교차-중화 항체; 및
b) 항-Luk GH 항체; 및/또는
c) 에스. 아우레우스 표면 단백질을 인식하여 OPK를 유도하는 OPK 항체, 구체적으로 단백질 A 또는 Sbi의 에스. 아우레우스 Ig G 결합 도메인 중 임의의 것을 인식하는 적어도 하나의 CDR 결합 부위를 포함하는 항-Ig 결합 단백질(IGBP) 항체를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 배합 제제.

Description

항-스타필로코커스 아우레우스 항체 배합 제제

본 발명은 알파-독소, 류코시딘 및 임의로 항-Ig-결합 단백질(IGBP) 및/또는 에스. 아우레우스(S. aureus) 표면 단백질을 표적화하는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대해 지시된, 특정 특이성을 갖는 단리된 항체의 배합에 관한 것이다.

스타필로코커스 아우레우스는 수많은 독성 기전 및 복잡한 병인을 갖는 매우 다목적 기회 감염성 병원체이다. 이는 대부분 종종 무해한 이주종이고, 25 내지 30% 개체에서 비공 전방, 피부, 내장 및 인후에 존재한다. 이 "평화로운" 공존이 방해될 때, 에스. 아우레우스는 강력한 병원체가 되어 실제로 모든 조직에서 감염을, 가장 흔히 피부 및 연조직 감염, 폐렴, 균혈증 및 패혈증을 일으킬 수 있다(참조: Lowy, 1998). 병원 환경에서, 에스. 아우레우스는 상처 감염, 카테터-, 보철 장치 및 인공 호흡기 관련 감염의 가장 흔한 원인 중의 하나이다. 에스. 아우레우스에의 반복 노출 및 항체 반응을 유도하는 완만한 감염에도 불구하고, 이 후천성 면역은 대부분의 개체가 취약해지면 질환을 예방하지 못하는 것 같다. 에스. 아우레우스는 화농성 세균이고, 뚜렷한 염증 반응을 유도한다. 이는 선천적 방어 시스템을 무력화시키는 여러 독성 인자를 발현시키고, 특히 이는 국소 조직 손상을 일으키고 감염 부위에 모집되는 과립구(다형핵 백혈구, PMN)와 같은 선천적 면역 세포를 공격하는 강력한 세포독소를 생성한다(참조: Rigby, 2012; Vandenesh, 2012; Spaan, 2013; Alonzo, 2013; Alonzo, 2014). 죽은 PMN은 "시체"를 제거하는 마크로파지인 다른 형태의 식세포를 활성화시켜 추가의 염증을 일으킨다. 이 과정은 PMN뿐만 아니라 마크로파지를 살상하는 세포독소에 의해 다시 무력화된다. 에스. 아우레우스는 선천적 면역 세포를 제거하는 백혈구독성 분자의 무기를 생산한다. 다른 에스. 아우레우스 균주는 예외 없이 면역 수용체를 사용하여 표적 세포를 발견하는 최대 5개의 2성분 류코시딘을 생산할 수 있다. LukSF(팬톤 발렌타인 류코시딘(Panton Valentine Leukocidin)이라 지칭되기도 함, PVL) 및 HlgCB(감마-용혈소 CB)는 보체 수용체 C5aR 및 C5L2를 사용한다(참조: Spaan, 2013; Spaan, 2014). LukGH(LukAB라 지칭되기도 함)는 모든 인간 전문 식세포에 의해 발현되는 CD11b 및 CD18에 의해 형성된 또 다른 보체 수용체 CD3을 통해 식세포를 표적화한다(참조: Dumont, 2013). LukED 및 HlgAB는 수용체 CXCR1 및 CXCR2를 표적화하는 식세포를 공유하는 반면, 그들은 또한 추가의 수용체 CCR5 및 CCR2에 각각 결합한다(참조: Reyes-Robles, 2013; Spaan, 2014).

이러한 높은 수준의 중복성은 세균에 매우 잘 작용한다. 류코톡신의 상이한 수용체 특이성은 상이한 아형과 활성화 상태를 갖는 식세포가 모두 표적화될 수 있음을 보장한다. 모든 에스. 아우레우스 단리물은 감마-용혈소(HlgAB, HgCB) 및 LukGH를 생산하고, 약 40 내지 60%는 또한 그들의 염색체 상에서 lukED 유전자를 처리하는 반면, lukSF(pvl)는 파지에 의해 운반되고, 약 5 내지 10%의 임상 단리물에 의해 발현된다.

백신, 폴리클로날 혈청 요법 또는 항-스타필로코컬 모노클로날 항체로 에스. 아우레우스 질환 병인에 대응하려는 이전의 시도는 모두 임상적 유효성을 입증하지 못했다(참조: Oleksiewicz, 2012; Jansen, 2013). 이러한 모든 접근법은 표면 발현 분자(접착 및 수송 단백질)를 표적화하는 항체에 의존하고, 옵소닌 식균 섭취와 에스. 아우레우스의 살상을 유도하는 것을 목적으로 한다. 류코시딘의 강력한 역할을 밝혀 낸 최근의 연구에 비추어 볼 때, 이펙터 세포인 식세포가 무장되었고 숙주가 더 많은 표면 결합 항체로부터 이익을 얻을 수 없기 때문에 이들 항체가 세균 제거를 촉진시키기에 충분하지 않은 것이 그럴듯하다. 건강한 사람과 질환이 있는 사람 모두에서 에스. 아우레우스 표면을 표적화하는 높은 수준의 면역글로불린의 존재(참조: Dryla, 2005)는 반복된 에스. 아우레우스 감염으로부터의 보호의 부족은 이러한 유형의 항체의 부재에 기인하지 않는다고 시사한다. 혈청역학 연구는 특정 독소에 대한 중화 항체가 더 나은 임상 결과와 긍정적으로 상관 관계가 있다고 시사했다(참조: Fritz, 2012; Adhikari, 2012). 따라서, 류코시딘을 중화시키는 모노클로날 항체로 항체 레퍼토리를 보충하면 엄청난 치료 옵션을 제공한다.

류코시딘 이외에, 상피 및 내피 세포를 표적화하는 알파-독소(알파-용혈소 또는 Hla)는 또한 염증을 유도하고, 그것이 PMN 및 마크로파지를 직접 용해시키지 않지만, 이러한 세포의 생존 능력 및 또한 미분화된 면역 세포의 생존 능력에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다.

WO2014/187746A2는 LukG 또는 LukH 단량체가 아닌 이종이량체로 생성된 매우 강력한 LukGH 중화 인간 mAb를 기재한다. LukGH(LukAB로 지칭되기도 함)는 낮은 서열 상동성(약 30 내지 40%) 및 용액에서 이종이량체의 형성을 기반으로 하는 5개의 류코시딘 중에서 가장 상이한 강력한 류코시딘이다(참조: DuMont, 2014; Badarau, 2015). 류코시딘 중에서 유일하게, LukGH는 임상 단리물 중에서 중요한 서열 변형을 나타낸다.

WO2013/156534A1은 알파-독소 및 스타필로코커스 아우레우스의 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 교차-중화 항체를 기재한다.

문헌[참조: Rouha (2015)]은 5개의 류코시딘 중 4개 및 알파-용혈소와 교차 반응하는 독특한 인간 모노클로날 항체의 사용을 기재한다.

세포용해성 독소 이외에, 또 다른 강력한 독성 기전이 선천적 면역 방어의 회피로 이어지는 에스. 아우레우스에 의해 사용된다. 에스. 아우레우스는 두 개의 IgG 결합 단백질을 발현시키고, 스타필로코컬 표면 단백질 A(Spa 또는 단백질 A) 및 IgG의 스타필로코컬 결합제(Sbi)는 여러 인간 단백질과 상호작용하는 다작용성 독성 인자이고 주로 면역 회피 분자로서 작용한다(참조: Falugi, 2013; Smith, 2011). 면역글로불린의 Fc 부분에 결합시킴으로써, SpA 및 Sbi는 스타필로코커스 아우레우스를 식균 작용으로부터 보호한다.

에스. 아우레우스의 복잡한 병인을 감안하면, 여러 가지 외독소를 불활성화시킬 수 있는 개선된 항체 제제를 개발할 필요가 있고, 이는 항-에스. 아우레우스 요법의 효능을 현저히 증가시킨다.

본 발명의 목적은 광범위한 교차 중화 효능을 갖는 항체 제제에서 독소 중화 항체를 제공하는 것이다.

상기 목적은 본 발명의 주제에 의해 해결된다.

본 발명에 따라서,

a) 알파-독소(Hla), 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 독소 교차-중화 항체; 및

b) 항-LukGH 항체, 구체적으로 또는 바람직하게는, 특히 LukGH 복합체 또는 개별 표적으로서 LukG 또는 LukH 중 어느 하나에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 항-LukGH 항체; 및/또는

c) 에스. 아우레우스 표면 단백질을 인식하여 OPK를 유도하는 OPK 항체, 구체적으로 또는 바람직하게는, 특히 단백질 A 또는 Sbi의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인 중 임의의 것을 인식하는 적어도 하나의 CDR 결합 부위를 포함하는 항-Ig-결합 단백질(IGBP) 항체를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 배합 제제가 제공된다.

구체적으로, 본원에 기재된 항체 배합 제제는

b) 항-LukGH 항체; 및/또는

c) SpA 또는 Sbi 또는 IGBP의 하나 이상의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인을 특이적으로 인식하는 항체; 및/또는

d) 항체에 결합하는 임의의 에스. 아우레우스 표면 단백질을 특이적으로 인식하여 OPK를 유도하는 항체(본원에서 OPK 항체로서 지칭됨)를 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 Hla 및 2성분 류코독소 중의 적어도 2개 또는 3개에 결합하는 교차 특이성을 갖는다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 Hla 및 2성분 독소의 적어도 하나의 F-성분 및/또는 적어도 하나의 S-성분, 바람직하게는 2성분 독소의 적어도 2개 또는 3개의 상이한 성분에 결합하는 교차 특이성을 갖고,

바람직하게는, 여기서 F-성분은 HIgB, LukF 및 LukD로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 감마-용혈소, PVL 독소 및 PVL-유사 독소의 F 및 S 성분의 동족 및 비-동족 쌍의 임의의 F-성분, 바람직하게는 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 또는 HIgC-LukF이고;

바람직하게는, 여기서 S-성분은 HlgA, HlgC, LukE 및 LukS로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 감마-용혈소, PVL 독소 및 PVL-유사 독소의 F 및 S 성분의 동족 및 비-동족쌍의 임의의 S-성분, 바람직하게는 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 또는 HIgC-LukF이다.

구체적으로, 본원에 기재된 항체로 표적화된 S-성분은 HlgA, HlgC, LukE 및 LukS 중 임의의 하나, 둘, 셋 또는 네 개이다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 Hla 및 2성분 독소의 적어도 하나의 F-성분, 바람직하게는 이의 적어도 2개 또는 3개에 결합하는 교차 특이성을 갖고, 바람직하게는, 여기서 F-성분은 HIgB, LukF 및 LukD로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 감마-용혈소, PVL 독소 및 PVL-유사 독소의 F 및 S 성분의 동족 및 비-동족 쌍의 임의의 F-성분, 바람직하게는 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 또는 HIgC-LukF이다.

구체적으로, 본원에 기재된 항체로 표적화된 F-성분은 HIgB, LukF 및 LukD 중의 어느 하나, 둘 또는 세 개이다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 Hla 및 HIgAB, HIgCB, LukSF 및 LukED 중 적어도 하나, 바람직하게는 HIgAB, HIgCB, LukSF 및 LukED 중 적어도 둘, 셋 또는 각각에 결합하는 교차 특이성을 갖는다.

특정 국면에 따라서, 독소 교차-중화 항체는 포스포콜린 또는 포스파티딜콜린, 특히 포유동물 세포 막의 포스파티딜콜린에 대한 하나 이상의 독소의 결합을 억제한다.

특정 국면에 따라서, 독소 교차-중화 항체는 세포 기반 검정에서 100:1 미만의 mAb:독소 비(mol/mol), 바람직하게는 50:1 미만, 바람직하게는 25:1 미만, 바람직하게는 10:1 미만, 더욱 바람직하게는 1:1 미만의 IC50으로 시험관내 중화 효능을 나타낸다.

추가의 특정 국면에 따라서, 독소 교차-중화 항체는 인간 및 비인간 동물 모두를 포함하는 동물에서 표적화 독소를 중화시키고, 생체내 에스. 아우레우스 병인, 바람직하게는 폐렴, 균혈증, 패혈증, 농양, 피부 감염, 복막염, 카테터 및 보철 장치 관련 감염 및 골수염의 임의의 모델을 억제한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR3) 및 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6)을 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 표 1(도 1)에 나타낸 항체 중 어느 하나의 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR3) 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 표 1에 나열된 항체 중 어느 하나의 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR3) 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체; 및 표 1에 나열된 항체 중 어느 하나의 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6) 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 표 1에 나열된 항체 중 어느 하나의 6개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR6) 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 VH의 적어도 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 여기서

A) 상기 항체는

a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

즉, 본원에서 구현예 VH-A의 독소 교차-중화 항체로서 지칭되고;

또는

B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VH-B의 독소 교차-중화 항체로서 지칭된다.

구체적으로, 이러한 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 독소 교차-중화 항체(상기 구현예 VH-B의 독소 교차-중화 항체)는 다음 아미노산 잔기 중의 어느 하나를 특징으로 한다:

a) 위치 5의 VH CDR1에서, S, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T V, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 H, R 및 W 중 어느 하나인 아미노산 잔기;

b) 위치 7의 VH CDR1에서, M, H, K, Q, R 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 K, R 또는 W 중 어느 하나인 아미노산 잔기;

c) 위치 3의 VH CDR2에서, D 및 R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기;

d) 위치 7의 VH CDR2에서, S, A, D, E, F, H, K, M, N, Q, R, T, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 D, H, K, N 또는 Q 중 어느 하나, 더욱 바람직하게는 Q인 아미노산 잔기;

e) 위치 9의 VH CDR2에서, Y, F, K, L, Q 및 R로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 R인 아미노산 잔기;

f) 위치 5의 VH CDR3에서, G, A, D, F, H, I, M, N, R, S, T, V 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 D, F, H, I, M, N, R, T, V 또는 Y 중 어느 하나인 아미노산 잔기;

g) 위치 6의 VH CDR3에서, H, E, Q 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 E 또는 Q 중 어느 하나인 아미노산 잔기;

h) 위치 7의 VH CDR3에서, G, A, D, E, H, I, M, N, Q, S, T, V 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 W인 아미노산 잔기; 및/또는

i) 위치 8의 VH CDR3에서, V, A, D, E, G, I, K, L, M, Q, R, S 및 T로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 M 또는 R 중 어느 하나인 아미노산 잔기.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 모체 항체의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 여기서 상기 모체 항체는, 예를 들면, 상기 구현예 VH-A 또는 VH-B의 독소 교차-중화 항체, 특히 다음 중의 적어도 하나를 특징으로 하는, 표 1에 나열된 항체 중의 어느 하나이다:

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

b) 상기 모체 CDR 서열의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이.

구체적으로, 상기 구현예 VH-B의 독소 교차-중화 항체는

a) 서열번호 4 및 서열번호 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR1 서열; 또는

b) 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR2 서열; 또는

c) 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR3 서열 중 어느 하나인 적어도 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

구체적으로, 상기 구현예 VH-B의 독소 교차-중화 항체는

a) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 6의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 11의 CDR3을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 4의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 7의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 8의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 2의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 12의 CDR3을 포함하는 항체;

e) a. 서열번호 5의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 9의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 항체; 및

f) a. 서열번호 5의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 10의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3을 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 도 2, 특히 도 2a에 묘사된 바와 같은 임의의 VH 아미노산 서열을 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 서열번호 20 내지 31로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 아미노산 서열을 포함하고, 바람직하게는 서열번호 40 내지 51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄(HC) 아미노산 서열 또는 C-말단 아미노산의 결실을 갖는 서열번호 40 내지 51의 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함한다.

특정 국면에 따라서, HC 서열 각각은 불변 영역에서 말단 연장되거나 결실될 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 C-말단 아미노산의 결실일 수 있다.

구체적으로, C-말단 리신 잔기를 포함하는 HC 서열 각각은 바람직하게는 이러한 C-말단 리신 잔기의 결실과 함께 사용된다.

구체적으로, 서열번호 40 내지 51은 신호 서열에 의해 N-말단 연장된 HC 서열을 나타낸다. 특이적 항체는 각각의 신호 서열을 갖거나 갖지 않거나, 대안적인 신호 또는 리더 서열을 갖는 이러한 HC 아미노산 서열을 포함하는 것으로 이해된다.

독소 교차-중화 항체는 VH 서열만의 CDR 서열에 의해 결정된 결합 부위를 포함하는 항체, 예를 들면, VH 항체 또는 중쇄 항체로서 제공될 수 있지만, 특정 국면에 따라서, 상기 결합 부위는 바람직하게는 표 1에 나열된 CDR4 내지 CDR6 서열 중 어느 하나 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 CDR 서열에 의해 추가로 결정될 수 있다.

구체적으로, 상기 구현예 VH-A 또는 VH-B의 독소 교차-중화 항체는 VL의 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6)을 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서

A) 상기 항체는

a) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

즉, 본원에서 구현예 VL-A의 독소 교차-중화 항체로서 지칭되고; 또는

B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 33의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 34의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VL-B의 독소 교차-중화 항체로서 지칭된다.

구체적으로, 이러한 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 독소 교차-중화 항체(상기 구현예 VL-B의 독소 교차-중화 항체)는 다음 아미노산 잔기 중의 어느 하나를 특징으로 한다:

a) 위치 7의 VL CDR4에서, S, A, E, F, G, K, L, M, N, Q, R, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 L, M, R 또는 W 중의 어느 하나, 더욱 바람직하게는 R인 아미노산 잔기;

b) 위치 1의 VL CDR5에서, A 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기;

c) 위치 3의 VL CDR5에서, S, A, D, G, H, I, K, L, N, Q, R, T, V 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기;

d) 위치 4의 VL CDR5에서, S, D, E, H, I, K, M, N, Q, R, T 및 V로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 K, N, Q 및 R 중 어느 하나인 아미노산 잔기;

e) 위치 3의 VL CDR6에서, G, A, D, E, F, H, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기;

f) 위치 4의 VL CDR6에서, Y, D, F, H, M, R 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기;

g) 위치 5의 VL CDR6에서, V, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기; 및/또는

h) 위치 6의 VL CDR6에서, F 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 모체 항체의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 여기서 상기 모체 항체는, 예를 들면, 상기 구현예 VL-A 또는 VL-B의 독소 교차-중화 항체, 특히 다음 중의 적어도 하나를 특징으로 하는, 표 1에 나열된 항체 중의 어느 하나이다:

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

구체적으로, 독소 교차-중화 항체는 서열번호 39의 VL 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 항체 경쇄(LC) 아미노산을 포함한다.

특정 구현예에 따라서, 독소 교차-중화 항체는 알파-독소(Hla) 및 에스. 아우레우스의 2성분 독소의 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하고, 이 항체는 서열번호 20의 VH 아미노산 서열 및 서열번호 39의 VL 아미노산 서열의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 모체 항체의 기능적 활성 변이체 항체이고, 이 기능적 활성 변이체 항체는 임의의 프레임워크 영역(FR) 또는 불변 영역 중의 적어도 하나의 점 돌연변이 또는 서열번호 20 또는 서열번호 39 중 어느 하나 중의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR6)을 포함하고, 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 각각의 독소에 결합하는 친화도를 갖는다.

구체적으로, 이러한 기능적 활성 변이체 항체는

a) 위치 5의 VH CDR1에서, S, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T V, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 H, R 및 W 중의 어느 하나인 아미노산 잔기;

b) 위치 7의 VH CDR1에서, M, H, K, Q, R 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 K, R 또는 W 중의 어느 하나인 아미노산 잔기;

d) 위치 7의 VH CDR2에서, S, A, D, E, F, H, K, M, N, Q, R, T, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 D, H, K, N 또는 Q 중의 어느 하나, 더욱 바람직하게는 Q인 아미노산 잔기;

f) 위치 5의 VH CDR3에서, G, A, D, F, H, I, M, N, R, S, T, V 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 D, F, H, I, M, N, R, T, V 또는 Y 중의 어느 하나인 아미노산 잔기;

g) 위치 6의 VH CDR3에서, H, E, Q 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 E 또는 Q 중의 어느 하나인 아미노산 잔기;

i) 위치 8의 VH CDR3에서, V, A, D, E, G, I, K, L, M, Q, R, S 및 T로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 M 또는 R 중의 어느 하나인 아미노산 잔기를 포함한다.

구체적으로, 이러한 기능적 활성 변이체 항체는

d) 위치 4의 CDR5에서, S, D, E, H, I, K, M, N, Q, R, T 및 V로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 K, N, Q 및 R 중의 어느 하나인 아미노산 잔기;

h) 위치 6의 VL CDR6에서, F 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기를 포함한다.

특정 구현예에 따라서, 항-LukGH 항체는 표 2에 나열된 임의의 항체의 CDR1 내지 CDR3 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역(VH)(표 2는 본원에서 도 1의 임의의 표 2로서 이해된다) 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체, 및 도 2에 나열된 임의의 항체의 CDR4 내지 CDR6 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL) 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 표 2에 나열된 임의의 CDR1 내지 CDR3 서열, 구체적으로 표 2에 나열된 임의의 항체의 CDR1 내지 CDR3 서열, 더욱 구체적으로 VH CDR1 내지 CDR3, 및 표 2에 나열된 임의의 항체의 VL CDR4 내지 CDR6 서열 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함한다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 각각 본원에서 구현예 VH-A 또는 VH-B의 항-LukGH 항체로서 지칭되는 구현예 A 또는 B인 그룹 구성원 i) 내지 viii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서

i)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 86 또는 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

즉, 본원에서 구현예 VH-A 중의 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭되고; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 86 또는 서열번호 99의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 90의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VH-B 중 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭되고;

ii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 110, 서열번호 120 또는 서열번호 122의 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 112, 서열번호 121, 서열번호 123 또는 서열번호 124의 아미노산 서열 중의 하나를 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 110, 서열번호 120 또는 서열번호 122의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 112, 서열번호 123 또는 서열번호 124의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 114의 아미노산 서열로 이루어지고;

iii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 131, 서열번호 139, 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 145, 서열번호 147 또는 서열번호 148 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 133, 서열번호 140, 서열번호 142, 서열번호 144, 서열번호 146, 서열번호 149 또는 서열번호 150 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 131, 서열번호 139, 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 145, 서열번호 147 또는 서열번호 148의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 133, 서열번호 140, 서열번호 142, 서열번호 144, 서열번호 146, 서열번호 149 또는 서열번호 150의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 135의 아미노산 서열로 이루어지고;

iv)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 155, 서열번호 161, 서열번호 163, 서열번호 165, 서열번호 167 또는 서열번호 169 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 156, 서열번호 162, 서열번호 168 또는 서열번호 88 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 155, 서열번호 161, 서열번호 163, 서열번호 165, 서열번호 167 또는 서열번호 169의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 156, 서열번호 162, 서열번호 168 또는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 157의 아미노산 서열로 이루어지고;

v)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 171, 서열번호 181, 서열번호 183 또는 서열번호 185 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 172, 서열번호 182, 서열번호 184 또는 서열번호 186 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 171, 서열번호 181, 서열번호 183 또는 서열번호 185의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 172, 서열번호 182, 서열번호 184 또는 서열번호 186의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 173의 아미노산 서열로 이루어지고;

vi)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 188, 서열번호 194, 서열번호 196, 서열번호 122, 서열번호 198, 서열번호 203 또는 서열번호 204 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 189, 서열번호 193, 서열번호 195, 서열번호 197, 서열번호 186, 서열번호 199 또는 서열번호 205 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 188, 서열번호 194, 서열번호 196, 서열번호 122, 서열번호 198, 서열번호 203 또는 서열번호 204의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 189, 서열번호 193, 서열번호 195, 서열번호 197, 서열번호 186, 서열번호 199 또는 서열번호 205의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 190의 아미노산 서열로 이루어지고;

vii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 211의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 209의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 210의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 211의 아미노산 서열로 이루어지고;

viii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 218의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 219의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 221의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VH-B 중 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭된다.

구체적으로, 예를 들면,

iv)

A) 상기 항체는

즉, 본원에서 구현예 VH-A의 항-LukGH 항체로서 지칭되고; 또는

즉, 본원에서 구현예 VH-B의 항-LukGH 항체로서 지칭되는을 포함하는 것과 같은 상기 그룹 구성원 iv)의 항-LukGH 항체는 다음 아미노산 잔기 중의 어느 하나를 특징으로 하는 구현예 VH-B의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이다:

a) 위치 7의 VH CDR1에서, 아미노산 잔기는 S, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T, V, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 E, F, H, I, K, L, M, R, V, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 E, F, M, W 또는 Y 중의 어느 하나이고;

b) 위치 1의 VH CDR2에서, 아미노산 잔기는 N, A, D, E, F, H, L, S, T, V 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 F, H 또는 Y 중의 어느 하나이고;

c) 위치 3의 VH CDR2에서, 아미노산 잔기는 Y, H, T 및 W로부터 선택되고;

d) 위치 5의 VH CDR2에서, 아미노산 잔기는 S, A, E, F, H, I, K, L, M, N, Q, R, T, V, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 N, R 또는 W 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 N 또는 W이고;

e) 위치 7의 VH CDR2에서, 아미노산 잔기는 S, D, F, H, K, L, M, N, R 및 W로부터 선택되고;

f) 위치 9의 VH CDR2에서, 아미노산 잔기는 Y, D, E, F, N, S 및 W로부터 선택되고, 바람직하게는 D 또는 H이고, 더욱 바람직하게는 H이고;

g) 위치 4의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 R, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V 및 W로부터 선택되고, 바람직하게는 D 또는 H이고;

h) 위치 5의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 G, A, F 및 Y로부터 선택되고;

i) 위치 6의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 M, E, F, H 및 Q로부터 선택된고, 바람직하게는 F 또는 H이고; 및/또는

j) 위치 7의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 H, A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 E, K, Q, R, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 W 또는 Y이다.

구체적으로, 항-LukGH 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체는 도 2, 특히 도 2b, 그룹 4에서 묘사된 임의의 VH 서열로부터 선택된 VH 아미노산 서열 또는 서열번호 241, 서열번호 243 및 서열번호 245로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄(HC) 아미노산 서열을 포함하고, 이는 그 자체로서 배합 제제로 사용될 수 있거나 기능적 활성 변이체를 생산하기 위한 모체 항체로서 사용될 수 있다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 모체 항체의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 여기서 상기 모체 항체는, 예를 들면, 상기 구현예 VH-A 또는 VH-B 중 하나의 항-LukGH 항체, 특히 다음 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 표 2(그룹 1 내지 8 중 어느 하나)에 나열된 임의의 항체이다:

a) 상기 모체 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

b) 상기 모체 CDR 서열의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중의 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이.

구체적으로, 항-LukGH 항체는

a) a. 서열번호 122의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 123의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 114의 CDR3을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 131의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 133의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 135의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 188의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 189의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열을 포함하는 항체; 및

e) a. 서열번호 198의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 199의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열을 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는

a) 도 2, 특히 도 2b에 묘사된 임의의 VH 서열로부터 선택된 VH 아미노산 서열;

b) 서열번호 231, 서열번호 233, 서열번호 235, 서열번호 237, 서열번호 239, 서열번호 241, 서열번호 243, 서열번호 245, 서열번호 247, 서열번호 249, 서열번호 251, 서열번호 253 및 서열번호 255로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄 (HC) 아미노산 서열; 또는

c) VH 서열의 제1 아미노산이 Q인 경우, C-말단 아미노산의 결실 및/또는 Q1E 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 서열번호 231, 서열번호 233, 서열번호 235, 서열번호 237, 서열번호 239, 서열번호 241, 서열번호 243, 서열번호 245, 서열번호 247, 서열번호 249, 서열번호 251, 서열번호 253 및 서열번호 255로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄 (HC) 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함한다.

항-LukGH 항체는 VH 서열 만의 CDR 서열에 의해 결정된 결합 부위를 포함하는 항체, 예를 들면, VH 항체 또는 중쇄 항체로서 제공될 수 있는 반면, 특정 국면에 따라서, 결합 부위는 바람직하게는 표 2(그룹 1 내지 8 중의 어느 하나, 또는 그룹 1 내지 8 중의 어느 하나의 동일 그룹 내의 VH 및 VL)에 나열된 CDR4 내지 CDR6 서열 중의 어느 하나 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 CDR 서열에 의해 추가로 결정될 수 있다.

구체적으로, 상기 구현예 VH-A 또는 VH-B 중 하나의 항-LukGH 항체는 VL의 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6)을 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 항-LukGH 항체는 각각 본원에서 구현예 VL-A 또는 VL-B의 항-LukGH 항체로서 지칭되는 구현예 A 또는 B인 그룹 구성원 i) 내지 viii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서

i)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 93 또는 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 95, 서열번호 100 또는 서열번호 105 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 97, 서열번호 101, 서열번호 107 또는 서열번호 108 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

즉, 본원에서 구현예 VL-A 중의 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭되고; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 93 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 95, 서열번호 100 또는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 97, 서열번호 101, 서열번호 107 또는 서열번호 108의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VL-B 중 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭되고;

ii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 117 또는 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 119, 서열번호 126, 서열번호 127 또는 서열번호 129 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 117 또는 서열번호 125 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 119, 서열번호 126, 서열번호 127 또는 서열번호 129의 아미노산 서열로 이루어지고;

iii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 137, 서열번호 151 또는 서열번호 103 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 138, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 137, 서열번호 151 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 138, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154의 아미노산 서열로 이루어지고;

iv)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 159 또는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 160 또는 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 159 또는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 125의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 160 또는 서열번호 170의 아미노산 서열로 이루어지고;

v)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 178의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 180 또는 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 180 또는 서열번호 187의 아미노산 서열로 이루어지고;

vi)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및

b) 서열번호 178 또는 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 192, 서열번호 202 또는 서열번호 207 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178 또는 서열번호 201의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 192, 서열번호 202 또는 서열번호 207의 아미노산 서열로 이루어지고;

vii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215 또는 서열번호 216 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215 또는 서열번호 216의 아미노산 서열로 이루어지고;

viii)

A) 상기 항체는

b) 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및

c) 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하고;

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227의 아미노산 서열로 이루어지고;

즉, 본원에서 구현예 VL-B 중 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 모체 항체의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 여기서 상기 모체 항체는 상기 구현예 VL-A 또는 VL-B 중 하나의 항-LukGH 항체, 특히 , 예를 들면, 다음 중의 적어도 하나를 특징으로 하는, 표 2(그룹 1 내지 8 중의 어느 하나)에 나열된 임의의 항체이다:

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

b) 상기 모체 CDR 서열 중의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이.

구체적으로, 예를 들면,

iv)

A) 상기 항체는

즉, 본원에서 구현예 VL-B 중 하나의 항-LukGH 항체로서 지칭되는을 포함하는 것과 같은 상기 그룹 구성원 iv)의 항-LukGH 항체는 다음 아미노산 잔기 중의 어느 하나를 특징으로 하는 구현예 VL-B의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이다:

a) 위치 7의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 N, A, D, E, F, G, H, K, L, M, Q, R, S, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, L, W, 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 L 또는 W이고;

b) 위치 8의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 S, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T, V, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 I 또는 W이고;

c) 위치 9의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 Y, F, R 및 W로부터 선택되고, 바람직하게는 R 또는 W이고;

d) 위치 1의 VL CDR5에서, 아미노산 잔기는 A, G, S, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 G이고;

e) 위치 4의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, M, W 및 Y로부터 선택되고;

f) 위치 5의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 D, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y로부터 선택되고/되거나;

g) 위치 8의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 도 2, 특히 도 2b에 묘사된 임의의 VL 서열로부터 선택된 VL 아미노산 서열, 또는 서열번호 232, 서열번호 234, 서열번호 236, 서열번호 238, 서열번호 240, 서열번호 242, 서열번호 244, 서열번호 246, 서열번호 248, 서열번호 250, 서열번호 252, 서열번호 254 및 서열번호 256으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 경쇄 (LC) 아미노산 서열, 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 이는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는다.

구체적으로, 항-LukGH 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체는 도 2, 특히 도 2b, 그룹 4에 묘사된 임의의 VL 서열로부터 선택된 VL 아미노산 서열 또는 서열번호 242, 서열번호 244, 서열번호 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 포함하고, 여기서

a) 위치 7의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 N, A, D, E, F, G, H, K, L, M, Q, R, S, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, L, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 L 또는 W이고;

f) 위치 5의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 D, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고/되거나;

g) 위치 8의 CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는

a) a. 서열번호 122의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 123의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 114의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 116의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 117의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 119의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 131의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 133의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 135의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 137의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 105의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 138의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 188의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 189의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 176의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 178의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 192의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 및

e) a. 서열번호 198의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 199의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 200의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 201의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 202의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는

a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 특징으로 하는 것과 같은 그룹 구성원 c)의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이고, 여기서

i) 위치 6의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 M, E, F, H 및 Q로부터 선택되고, 바람직하게는 F 또는 H이고;

j) 위치 7의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 H, A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 E, K, Q, R, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 W 또는 Y이고;

k) 위치 7의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 N, A, D, E, F, G, H, K, L, M, Q, R, S, W 및 Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 F, L, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 L 또는 W이고;

l) 위치 8의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 S, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, T, V, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 I 또는 W이고;

m) 위치 9의 VL CDR4에서, 아미노산 잔기는 Y, F, R 및 W로부터 선택되고, 바람직하게는 R 또는 W이고;

n) 위치 1의 VL CDR5에서, 아미노산 잔기는 A, G, S, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 G이고;

o) 위치 4의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, M, W 및 Y로부터 선택되고;

p) 위치 5의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 D, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택되고/되거나;

q) 위치 8의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 VH 프레임워크 영역의 제1 아미노산(VH FR1)이 Q인 경우, 임의로 Q1E 점 돌연변이를 포함하는, 표 2에 나열된 VH 및또는 VL의 프레임워크 영역 중의 어느 하나를 포함하는 프레임워크를 포함한다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 도 2, 특히 도 2b에 묘사된 HC 아미노산 서열을 포함한다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는

a) a. 서열번호 231의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 232의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 233의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 234의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 235의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 236의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 237의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 238의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

e) a. 서열번호 239의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 240의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

f) a. 서열번호 241의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 242의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

g) a. 서열번호 243의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 244의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

h) a. 서열번호 245의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 246의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

i) a. 서열번호 247의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 248의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

j) a. 서열번호 249의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 250의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

k) a. 서열번호 251의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 252의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

l) a. 서열번호 253의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 254의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체; 및

m) a. 서열번호 255의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 256의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체, 또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 상기 그룹 구성원 f), g) 및 h) 중 어느 하나의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이고, 여기서

- 그룹 구성원 f): 항체는

a. 서열번호 241의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 242의 LC 아미노산 서열을 포함하고;

- 그룹 구성원 g): 항체는

a. 서열번호 243의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 244의 LC 아미노산 서열을 포함하고;

- 그룹 구성원 h): 항체는

a. 서열번호 245의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 246의 LC 아미노산 서열을 포함하고;

상기 항체는 다음 아미노산 잔기 중의 어느 하나를 특징으로 하는 항체이다:

특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만, 또는 10^-10M 미만, 또는 10^-11M 미만의 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도, 예를 들면, 피코몰 범위의 친화도를 갖는다.

특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 용액 중의 단량체인 또는 서로 분리되는(LukGH 복합체로 복합체화되지 않은) 개별적인 LukG 및/또는 LukH 항원에 결합하는 친화도를 갖는다.

추가의 특정 국면에 따라서, 특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 개별적인 LukG 및/또는 LukH 항원에 결합하는 친화도를 갖고, 이는 바람직하게는 10^-7M 이상, 바람직하게는 10^-6M 이상의 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도 미만이다. 이러한 경우에, 결합 친화도는 분리된 (단량체성) LukG 또는 LukH 중의 어느 하나 또는 둘 다의 결합과 비교하여 향상된다.

구체적으로, 개별적인 LukG 또는 LukH 항원에 비해 LukGH 복합체에 우선적으로 결합하는 K_D 차이는 적어도 2 log, 바람직하게는 적어도 3 log이다.

특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 포스포콜린 또는 포스파티딜콜린에 대한, 특히 포유동물 세포 막의 포스파티딜콜린에 대한 LukGH 복합체의 결합을 억제한다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 LukGH 복합체를 중화시킬 수 있다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 상이한 LukGH 변이체 사이에서 교차 반응성이다. 특이적 항체는 균주 LukGH_TCH1516(예: AB-31, AB-32-6, AB-32-9, AB-34, AB-34-14, AB-34-6 및 AB-34-15), 균주 MRSA252(예: AB-29-2, AB-30-3, AB-31, AB-32-6, AB-33, AB-34, AB-34-15) 및 균주 MSHR1132(예: AB-29-2, AB-30-3, AB-31, AB-32-6, AB-33, AB-34, AB-34-15)의 LukGH 변이체를 중화시킬 수 있다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 LukGH 복합체와 LukGH 복합체 변이체를 교차 중화시킨다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 USA300 클론, 바람직하게는 TCH1516 균주로부터 유래된 LukGH 복합체 및 LukGH 복합체 변이체 중의 적어도 하나에 결합한다.

구체적으로, LukGH 복합체 변이체는 USA300 클론으로부터 유래된 LukGH 복합체와 비교하여 LukG 또는 LukH 성분 중의 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 하나의 점 돌연변이, 예를 들면, 서열 중의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 변화를 갖는다. MRSA252 및 MSHR1132 균주로부터 유래된 매우 상이한 LukGH 복합체 변이체 조차도 본원에 기재된 항-LukGH 항체에 의해 교차-특이적으로 결합될 수 있고, 교차 중화될 수 있다.

구체적으로, 항-LukGH 항체는 USA300 클론(예: 균주 TCH_1516)으로부터의 LukGH 및 적어도 하나의 LukGH 변이체에 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 교차-중화 항체이다. 구체적으로, LukGH 독소는 EMRSA16 MRSA252 균주 또는 MSHR1132 균주에 의해 발현된 유전자로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 세포 기반 검정에서 100:1 미만의 mAb:독소 비(mol/mol), 바람직하게는 50:1 미만, 바람직하게는 25:1 미만, 바람직하게는 10:1 미만, 더욱 바람직하게는 1:1 미만의 IC50으로 시험관내 중화 효능을 나타낸다.

추가의 특정 국면에 따라서, 항-LukGH 항체는 인간 및 비인간 동물 모두를 포함하는 동물에서 표적화된 LukGH 복합체를 중화시키고, 생체내 에스. 아우레우스 병인, 바람직하게는 폐렴, 균혈증, 패혈증, 농양, 피부 감염, 복막염, 카테터 및 보철 장치 관련 감염 및 골수염의 임의의 모델을 억제한다.

특정 국면에 따라서, 항-IGBP 항체는 단백질 A (SpA) 도메인 및 면역글로불린 결합 단백질 (Sbi) 도메인 SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, SpA-E, Sbi-I, 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개의 면역글로불린 결합 단백질(IGBP) 도메인을 인식하는 교차 특이적 CDR 결합 부위를 포함하는 에스. 아우레우스의 적어도 하나의 야생형 IGBP에 특이적으로 결합시킴으로써 스타필로코커스 아우레우스에 대응하는 모노클로날 항체이고, 여기서 상기 항체는 F(ab)2 또는 F(ab')2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 5x10^-9M 미만의 K_D로 SpA-E에 결합하는 친화도를 갖는다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 F(ab)2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 5x10^-9M 미만의 K_D로 야생형 SpA-E에 특이적으로 결합하는 CDR 결합 부위를 포함하는, 스타필로코커스 아우레우스에 대응하는 모노클로날 항체이고, 이 CDR 결합 부위는 적어도 SpA-A 및 SpA-D를 추가로 인식하는 교차 특이적이다.

구체적으로, CDR 결합 부위는 SpA-B, SpA-C, Sbi-I 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에스. 아우레우스의 적어도 하나의 면역글로불린 결합 단백질(IGBP)을 추가로 인식한다.

구체적으로, CDR 결합 부위는 SpA-B, SpA-C, Sbi-I 및 Sbi-II 중의 적어도 하나를 추가로 인식한다.

특정 국면에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 3개의 IGBP 도메인, 바람직하게는 적어도 4개, 5개 또는 6개의 IGBP 도메인을 인식하는 특이성을 갖고, 바람직하게는 이는 F(ab)2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 적어도 3개의 IGBP 도메인을, 바람직하게는 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 적어도 4개 또는 5개의 IGBP를 인식한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 F(ab)2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 적어도 SpA-E, SpA-A 및 SpA-D를 인식한다.

특정 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 SpA-E, SpA-A 및 SpA-D를 인식한다.

다른 특정 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 SpA-E, SpA-A, SpA-B, 및 SpA-D, SpA-C, Sbi-I, 및 Sbi-II를 인식한다.

다른 특정 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 SpA-E, SpA-A, SpA-B, SpA-D, 및 Sbi-I를 인식한다.

다른 특정 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 SpA-E, SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, 및 Sbi-I를 인식한다.

다른 특정 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 적어도 SpA-E, SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, Sbi-I, 및 Sbi-II를 인식한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 적어도 3개의 IGBP 도메인을 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로, 바람직하게는 적어도 4개 또는 5개의 IGBP를 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 인식한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 SpA 및 Sbi 둘 다를, 바람직하게는 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 인식한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 바람직하게는, 서열번호 394의 아미노산 서열을 포함하는 야생형 SpA-D와 서열번호 399의 아미노산 서열을 포함하는 돌연변이체 SpA-D_KKAA에 결합하는 친화도를 비교함으로써 측정된 바와 같이, IgG Fc 또는 VH3에 대한 결합이 결여된 돌연변이체 SpA와 비교하거나 돌연변이체 SpA_KK 또는 SpA_KKAA와 비교하여 적어도 실질적으로 동일한 친화도 또는 실질적으로 더 높은 친화도로 야생형 SpA를 인식하고, 바람직하게는 여기서 야생형 SpA는 서열번호 401에 의해 동정된 서열을 포함하고, 임의로 서열번호 402에 의해 동정된 서열을 추가로 포함하는 임의의 SpA 도메인이다.

하나의 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 야생형을 적어도 실질적으로 동일한 친화도를 갖는, 예를 들면, SpA-D(야생형)와 비교하여 SpA-D_KKAA 또는 SpA-D_KK에 결합시킴으로써 측정된 바와 같이, 예를 들면, 해리 상수 비 K_D(SpA_KKAA)/K_D(SpA) 또는 비 K_D(SpA_KK)/K_D(SpA)가 적어도 0.5 또는 적어도 0.75 또는 약 1 또는 적어도 1인 돌연변이체 SpA_KKAA 또는 SpA_KK와 결합시킬 수 있다.

다른 구현예에 따라서, 항-IGBP 항체는 야생형을 실질적으로 더 높은 친화도를 갖는, 예를 들면, SpA-D(야생형)와 비교하여 SpA-D_KKAA 또는 SpA-D_KK에 결합시킴으로써 측정된 바와 같이, 예를 들면, 해리 상수 비 K_D(SpA_KKAA)/K_D(SpA) 또는 비 K_D(SpA_KK)/K_D(SpA)가 적어도 2 또는 적어도 3 또는 적어도 4 또는 적어도 5인 돌연변이체 SpA_KKAA 또는 SpA_KK와 결합시킬 수 있다.

항-IGBP 항체의 표적 항원은 SpA 또는 Sbi의 임의의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인, 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 특정 도메인의 선택으로서 이해된다. 구체적으로, 적어도 SpA-E 및 SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, Sbi-I 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 또는 두 개의 추가의 IGBP 도메인은 나노몰 또는 서브나노몰 친화도를 갖는 것으로 인식된다.

SpA 및 Sbi의 Fc-결합 활성을 억제하는 이러한 모노클로날 항체는 그들의 Fc 영역을 통한 비면역 결합에 의해 불활성화된 것보다 그들의 상보성 결정 영역(CDR)을 통해 에스. 아우레우스의 표면 항원에 대한 혈청 IgG의 결합을 향상시킬 것으로 기대된다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 IgG-Fc에 대한 SpA 및 임의로 Sbi 결합과 경쟁한다. 따라서, 항-IGBP 항체는 IgG의 IgG-Fc에 대한 IGBP 결합을 특이적으로 방해한다, 즉 천연 리간드 IgG-Fc에 대한 IGBP의 결합을 억제하거나 감소시켜 IGBP와 혈청 면역글로불린의 비면역 상호작용을 감소시킨다. 구체적으로, 항-IGBP 항체는, 예를 들면, 개별 IGBP 도메인의 친화도를 비교함으로써 측정된 바와 같이, SpA 또는 Sbi에 의한 IgG-Fc의 비면역 결합보다 표적 항원(즉, 임의의 SpA 또는 Sbi, 또는 각각의 도메인)에 결합하는 높은 친화도를 갖는다. SpA 또는 Sbi에 의한 비면역 IgG-Fc 결합은 구체적으로 다음 컨센서스 서열을 포함하는 IgG-Fc 결합 영역에 의해 측정된다:

서열번호 401:

QQXAFYXXL

여기서,

위치 3의 X는 N, S 또는 K 중의 어느 하나이고,

위치 7의 X는 E, Q 또는 N 중의 어느 하나이고,

위치 8의 X는 I 또는 V 중의 어느 하나이다.

따라서, 본원에 기재된 항-IGBP 항체는 야생형 IGBP에 돌연변이체 IGBP_KK 또는 IGBP_KKAA와 적어도 실질적으로 동일한 정도로 결합할 수 있다. 구체적으로, 본원에 기재된 항-IGBP 항체는 우선적으로 야생형 IGBP에, 예를 들면, 서열번호 401의(SpA 및 Sbi 도메인 각각에 포함된 야생형 IGBP의) 이러한 컨센서스 서열에 우선적으로 결합하고, 돌연변이체 IGBP 도메인의 서열에는 보다 적은 정도로만 결합한다.

IGBP_KK로 지정된 IGBP 돌연변이체(예: SpA-A_KK, SpA-B_KK, SpA-C_KK, SpA-D_KK, SpA-E_KK, Sbi-I_KK, SBi-II_KK)는 다음 서열을 포함한다:

서열번호 403

KKXAFYXXL

여기서,

위치 3의 X는 N, S 또는 K 중의 어느 하나이고,

위치 7의 X는 E, Q 또는 N 중의 어느 하나이고,

위치 8의 X는 I 또는 V 중의 어느 하나이다.

IGBP_KKAA로 지정된 IGBP 돌연변이체(예: SpA-A_KKAA, SpA-B_KKAA, SpA-C_KKAA, SpA-D_KKAA, SpA-E_KKAA)는 서열번호 403의 서열(상기 참조)을 포함하고, 다음과 같은 서열번호 404를 추가로 포함한다:

서열번호 404

QRNGFIQSLKAAPSXS

여기서,

위치 15의 X는 Q 또는 V 중의 어느 하나이다.

SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D 및 SpA-E 각각에 포함된 각각의 야생형 컨센서스 서열은 다음과 같다(서열번호 402):

서열번호 402

QRNGFIQSLKDDPSXS

여기서,

위치 15의 X는 Q 또는 V 중의 어느 하나이다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 강화된 옵소닌식균 작용 및 식세포에 의한 살상에 의해 스타필로코커스 아우레우스와 대응하거나 중화시킨다. 이러한 항-IGBP 항체의 활성을 측정하기 위한 특정 시험은 항체에 의한 배양(옵소닌화)에 이어, 인간 호중구 과립구와 같은 전문 식세포와의 공배양 후 살아 있는 세균을 열거하는 것이다. 식세포는 전형적으로 세균의 내부화 및 세포내 살상을 일으키는 Fc-수용체를 통해 옵소닌화 병원체를 흡수한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 상이한 SpA 및 Sbi 변이체 사이에 교차 반응성이다. 특이적 항-IGBP 항체는 균주 USA300 TCH1516, MSSA476, JH1, 뉴만 균주, JH9, MW2, Mu3, MRSA252, N315, Mu50, NCTC8325, COL 및 USA300_FPR3757로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 두 개의 균주의 IGBP 변이체에 결합할 수 있다. 특이적 항-IGBP 항체는 적어도 하나의 MSSA 균주 및 적어도 하나의 MRSA 균주의 IGBP 변이체에 결합할 수 있다. 특이적 항-IGBP 항체는 MRSA 균주인 적어도 두 개의 균주의 IGBP 변이체에 결합할 수 있다.

특정 국면에 따라서, 항-IGBP 항체는 100:1 미만의 mAb:단백질 비(mol/mol), 바람직하게는 50:1 미만, 바람직하게는 25:1 미만, 바람직하게는 10:1 미만, 더욱 바람직하게는 1:1 미만의 IC50으로 시험관내 검정에서 Fc 및 VH3 결합, 폰 빌레브란트 인자에 대한 결합과 같은 SpA 및 Sbi의 독성 기능에 대한 중화 효능을 나타낸다.

추가의 특정 국면에 따라서, 항-IGBP 항체는 인간 및 비인간 동물 모두를 포함하는 동물에서 에스. 아우레우스에 결합하고, 생체내 에스. 아우레우스 병인, 바람직하게는 폐렴, 균혈증, 패혈증, 농양, 피부 감염, 복막염, 카테터 및 보철 장치 관련 감염 및 골수염의 임의의 모델을 억제한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편, 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질이고, 구체적으로 상기 항체는 무작위화 또는 인공 아미노산 서열을 포함하는 비천연 항체이다. 바람직하게는, 항-IGBP 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 인간 항체, 중쇄 항체, Fab, F(ab')2, Fd, scFv 및 VH, VHH 또는 VL과 같은 단일 도메인 항체, 바람직하게는 인간 lgG1 항체, 또는, 예를 들면, 인간 IgG3과 같은 Fc에 대한 IGBP 또는 SpA의 결합을 감소시키기 위해 IgG-Fc 돌연변이를 포함하는 인간 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 CDR 및 CDR 항원 결합 부위를 통해 표적 항원에 결합하는 구조를 포함하는 가변 영역 및/또는 가변 도메인을 포함하고, 예를 들면, 임의의 전장 항체, 중쇄 항체, Fab, F(ab')2, Fd, scFv 및 VH, VHH 또는 VL과 같은 단일 도메인 항체의 (인간) 프레임워크를 포함하는 불변 영역 및/또는 불변 도메인을 추가로 포함한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 표 3에 나열된 임의의 CDR1 내지 CDR3 서열을 특징으로 하는 적어도 항체 중쇄 가변 영역(VH), 및 임의로 표 3에 나열된 임의의 CDR4 내지 CDR6 서열을 특징으로 하는 항체 경쇄 영역(VL)을 포함하고, 이 CDR 서열은 카바트(Kabat)의 넘버링 시스템에 따라 지정되거나 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체이다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 적어도 항체 중쇄 가변 영역(VH) 및 항체 경쇄 영역(VL)을 포함하고, 이 항체는 표 3에 나열된 임의의 CDR1 내지 CDR3 서열을 특징으로 하고, 임의로 표 3에 나열된 임의의 CDR4 내지 CDR6 서열을 추가로 특징으로 하고, 이 CDR 서열은 카바트의 넘버링 시스템에 따라 지정되거나 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체이다.

특정 예에 따라서, 항-IGBP 항체는 도 2c에 나열된 임의의 중쇄(HC) 서열(서열번호 408-418), 및 임의로 서열번호 419의 경쇄(LC) 서열을 포함한다.

구체적으로, 항체는 다음을 특징으로 하는 6개의 CDR 서열을 포함한다:

VH CDR1: YTFXXXYXH (서열번호 420), 여기서

위치 4의 X = T, R, Q, P, D, E, G, S, A, M 중의 어느 하나;

위치 5의 X = S, R, A, E, H, L, G 중의 어느 하나;

위치 6의 X = Y, L, R, H 중의 어느 하나;

위치 8의 X = I, M 중의 어느 하나;

VH CDR2: XINPXXXXTXYAQKFQG (서열번호 421), 여기서

위치 1의 X = I, W 중의 어느 하나;

위치 5의 X = S, H, N, P, R, M, G 중의 어느 하나;

위치 6의 X = G, V, N, S, L, Y, I, V, F 중의 어느 하나;

위치 7의 X = G, D 중의 어느 하나;

위치 8의 X = S, H, N, R, G 중의 어느 하나;

위치 10의 X = S, H, N 중의 어느 하나;

VH CDR3은 서열번호 259, 서열번호 262, 서열번호 265, 서열번호 280, 서열번호 292, 서열번호 307 및 서열번호 407로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

VL CDR1 (CDR4): XASQXXSXXLX (서열번호 422), 여기서

위치 1의 X = R, Q 중의 어느 하나;

위치 5의 X = S, D 중의 어느 하나;

위치 6의 X = V, I 중의 어느 하나;

위치 8의 X = S, N 중의 어느 하나;

위치 9의 X = S, Y, N 중의 어느 하나;

위치 11의 X = A, N 중의 어느 하나;

VL CDR2 (CDR5): XASXXXX (서열번호 423), 여기서

위치 1의 X = G, A, D 중의 어느 하나;

위치 4의 X = T, S, N 중의 어느 하나;

위치 5의 X = R, L 중의 어느 하나;

위치 6의 X = A, Q, E 중의 어느 하나;

위치 7의 X = T, S 중의 어느 하나;

및

VL CDR3 (CDR6): 서열번호 319, 서열번호 322, 서열번호 325, 서열번호 340, 서열번호 343, 서열번호 352 및 서열번호 367로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.

항-IGBP 항체는 VH 서열만의 CDR 서열에 의해 결정된 결합 부위를 포함하는 항체, 예를 들면, VH 항체 또는 중쇄 항체로서 제공될 수 있는 반면, 특정 국면에 따라서, 결합 부위는 바람직하게는 표 3에 나열된 임의의 CDR4 내지 CDR6 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 CDR 서열 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체에 의해 추가로 결정될 수 있다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는

a) 표 3에 나열된 임의의 CDR1 내지 CDR3 서열 조합을 특징으로 하는 VH 도메인, 및 표 3에 나열된 임의의 CDR4 내지 CDR6 서열 조합을 특징으로 하는 VL 도메인을 포함하고;

b) 표 3에 나열된 임의의 항체의 CDR 서열의 세트(CDR1-CDR6)를 포함하고;

c) 표 3에 나열된 임의의 항체이거나; 또는

d) a) - c)의 서열을 특징으로 하는 모체 항체의 기능적 활성 변이체이고,

바람직하게는, 여기서

i. 상기 기능적 활성 변이체는 상기 모체 항체의 임의의 CDR1-CDR6의 적어도 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고/하거나;

ii. 상기 기능적 활성 변이체는 임의의 VH 및 VL 서열의 프레임워크 영역에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고;

추가로,

iii. 상기 기능적 활성 변이체는 상기 모체 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 특이성을 갖고/갖거나;

iv. 상기 기능적 활성 변이체는 상기 모체 항체의 인간, 인간화, 키메라 또는 뮤린 및/또는 친화도 성숙 변이체이다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 표 3에 나열된 임의의 CDR 서열의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 여기서 상기 기능적 활성 CDR 변이체는

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 및/또는

b) 상기 모체 CDR 서열의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이; 및/또는

c) 상기 모체 CDR 서열과 적어도 60% 서열 동일성 중의 적어도 하나를 포함하고;

바람직하게는, 상기 기능적 활성 CDR 변이체는 임의의 CDR 서열에 1 또는 2개의 점 돌연변이를 포함한다.

구체적으로, 항-IGBP 항체는 다음 그룹 구성원 i) 내지 vi)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:

i)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 269의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 270의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 271의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 329의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 330의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 331의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 69의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 70의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 71의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 329의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 330의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 331의 아미노산 서열로 이루어지고;

ii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 287의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 288의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 289의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 347의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 348의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 349의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 287의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 288의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 289의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 347의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 348의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 349의 아미노산 서열로 이루어지고;

iii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 296의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 297의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 298의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 356의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 357의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 358의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 296의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 297의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 298의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 356의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 357의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 358의 아미노산 서열로 이루어지고;

iv)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 299의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 300의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 301의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 359의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 360의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 361의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 299의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 300의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 359의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 360의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 361의 아미노산 서열로 이루어지고;

v)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 302의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 303의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 304의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 362의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 363의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 364의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 302의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 303의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 304의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 362의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 363의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 364의 아미노산 서열로 이루어지고;

vi)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 314의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 315의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

c) 서열번호 316의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;

임으로,

d) 서열번호 374의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 375의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

f) 서열번호 376의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;

또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 314의 아미노산 서열로 이루어지고;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 315의 아미노산 서열로 이루어지고;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 316의 아미노산 서열로 이루어지고;

d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 374의 아미노산 서열로 이루어지고;

e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 375의 아미노산 서열로 이루어지고;

f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 376의 아미노산 서열로 이루어진다.

특정 구현예에 따라서, 배합 제제는 독소 교차-중화 항체, 항-LukGH 항체 및/또는 항-IGBP 항체를 포함하고, 여기서

a) 상기 독소 교차-중화 항체는

a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 2의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 12의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 32의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 33의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 34의 CDR6 서열을 포함하고;

b) 상기 항-LukGH 항체는

a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하고;

c) 상기 항-IGBP 항체는

a. 서열번호 299의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 300의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 301의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 359의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 360의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 361의 CDR6 서열을 포함하고,

또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는다.

구체적으로, 배합 제제는

a) 본원에 기재된 임의의 ASN-1 mAb인 독소 교차-중화 항체; 및

b) 본원에 기재된 임의의 ASN-2 mAb인 항-LukGH 항체를 포함한다.

이러한 배합 제제는 이하 실시예 단락에서 입증된 바와 같은 상승 효과를 갖는다.

AB-28 또는 이의 변이체 AB-28-x의 CDR 서열을 포함하는 항체, 예를 들면, 표 1의 항체는 본원에서 ASN-1로 지칭된다. 이러한 mAb는 알파-용혈소, LukSF, LukED, HlgAB 및 HlgCB를 중화시킨다.

AB-29, AB-30, AB-31, AB-32, AB-33, AB-34, AB-35 및 AB-36, 또는 상기한 것 중 어느 하나의 변이체의 CDR 서열을 포함하는 LukGH 중화 항체는 본원에서 ASN-2 mAb, 예를 들면, 표 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 또는 2.8의 항체로 지칭된다.

실시예 단락에 사용된 항체는 특히 다음과 같았다:

ASN -1:

AB-28: 표 1.1a, 1.1b 및 1.1c에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb:

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 40,

LC: 서열번호 52.

AB-28-10: 표 1.1a, 1.1b 및 1.1c에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb:

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 12;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-10은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 48,

LC: 서열번호 52.

AB-28-7: 표 1.1a, 1.1b 및 1.1c에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb:

VH CDR1: 서열번호 5;

VH CDR2: 서열번호 9;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-7은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 45,

LC: 서열번호 52.

AB-28-8: 표 1.1a, 1.1b 및 1.1c에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb:

VH CDR1: 서열번호 5;

VH CDR2: 서열번호 10;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-8은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 46,

LC: 서열번호 52.

AB-28-9: 표 1.1a, 1.1b 및 1.1c에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb:

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 12;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-9는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 46,

LC: 서열번호 52.

ASN -2:

AB-30-3: 표 2.2a, 2.2b에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb(그룹 2 mAb):

VH CDR1: 서열번호 122;

VH CDR2: 서열번호 123;

VH CDR3: 서열번호 114;

VL CDR4: 서열번호 116;

VL CDR5: 서열번호 117;

VL CDR6: 서열번호 119.

AB-30-3은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 235,

LC: 서열번호 236.

AB-31: 표 2.3a, 2.3b에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb(그룹 3 mAb):

VH CDR1: 서열번호 131;

VH CDR2: 서열번호 133;

VH CDR3: 서열번호 135;

VL CDR4: 서열번호 137;

VL CDR5: 서열번호 105;

VL CDR6: 서열번호 138.

AB-31은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 239,

LC: 서열번호 240.

AB-34: 표 2.6a, 2.6b에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb(그룹 6 mAb):

VH CDR1: 서열번호 188;

VH CDR2: 서열번호 189;

VH CDR3: 서열번호 190;

VL CDR4: 서열번호 176;

VL CDR5: 서열번호 178;

VL CDR6: 서열번호 192.

AB-34는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 249,

LC: 서열번호 250.

AB-34-6: 표 2.6a, 2.6b에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb(그룹 6 mAb):

VH CDR1: 서열번호 198;

VH CDR2: 서열번호 199;

VH CDR3: 서열번호 190;

VL CDR4: 서열번호 200;

VL CDR5: 서열번호 201;

VL CDR6: 서열번호 202.

AB-34-6은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 253,

LC: 서열번호 254.

AB-32-9: 표 2.4a, 2.4b에 나열된 6개의 CDR 서열을 특징으로 하는 mAb(그룹 4 mAb):

VH CDR1: 서열번호 167;

VH CDR2: 서열번호 168;

VH CDR3: 서열번호 157;

VL CDR4: 서열번호 159;

VL CDR5: 서열번호 125;

VL CDR6: 서열번호 160.

AB-32-9는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 245,

LC: 서열번호 246.

본원에 기재된 예에 따라서, AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8 또는 AB-28-9로 지정된 임의의 mAb는 AB-30-3, AB-31, AB-32-9, AB-34-6 또는 AB-34로 지정된 임의의 mAb와 조합되었다.

특정 국면에 따라서, 배합 제제는

a) 독소 교차-중화 항체;

b) 항-LukGH 항체; 및

c) 항-IGBP 항체를 포함한다.

또 다른 특정 국면에 따라서, 배합 제제는 항-IGBP 항체 없이 독소 교차-중화 항체와 항-LukGH 항체를 포함한다.

또 다른 특정 국면에 따라서, 배합 제제는 항-LukGH 항체 없이 독소 교차-중화 항체와 항-IGBP 항체를 포함한다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체, 항-LukGH 항체 및 항-IGBP 항체 중 어느 하나 또는 각각은 단리된 항체, 특히 모노클로날 항체이다.

구체적으로, 독소 교차-중화 항체, 항-LukGH 항체 또는 항-IGBP 항체 각각은 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만 또는 10^-9M 미만의 K_D로 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는다.

독소 교차-중화 항체의 표적 항원은 Hla 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중의 적어도 하나, 또는 본원에 추가로 기재된 특정 선택으로서 이해된다. 구체적으로, 적어도 2, 3 또는 4개의 상이한 독소 분자, 바람직하게는 Hla, HlgB, LukF 및 LukD가 나노몰 또는 서브-나노몰 친화도로 인식된다.

특정 구현예는 세포독소 Hla, LukSF, HlgAB, HlgCB 및 LukED를 인식하는 독소 교차-중화 항체를 사용한다.

항-LukGH 항체의 표적 항원은 LukGH 복합체로서 이해된다. 항-LukGH 항체는 용액 중의 개별적인 LukG 및 LukH 독소의 조립에 의해 형성된 에피토프, 따라서, LukGH 이종이량체의 에피토프를 특이적으로 인식한다. 구체적으로, 표적 항원은 나노몰 또는 서브-나노몰 친화도로 인식되는 반면, 임의의 개별적인 LukG 또는 LukH에 결합하는 친화도는, 예를 들면, 10^-7M보다 높은, 바람직하게는 10^-6M보다 높은 K_D로 LukGH 복합체에 결합하는 친화도보다 낮다.

특정 구현예는 세포 독소 Hla, LukSF, HlgAB, HlgCB 및 LukED를 인식하는 독소 교차-중화 항체; 및 항-LukGH 항체에 의해 세포 독소 Hla, LukSF, HlgAB, HlgCB, LukED 및 LukGH를 인식하는 독소 중화 조합을 사용한다.

항-IGBP 항체의 표적 항원은 단백질 A 또는 Sbi의 임의의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인 또는 본원에서 추가로 기재된 도메인의 특정 선택으로서 이해된다. 구체적으로, 적어도 SpA-E 및 SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, Sbi-I 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 두 개의 추가의 IGBP 도메인은 나노몰 또는 서브-나노몰 친화도로 인식된다. 구체적으로, 항체는 에스. 아우레우스의 두 IgG 결합 단백질인 SpA 및 Sbi를 표적화한다.

SpA 및 Sbi의 Fc-결합 활성을 억제하는 이러한 모노클로날 항체는 이들의 Fc 영역을 통한 비면역 결합에 의해 불활성화되기보다는 오히려 그들의 상보성 결정 영역(CDR)을 통해 에스. 아우레우스의 표면 항원에 대한 혈청 IgG의 결합을 향상시킬 것으로 기대된다.

특정 구현예에 따라서, 독소 교차-중화 항체, 항-LukGH 항체 또는 항-IGBP 항체 중 어느 하나 또는 각각은 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질이다.

본 발명은 배합 제제의 의학적 사용, 및 각각의 치료 방법 또는 의학적 사용을 위한 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다.

구체적으로, 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체에서 감염을 제한하거나 상기 감염으로부터 발생되는 질환 병증을 개선시키거나 폐렴, 패혈증, 균혈증, 상처 감염, 농양, 수술 부위 감염, 안내염, 절종증, 카르분클증, 심내막염, 복막염, 골수염 또는 관절 감염과 같은 에스. 아우레우스 질환 병인을 억제하기 위한 항체의 유효량을 투여함을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 배합 제제가 제공된다.

본 발명은 배합 제제를 포함하는, 바람직하게는 비경구 또는 점막 제형을 포함하는, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제제를 추가로 제공한다.

구체적으로, 약제학적 제제는 하나의 제형 중의 항체의 혼합물로서, 또는 적어도 하나의 항체가 별도의 제형으로 제공되는 부품 키트로서 제공된다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 제형에 적어도 다음 성분을 별도의 성분으로, 예를 들면, 두 개 또는 세 개의 격납 용기로 포함하는 약제학적 제제를 제조하기 위한 키트를 제공한다:

a) 독소 교차-중화 항체;

b) 항-LukGH 항체; 및/또는

c) 항-IGBP 항체,

특히, 성분 a)와 성분 b) 또는 c) 중의 적어도 하나 또는 둘 다.

성분 중의 어느 하나 또는 각각은 특히 단리된 형태로 각각의 항체를 포함하고 있다.

이러한 키트는 본 발명의 약제학적 제제를 제조하기 위해, 또는, 예를 들면, 각각의 치료 방법 또는 의학적 사용을 위한 제제의 제조 방법을 포함하는 의학적 용도로 사용될 수 있다.

구체적으로, 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체에서 감염을 제한하거나 상기 감염으로부터 발생되는 질환 병증을 개선시키거나 폐렴, 패혈증, 균혈증, 상처 감염, 농양, 수술 부위 감염, 안내염, 절종증, 카르분클증, 심내막염, 복막염, 골수염 또는 관절 감염과 같은 에스. 아우레우스 질환 병인을 억제하기 위한 항체의 유효량을 투여함을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 제공된다.

구체적으로, 개별 항체 또는 키트 성분은 대상체에게 부수적으로, 병행하여 및/또는 연속적으로, 또는 혼합물로 투여된다.

구체적으로, 배합 제제, 역제학적 제제 또는 키트는 병원성 에스. 아우레우스에 대해 또는 에스. 아우레우스 감염에 대해 보호하기 위해 제공된다.

구체적으로, 배합 제제, 약제학적 제제 또는 키트는 독소 교차-중화 항체, 항-LukGH 항체 및/또는 OPK 항체, 예를 들면, 항-IGBP 항체를, 단독 활성 물질로서, 또는 다른 활성 물질들, 또는, 예를 들면, 에스. 아우레우스를 추가로 표적화하는 추가의 항체, 예를 들면, OPK 항체 또는 적어도 하나의 다른 독소를 표적화하는 항체를 투여하기 위한 조합 또는 칵테일과 같은 활성 물질들의 칵테일과 함께 함유할 수 있다. 구체적으로, 항체의 칵테일은 혼합물로 본원에 기재된 하나 이상의 항체 및 임의로 추가의 활성 물질을 포함한다.

각각의 개별 항체는 각각의 항체에 대해 5 내지 40mg/kg과 같은 동일 범위의 용량으로, 예를 들면, 1:1 비율로 제공될 수 있다.

일련의 항체는 본원에서 실시예의 항체를 포함하여 도 1 및 2에 나열된 예시적 항체로서 기재된다. 이들 예시적 항체 및 기능적 활성 변이체는 CDR 변이체, FR 변이체, 뮤린, 키메라, 인간화 또는 인간 변이체, 또는 본원에 기재된 VH 및 VL 또는 HC 및 LC로 구성된 조합 이외의 임의의 항체 도메인 조합, 예를 들면, 상이한 FR 서열을 갖는 동일한 CDR1-6 또는 VH/VL 조합을 포함하는 항체를 포함하나, 이에 국한되지 않는 본 청구범위의 주제에 포함되는 것으로 이해된다.

VH 또는 VL 서열 또는 HC 또는 LC 서열의 특이적 기능적 활성 CDR 변이체가 본원에 기재되고, 여기서 상기 임의의 CDR 1-6 서열은 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 적어도 60% 서열 동일성, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이다.

특정 국면에서, 본 발명은 또한 모체 항체로서 사용되는, 임의의 예시적 항체로부터 유도된 가변 서열 및/또는 CDR 서열과 같은 각각의 결합 서열을 포함하는 이러한 변이체 항체를 제공하고, 여기서 상기 결합 서열 또는 CDR은 상기 모체 항체로부터 유도된 아미노산 서열과 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 상기 변이체는 기능적 활성 변이체이다.

임의의 예시적 항체가 이러한 모체 항체의 기능적 활성 항체 변이체를 생성하기 위한 모체 항체로서 사용될 수 있고, 여기서 상기 기능적 활성은, 표적 항원이 고친화도로 결합되는 경우, 예를 들면, 10^-8M 미만의 K_D, 바람직하게는 5x10^-9M 미만, 4x 10^~9M 미만, 3x 10^~9M 미만, 2x 10^-9M 미만, 10^-9M 미만, 5x10^-10M 미만, 4x10^-10M 미만, 3x10^-10M 미만, 2x10^-10 미만 또는 10^- ¹⁰M 미만 중의 어느 하나로 측정되고/되거나, 표적 항원에 대한 변이체 항체의 결합은 모체 항체에 의한 결합과 경쟁하거나, 변이체 항체는 모체 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.

예시적인 변이체 항체는 C-말단 리신을 결실시키고/시키거나 N-말단 글루타민을 글루타메이트로 치환시키기 위해, 예를 들면, 본원에서 Q1EΔK 변이체로 지칭되는 각각의 점 돌연변이를 특징으로 하는 HC 서열을 수득하기 위해 돌연변이될 수 있다.

재조합적으로 발현된 항체는 일련의 번역후 변형, 특히 글루타민이 중쇄의 N-말단에 존재하는 경우, 피로글루타메이트 형성, 및 또한 중쇄로부터 C-말단 리신 잔기의 절단이 일어나기 쉽다고 공지되어 있다(참조: Liu H, Ponniah G, Zhang HM, Nowak C, Neill A, Gonzalez-Lopez N, Patel R, Cheng G, Kita AZ, Andrien B. In vitro and in vivo modifications of recombinant and human IgG antibodies. MAbs. 2014;6(5):1145-54). 따라서, CHO 세포에서 발현된 선택된 항체의 경우, N-말단 글루타민은 글루타메이트로 돌연변이되고, C-말단 리신은 제거되어 샘플 이질성을 피하고 Q1EΔK 변이체를 제공한다.

기능적 활성 변이체 항체는 임의의 VH 또는 VL 서열에서 상이하거나, 공통의 VH 및 VL 서열을 공유하고, 각각의 FR에 변형을 포함할 수 있다. 돌연변이유발에 의해 모체 항체로부터 유래된 변이체 항체는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다.

예시적인 모체 항체는 이하 실시예 단락 및 도 1 및 2에 기재된다. 구체적으로, 본원에 기재된 제제는 도 1 또는 2에 나열된 모체 항체의 기능적 활성 유도체를 포함할 수 있다. 하나 이상의 변형된 CDR 서열 및/또는 하나 이상의 변형된 FR 서열, 예를 들면, FR1, FR2, FR3 또는 FR4의 서열, 또는 변형된 불변 도메인 서열을 갖는 변이체가 조작될 수 있다.

항체가 여전히 기능적으로 활성인 한, CDR 조합은 도 1에 나열된 바와 같이 또는 상이한 CDR 조합으로, 특히 항체의 동일 그룹의 CDR 서열을 조합하여 사용될 수 있다.

구체적으로, 본원에 기재된 항체는 도 1에 나열된 임의의 항체의 CDR1-6을 포함한다. 그러나, 대안적인 구현예에 따라서, 항체는, 예를 들면, 도 1(표 1, 또는 표 2, 그룹 1-8 중 어느 하나, 또는 표 3)에 나열된 항체가 적어도 하나의 CDR 서열, 예를 들면, 하나의 항체의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 서열 및 도 1(표 1, 또는 표 2, 그룹 1-8 중 어느 하나, 또는 표 3)에 나열된 임의의 항체의 상이한 항체의 적어도 하나의 추가의 CDR 서열을, 특히 동일한 표 또는 그룹 내에 나열된 항체의 CDR 서열을 조합하여 포함하는 상이한 CDR 조합을 포함할 수 있다. 특정 예에 따라서, 항체는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 서열을 포함하고, 여기서 상기 CDR 서열은 1개 이상의 항체, 예를 들면, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상이한 항체의 CDR 조합이다. 예를 들면, CDR 서열은 바람직하게는 도 1에 나열된 임의의 항체의 CDR1-3 중 1, 2 또는 3개 모두 및 도 1에 나열된 동일하거나 임의의 다른 항체의 CDR4-6 중 1, 2 또는 3개 모두를 포함하도록 조합될 수 있다.

CDR1, 2 및 3으로 넘버링된 CDR은 VH 도메인의 결합 영역을 나타내고, CDR4, 5 및 6은 VL 도메인의 결합 영역을 나타내는 것으로 본원에서 구체적으로 이해된다.

특정 국면에 따라서, 본원에 기재된 항체는 도 2에 묘사된 HC 및 LC 아미노산 서열 조합 중의 어느 하나 또는 이러한 HC 및 LC 아미노산 서열의 조합에 의해 형성된 결합 부위를 포함한다. 대안적으로, 2개의 상이한 항체의 면역글로불린 쇄의 조합이 사용될 수 있고, 단 항체는 여전히 기능적으로 활성이다. 예를 들면, 하나의 항체의 HC 서열은 특히 HC 및 LC 조합이 도 2a, 도 2b, 또는 2c 중의 단지 하나로부터 생성되는 또 다른 항체의 LC 서열과 조합될 수 있다. 추가의 특정 구현예에 따라서, 도 1 또는 2에 제공된 임의의 프레임워크 영역은 본원에 기재된 임의의 CDR 서열 및/또는 VH/VL 조합에 대한 프레임워크로서 사용될 수 있다.

도 2a, 2b 또는 2c 중의 어느 하나는 CDR1, 2 및/또는 3 중의 어느 하나와 유사성을 갖는 HC 서열의 하나 이상의 그룹, 및 CDR4, 5, 및/또는 6 중의 어느 하나와 유사성을 갖는 LC 서열의 하나 이상의 그룹을 도시하고, 임의의 HC/LC 조합을 지지하고, 특히 여기서 HC 및 LC는 항체의 동일 그룹이고, 하나의 HC의 CDR1-3 중 하나, 예를 들면, CDR1은 제2의 임의의 다른 CDR 서열 및 임의로 제3의 HC, 예를 들면, 제2의 CDR2 및 CDR3 및 제3의 HC와 각각 조합되고, 하나의 LC의 CDR4-6 중 하나, 예를 들면, CDR4는 제2의 임의의 다른 CDR 서열 및 임의로 제3의 LC, 예를 들면, 제2의 CDR5 및 CDR6 및 제3의 LC와 각각 조합된다.

도 2b는 각각의 그룹 중의 임의의 CDR과 유사성을 갖는 상이한 HC 및/또는 LC 서열을 특징으로 하는 8개 그룹의 항체(표 2에서 동정됨)를 도시하고, 임의의 HC/LC 조합, 특히 동일 그룹의 HC 및 LC의 조합을 지지한다.

특히, 독소 교차-중화 항체는 표 1의 VH/VL 중 어느 하나의 조합, 또는 도 2a의 HC 및 LC 중 어느 하나의 조합을 포함할 수 있다.

특히, 항-LukGH 항체는 표 2의 임의의 VH/VL 또는 표 2의 임의의 그룹 1-8의 조합, 또는 도 2b의 임의의 HC 및 LC의 조합, 또는 VH 및 VL의 조합 또는 HC 및 LC의 조합을 포함할 수 있고, 각각은 임의의 그룹 1-8의 동일 그룹으로부터 발생된다.

특히, 항-IGBP 항체는 표 3의 임의의 VH/VL의 조합을 포함할 수 있다.

구체적으로, 기능적 활성 변이체는 아미노산 서열 중의 적어도 하나의 점 돌연변이에서 모체 항체, 예를 들면, 도 1에 나열된 임의의 항체와 상이하다. 구체적으로, 적어도 하나의 점 돌연변이는 하나 이상의 아미노산의 임의의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입이다.

구체적으로, CDR 서열은, 예를 들면, 각각의 CDR 아미노산 서열 중의 점 돌연변이의 수가 0, 1, 2 또는 3인 기능적 활성 CDR 변이체를 수득하는 것과 같은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함할 수 있다.

구체적으로, 항체는 각각의 CDR 서열 또는, 예를 들면, 하나의 CDR 루프 내, 예를 들면, 5 내지 18개 아미노산의 CDR 길이 내, 예를 들면, 5-15개 아미노산 또는 5-10개 아미노산의 CDR 영역 내에 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이를 갖는 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 CDR 돌연변이체를 사용하여 이러한 항체로부터 유도된다. 또는, 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 항체를 제공하기 위해, 하나의 CDR 루프 내, 예를 들면, 5개 미만의 아미노산의 CDR 길이 내에 1 내지 2개의 점 돌연변이가 존재할 수 있다. 특정 CDR 서열은 짧을 수 있고, 예를 들면, CDR2 또는 CDR5 서열일 수 있다. 특정 구현예에 따라서, 기능적 활성 CDR 변이체는 4 또는 5개 미만의 아미노산으로 이루어진 임의의 CDR 서열에 1 또는 2개의 점 돌연변이를 포함한다.

특이적 항체는, 예를 들면, 항체의 친화도를, 예를 들면, 친화도 성숙에 의해 향상시키고/시키거나 동일한 에피토프 또는 모체 항체에 의해 표적화된 에피토프 근처의 에피토프들(에피토프 쉬프트)를 표적화하기 위해 CDR 돌연변이된 항체로서 제공된다.

특정 국면에 따라서, 본원에 기재된 항체는 CDR 및 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 상기 CDR 및 프레임워크 서열 중 적어도 하나는 인간, 인간화, 키메라, 뮤린 또는 친화도 성숙 서열을 포함하고, 바람직하게는 상기 프레임워크 서열은 IgG 항체, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위유형 또는 IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체이다.

특이적 항체는, 예를 들면, 모체 항체의 제조능 또는 내성을 향상시키기 위해, 예를 들면, 낮은 면역원성 잠재성을 갖는 개선된 (돌연변이된) 항체, 예를 들면, 모체 항체와 비교하여 임의의 CDR 서열 및/또는 프레임워크 서열에 돌연변이를 갖는 인간화 항체를 제공하기 위해 프레임워크 돌연변이된 항체로서 제공된다.

따라서, 도 1 또는 2에 나열된 임의의 항체는 개선된 버전을 조작하기 위한 모체 항체로서 사용될 수 있다.

본원에 기재된 항체는 임의로 각각의 신호 서열을 갖거나 갖지 않거나 대안의 신호 또는 리더 서열을 가지면서 도 1 또는 2의 이러한 아미노산 서열을 포함한다.

특정 국면에 따라서, 도 1 또는 2의 서열 각각은 불변 영역에서 말단 연장되거나 결실될 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 또는 C-말단 아미노산의 결실일 수 있다.

구체적으로, 본원에 기재된 임의의 항체는 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 바람직하게는, 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 인간 항체, 중쇄 항체, Fab, Fd, scFv 및 VH, VHH 또는 VL과 같은 단일 도메인 항체, 바람직하게는 인간 IgG1 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 다음 에스. 아우레우스 표적을 특이적으로 인식하는 하나 이상의 항체를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 제제를 추가로 제공하고, 바람직하게는, 상기 제제는 다중특이적 항체인 적어도 하나의 항체와 단일특이적 항체인 적어도 하나의 항체를 포함한다:

a) 알파-독소(Hla), 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나; 및 이하 b), c) 또는 d) 중 적어도 하나:

b) 개별 표적으로서 LukG 또는 LukH 중의 어느 하나, 또는 LukGH 복합체; 및/또는

c) SpA 또는 Sbi 또는 IGBP의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인; 및/또는

d) 항체에 결합하여 OPK를 유도하는 임의의 에스. 아우레우스 표면 단백질.

따라서, 항체 제제는, 예를 들면, 단일특이적 항체의 조합에 의해, 또는 적어도 하나의 다중특이적 항체를 사용하고 임의로 하나 이상의 단일특이적 항체를 추가로 포함함으로써 일련의 선택된 표적을 인식하는 면역 요법제를 조합하여 사용하게 한다.

특정 구현예에 따라서, OPK 표적은 임의의 IGBP 표적, 예를 들면, 단백질 A 항체일 수 있다.

또 하나의 구현예에 따라서, OPK 표적은 IGBP를 표적화하는 것에 대한 대안으로 사용될 수 있다.

구체적으로, 에스. 아우레우스의 OPK를 유도하는 항체(특히, OPK 활성을 갖는 항체)에 결합할 수 있는 임의의 표면 단백질은 다른 독소 표적과 조합하여 본원에 기재된 적합한 표적이다. 따라서, 특정 구현예에 따라서, 항체 제제는 항체에 결합하여 OPK를 유도하기 위해 임의의 에스. 아우레우스 표면 단백질을 특이적으로 표적화한다.

특정 구현예에 따라서, 표면 단백질은 독소 교차-중화 항체와 조합되고, 임의로 항-LukGH 항체와 추가로 조합되는 OPK 활성을 갖는 항체에 의해 표적화된다.

특정 구현예에 따라서, 표면 단백질은 독소 교차-중화 항체와 조합되고, 임의로 항-IGBP 항체와 추가로 조합되는 OPK 활성을 갖는 항체에 의해 표적화된다.

특정 구현예에 따라서, 표면 단백질은 독소 교차-중화 항체와 조합되고, 항-LukGH 항체 및 항-IGBP 항체와 추가로 조합되는 OPK 활성을 갖는 항체에 의해 표적화된다.

도 1:
본원에 사용된 명명법은 다음 의미를 갖는다:
VH CDR1 = CDR1
VH CDR2 = CDR2
VH CDR3 = CDR3
VL CDR4 = CDR4 = VL CDR1
VL CDR5 = CDR5 = VL CDR2
VL CDR6 = CDR6 = VL CDR3
표 1: 독소 교차-중화 mAb의 아미노산 서열(표 1.1a -c) 및 Fab K_D 친화도(표 1.1d)
중쇄 및 경쇄 CDR 서열, FR 서열 및 각각의 FR 및 CDR 서열(서열번호 1-39)의 복합 서열인 전장 서열 정보는 굵고 밑줄 친 글꼴로 표시되는 모체 AB-28 mAb에 대한 아미노산 변화를 나타낸다. Fab K_D친화도는 Sector Immager 2400 기기(Meso Scale Discovery)를 사용하는 MSD 방법에 의해 측정하였다. 전형적으로, 20pM의 비오티닐화 항원을 실온에서 16시간 동안 다양한 농도의 Fab와 함께 배양하고, 미결합된 항원을 고정된 IgG 상에서 포획했다. 예를 들면, 문헌[참조: Estep et al., "High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning", MAbs, Vol. 5(2), pp. 270-278 (2013)]을 참조한다. Fab K_D 친화도는 각 항체 및 각 독소 성분에 대해 pM로 나타낸다.
#AB-28로 지정된 항체는 하나 이상의 변형된 CDR 서열을 갖는 기능적 활성 CDR 변이체, 및 하나 이상의 변형된 FR 서열, 예를 들면, FR1, FR2, FR3 또는 FR4의 서열, 또는 불변 도메인 서열 및/또는 하나 이상의 변형된 CDR 서열을 갖는 기능적 활성 항체 변이체를 생성하기 위한 모체 항체로서 사용된다. 돌연변이 유발에 의해 모체 항체로부터 유도된 변이체 항체는 표 1에 예시되고, #AB-28-3, #AB-28-4, #AB-28-5, #AB-28-6, #AB-28-7, #AB-28-8, #AB-28-9, #AB-28-10, #AB-28-11, #AB-28-12 또는 #AB-28-13으로서 지정된다. 이러한 변이체 항체가 서열번호 39의 공통 VL 서열을 공유하지만, 예를 들면, 기능적으로 활성인 각각의 FR 또는 CDR 서열에 변형을 갖는 변이체 VL 쇄도 또한 사용될 수 있다는 것이 가능하다.
표 2: LukGH 특이적 mAb의 아미노산 서열
범례: 컬럼
A … 서열번호 VH FR1
B … 서열번호 VH CDR1
C … 서열번호 VH FR2
D … 서열번호 VH CDR2
E … 서열번호 VH FR3
F … 서열번호 VH CDR3
G … 서열번호 VH FR4
H … 서열번호 VL FR1
I … 서열번호 VL CDR4
J … 서열번호 VL FR2
K … 서열번호 VL CDR5
L … 서열번호 VL FR3
M … 서열번호 VL CDR6
N … 서열번호 VL FR4
표 2는 8개의 부분(그룹 1-8의 항체에 대해): 표 2.1 내지 2.8로 나누어지고, 표 2.1 내지 2.8 각각은 표 a(VH 서열) 및 b(VL 서열)로 나누어진다.
표 2.1a는 그룹 1의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.1b는 그룹 1의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.2a는 그룹 2의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.2b는 그룹 2의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.3a는 그룹 3의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.3b는 그룹 3의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.4a는 그룹 4의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.4b는 그룹 4의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.5a는 그룹 5의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.5b는 그룹 5의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.6a는 그룹 6의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.6b는 그룹 6의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.7a는 그룹 7의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.7b는 그룹 7의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.8a는 그룹 8의 항체의 VH FR 및 CDR 서열을 나타내고;
표 2.8b는 그룹 8의 항체의 VL FR 및 CDR 서열을 나타낸다.
표 3: IGBP 특이적 mAb의 아미노산 (CDR) 서열
표 3a: VH CDR 서열
표 3b: VL CDR 서열
표 3c: SpA-E 및 SpA 야생형 대 SpA 돌연변이체에 결합하는 선택된 mAb의 친화도
친화도는 다음과 같이 측정하였다. 비오티닐화 SpA-E, SpA-D 및 SpA-D_KKAA는 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성했고, F(ab')₂단편은 실시예 2에 기재된 바와 같이 펩신 소화에 의해 효모 또는 CHO 유래된 IgG로부터 생성하였다. SpA 도메인에 대한 mAb의 결합은 ForteBio Octet Red 기구[Pall Life Sciences]를 사용하여 간섭계로 측정하였고; 비오티닐화 항원(5㎍/ml)을 스트렙타비딘 센서 상에 고정시켜 약 2㎚의 센서 부하량을 수득했다. 용액(PBS, pH 7.2 + 1% BSA) 중에서 항체 F(ab')₂ 단편의 회합 및 해리(50㎚; SpA-E를 갖는 효모 유래 물질에 대해 100nM)는 회합에 대해 10분(SpA-E를 갖는 효모 유래 물질 5분) 및 해리 상에 대해 5분(SpA-E를 갖는 효모 유래 물질 3분) 동안 30℃에서 측정했다. 해리 상수(KD 값)는 Octet 데이터 분석 소프트웨어 버전 7을 사용하여 결합 및 해리 상을 1:1 결합 모델로 동시에 적합화하여 측정된 운동 파라미터((kon 및 koff)에 기초하여 계산했다. WT 대 KKAA 돌연변이체 SpA-D에 대한 개선된 결합은 KD 비로서 표현된다. NB는 SpA-D 돌연변이체에 대한 결합 없슴을 나타낸다.
SpA KKAA와 비교하여 WT SpA에 대한 항-SpA mAb의 선택도의 측정을 위해, SpA-D(서열번호 394) 및 SpA-D KKAA(서열번호 399)에 대한 mAb의 결합은 상기한 바와 같은 비오티닐화 항원을 사용하여 측정했다. SpA-D KKAA는 야생형 도메인에 대해 기재된 바와 같이 재조합적으로 발현시켰고, 음이온 교환 및 크기 배제 크로마토그래피로 정제하고, 상기한 바와 같이 비오티닐화했다. 대부분의 경우, 항-SpA mAb는 SpA-D KKAA를 선호하는 3F6과 대조적으로 KKAA 변이체에 대한 감소된 결합을 나타냈다.
일반적인 프로토콜에 따라서, 친화도 측정은 다음과 같이 수행한다: 친화도 측정은 항원으로서 재조합 IGBP 도메인을 사용하여 간섭계로 수행하고, 항체는 CDR 결합 부위에 의한 항원의 결합 친화도를 측정하기 위한 F(ab')₂또는 F(ab) 단편으로서 생산된다. F(ab')₂ 또는 F(ab) 단편은 재조합 숙주에 의해 발현시키고, 임의로 친화도 측정을 간섭할 수 있는 오염성 물질을 회피하기 위해 추가로 정제시킨다. 항체가 IgG로서 생산되고, F(ab')₂ 제제를 수득하기 위해 펩신에 의해 추가로 소화되면, F(ab')₂제제는 친화도 측정을 간섭할 수 있는 오염성 Fc 단편을 회피하기 위해 임의로 정제시킨다.
특정 예에 따라서, 친화도 측정은 ForteBio Octet Red 기구[Pall Life Sciences]를 사용하여 간섭계로 수행하고; 비오티닐화 항원(5㎍/ml)을 스트렙타비딘 센서 상에 고정시켜 약 2㎚의 센서 부하량을 수득했다. 용액(PBS, pH 7.2 + 1% BSA) 중에서 항체 F(ab')₂ 단편 또는 F(ab) 단편(각각 50 내지 100 및 100 내지 200nM)의 회합 및 해리는 회합 상에 대해 3 내지 10분 및 해리 상에 대해 3 내지 30분 동안 30℃에서 측정했다. 해리 상수(KD 값)는 Octet 데이터 분석 소프트웨어 버전 7을 사용하여 결합 및 해리 상을 1:1 결합 모델로 동시에 적합화하여 측정된 운동 파라미터((kon 및 koff)에 기초하여 계산했다.
도 2:
도 2a: 독소 교차-중화 항체의 아미노산 서열 정보: AB-28, AB-28-3, AB-28-4, AB-28-5, AB-28-6, AB-28-7, AB-28-8, AB-28-9, AB-28-10, AB-28-11, AB-28-12, AB-28-13의 HC(서열번호 40-51), 및 AB-28의 LC(서열번호 52).
도 2b: 선택된 LukGH 특이적 mAb의 HC 및 LC 아미노산 서열
도 2c: 선택된 항체의 중쇄가 나열된다(서열번호 408-418). 모든 항체는 경쇄 10901(서열번호 419)을 공유한다.
10895 HC: 서열번호 408
10895 HC CHO (Q1E ΔK): 서열번호 409
10898 HC: 서열번호 410
10898 HC CHO (Q1E ΔK): 서열번호 411
10899 HC: 서열번호 412
10899 HC CHO (Q1E ΔK): 서열번호 413
10901 HC: 서열번호 414
10901 HC CHO (Q1E ΔK) 서열번호 415
10901 HC CHO QRF 서열번호 416
10901 HC CHO RF 서열번호 417
10901 HC CHO R 서열번호 418
10901 LC 서열번호 419
도 3: 본원에서 지칭된 에스. 아우레우스 독소 서열.
서열번호 53 USA300 TCH1516 균주(Genbank, 수탁 번호 CP000730)의 Hla 뉴클레오티드 서열
서열번호 54: USA300 TCH1516 균주의 Hla 아미노산 서열
서열번호 55 USA300 TCH1516 균주의 LukS 뉴클레오티드 서열
서열번호 56: USA300 TCH1516 균주의 LukS 아미노산 서열
서열번호 57 USA300 TCH1516 균주의 LukF 뉴클레오티드 서열
서열번호 58: USA300 TCH1516 균주의 LukF 아미노산 서열
서열번호 59 USA300 TCH1516 균주의 LukE 뉴클레오티드 서열
서열번호 60: USA300 TCH1516 균주의 LukE 아미노산 서열
서열번호 61 USA300 TCH1516 균주의 LukD 뉴클레오티드 서열
서열번호 62: USA300 TCH1516 균주의 LukD 아미노산 서열
서열번호 63 USA300 TCH1516 균주의 HIgA 뉴클레오티드 서열
서열번호 64: USA300 TCH1516 균주의 HIgA 아미노산 서열
서열번호 65 USA300 TCH1516 균주의 HIgC 뉴클레오티드 서열
서열번호 66: USA300 TCH1516 균주의 HIgC 아미노산 서열
서열번호 67 USA300 TCH1516 균주의 HIgB 뉴클레오티드 서열
서열번호 68: USA300 TCH1516 균주의 HIgB 아미노산 서열
서열번호 69: USA300 TCH1516 균주의 LukH 뉴클레오티드 서열
서열번호 70: USA300 TCH1516 균주의 LukH 아미노산 서열
서열번호 71 USA300 TCH1516 균주의 LukG 뉴클레오티드 서열
서열번호 72: USA300 TCH1516 균주의 LukG 아미노산 서열
서열번호 73 MRSA252 균주(Genbank, 수탁 번호 BX571856)의 LukH 뉴클레오티드 서열
서열번호 74: MRSA252 균주의 LukH 아미노산 서열
서열번호 75 MRSA252 균주의 LukG 뉴클레오티드 서열
서열번호 76: MRSA252 균주의 LukG 아미노산 서열
서열번호 77 MSHR1132 균주(Genbank, 수탁 번호 FR821777)의 LukH 뉴클레오티드 서열
서열번호 78: MSHR1132 균주의 LukH 아미노산 서열
서열번호 79 MSHR1132 균주의 LukG 뉴클레오티드 서열
서열번호 80: MSHR1132 균주의 LukG 아미노산 서열
서열번호 81: H19 균주(Patric, 게놈 ID 72956; Genebank, 수탁 번호 ACSS01000001 내지 ACSS01000063)의 LukH 뉴클레오티드 서열;
서열번호 82: H19 균주의 LukH 아미노산 서열;
서열번호 83: H19 균주의 LukG 뉴클레오티드 서열;
서열번호 84: H19 균주의 LukG 아미노산 서열.
도 4: 에스. 아우레우스 IGBP 및 IGBP 도메인 서열. 다음과 같은 IGBP 도메인의 서열은 항원의 부위 지시된 표지화를 촉진시키는 C-말단 GGC 태그를 함유할 수 있다. 본원에 제공된 서열은 GGC 태그를 갖거나 갖지 않는 IGBP 도메인의 아미노산 서열을 나타내는 것으로 이해된다.
서열번호 377. USA300 TCH1516 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 378. MSSA476 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 379. JH1 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 380. 뉴만(Newman) 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 381. JH9 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 382. MW2 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 383. MRSA252 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 384. Mu3 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 385. N315 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 386. Mu50 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 387. NCTC8325 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 388. COL 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 389. USA300_FPR3757 균주의 SpA 아미노산 서열
서열번호 390. USA300 TCH1516 균주의 Sbi 아미노산 서열
서열번호 391. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 A 아미노산 서열
서열번호 392. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 B 아미노산 서열
서열번호 393. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 C 아미노산 서열
서열번호 394. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 D 아미노산 서열
서열번호 395. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 E 아미노산 서열
서열번호 396. USA300 TCH1516 균주의 Sbi 도메인 I 아미노산 서열
서열번호 397. USA300 TCH1516 균주의 Sbi 도메인 II 아미노산 서열
서열번호 398. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 E 아미노산 서열의 SpA-E_KKAA돌연변이체
서열번호 399. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 D 아미노산 서열의 SpA-D_KKAA돌연변이체
서열번호 340. USA300 TCH1516 균주의 SpA 도메인 D 아미노산 서열의 SpA-D_KK돌연변이체
도 5: 선택된 LukGH mAb의 결합 친화도
도 6: ASN-1 및 ASN-2의 존재하에 재조합 류코시딘으로 인한 용해로부터 인간 PMN의 보호. A: PMN 생존 능력에 대한 개별 독소의 영향; B: 모든 이들 독소의 혼합물에 대한 지시된 항체의 보호 효과.
도 7: 에스. 아우레우스 균주 TCH1516 (A) 및 Hla, HlgABC, LukSF, LukED 및 LukGH를 코딩하는 유전자가 결여된 이의 동종 유전자 결실 돌연변이체 (B), LukGH (C) 및 Hla, HlgABC, LukSF 및 LukED (D)로부터 유래된 세균 배양 상청액의 존재하에 PMN 생존에 대한 ASN-1 및 ASN-2의 상승 효과 및 개별 효과.
도 8: 다양한 에스. 아우레우스 균주로부터 유래된 세균 배양 상청액의 존재하에 PMN 생존에 대한 상이한 Hla-F-성분 교차-반응성 및 항-LukGH mAb의 상승 효과 및 개별 효과. A: USA300 MRSA 균주 SF8300의 CS 중화에서 ASN-1 및 ASN-2의 효과; B: 임상 USA100 MRSA 단리물(ST5-II-t002)의 CS 중화에서 ASN-1 및 ASN-2의 효과, C: USA700 MRSA 단리물 NRS386 (ST72-IVa-t126)의 CS 중화에서 ASN-1 및 ASN-2의 효과; D: 임상 MSSA 단리물 ST8-t334의 CS 중화에서 ASN-1 및 ASN-2의 효과. E: 임상 MSSA 단리물 ST8-t334 및 Hla-F-성분 교차반응성 mAb AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8, AB-28-9 및 LukGH mAb AB-30-3, AB-31, AB-34, AB-34-6 및 AB-32-9의 유도된 CS로 예시된 PMN 생존에 대한 항-LukGH mAb와 함께 상이한 Hla-F-성분 교차 반응성 mAb의 상승 효과.
도 9: 살아 있는 에스. 아우레우스로의 감염 동안 PMN 생존에 대한 ASN-1 및 ASN-2의 상승 효과 및 개별 효과. A: USA300 MRSA 균주 TCH1516 (ST8-t622); B: 임상 USA100 MRSA 단리물 (ST5-II-t002); C: 임상 MSSA 단리물 (ST8-t334).
도 10: 치명적인 균혈증/패혈증 모델에서 항-에스. 아우레우스 mAb로 처리된 마우스의 생존율.

본 발명에 사용되는 바와 같은 "항체"란 용어는 링커 서열의 존재 또는 부재하의 면역글로불린의 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 및/또는 가변 도메인으로서 이해되는 항체 도메인들로 이루어지거나 또는 이를 포함하는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭할 것이다. 폴리펩티드는, 루프 서열에 의해 연결된 항체 도메인 구조의 적어도 2개의 베타-가닥으로 이루어지는 베타-원통 구조를 포함하는 경우의 항체 도메인으로서 이해된다. 항체 도메인은 천연 구조를 갖거나, 또는, 예를 들면, 항원 결합 성질 또는 임의의 다른 성질, 예를 들면, 안정성 또는 기능적 성질, 예를 들면, Fc 수용체 FcRn 및/또는 Fc감마 수용체에의 결합을 변형시키기 위해 돌연변이유발 또는 유도체화에 의해 변형될 수도 있다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 항체는 하나 이상의 항원 또는 상기와 같은 항원의 하나 이상의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 부위를 가지며, 구체적으로 단일 가변 항체 도메인, 예를 들면, VH, VL 또는 VHH의 CDR 결합 부위, 또는 가변 항체 도메인의 쌍, 예를 들면, VL/VH 쌍, VL/VH 도메인 쌍 및 불변 항체 도메인을 포함하는 항체, 예를 들면, Fab, F(ab'), (Fab)₂, scFv, Fv 또는 전장 항체의 결합 부위를 포함한다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 "항체"란 용어는 가변 항체 도메인의 쌍, 예를 들면, VL/VH 쌍, VL/VH 도메인 쌍 및 불변 항체 도메인을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 항체, 예를 들면, 중쇄 항체, Fab, F(ab'), (Fab)₂, scFv, Fd, Fv 또는 전장 항체, 예를 들면, IgG 유형(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 하위유형)의 항체, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체를 포함하여, 특히 단일 가변 항체 도메인, 예를 들면, VH, VL 또는 VHH, 또는 연결 서열 또는 힌지 영역의 존재 또는 부재하의 가변 및/또는 불변 항체 도메인의 조합을 포함하거나 또는 이들로 이루어지는 항체 포맷을 지칭할 것이다. "전장 항체"란 용어는 Fc 도메인 및 천연 항체 단량체에서 통상적으로 발견되는 다른 도메인의 적어도 대부분을 포함하는 임의의 항체 분자를 지칭하는데 사용될 수 있다. 이 어구는 특정 항체 분자가 항체 단편이 아님을 강조하기 위해 본원에 사용된다.

"항체"란 용어는 구체적으로 단리된 형태의 항체를 포함하며, 상기 항체는 상이한 표적 항원에 대해 지시되거나 항체 도메인의 상이한 구조 배열을 포함하는 다른 항체를 실질적으로 함유하지 않는다. 더욱이, 단리된 항체는 상기 단리된 항체와, 예를 들면, 적어도 하나의 다른 항체, 예를 들면, 상이한 특이성을 갖는 모노클로날 항체 또는 항체 단편과의 조합을 함유하는 배합 제제 중에 포함될 수 있다.

"항체"란 용어는 인간 종을 포함한 동물 기원, 예를 들면, 인간, 뮤린, 토끼, 염소, 라마, 소 및 말을 포함한 포유동물, 또는 조류, 예를 들면, 닭의 항체에 적용할 것이며, 이 용어는 특히 동물 기원의 서열, 예를 들면, 인간 서열에 기초하는 재조합 항체를 포함할 것이다.

"항체"란 용어는 또한 상이한 종들의 기원의 서열, 예를 들면, 뮤린 및 인간 기원의 서열을 갖는 키메라 항체에 적용한다.

항체에 관하여 사용된 용어 "키메라"는 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 각각의 한 부분이 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 부류에 속하는 항체의 상응하는 서열에 상동성인 반면, 상기 쇄의 나머지 세그먼트는 또 다른 종 또는 부류의 상응하는 서열에 상동성인 항체들을 지칭한다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 영역은 하나의 포유동물 종으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하는 반면, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체의 서열에 상동성이다. 예를 들면, 상기 가변 영역은, 예를 들면, 인간 세포 제제로부터 유래된 불변 영역과 함께, 비-인간 숙주 유기체로부터 쉽게 입수할 수 있는 B-세포 또는 하이브리도마를 사용하여 현재 공지된 공급원으로부터 유래될 수 있다.

"항체"란 용어는 인간화된 항체에 추가로 적용할 수 있다.

항체에 관하여 사용되는 바와 같은 "인간화된"이란 용어는 비-인간 종의 면역글로불린으로부터 실질적으로 유래된 항원 결합 부위를 갖는 분자를 지칭하며, 여기서 상기 분자의 나머지 면역글로불린 구조는 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열에 기초한다. 상기 항원 결합 부위는 불변 도메인 상에 융합된 완전 가변 도메인을 포함하거나, 또는 가변 도메인 중의 적합한 프레임워크 영역 상에 그래프팅된 상보성 결정 영역(CDR)만을 포함할 수 있다. 항원-결합 부위는 야생형이거나, 또는, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다, 바람직하게는 인간 면역글로불린에 보다 가깝게 닮도록 변형될 수 있다. 인간화된 항체의 일부 형태는 모든 CDR 서열(예를 들면, 마우스 항체로부터의 6개 CDR을 모두 함유하는 인간화된 마우스 항체)을 보존한다. 다른 형태들은 원래 항체에 대해 변형된 하나 이상의 CDR을 갖는다.

"항체"란 용어는 인간 항체에 추가로 적용한다.

항체에 관하여 사용된 용어 "인간"은 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 인간 항체는, 예를 들면, CDR 중에 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예: 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대한 유전자 이식 동물로부터 단리된 항체를 포함한다.

"항체"란 용어는 구체적으로 임의의 부류 또는 하위부류의 항체에 적용한다. 이들 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체는 항체의 주요 부류들 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 할당될 수 있으며, 이들 중 몇몇은 하위부류(이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다.

상기 용어는 추가로 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 구체적으로 재조합 항체에 적용하며, 이 용어는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리되는 모든 항체 및 항체 구조물, 예를 들면, 상이한 기원으로부터의 유전자 또는 서열을 포함하는 동물, 예를 들면, 인간을 포함하는 포유동물로부터 기원하는 항체, 예를 들면, 뮤린, 키메라, 인간화된 항체, 또는 하이브리도마 유래 항체를 포함한다. 추가의 예는 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 또는 항체 또는 항체 도메인의 재조합, 조합적 라이브러리로부터 단리된 항체, 또는 항체 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱(splicing)을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 지칭한다.

"항체"란 용어는 또한 항체의 유도체, 특히 기능적 활성 유도체를 지칭하는 것으로 이해된다. 항체 유도체는 하나 이상의 항체 도메인 또는 항체 및/또는 융합 단백질의 임의의 조합으로서 이해되고, 여기서, 상기 항체의 임의의 도메인은 하나 이상의 다른 단백질, 예를 들면, 다른 항체, 예를 들면, CDR 루프를 포함하는 결합 구조물, 수용체 폴리펩티드 뿐만 아니라 리간드, 스캐폴드 단백질, 효소, 독소 등의 임의의 위치에서 융합될 수 있다. 항체의 유도체는 다양한 화학적 기술, 예를 들면, 공유 결합, 정전기적 상호작용, 디-설파이드 결합 등에 의한 다른 물질에의 회합 또는 결합에 의해 수득할 수 있다. 항체에 결합된 다른 물질은 지질, 탄수화물, 핵산, 유기 및 무기 분자 또는 이들의 임의의 조합(예: PEG, 전구약물 또는 약물)일 수 있다. 특정 구현예에서, 항체는 생물학적으로 허용되는 화합물과의 특이적 상호작용을 가능하게 하는 추가의 태그를 포함하는 유도체이다. 태그가 항체의 그의 표적에의 결합에 대해 부정적인 영향을 미치지 않거나 허용가능한 영향을 미치는 한, 본 발명에 사용가능한 태그에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 태그의 예는 Hls-태그, Myc-태그, FLAG-태그, 스트렙-태그, 칼모듈린-태그, GST-태그, MBP-태그 및 S-태그를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 항체는 표지를 포함하는 유도체이다. 본 발명에 사용된 용어 "표지"는 "표지된" 항체를 생성시키기 위해 항체에 직접 또는 간접적으로 접합되는 검출가능한 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 표지는 자체로 검출가능하고, 예를 들면, 방사성동위원소 표지 또는 형광성 표지이거나, 또는 효소 표지의 경우에는, 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉매화할 수 있다.

본 발명에 기재된 바와 같은 바람직한 유도체는 항원 결합에 관하여 기능적으로 활성이며, 유도체화되지 않은 항체와 같이, 바람직하게는 에스. 아우레우스를 중화시키는 효능을 갖고/갖거나 보호 항체이다.

모체 항체 또는 항체 서열, 예를 들면, 모체 CDR 또는 FR 서열로부터 유도된 항체는 본원에서 특히, 예를 들면, 인실리코 또는 재조합 조작에 의해 또는 그 밖에 화학적 유도체화 또는 합성에 의해 수득되는 돌연변이체 또는 변이체로서 이해된다.

구체적으로, 본원에 기재된 항체로부터 유도된 항체는 CDR 영역 또는 이의 CDR 변이체 중 적어도 하나 이상, 예를 들면, 중쇄 가변 영역의 적어도 3개의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 적어도 3개의 CDR을 포함할 수 있으며, 이때 상기 CDR 및 FR 영역 중 적어도 하나 중의, 또는 상기 HC 또는 LC의 불변 영역 중의 적어도 하나의 점 돌연변이는 기능적으로 활성이고, 예를 들면, 표적 항원과 본질적으로 동일하거나 향상된 결합 특성에 의해 결정된다.

"항체"란 용어는 또한 모체 CDR 서열의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 항체를 포함하는 항체의 변이체 및 모체 항체의 기능적 활성 변이체 항체를 지칭하는 것으로 이해된다.

"변이체"란 용어는 특히, 예를 들면, 특히 특이적 항체 아미노산 서열 또는 영역에서 삽입물을 결실시키거나, 교환하거나, 도입시키거나, 또는, 예를 들면, 항체 안정성, 이펙터 기능 또는 반감기를 조작하기 위한 불변 도메인에서 또는, 예를 들면, 당해 분야에서 이용 가능한 친화도 성숙 기술에 의해 항원 결합 성질을 개선시키기 위한 가변 도메인에서 아미노산 서열을 화학적으로 유도체화하는 돌연변이유발 방법에 의해 수득되는 항체, 예를 들면, 돌연변이체 항체 또는 항체의 단편을 지칭할 것이다. 예를 들면, 무작위화 기술에 의해 수득되는, 목적하는 위치에서 점 돌연변이를 포함하는 임의의 공지된 돌연변이유발 방법이 사용될 수 있다. 일부의 경우에, 위치는, 예를 들면, 항체 서열을 무작위화하기 위해 임의의 가능한 아미노산 또는 바람직한 아미노산의 선택에 의해 무작위로 선택된다. "돌연변이유발"이란 용어는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열을 변경시키기 위한 임의의 당해 분야 인식 기술을 지칭한다. 바람직한 유형의 돌연변이유발은 오류 유발 PCR 돌연변이유발, 포화 돌연변이유발, 또는 다른 부위 지시된 돌연변이유발을 포함한다.

"변이체"란 용어는 구체적으로 기능적 활성 변이체를 포함할 것이다.

본원에 사용된 바와 같은 CDR 서열의 "기능적 활성 변이체"란 용어는 "기능적 활성 CDR 변이체"로서 이해되며, 본원에 사용된 바와 같은 항체의 "기능적 활성 변이체"는 "기능적 활성 항체 변이체"로서 이해된다. 기능적 활성 변이체는 하나 이상의 아미노산의 삽입, 결실 또는 치환, 또는 아미노산 서열 중 하나 이상의 아미노산 잔기, 또는 뉴클레오티드 서열 내 뉴클레오티드, 또는 상기 서열, 예를 들면, CDR 서열의 원위 말단부 중 어느 하나 또는 둘 다에서 N-말단 및/또는 C-말단 1, 2, 3 또는 4개 아미노산, 및/또는 중심 1, 2, 3 또는 4개 아미노산(즉, CDR 서열의 한 가운데)의 화학적 유도체화에 의한 이 서열(모체 항체 또는 모체 서열)의 변형으로부터 생성되는 서열을 의미하며, 이 변형은 이 서열의 활성에 영향을 미치지 않고, 특히 손상시키지 않는다. 선택된 표적 항원에 대해 특이성을 갖는 결합 부위의 경우에, 항체의 기능적 활성 변이체는, 예를 들면, 특정 에피토프에 대한 미세한 특이성, 친화도, 결합능, Kon 또는 Koff 비율 등을 변경하도록 변화될 수 있지만, 여전히 소정의 결합 특이성을 가질 것이다. 예를 들면, 친화도 성숙 항체는 구체적으로 기능적 활성 변이체 항체로서 이해된다. 따라서, 친화도 성숙 항체에서 변형된 CDR 서열은 기능적 활성 CDR 변이체로서 이해된다. 추가의 변형이, 예를 들면, 더 많은 독소 또는 독소 성분(예: 상이한 균주로부터 발생하는 상이한 형태의 독소 또는 독소 변이체)을 표적화하거나, 모체 항체 외에 더 많은 상이한 항원(IGBP의 도메인)을 표적화하거나, 하나 이상의 표적과 이의 반응성을 증가시키도록 교차-특이성을 확장시키기 위해 돌연변이유발을 통해 수행될 수 있다. 기능적 활성의 특정 지표는 세포 막, 특히 포스포콜린에 대한 임의의 독소 또는 독소 성분 또는 이종이량체, 예를 들면, LukGH 복합체 또는 이량체의 결합을 억제하기 위한 경쟁적 결합으로서 간주된다.

본원에 기재된 바람직한 항체는 개별적인 항원에 높은 친화도로, 특히 높은 온 비율(on rate) 및/또는 낮은 오프 비율(off rate), 또는 높은 결합능으로 결합한다. 항체의 결합 친화도는 일반적으로 항원 결합 부위의 절반이 점유되는, 해리 상수(Kd 또는 K_D)로서 공지된 항체의 농도에 의해 특성화한다. 일반적으로, 결합제는 K_D<10^-8 M, 바람직하게는 K_D<10^-9 M을 갖는 높은 친화도 결합제로 간주되고, K_D<10^-10 M이 더욱 더 바람직하다.

그러나, 특히 바람직한 구현예에서, 개별적 항원 결합 친화도는, 예를 들면, 적어도 2개의 항원에 결합하는 경우, 예를 들면, 10^-6 미만, 10^-8 M 이하의 K_D를 갖는 중간 친화도이다.

중간 친화도 결합제가 본 발명에 따라서, 바람직하게는, 필요한 경우, 친화도 성숙 과정과 함께 제공될 수 있다.

친화도 성숙은 표적 항원에 대해 증가된 친화도를 갖는 항체가 생성되는 과정이다. 본원에 개시된 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 친화도 성숙 항체를 생성시키기 위해서 당해 분야에서 이용 가능한 친화도 성숙 라이브러리를 제조하고/하거나 사용하는 임의의 하나 이상의 방법을 사용할 수 있다. 예시적인 이러한 친화도 성숙 방법 및 용도, 예를 들면, 무작위 돌연변이유발, 세균 돌연변이 균주 계대배양, 부위-지시된 돌연변이유발, 돌연변이 다발점 표적화, 인색한 돌연변이유발, 항체 셔플링, 경쇄 셔플링, 중쇄 셔플링, CDR1 및/또는 CDR1 돌연변이유발, 및 본원에 개시된 본 발명의 다양한 구현예에 따르는 실행 방법 및 용도에 따르는 친화도 성숙 라이브러리를 생성시키고 사용하는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Prassler et al. (2009); Immunotherapy, Vol. 1(4), pp. 571-583; Sheedy et al. (2007), Biotechnol. Adv., Vol. 25(4), pp. 333-352; WO2012/009568; WO2009/036379; WO2010/105256; US2002/0177170; WO2003/074679]에 개시된 것들을 포함한다.

아미노산 돌연변이유발을 포함한 항체의 구조적 변화에 의해, 또는 면역글로불린 유전자 세그먼트 중의 체세포 돌연변이의 결과로서, 항원에 대한 결합 부위의 변이체가 생성되고 더 큰 친화도를 위해 선택된다. 친화도 성숙 항체는 모체 항체보다 수 로그배 더 큰 친화도를 나타낼 수 있다. 단일 모체 항체는 친화도 성숙에 적용시킬 수 있다. 대안적으로, 표적 항원에 대한 유사한 결합 친화도를 갖는 항체의 풀은 친화도 성숙 단일 항체 또는 이러한 항체의 친화도 성숙 풀을 수득하기 위해 변화된 모체 구조물로서 간주될 수 있다.

본원에 기재된 항체의 바람직한 친화도 성숙 변이체는 적어도 2배의 결합 친화도 증가, 바람직하게는 적어도 5배, 바람직하게는 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 50배, 또는 바람직하게는 적어도 100배의 증가를 나타낸다. 친화도 성숙은 모체 분자의 각 라이브러리를 사용하는 선택 캠페인의 과정에 사용할 수 있으며, 이때 본 발명의 항체를 수득하기 위한 중간 결합 친화도를 갖는 항체는 결합 친화도 K_D<10^-8 M의 특이적 표적 결합 성질을 갖는다. 대안적으로, 친화도는 10^-9 M 미만, 바람직하게는 10^-10 M 미만 또는 심지어 10^-11 M 미만, 가장 바람직하게는 피코몰 범위의 K_D에 상응하는 높은 값을 수득하도록 본 발명에 따르는 항체의 친화도 성숙에 의해 훨씬 더 증가시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 결합 친화도는 친화도 ELISA 검정에 의해 측정된다. 특정 구현예에서, 결합 친화도는 비아코어(BIAcore), 포르테바이오(ForteBio) 또는 MSD 검정에 의해 측정된다. 특정 구현예에서, 결합 친화도는 동적 방법에 의해 측정된다. 특정 구현에에서, 결합 친화도는 평형/용액 방법에 의해 측정된다.

기능적 활성은 바람직하게는 세포용해성 독소에 대한 항체의 중화 효능을 측정하기 위한 검정에서 측정된다, 예를 들면, 소정의 독소에 감염될 가능성이 있는 세포의 증가된 생존 능력 또는 기능성을 측정함으로써 표준 검정에서 측정된다. 에스. 아우레우스 임상 단리물의 배양 상청액에 또는 살아있는 에스. 아우레우스에 의해 존재하는 천연 세포독소인 재조합 류코시딘으로 인한 용해로부터 인간 PMN의 보호를 측정하기 위한 특정 시험은 실시예 단락에 기재된다.

예를 들면, 기능적 활성은 항체가 세포 기반 검정에서, 100:1 미만의 mAb:독소 비(mol/mol), 바람직하게는 50:1 미만, 바람직하게는 25:1 미만, 바람직하게는 10:1 미만, 더욱 바람직하게는 1:1 미만의 IC50으로 시험관내 중화 효능을 나타내는 경우에 측정된다. 중화는 전형적으로 항체를 포함하거나 포함하지 않는 생존 세포의 퍼센트로 표시된다. 매우 강력한 항체의 경우, 중화 효능을 표현하는 바람직한 방법은 항체:독소 몰 비이고, 여기서 낮은 값은 높은 효능에 상응한다. 10 미만의 값은 높은 기능적 활성을 정의한다. 임의로, 값은 가장 엄격한 검정에서 1 내지 10이다.

전형적으로, 변이체의 기능적 활성은, 그들이 비교가능한 (모체 또는 비변형된) 항체와 실질적으로 동일한 기능적 활성 또는 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는 경우에 입증된다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 동일한 기능적 활성" 또는 "실질적으로 동일한 생물학적 활성"은 비교가능한 또는 모체 항체에 대해 측정된 활성의 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 100%, 또는 적어도 125%, 또는 적어도 150%, 또는 적어도 175%, 또는, 예를 들면, 200% 이하인 실질적으로 동일한 활성에 의해 지시되는 바와 같은 활성을 지칭한다.

본원에 개시된 바와 같은 바람직한 변이체 또는 유도체는 바람직하게는, 예를 들면, 적어도 2 로그, 바람직하게는 적어도 3 로그의 K_D 값 차이로, 개별적 표적에 특이적으로 결합하고 표적 항원이 아닌 다른 항원에는 현저하게 결합하지 않는 효능을 갖는 항원 결합에 관하여 기능적으로 활성이다. 기능적 활성 변이체에 의한 항원 결합은 전형적으로 손상되지 않고, 모체 항체 또는 서열, 또는 서열 변이체를 포함하는 항체와 대략 실질적으로 동일한 결합 친화도에 상응하며, 예를 들면, 2 로그 미만, 바람직하게는 3 로그 미만의 K_D 값 차이를 갖지만, 예를 들면, 적어도 1 로그, 바람직하게는 적어도 2 로그의 K_D 값 차이로 훨씬 더 개선된 친화도의 가능성을 갖는다.

LukGH 복합체의 특이적 표적화에 의해 결정된 기능적 활성은 구체적으로 개별적 독소 LukG 및 LukH에 비해 LukGH 복합체의 우선적 결합에 의해 추가로 특성화된다. 이종이량체성 또는 올리고머성 LukGH 항원에 대한 본원에 기재된 항-LukGH 항체의 결합은, 예를 들면, 차등 친화도 또는 적어도 1 또는 2 로그의 K_D 값 차이로 특성화된 바와 같이, 분리된 (단량체성) LukG 또는 LukH 중의 어느 하나 또는 둘 다의 결합과 비교하여 특이적으로 향상된다.

바람직한 구현예에서, 모체 항체의 기능적 활성 변이체는

a) 상기 항체의 생물학적 활성 단편이고, 상기 단편은 분자의 서열의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 97%, 98% 또는 99%를 포함하며;

b) 적어도 하나의 아미노산 치환, 부가 및/또는 결실에 의해 항체로부터 유도되고, 여기서 상기 기능적 활성 변이체는 분자 또는 그의 부분에 대한 서열 동일성을 갖고, 예를 들면, 적어도 50% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성의 항체를 갖고/갖거나;

c) 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체 및 추가로 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 이종인 적어도 하나의 아미노산 또는 뉴클레오티드로 이루어진다.

본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따르는 항체의 기능적 활성 변이체는 상기한 변이체와 본질적으로 동일하지만, 상이한 종의 상동성 서열로부터 유래된다는 점에서 각각 이의 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열과 상이하다. 이들은 천연 변이체 또는 유사체라 지칭된다.

"기능적 활성 변이체"란 용어는 또한 천연 대립유전자 변이체 뿐만 아니라 돌연변이체 또는 임의의 다른 비-천연(예: 합성 또는 인공) 항체, 또는 변이체, 예를 들면, 인공 항체 라이브러리로부터 유도된 항원 결합 서열을 포함하는 것들을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 대립유전자 변이체는 폴리펩티드의 생물학적 기능을 본질적으로 변경시키지 않는 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가를 가짐을 특징으로 하는 (폴리)펩티드의 대안적인 형태이다.

기능적 활성 변이체는 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열 중의 서열 변경에 의해, 예를 들면, 하나 이상의 점 돌연변이에 의해 수득할 수 있고, 여기서 상기 서열 변경은 본 발명과 함께 사용될 때 변경되지 않은 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열의 기능을 유지하거나 개선시킨다. 이러한 서열 변경은 (보존적) 치환, 부가, 결실, 돌연변이 및 삽입을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.

특정 기능적 활성 변이체는 CDR 변이체이다. CDR 변이체는 CDR 영역 중의 적어도 하나의 아미노산에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형은 아미노산 서열의 화학적 또는 부분적 변경일 수 있고, 이 변경은 변이체가 변경되지 않은 서열의 생물학적 특징을 유지할 수 있게 한다. CDR 아미노산 서열의 부분적 변경은 1개 내지 다수의 아미노산, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산의 결실 또는 치환에 의하거나, 또는 1개 내지 다수의 아미노산, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산의 부가 또는 삽입에 의하거나, 또는 1개 내지 다수의 아미노산, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산의 화학적 유도체화에 의하거나, 또는 이들의 조합에 의할 수 있다. 아미노산 잔기에서 치환은 보존적 치환일 수 있다, 예를 들면, 대안적인 소수성 아미노산을 하나의 소수성 아미노산으로 치환시킬 수 있다.

보존적 치환은 측쇄 및 화학적 성질에 관련된 아미노산 계열 내에서 발생하는 것들이다. 이러한 계열의 예는 염기성 측쇄, 산성 측쇄, 비-극성 지방족 측쇄, 비-극성 방향족 측쇄, 하전되지 않은 극성 측쇄, 작은 측쇄, 큰 측쇄 등을 갖는 아미노산들이다.

점 돌연변이는 특히, 상이한 아미노산에 대한 하나 이상의 단일 (비-보존적) 또는 이중 아미노산의 치환 또는 교환, 결실 또는 삽입에서 조작되지 않은 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열의 발현을 초래하는 폴리뉴클레오티드의 조작으로서 이해된다.

바람직한 점 돌연변이는 동일한 극성 및/또는 전하를 갖는 아미노산의 교환을 지칭한다. 이에 관하여, 아미노산은 64개 삼중 코돈에 의해 코딩되는 20개의 천연 아미노산을 지칭한다. 이들 20개 아미노산은 중성 전하, 양전하 및 음전하를 갖는 것들로 분류할 수 있다:

"중성" 아미노산은 각각의 3개 문자 및 단일 문자 코드 및 극성과 함께 하 기에 나타낸다:

알라닌: (Ala, A) 비극성, 중성;

아스파라긴: (Asn, N) 극성, 중성;

시스테인: (Cys, C) 비극성, 중성;

글루타민: (Gln, Q) 극성, 중성;

글리신: (Gly, G) 비극성, 중성;

이소류신: (Ile, I) 비극성, 중성;

류신: (Leu, L) 비극성, 중성;

메티오닌: (Met, M) 비극성, 중성;

페닐알라닌: (Phe, F) 비극성, 중성;

프롤린: (Pro, P) 비극성, 중성;

세린: (Ser, S) 극성, 중성;

트레오닌: (Thr, T) 극성, 중성;

트립토판: (Trp, W) 비극성, 중성;

티로신: (Tyr, Y) 극성, 중성;

발린: (Val, V) 비극성, 중성; 및

히스티딘: (His, H) 극성, 양성(10%) 중성(90%).

"양으로" 하전된 아미노산은 다음과 같다:

아르기닌: (Arg, R) 극성, 양성; 및

리신: (Lys, K) 극성, 양성.

"음으로" 하전된 아미노산은 다음과 같다:

아스파르트산: (Asp, D) 극성, 음성; 및

글루탐산: (Glu, E) 극성, 음성.

본 발명에 기재된 항체 서열 및 상동체에 관하여 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)"는, 필요한 경우, 최대의 서열 동일성 퍼센트를 성취하도록 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후에, 서열 동일성의 부분으로서 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않으면서, 특정한 폴리펩티드 서열 중의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 중의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 당업자들은 비교되는 서열들의 전장에 걸쳐 최대의 정렬을 성취하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기에 적합한 파라미터를 결정할 수 있다.

항체 변이체는 구체적으로, 예를 들면, 당공학(glycoengineering)에 의해 생성된 특정 글리코실화 패턴을 갖는 상동체, 유사체, 단편, 변형 또는 변이체를 포함하는 것으로 이해되며, 이는 기능적이고, 예를 들면, 특정 표적에 결합하고 기능적 성질들을 갖는 기능적 등가물로서 작용할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 바람직한 변이체는 항원 결합에 대하여 기능적으로 활성이고, 바람직하게 에스. 아우레우스를 중화시키는 효능을 갖고/갖거나 보호 항체이다.

본원에 기재된 항체는 Fc 이펙터 기능을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있다. 작용 방식은 주로 Fc 이펙터 기능이 결여된 중화 항체에 의해 매개되지만, Fc는 보체를 모집하며, 면역 복합체의 형성을 통한 순환으로부터 표적 항원, 예를 들면, 독소의 제거를 도울 수 있다.

특이적 항체는 활성 Fc 부분이 없을 수 있으며, 따라서 항체의 Fc 부분을 함유하지 않거나 Fc감마 수용체 결합 부위를 함유하지 않는 항체 도메인으로 구성되거나, 또는, 예를 들면, Fc 이펙터 기능을 감소시키는, 특히 ADCC 및/또는 CDC 활성을 없애거나 감소시키는 변형에 의해 Fc 이펙터 기능이 결여된 항체 도메인을 포함할 수 있다. 대안의 항체는, Fc 이펙터 기능을 증가시키는, 특히 ADCC 및/또는 CDC 활성을 증대시키는 변형을 포함하도록 조작될 수 있다.

이러한 변형은 Fc 이펙터 기능의 감소 또는 증가를 달성하기 위해 돌연변이유발, 예를 들면, Fc감마 수용체 결합 부위의 돌연변이에 의해 또는 항체 포맷의 ADCC 및/또는 CDC 활성을 방해하는 유도체 또는 제제에 의해 수행될 수 있다.

Fc 이펙터 기능의 현저한 감소는 전형적으로, ADCC 및/또는 CDC 활성에 의해 측정시 변형되지 않은 (야생형) 포맷의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 Fc 이펙터 기능을 지칭하는 것으로 이해된다.

Fc 이펙터 기능의 현저한 증가는 전형적으로, ADCC 및/또는 CDC 활성에 의해 측정시 변형되지 않은 (야생형) 포맷의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 40% 또는 50%의 Fc 이펙터 기능의 증가를 지칭하는 것으로 이해된다.

항체 서열에 관하여 "당공학" 변이체란 용어는 당공학의 결과로서 변형된 면역원성 또는 면역조절성(예: 소염성) 성질, ADCC 및/또는 CDC를 갖는 글리코실화 변이체를 지칭할 것이다. 모든 항체는 중쇄 불변 영역 중의 보존된 위치에 탄수화물 구조를 함유하며, 이때 각각의 이소타입은 단백질 조립, 분비 또는 기능적 활성에 가변적으로 영향을 미치는 N-연결된 탄수화물 구조의 독특한 배열을 갖는다. IgG1 유형 항체는, 각각의 CH2 도메인 중의 Asn297에 보존된 N 연결된 글리코실화 부위를 갖는 당단백질이다. Asn297에 부착된 2개의 복합 바이-안테나리 올리고사카라이드가 상기 CH2 도메인 사이에 묻혀 폴리펩티드 주쇄와의 광범위한 접촉부를 형성하고, 그의 존재는 항체가 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC)과 같은 이펙터 기능을 매개하는데 필수적이다. N297에서, 예를 들면, N297의, 예를 들면, A로의 돌연변이를 통해, 또는 T299에서 N-글리칸의 제거는 전형적으로 감소된 ADCC와 함께 비당화된(aglycosylated) 항체 포맷을 생성시킨다. 구체적으로, 본원에 기재된 항체는 글리코실화되거나 당공학에 의해 변형되거나 비당화된 항체일 수 있다.

항체 글리코실화에 있어서 주요한 차이가 세포주 사이에서 발생하고, 심지어 최소한의 차이가 상이한 배양 조건하에서 성장된 소정의 세포주에 대해 관찰된다. 세균 세포에서 발현은 전형적으로 비당화된 항체를 제공한다. 이등분 GlcNAc의 형성을 촉매화하는 글리코실트랜스퍼라제, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII)의 테트라사이클린-조절 발현을 갖는 CHO 세포는 개선된 ADCC 활성을 갖는 것으로 보고되었다[참조: Umana et al., 1999, Nature Biotech. 17:176-180]. 숙주 세포의 선택 외에, 항체의 재조합 생성 동안 글리코실화에 영향을 미치는 인자는 성장 방식, 배지 제형, 배양 밀도, 산소화, pH, 정제 구조 등을 포함한다.

"항원-결합 부위" 또는 "결합 부위"란 용어는 항원 결합에 관여하는 항체의 부분을 지칭한다. 항원 결합 부위는 중("H") 및/또는 경("L")쇄의 N-말단 가변("V") 영역, 또는 이의 가변 도메인의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. "초가변 영역"이라 지칭되는 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내 3개의 고도로 갈라진 신장부가 프레임워크 영역으로서 공지된 보다 보존된 측면 신장부들 사이에 삽입된다. 항원-결합 부위는 결합된 에피토프 또는 항원의 3차원 표면에 상보성인 표면을 제공하고, 초가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"이라 지칭된다. CDR에 통합된 결합 부위는 본원에서 또한 "CDR 결합 부위"라 지칭된다.

구체적으로, 본원에 언급된 바와 같은 CDR 서열은 카바트 명명법에 따라 결정된 바와 같은 항체의 아미노산 서열들로서 이해된다(참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed. Public Health Service, U.S. Department of Health and Human Services. (1991)).

본원에서 "표적" 또는 "표적 항원"이란 용어와 상호교환가능하게 사용되는 "항원"이란 용어는 항체 결합 부위에 의해 인식되는 전체 표적 분자 또는 이러한 분자의 단편을 지칭할 것이다. 구체적으로, 면역학적으로 관련된 "에피토프", 예를 들면, B-세포 에피토프 또는 T-세포 에피토프로서 일반적으로 지칭되는 항원의 하위구조, 예를 들면, 폴리펩티드 또는 탄수화물 구조는 이러한 결합 부위에 의해 인식될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "에피토프"란 용어는 특히 항체의 결합 부위에 대한 특정 결합 파트너를 완벽하게 구성하거나 또는 특정 결합 파트너의 부분일 수 있는 분자 구조를 지칭한다. 에피토프는 탄수화물, 펩티드 구조, 지방산, 유기, 생화학적 또는 무기 물질 또는 이의 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 에피토프가 펩티드 구조, 예를 들면, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 중에 포함되는 경우, 이는 대개 적어도 3개의 아미노산, 바람직하게는 5 내지 40개의 아미노산, 보다 바람직하게는 약 10 내지 20개의 아미노산을 포함할 것이다. 에피토프는 선형 또는 배좌 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 또는 탄수화물 쇄의 1차 서열의 단일 세그먼트로 구성된다. 선형 에피토프는 연속적이거나 또는 중첩될 수 있다.

배좌 에피토프는 폴리펩티드를 함께 폴딩시킴으로써 3차 구조를 형성하는 아미노산 또는 탄수화물로 구성되며, 아미노산은 선형 서열에서 반드시 서로 인접할 필요는 없다. 구체적으로 및 폴리펩티드 항원에 관하여, 배좌 또는 불연속 에피토프는 1차 서열에서 분리되었지만 폴리펩티드가 천연 단백질/항원으로 폴딩되는 경우 분자의 표면상에서 일치하는 구조로 조립되는 2개 이상의 별도의 아미노산 잔기의 존재를 특징으로 한다. 구체적으로, 배좌 에피토프는 비-선형 정렬인, 즉 잔기들이 폴리펩티드 서열의 길이를 따라 비연속적인 방식으로 이격되거나 그룹화되는 일련의 아미노산 잔기들로 구성되는 에피토프이다. 이러한 배좌 에피토프는 아미노산 잔기들을 접촉시킴으로써 및/또는 결정학적 분석, 예를 들면, 특이적 항체 또는 Fab 단편에 의해 결합된 에피토프의 면역 복합체에 의해 형성된 결정의 분석에 의해 결정된 바와 같은 특정 구조 좌표를 갖는 3차원 구조를 특징으로 한다.

본원에서 용어 "에피토프"는 특히 항체에 의해 인식되는 단일 에피토프, 또는 각각 교차 반응성 항체에 의해 인식되는 일련의 에피토프 변이체를 지칭할 것이다.

본원에 기재된 독소 교차-중화 항체는 독소의 림 도메인, 특히 가용성 독소 단량체 또는 독소 성분을 특이적으로 인식하는 교차-반응성 항체이다. 림 도메인은 숙주 원형질막의 외부 리플릿에 병치되는 독소의 도메인으로서 이해되고, 이 림 도메인은 세포 막 결합에 관여한다. 따라서, 림 영역은 막 앵커로서 작용한다. 따라서, 림 영역 또는 림 도메인에 위치하는, 본원에 기재된 항체에 의해 표적화된 에피토프는 면역관련성, 즉 능동 또는 수동 면역요법에 의한 보호와 관련될 가능성을 갖는다.

본원에 기재된 항-LhkGH 항체는 LukG 독소, 특히 LukH 독소와 복합되어 LukGH 복합체 또는 LukGH 이종이량체를 형성하는 LukG의 림 도메인을 특이적으로 인식한다. 림 도메인은 숙주 원형질막의 외부 리플릿에 병치되는 독소의 도메인으로서 이해되고, 이 림 도메인은 세포 막 결합에 관여한다. 따라서, 림 영역은 막 앵커로서 작용한다. 따라서, 림 영역 또는 림 도메인에 위치하는, 본 발명의 항체에 의해 표적화된 에피토프는 면역관련성, 즉 능동 또는 수동 면역요법에 의한 보호와 관련될 가능성을 갖는다.

본 발명은 구체적으로, 예를 들면, 교차-반응성 발견 선택 구조에 의해 다중 특이성을 갖는 중화 항체를 동정하는 과정에 의해 수득되는 교차-반응성 항체를 사용한다. 따라서, 2개의 표적, 표적 A 및 B와 반응성을 나타내는 항체들을 포함하는 항체 라이브러리를 먼저 상기 표적 중 하나, 예를 들면, 표적 A와의 반응성을 위해 선택한 다음, 다른 표적, 예를 들면, 표적 B와의 반응성을 위해 선택할 수 있다. 각각의 연속적인 선택 라운드는 두 표적 모두에 대해 생성되는 풀의 반응 강도를 강화시킨다. 따라서, 이 방법은 2개의 상이한 표적에 대해 지시된 교차-반응성, 및 병원체를 교차-중화시키는 잠재성을 갖는 항체를 동정하는 데 특히 유용하다. 상기 방법은, 추가의 표적(들)에 대한 추가의 농축 라운드를 포함시킴으로써 추가의 표적들에 대해 반응성을 보이는 항체를 동정하는 데까지 확장시킬 수 있다.

일부의 경우에, 교차-반응성 항체는 단일 항원에 대한 스크리닝을 통해 드러난다. 교차-반응성 클론의 단리 가능성을 증가시키기 위해서, 다중 항원에 대한 점진적인 스크리닝에 의한 다중 선택압을 적용할 것이다. 특정 mAb 선택 전략은 상이한 독소 성분들 또는 상이한 독소 변이체, 또는 상이한 IGBP 도메인을 교호 방식으로 사용한다. 예를 들면, 중화성 항-Hla mAb는 에스. 아우레우스 감염 동안 2성분 독소의 주요 표적을 나타내는 인간 호중구 상의 PVL 또는 PVL 유사 독소에 대한 결합에 대해 시험한다.

도면에 제공된 각 서열을 사용하는 재조합 기술에 의해 생성된 재조합 독소 또는 IGBP 도메인, 또는 에스. 아우레우스 배양 상청액으로부터 단리된 독소는 항체를, 예를 들면, W02012/009568; W02009/036379; W02010/105256; US2002/0177170; W02003/074679에 개시된 바와 같은 효모계 항체 제시 라이브러리로부터 선택하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 항체는, 예를 들면, 효모 디스플레이된 항체 라이브러리로부터 선택될 수 있다[참조: Blaise L, Wehnert A, Steukers MP, van den Beucken T, Hoogenboom HR, Hufton SE. Construction and diversification of yeast cell surface displayed libraries by yeast mating: application to the affinity maturation of Fab antibody fragments. Gene. 2004 Nov 24;342(2):211-8; Boder ET, Wittrup KD. Yeast surface display for screening combinatorial polypeptide libraries. Nat Biotechnol. 1997 Jun;15(6):553-7; Kuroda K, Ueda M. Cell surface engineering of yeast for applications in white biotechnology. Biotechnol Lett. 2011 Jan;33(1):1-9. doi: 10.1007/s10529-010-0403-9. Review; Lauer TM, Agrawal NJ, Chennamsetty N, Egodage K, Helk B, Trout BL. Developability index: a rapid in silico tool for the screening of antibody aggregation propensity. J Pharm Sci. 2012 Jan;101(1):102-15; Orcutt K.D. and Wittrup K.D. (2010), 207-233　doi: 10.1007/978-3-642-01144-3_15; Rakestraw JA, Aird D, Aha PM, Baynes BM, Lipovsek D. Secretion-and-capture cell-surface display for selection of target-binding proteins. Protein Eng Des Sel. 2011 Jun;24(6):525-30; 미국 특허 제6,423,538호; 미국 특허 제6,696,251호; 미국 특허 제6,699,658호; 공개된 PCT 출원 공보 제WO2008118476호].

어느 경우든, 교차-반응성은 당해 분야에 공지된 항체 최적화 방법에 의해 추가로 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 면역글로불린 쇄의 가변 영역 중 특정 영역은 경쇄 셔플링, 목적 돌연변이유발, CDR 융합, 및 선택된 CDR 및/또는 프레임워크 영역의 지시된 돌연변이유발을 포함하는 하나 이상의 최적화 전략에 적용할 수 있다.

목적하는 중화 성질을 갖는 항체를 동정하기 위한 스크리닝 방법은 표적 세포에 대한 독소 결합의 억제, 이령체 또는 올리고머 형성의 억제, 기공 형성의 억제, 세포 용해의 억제, 사이토카인, 림포카인 및 임의의 전염증성 신호전달의 유도의 억제 및/또는 동물에 대한 생체내 효과(사망, 용혈, 지나친 염증, 기관 기능장애)의 억제일 수 있다. 반응성은, 예를 들면, 표준 검정을 사용하여 목적하는 독소에 대한 직접 결합에 기초하여 평가할 수 있다.

일단 목적하는 성질을 갖는 교차-중화 항체가 동정되었으면, 상기 항체에 의해 인식되는 우세한 에피토프 또는 에피토프들을 결정할 수 있다. 에피토프 맵핑 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Epitope Mapping: A Practical Approach, Westwood and Hay, eds., Oxford University Press, 2001]에 개시되어 있다.

항체 또는 항체 단편은, 예를 들면, 하이브리도마 기술 또는 재조합 DNA 기술을 포함하는 당해 기술 분야에 익히 공지된 방법에 의해 생성시킬 수 있다.

하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적합한 숙주 동물, 예를 들면, 햄스터를 면역시켜, 면역화에 사용된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 이끌어낸다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역시킬 수 있다. 이어서, 림프구를 적합한 융합제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성시킨다.

하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지를 항원에 대해 지시된 모노클로날 항체의 생산에 대해 검정한다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생산된 모노클로날 항체의 결합 특이성은 면역침전에 의해 또는 시험관내 결합 검정, 예를 들면, 방사성면역검정(RIA) 또는 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 측정된다.

재조합 모노클로날 항체는, 예를 들면, 필요한 항체 쇄를 코딩하는 DNA를 단리시키고 재조합 숙주 세포를 익히 공지된 재조합 발현 벡터, 예를 들면, 항체 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 본 발명의 플라스미드 또는 발현 카세트(들)를 사용하여 발현을 위한 코딩 서열로 형질감염시킴으로써 생성시킬 수 있다. 재조합 숙주 세포는, 예를 들면, 세포 배양물 중의 동물 또는 인간 세포주를 포함하는 원핵생물 및 진핵생물 세포일 수 있다.

특정 국면에 따라서, 코딩 뉴클레오티드 서열은 항체를 인간화시키거나, 친화도 또는 항체의 다른 특성을 개선시키기 위한 유전자 조작을 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 항체가 인간의 임상 시험 및 치료에 사용되는 경우, 불변 영역은 인간 불변 영역에 보다 가깝게 닮도록 조작하여 면역 반응을 피할 수 있다. 항체 서열을, 표적 독소에 대해 더 큰 친화도를 수득하고 에스. 아우레우스에 대해 보다 큰 효능을 수득하기 위해서 유전자 조작하는 것이 바람직할 수 있다. 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 변화가 항체에 대해 수행될 수 있고, 표적 항원에 대한 이의 결합 능력을 여전히 유지할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

다양한 수단에 의한 항체 분자의 생성은 일반적으로 충분히 이해되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6331415호(Cabilly et al.)는 중쇄 및 경쇄가 단일 벡터 또는 단일 세포 중 2개의 별도의 벡터로부터 동시에 발현되는 항체의 재조합 생성 방법을 기재한다. 문헌[참조: Wibbenmeyer et al., (1999, Biochim Biophys Acta 1430(2):191-202)] 및 문헌[참조: Lee and Kwak (2003, J. Biotechnology 101 :189-198)]은 이. 콜라이(E. coli)의 별도의 배양물에서 발현된 플라스미드를 사용하여 별도로 생성된 중쇄 및 경쇄로부터 모노클로날 항체를 생성시키는 방법을 기재한다. 항체의 생성에 관련된 다양한 다른 기술들이, 예를 들면, 문헌[참조: Harlow, et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)]에 제공된다.

경우에 따라, 예시된 항체 중 어느 하나를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 발현 또는 증식을 위해 벡터로 클로닝시킬 수 있다. 항체를 코딩하는 서열은 숙주 세포 중 벡터에 유지시킬 수 있고, 이어서 숙주 세포는 장래의 사용을 위해 확대시키고 동결시킬 수 있다. 세포 배양물 중의 재조합 모노클로날 항체의 생성은 당해 분야에 공지된 수단에 의해 B 세포로부터 항체 유전자의 클로닝을 통해 수행될 수 있다.

모노클로날 항체는 전형적으로 배양물 중에서 연속 세포주에 의해 항체 분자를 생성시키는 임의의 방법을 사용하여 생성시킨다. 모노클로날 항체의 제조에 적합한 방법들의 예는 하이브리도마 방법[참조: Kohler et al., (1975, Nature 256:495-497)] 및 인간 B-세포 하이브리도마 방법[참조: Kozbor, 1984, J. Immunol. 133:3001; 및 Brodeur et al., 1987, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, (Marcel Dekker, Inc., New York), pp. 51-63]을 포함한다.

항체에 관하여 본원에 사용된 바와 같은 "단리된" 또는 "단리"란 용어는 "실질적으로 순수한" 형태로 존재하도록 자연적으로 결합되었을 수도 있는 환경으로부터 충분히 분리된 이러한 화합물을 지칭할 것이다. "단리된"은 다른 화합물 또는 물질과의 인공적 또는 합성적 혼합물의 배제, 또는 기본적인 활성을 방해하지 않으며, 예를 들면, 불완전한 정제로 인해 존재할 수 있는 불순물의 존재를 반드시 의미하는 것은 아니다.

마찬가지로, 본 발명의 단리된 항체는 구체적으로, 예를 들면, 조합이 자연에서 발생하지 않는 다른 항체와의 배합 제제(예: 하나 이상의 단일특이적 항체 및/또는 적어도 두 개의 상이한 표적을 인식하는 교차 특이적 항체와의 조합)로 제공된 바와 같은 비천연이거나 천연 항체의 최적화된 또는 친화도 성숙된 변이체 또는 항체의 제조능을 개선시키도록 조작된 프레임워크-영역을 갖는 항체이다.

폴리펩티드 또는 단백질, 예를 들면, 본 발명의 단리된 항체와 관련하여, "단리된"이란 용어는 구체적으로 그들이, 자연 환경, 또는 이러한 제조가 시험관내 또는 생체내에서 실행된 재조합 DNA 기술에 의해 제조시 그들이 제조되는 환경(예: 세포 배양물)에서 함께 발견되는 다른 화합물과 같이, 자연적으로 결합된 물질이 없거나 실질적으로 없는 화합물을 지칭할 것이다. 단리된 화합물은 희석제 또는 애쥬반트와 함께 제형화할 수 있으며, 더욱이 단리를 목적으로, 예를 들면, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 진단 또는 치료법에 사용할 때, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합할 수 있다. 본원에 사용된 "단리된 항체"란 용어는 구체적으로 항체를 코딩하는 인공 핵산 작제물로 형질전환된 재조합 숙주 세포 또는 화학적으로 합성된 것들을 배양함으로써 생성된 것과 같은 세포 배양물로부터 수득된 재조합 항체 또는 모노클로날 항체를 포함함을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "LukGH 복합체"란 용어는 1:1 이량체 또는 임의의 다른 비의 LukG 및 LukH 성분, 바람직하게는 적어도 1개의 LukG 및 적어도 1개의 LukH 성분, 또는 적어도 2개, 또는 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 임의의 LukG 또는 LukH 성분 또는 LukG 및 LukH 성분 둘 다를 포함하는 복합체를 포함하는 이량체 또는 올리고머를 지칭할 것이다. LukGH 이량체는 본원에서 용액 내, 구체적으로 정전기적 또는 친수성/소수성 상호작용에 의해 조립되는 한 분자의 LukG 및 한 분자의 LukH의 이종이량체로서 이해된다. 전형적으로, LukH 및 LukG는 표적 세포와 접촉하지 않고 용액 내에서 복합체를 형성한다.

본원에 사용된 바와 같은 "IGBP" 및 "IGBP 도메인"이란 용어는 구체적으로 나선 1 및 2에 위치된 보존된 잔기를 통해 IgG(Fc)의 불변 영역에 결합할 수 있는 삼중 나선 구조를 갖는 5개의 SpA 및 2개의 Sbi 도메인(SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, SpA-E, Sbi-I, Sbi-II) 중 어느 하나로서 이해되고(참조: Deisenhofer, J. Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of Protein A from S. aureus at 2.9- and 2.8-A resolution, Biochemistry 20, 1981, 2361), SpA 도메인은 VH3 생식세포계열을 갖는 면역글로불린의 가변 영역과 상호작용하는, 나선 2 및 3 상에 추가의 결합 부위를 갖는다(참조: Graille, M. et al. Crystal structure of a Staphylococcus aureus protein A complexed with the Fab fragment of a human IgM antibody: Structural basis for recognition of B-cell receptors and superantigen activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 2000, 5399). IGBP 도메인의 무독성 KKAA 변이체는 Fc 및 VH3에 대한 결합을 감소시킨다(참조: WO 2014/179744A1, US 2014/0170134).

"OPK"란 용어는 본원에서 에스. 아우레우스의 표면 단백질에 대한 항체 결합에 의해 유도된 에스. 아우레우스의 옵소닌 식세포 살상(opsonophagocytic killing)으로서 이해된다. 적합한 표면 단백 표적 중에는, 예를 들면, IGBP 및 각각의 IGBP 도메인, 클램핑 인자 A 및 B (ClfA), IsdB, 피브리노겐 결합 단백질 A 및 B, 및 HarA가 있다(문헌(참조: Oleksiewicz, 2012; Jansen, 2013)에서 검토됨). 병원체의 옵소닌 식세포 흡수 및 식세포 살상을 증가시키는 것은 세균 병원체에 대해 생성된 항체의 일반적인 작용 방식이다. 그램 양성 유기체에 대해, 이는 보체 매개 살상이 그람 양성 세포 벽으로 인해 불가능하기 때문에 주요 항균 기전이다. OPK 활성을 갖는 항체는 전형적으로 에스. 아우레우스의 옵소닌 식세포 살상을 촉진시키거나 매개하거나 강화시킬 수 있다. 구체적으로, 이러한 OPK 활성은 농도-의존 방식 및 혈청형 독립 방식으로 측정된다.

표준 OPK 검정은 항체의 OPK 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 항체는 시험관내 OPK 검정에서 항체에 의해 결합된 에스. 아우레우스의 ≥50% 살상이 나타날 수 있는 경우, OPK 활성을 갖는 것으로 이해된다. OPK 활성에 대한 시험은, 예를 들면, 다음과 같다:

에스. 아우레우스의 생존은 새로 단리된 인간 다형핵 세포(PMN)를 사용하여 시험관내 OPK 검정으로 측정된다. 에스. 아우레우스 TCH1516은 1% 카사미노산으로 보충된 RPMI에서 중간-로그 상으로 성장시킨다. 이어서, 배양물은 검정 완충제(2mM L-글루타민 및 2mg/mL 중탄산나트륨으로 보충된 RPMI 중의 50g/L 인간 알부민(알비오민, Biotest))로 세척하고, 8.6x10⁴ CFU/ml까지 희석시켰다. 세균(20㎕)을 37℃에서 진탕시키면서 15분 동안 100㎍/ml 농도에서 시험 및 대조군 IgG로 사전 옵소닌처리했다. 2-단계 퍼콜 구배 원심분리에 의해 인간 전혈로부터 정제된 인간 PMN(참조: Rouha et al., 2015)을 1.7x10⁷ 세포/ml로 희석시키고, 1/2-면적 평저 96-웰 플레이트에서 25㎕ 용적으로 씨딩한다. 세포를 15분 동안 침강시킨(37℃, 5% CO₂) 다음, 세포 층에 사전 옵소닌처리된 세균을 75㎕의 용적으로 첨가한다. 세균 및 PMN을 525 x g에서 8분 동안 원심분리로 압착시킨다(동시통합화한다). 37℃ 및 5% CO₂에서 1시간 배양 후, 반응은 플레이트를 아이스 상에 놓아 정지시킨다. 웰의 내용물을 식세포를 용해시키기 위해 1% 사포닌의 존재하에 격렬하게 재현탁시킨다. 완전한 세포 용해를 보장하기 위해 아이스 상에서 추가의 10분 배양 단계 후, 샘플을 물에서 연속적으로 희석시키고, 100㎕를 트립신-대두-한천(TSA) 플레이트 상에서 2중으로 플레이팅하고, 그 다음 날 CFU 열거를 위해 37℃에서 o/n 배양했다.

"중화하는" 또는 "중화"란 용어는 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 중화가 달성되는 기전에 관계없이 병원체에 대응하거나, 병원체, 예를 들면, 에스. 아우레우스가 대상체를 감염시키는 것을 억제하거나, 또는 상기 병원체가 강한 독성 인자를 생성시킴으로써 감염을 촉진하는 것을 억제하거나, 또는 독성 인자가 대상체에서 이의 효과를 발휘하는 것을 억제하는 임의의 분자를 지칭한다. 중화는, 예를 들면, 표적 세포 상에서 또는 용액 중에서 분자에 대한 이의 결합을 갖는 에 스. 아우레우스 독성 인자(들)의 결합 및/또는 상호작용을 억제하는 항체에 의해 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 독성 인자 활성을 억제할 수 있고, 여기서 독성 인자와 숙주 사이의 상호작용의 생체내 또는 시험관내 효과는 감소되거나 제거된다. IGBP 도메인의 경우, 중화는 에스. 아우레우스의 IGBP에 의한 간섭 없이 에스. 아우레우스의 표면 항원에 대한 혈청 IgG 결합에 의한 공격을 가능하게 함으로써 발생할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 항-IGBP 항체는 OPK를 촉진시킴으로써 에스. 아우레우스에 대응한다.

세포용해성 독소에 대한 항체의 중화 효능은 전형적으로 소정의 독소에 감염될 가능성이 있는 세포의 증가된 생존 능력 또는 기능성을 측정함으로써 표준 검정에 의해 결정된다. 중화는 항체를 포함하거나 포함하지 않는 생존 세포의 퍼센트로서 나타낼 수 있다. 매우 강력한 항체의 경우, 중화 효능을 나타내는 바람직한 방법은 항체:독소 몰 비이고, 여기서 낮은 값은 높은 효능에 상응한다. 10 이하의 값은 높은 값을 정의하고, 1 이하의 값은 매우 높은 효능을 정의한다.

본원에 사용된 "교차-중화"라는 용어는 다수의 독소, 예를 들면, 교차-반응성 또는 다중특이적 항체에 의해 인식되는 교차-반응성 에피토프를 포함하는 독소를 중화시킴을 지칭할 것이다. "교차-중화"라는 용어는 또한, 예를 들면, 에스. 아우레우스의 상이한 균주로부터 비롯되는 동일한 유형의 독소의 변이체를 지칭할 것이다.

"스타필로코커스 아우레우스" 또는 "에스. 아우레우스" 또는 "병원성 에스. 아우레우스"란 용어는 하기의 방식으로 이해된다. 스타필로코커스 아우레우스 세균은 통상적으로 사람 및 동물의 피부상에서 또는 코안에서 발견된다. 세균은 자상 또는 다른 상처를 통해 체내로 들어가지 않는 한 일반적으로는 무해하다. 전형적으로, 감염은 건강한 사람에게는 최소한의 피부 문제이다. 역사적으로, 감염은 메티실린과 같은 광범위한 항생제에 의해 치료되었다. 그러나, 현재 메티실린 및 다른 베타-락탐 항생제, 예를 들면, 페니실린 및 세팔로스포린에 내성인 몇몇 균주들이 출현하였다. 그들은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(또한 다중약물 내성 스타필로코커스 아우레우스, 또는 "MRSA"로서 공지됨)라 지칭된다.

중요한 인간 병원체인 스타필로코커스 아우레우스는 다수의 분비된 독소(외독소)를 발현한다. 이들은 적혈구, 호중구 과립구 및 다른 면역 세포뿐만 아니라 폐 또는 피부의 상피세포를 포함하는 다양한 숙주 세포 유형을 공격할 수 있다. 에스. 아우레우스 독소의 중요한 구성원은 림프구, 마크로파지, 폐 상피세포 및 폐 내피 세포 상에서 세포용해 기능을 발휘하는 알파 용혈소(Hla)이다.

MRSA를 포함한 에스. 아우레우스 감염은 일반적으로 여드름, 종기 또는 거미에 물린 상처를 닮은 작은 적색 혹으로 시작한다. 이러한 혹 또는 흠은 외과 배수가 필요한 심부의 고통스러운 농양으로 빠르게 변할 수 있다. 때때로, 세균은 피부에 국한된 채로 잔류한다. 때때로, 그들은 체내에 깊게 파고들어 피부, 연조직, 뼈, 관절, 수술 상처, 혈류, 심장 판막, 폐 또는 다른 기관을 포함하는 광범위한 인간 조직에서 잠재적으로 생명-위협적인 감염을 야기할 수 있다. 따라서, 에스. 아우레우스 감염은 그와 관련된 질환 병증을 야기할 수 있으며, 이는 괴사성 근막염, 심내막염, 패혈증, 균혈증, 복막염, 독성 쇼크 증후군, 및 괴사성 폐렴을 포함한 다양한 형태의 폐렴, 및 절종증 및 카르분클증에서의 독소 생성과 같은 잠재적으로 치명적인 질환이다. MRSA 감염은, 환자들이 상처, 침습성 장치 및 약해진 면역계에 개방될 위험이 있거나 경향이 있고 따라서 일반적인 대중보다 더 큰 감염 위험에 처하게 되는 병원 또는 요양 환경에서 특히 문제가 된다.

에스. 아우레우스 독소를 중화시키는 항체는 상기 병원체 및 병원성 반응을 방해하며, 따라서 감염을 제한하거나 예방하고/하거나 이러한 감염으로부터 초래되는 질환 병증을 개선시키거나, 또는 에스. 아우레우스 병인, 특히 폐렴, 복막염, 골수염, 균혈증 및 패혈증 병인을 억제할 수 있다. 이와 관련하여, "보호 항체"는 본원에서 능동 또는 수동 면역성에서 관찰되는 감염제에 대한 면역성의 원인이 되는 중화 항체로서 이해된다. 특히, 본원에 기재된 보호 항체는 분비된 독성 인자(외독소)의 독성 효과(예: 세포용해, 표적 세포에 의한 전염증성 사이토카인 발현의 유도)를 중화시킬 수 있으며, 따라서 에스. 아우레우스의 병원성 잠재성을 방해할 수 있다.

본원에 사용된 "재조합"이란 용어는 "유전 공학에 의해 또는 이의 결과에 의해 제조됨"을 의미한다. 재조합 숙주는 구체적으로 발현 벡터 또는 클로닝 벡터를 포함하거나, 또는 이는 특히 숙주에 대해 외래인 뉴클레오티드 서열을 사용하는 재조합 핵산 서열을 함유하도록 유전자 조작되었다. 재조합 단백질은 숙주에서 각각의 재조합 핵산을 발현시킴으로써 생성된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "재조합 항체"란 용어는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체, 예를 들면, (a) 인간 면역글로불린 유전자 또는 그로부터 제조된 하이브리도마에 대한 유전자 이식 또는 트랜스염색체성 동물(예: 마우스)로부터 단리된 항체, (b) 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들면, 형질감염종(transfectoma)으로부터 단리된 항체, (c) 재조합, 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 (d) 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 항체는, 예를 들면, 항체 성숙 동안발생하는 재배열 및 돌연변이를 포함하도록 조작된 항체들을 포함한다.

본 발명에 사용되는 바와 같이, "특이성" 또는 "특이적 결합"이란 용어는 분자의 이종 집단에서 관심 있는 동족 리간드의 결정적인 결합 반응을 지칭한다. 따라서, 지시된 조건(예: 면역검정 조건)하에서, 항체는 그의 특정 표적에 특이적으로 결합하며, 샘플 중에 존재하는 다른 분자에는 현저한 양으로 결합하지 않는다. 특이적 결합은 결합이, 선택시 표적 동일성, 높은, 중간 또는 낮은 결합 친화도 또는 결합능과 관련하여 선택적임을 의미한다. 선택적 결합은 일반적으로 결합 상수 또는 결합 역학이 또 다른 항원과 비교하여 적어도 10배 상이하고(적어도 1 로그 차이로서 이해됨), 바람직하게는 차이가 적어도 100배(적어도 2 로그 차이로서 이해됨), 보다 바람직하게 적어도 1000배(적어도 3 로그 차이로서 이해됨)인 경우에 달성된다.

"특이성" 또는 "특이적 결합"이란 용어는 또한 하나 이상의 분자에 결합하는 결합제, 예를 들면, 교차-특이적 결합제에 적용되는 것으로 이해된다. 적어도 2개의 상이한 항원을 표적화하거나, 적어도 2개의 상이한 항원 상의 교차-반응성 에피토프를 표적화하는 바람직한 교차-특이적 (또한 다중특이적 또는 교차-반응성이라 지칭됨) 결합제는 실질적으로 유사한 결합 친화도, 예를 들면, 100배 미만 차이 또는 심지어 10배 미만 차이로 항원에 특이적으로 결합한다.

예를 들면, 교차-특이적 항체는 교차-반응성 에피토프를 수반하는 다양한 항원에 결합할 수 있을 것이다. 항체의 이러한 결합 부위 또는 및 적어도 2개의 상이한 항원 또는 적어도 2개의 상이한 항원의 교차-반응성 에피토프에 결합하는 특이성을 갖는 항체는 또한 각각 다중특이적 또는 교차-특이적 결합 부위 및 항체라 지칭된다. 예를 들면, 항체는 에피토프 내에 서열 상동성, 및/또는 본질적으로 동일한 구조의 배좌 에피토프를 제공하는 구조적 유사성을 갖는 다수의 상이한 항원을 교차 반응시키는, 예를 들면,

a) 적어도 Hla 및 에스. 아우레우스의 2성분 독소를 교차 반응시키거나, 또는

b) 적어도 상이한 균주, 예를 들면, 상이한 LukGH 변이체를 발현시키는 적어도 2개 또는 적어도 3개의 상이한 에스. 아우레우스 균주의 LukGH 변이체, 예를 들면, 균주 LukGH_TCH1516 및 균주 MRSA252 및 균주 MSHR1132 중 적어도 하나 또는 둘 다의 LukGH 변이체를 교차 반응시키거나; 또는

c) 적어도 SpA-E 도메인 및 상이한 형태의 두 개의 추가의 IGBP 도메인을 교차 반응시키는 에피토프에 특이적으로 결합하는 다중특이적 결합 부위를 가질 수 있다.

상이한 독소, LukGH 변이체 또는 IGBP-도메인에서 유행하는 본원에 기재된 교차-반응성 항체에 의해 인식되는 에피토프는 또한 "교차-반응성" 에피토프로 지칭된다.

항체의 면역특이성, 이의 결합 능력 및 항체가 교차-반응성 결합 서열에 대해 나타내는 수반되는 친화도는 항체가 면역반응하는(결합하는) 교차-반응성 결합 서열에 의해 결정된다. 교차-반응성 결합 서열 특이성은 적어도 부분적으로 면역글로불린 항체의 중쇄의 가변 영역의 아미노산 잔기 및/또는 경쇄 가변 영역 아미노산 잔기 서열에 의해 정의될 수 있다.

"동일한 특이성을 갖는", "동일한 결합 부위를 갖는" 또는 "동일한 에피토프에 결합하는"이란 용어의 사용은 등가의 항체가 동일하거나 또는 본질적으로 동일한, 즉 유사한 면역반응 (결합) 특성을 나타내며 사전-선택된 표적 결합 서열에의 결합에 대해 경쟁함을 나타낸다. 특정 표적에 대한 항체 분자의 상대적 특이성은, 예를 들면, 문헌[참조: Harlow, et al., ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988]에 기재된 바와 같이, 경쟁 검정에 의해 상대적으로 결정될 수 있다.

특히, 변이체의 기능적 활성은, 예를 들면, 각각의 모체 항체와 동일한 에피토프 또는 실질적으로 동일한 에피토프에 결합시킴으로써 표적 항원(들)에 대한 특이성에 의해 결정된다.

만약 항체가 교차-경쟁하여 단 하나의 항체만이 소정의 시점에서 에피토프에 결합할 수 있다면, 즉 한 항체가 다른 항체의 결합을 방지하거나 그의 효과를 조절한다면, 항체는 "동일한 에피토프에 결합하고" 또는 "동일한 결합 부위를 포함하고" 또는 "실질적으로 동일한 결합" 특성을 갖는 것이라고 간주된다.

항체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 제1 항체와 이의 동족 에피토프의 결합 결과가 제2 항체의 부재시 제1 항체의 결합에 비해 제2 항체의 존재시 검출 가능하게 감소되도록, 제1 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 제2 항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 결합과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합하는 것을 의미한다. 제2 항체의 이의 에피토프에 대한 결합이 또한 제1 항체의 존재시에 검출 가능하게 감소되는 대안이 있을 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 항체는, 제1 항체의 이의 각각의 에피토프에의 결합을 억제하는 제2 항체 없이 제2 항체의 이의 에피토프에의 결합을 억제할 수 있다. 그러나, 각 항체가 다른 항체와 그의 동족 에피토프의 결합을 동일하거나, 더 높거나, 더 낮은 정도로, 검출 가능하게 억제하는 경우, 상기 항체는 그들 각각의 에피토프(들)의 결합에 대해 서로 "교차-경쟁한다"고 간주된다. 경쟁 및 교차-경쟁하는 항체 모두가 본 발명에 포함된다.

본원에서 경쟁은, 예를 들면, 실시예 단락에 기재된 바와 같이, 경쟁 ELISA 분석 또는 ForteBio 분석에 의해 측정되는 바와 같이 약 30%보다 큰 상대적 억제를 의미한다. 경쟁 분석이 에스. 아우레우스의 추가의 또는 다른 독소의 결합의 의도된 기능을 갖도록 설계된 새로운 항체를 선택하거나 스크리닝하는데 사용되는 경우와 같이 특별한 맥락에서 적합한 수준의 경쟁의 기준으로서 상대적 억제의 더 높은 임계값을 설정하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 항체가 충분히 경쟁적인 것으로 고려되기 전에, 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 심지어 적어도 100%의 상대적 억제가 검출되는 경쟁적 결합에 대한 기준을 설정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "대상체"란 용어는 온혈 포유동물, 특히 인간 또는 비-인간 동물을 지칭할 것이다. MRSA는 수의학에서 또한 출현 우려가 있는 결정적으로 중요한 인간 병원체이다. 이는 광범위한 비-인간 동물 종에 존재한다. 따라서, "대상체"란 용어는 또한 특히 개, 고양이, 토끼, 말, 소, 돼지 및 가금류를 포함하는 동물을 지칭할 수 있다. 특히, 본 발명의 의학적 용도 또는 각각의 치료 방법은 에스. 아우레우스 감염과 관련된 질환 병증의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 적용한다. 대상체는 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 또는 초기 또는 말기 질환을 포함하는 질환을 앓고 있는 환자일 수 있다. "환자"란 용어는 예방적 또는 치료적 치료를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다. 따라서 "치료"란 용어는 예방적 및 치료적 치료 모두를 포함함을 의미한다.

대상체는, 예를 들면, 에스. 아우레우스 질환 병증의 예방 또는 치료를 위해 치료된다. 특히, 감염의 위험이 있거나 또는 이러한 질환 또는 질환 재발이 발생할 위험이 있는 대상체, 또는 이러한 감염 및/또는 이러한 감염과 관련된 질환을 앓고 있는 대상체가 치료된다.

구체적으로 "예방"이란 용어는 병인 개시의 예방을 포함하고자 하는 예방적 조치 또는 병인의 위험을 감소시키기 위한 예방적 조치를 지칭한다.

구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환 병증을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 상기 병증의 원인 제제로서 에스. 아우레우스의 병인을 방해함에 의하며, 여기서 상기 병인은, 예를 들면, 특정 독성 인자 또는 독소에 의해 대상체의 세포막 상에 기공을 형성하는 단계를 포함한다.

본원에 사용된 "독소"란 용어는 알파-독소(Hla) 및 에스. 아우레우스의 2성분 독소를 지칭할 것이다. 구체적으로, 본원에 기재된 항체에 의해 표적화된 독소는 독소 그 자체, 예를 들면, 가용성 단량체 독소 또는 에스. 아우레우스에 의해 발현된 기공 형성 독소의 형태, 또는 2성분 독소의 성분과 같은 독소 성분인 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 사용된 "독소"란 용어는 면역관련 에피토프를 포함하는 독소 또는 독소 성분 둘 다를 지칭할 것이다.

에스. 아우레우스의 독성은 세균이 진핵 세포 막에 부착되도록 하는 표면 관련 단백질, 옵소닌 식균 작용으로부터 보호하는 캡슐형 다당류 및 여러 외독소를 포함하는 다수의 독성 인자의 조합에 기인한다. 에스. 아우레우스는 용혈소, 장독소 및 독성 쇼크 증후군 독소와 같은 분비된 독성 인자의 생산을 통해 주로 질환을 일으킨다. 이러한 분비된 독성 인자는 숙주에서 많은 면역학적 기전을 불활성화시킴으로써 면역 반응을 억제하고, 조직 파괴를 일으키고 감염을 확립하는 것을 돕는다. 후자는 기공 형성 독소의 그룹에 의해 달성되고, 가장 중요한 것은 에스. 아우레우스 폐렴의 핵심 독성 인자인 Hla이다.

에스. 아우레우스는 이 세균이 상이한 종류의 면역 세포, 구체적으로 신체의 1차 방어 시스템을 구성하는 백혈구의 부분모집단에 의한 공격에 대응하고 견딜 수 있게 하는 추가의 독성 인자와 독소의 다양한 배열을 생산한다. 이러한 독성 인자 및 독소의 생산은 에스. 아우레우스가 감염 병증을 유지하도록 한다. 이러한 독성 인자 중에서, 에스. 아우레우스는 두 개의 비결합 단백질 또는 서브유닛의 상승 작용에 의해 숙주 방어 세포 및 적혈구의 막을 손상시키는 몇몇 2성분 류코톡신을 생산한다. 이러한 2성분 독소 중에서, 감마-용혈소(HlgAB 및 HlgCB) 및 팬톤-발렌타인 류코시딘(PVL)이 최적으로 특성화된다.

포유동물 세포에 대한 류코시딘의 독성은 두 성분의 작용을 포함한다. 첫 번째 서브유닛은 부류 S 성분이라 명명되고, 제2 서브유닛은 부류 F 성분이라 명명된다. S 및 F 서브유닛은 단핵 세포, 마크로파지, 수지상 세포 및 호중구(총제적으로 식세포로서 공지됨)를 포함하는 백혈구 상에 기공을 형성하도록 상승적으로 작용한다. 감마 용혈소, 특히 HlgAB 및 HlgA-LukD는 또한 적혈구 상에 작용하고, LukED는 T 세포 상에 작용한다. 에스. 아우레우스에 의해 생산된 2성분 류코톡신의 레퍼토리는 F 및 S 성분의 동족 및 비동족 쌍, 예를 들면, 본원에 기재된 바람직한 표적인 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukGH, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukG-HlgA, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 또는 HIgC-LukF를 포함하는 감마-용혈소, PVL 독소 및 PVL 유사 독소를 포함하는 것으로 공지되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 순수한" 또는 "정제된"이란 용어는 화합물, 예를 들면, 핵산 분자 또는 항체의 적어도 50% (w/w), 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%를 포함하는 제제를 지칭할 것이다. 순도는 화합물에 적합한 방법들(예: 크로마토그래피 방법, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, HPLC 분석 등)에 의해 측정된다. 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체는 구체적으로 세포 배양물로부터 정제되거나 실질적으로 순수한 단백질로서 제공된다.

화합물, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 항체의 "유효량" 또는 "충분량"이란 용어 중 어느 하나와 상호교환적으로 본원에서 사용된 "치료적 유효량"이란 용어는, 대상체에게 투여시, 임상 결과를 포함하여 이롭거나 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 양 또는 활성이며, 그 자체로, 유효량 또는 이의 동의어는 적용되는 상황에 따라 변한다.

유효량은 이러한 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 억제하기에 충분한 화합물의 양을 의미하고자 한다. 질환과 관련하여, 본원에 기재된 바와 같은 항체의 치료적 유효량은 구체적으로 에스. 아우레우스 또는 에스. 아우레우스 병인의 억제가 유리한 질환 또는 병증을 치료하거나, 조절하거나, 감소시키거나, 역전시키거나 또는 영향을 미치는데 사용된다.

이러한 유효량에 상응할 화합물의 양은 다양한 인자들, 예를 들면, 소정의 약물 또는 화합물, 약제학적 제형, 투여 경로, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체 또는 숙주의 정체 등에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제는 예방적으로 사용하여 에스. 아우레우스 감염의 개시를 억제하거나, 또는 치료적으로 사용하여 에스. 아우레우스 감염, 특히 무반응성인 것으로 공지된, 또는 특정 대상체의 경우, 다른 통상적인 항생제 요법에 의한 치료에 무반응성인 것으로 입증된 MRSA와 같은 에스. 아우레우스 감염을 치료할 수 있다.

항체가 필요한 인간 환자에게 제공되는 바와 같은, 본원에 기재된 바와 같이, 항체의 치료적 유효량은 구체적으로 0.5 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 5 내지 40㎎/㎏, 더욱 더 바람직하게는 20㎎/㎏ 이하, 10㎎/㎏ 이하, 5㎎/㎏ 이하의 범위일 수 있지만, 예를 들면, 급성 질환 병증을 치료하기 위해 더 높은 용량이 지시될 수도 있다. 배합 제제는 각각의 항체의 각각의 치료적 유효량을 함유할 수 있다.

더욱이, 본원에 기재된 바와 같은 항체의 치료적 유효량에 의한 대상체의 치료 또는 예방 섭생은 단일 투여로 이루어지거나, 또는 대안적으로 일련의 적용을 포함할 수 있다. 예를 들면, 항체는 적어도 1년에 1회, 적어도 반년에 1회, 또는 적어도 1개월에 1회 투여할 수 있다. 그러나, 다른 구현예에서, 항체는 대상체에게, 소정의 치료에 대해 주당 약 1회 내지 대략 매일 투여로 투여할 수 있다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자들, 예를 들면, 질환의 중증도, 급성 또는 만성 질환, 환자의 연령, 항체 포맷의 농도 및 활성에 따라 변한다. 치료 또는 예방에 사용되는 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 섭생의 과정 동안 증가시키거나 감소시킬 수 있음도 또한 인식될 것이다. 투여량의 변화가 생성될 수 있으며, 당해 분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 명백해진다. 일부의 경우에, 만성 투여가 요구될 수 있다.

본 발명은 구체적으로 본 발명에 기재된 바와 같은 항체 또는 항체 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 약제학적 조성물은 본 발명에 따라 볼루스 주사 또는 주입으로서 또는 연속 주입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 투여 수단을 촉진하는데 적합한 약제학적 담체는 당해 분야에 익히 공지되어 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 본 발명에 의해 제공되는 항체 또는 관련 조성물 또는 조합과 생리적으로 상용성인 임의의 모든 적합한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 추가의 예는 멸균수, 생리 식염수, 포스페이트 완충 생리 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합을 포함한다.

하나의 이러한 국면에서, 항체는 목적하는 투여 경로에 적합한 하나 이상의 담체와 조합할 수 있으며, 항체는, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 전분, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐 알콜 중 임의의 것과 혼합될 수 있고, 통상적인 투여를 위해 임의로 추가로 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 항체는 생리 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카복시메틸 셀룰로스 콜로이드성 용액, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해시킬 수 있다. 다른 담체, 애주번트, 및 투여 방식은 약학 분야에 익히 공지되어 있다. 담체는 조절 방출 물질 또는 시간 지연 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 당해 분야에 익히 공지된 다른 물질들과 함께 포함할 수 있다.

추가의 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES]에 기재되어 있다. 액체 제형은 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있으며, 부형제, 예를 들면, 현탁제, 가용화제, 계면활성제, 방부제 및 킬레이트제를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 항체 및 하나 이상의 치료적 활성제가 제형화되는 약제학적 조성물이 고려된다. 항체의 안정한 제형은 목적하는 정도의 순도를 갖는 상기 항체를 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제와 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 혼합함으로써 저장용으로 제조한다. 생체내 투여용으로 사용되는 제형은 구체적으로 무균성, 바람직하게는 무균성 수용액 형태이다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과 또는 다른 방법에 의해 용이하게 달성된다. 본원에 개시된 항체 및 다른 치료적 활성제는 또한 면역리포솜으로서 제형화되고/되거나 미세캡슐에 포획될 수 있다.

본원에 기재된 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 귀내, 경피, 점막, 국소, 예를 들면, 젤, 연고, 로션, 크림 등, 복강내, 근육내, 흡입 기술 또는 폐 전달 시스템을 사용하는 폐내, 질, 비경구, 직장 또는 안내를 포함하는 다양한 방식으로 수행할 수 있다.

비경구 투여용으로 사용되는 예시적인 제형은, 예를 들면, 무균 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 적합한 것들을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제는, 예를 들면, 질환 변형 또는 예방 단독요법으로서 대상체에게 투여되는 유일한 치료적 활성제이다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제는, 칵테일이, 예를 들면, 질환 변형 또는 예방 병용 요법으로서 대상체에게 투여되는 더 많은 치료적 활성제를 함유하도록 에스. 아우레우스를 표적화하기 위해 칵테일 중의 추가의 항체와 조합된다, 예를 들면, 혼합물 또는 부분들의 키트 중에 조합된다.

대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제는 표준 치료, 예를 들면, 항생제, 스테로이드 및 비-스테로이드성 염증 억제제, 및/또는, 예를 들면, 항균제 또는 소염제를 사용하는 다른 항체 기반 요법을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 하나 이상의 다른 치료제 또는 예방제와 함께 투여된다.

병용 요법은 특히, 예를 들면, MRSA 감염의 치료에 사용되는 바와 같은 표준 섭생을 사용한다. 이는 항생제, 예를 들면, 티게사이클린, 리네졸리드, 메티실린 및/또는 반코마이신을 포함할 수 있다.

병용 요법에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제는 혼합물로서, 또는 하나 이상의 다른 치료 섭생과 동반하여, 예를 들면, 동반 요법 전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다.

본 발명의 또 다른 국면은 본원에 기재된 바와 같은 배합 제제의 하나 이상의 항체를 다른 용기에 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 하나 이상의 항체 외에, 다양한 다른 치료제 및 보조제 및 사용할 준비가 된 약제학적 제형을 제조하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 키트는 또한 치료 방법에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수도 있다. 이러한 설명서는, 예를 들면, 키트에 포함되는 장치 상에 제공될 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 키트는 항체를, 동결건조물을 재구성하고 가까운 기간 투여를 위한 주사 용액을 생산하기 위해 사용 전에 혼합될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 동결건조된 형태로 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제 또는 각각의 약제학적 제제의 생물학적 성질은 세포, 조직 및 완전 유기체 실험에서 생체외로 특성화할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 약물은 종종, 질환 또는 질환 모델에 대한 약물의 치료 효능을 측정하거나 또는 약물의 약동학, 약역학, 독성 및 다른 성질을 측정하기 위해, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 돼지 및 원숭이를 포함하지만, 이에 국한되지 않는 동물에서 생체내 시험한다. 상기 동물들은 질환 모델로서 지칭할 수 있다. 치료제는 종종 누드 마우스, SCID 마우스, 이종이식 마우스 및 유전자 도입 마우스(녹인 및 녹아웃 포함)를 포함하지만, 이에 국한되지 않는 마우스에서 시험한다. 이러한 실험은 적합한 반감기, 이펙터 기능, (교차-) 중화 활성 및/또는 능동 또는 수동 면역요법에 대한 면역 반응을 갖는 치료제 또는 예방제로서 사용될 상기 항체의 가능성을 측정하는데 의미 있는 데이터를 제공할 수 있다. 임의의 유기체, 바람직하게는 포유동물을 시험에 사용할 수 있다. 예를 들면, 인간에 대한 유전적 유사성으로 인해, 영장류인 원숭이가 적합한 치료 모델일 수 있으며, 따라서 대상 제제 또는 조성물의 효능, 독성, 약동학, 약역학, 반감기 또는 다른 성질을 시험하는데 사용될 수 있다. 약물로서의 승인을 위해서는 최종적으로 인간에서의 시험이 요구되며, 따라서 물론 이러한 실험이 고려된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 배합 제제 및 본 발명의 각각의 약제학적 조성물을 인간에서 시험하여 이들의 치료적 또는 예방적 효능, 독성, 면역원성, 약동학, 및/또는 다른 임상적 성질을 측정할 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체의 조합은 항체의 조합의 효과(예: 본원에 기재된 시험관내 및/또는 생체내 효과)가 상기 조합에 포함된 개별적 항체 (및/또는 항체의 부분 집합)의 부가 효과보다 크다는 점에서 "상승" 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 조합의 효과는 상기 조합에 포함된 개별적 항체 (및/또는 항체의 부분 집합)의 부가 효과에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200% 또는 그 이상이다.

다음 정의의 주제는 본 발명의 구현예로 간주된다:

1. a) 알파-독소(Hla), 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 독소 교차-중화 항체; 및

b) LukGH 복합체에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는 항-LukGH 항체; 및/또는

c) 단백질 A 또는 Sbi의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인 중 어느 하나를 인식하는 적어도 하나의 CDR 결합 부위를 포함하는 항-Ig-결합 단백질(IGBP) 항체를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 배합 제제.

2. 정의 1에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 Hla, 및 2성분 독소의 F-성분 중의 적어도 하나, 바람직하게는 이의 적어도 2개 또는 3개에 결합하는 교차 특이성을 갖고, 바람직하게는 상기 F-성분이 HIgB, LukF 및 LukD로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 감마-용혈소, PVL 독소 및 PVL-유사 독소의 F 및 S 성분의 동족 및 비-동족 쌍의 임의의 F-성분, 바람직하게는 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 또는 HIgC-LukF인, 배합 제제.

3. 정의 1 또는 2에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 Hla 및 HIgAB, HIgCB, LukSF 및 LukED 중 적어도 하나에 결합하는 교차-특이성을 갖는, 배합 제제.

4. 정의 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR3)을 포함하고, 여기서

A) 상기 항체는

또는

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는, 배합 제제.

5. 정의 4에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

i) 위치 8의 VH CDR3에서, V, A, D, E, G, I, K, L, M, Q, R, S 및 T로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 M 또는 R 중 어느 하나인 아미노산 잔기를 포함하는, 배합 제제.

6. 정의 4에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

b) 상기 모체 CDR 서열의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 기능적 활성 CDR 변이체인, 배합 제제.

7. 정의 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

c) 서열번호 11 및 서열번호 12로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR3 서열 중 어느 하나인 적어도 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는, 배합 제제.

8. 정의 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

a) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 6의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 11의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 4의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 7의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 8의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 2의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 12의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

e) a. 서열번호 5의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 9의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3 서열을 포함하는 항체; 및

f) a. 서열번호 5의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 10의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 3의 CDR3 서열을 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.

9. 정의 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 서열번호 20 내지 31로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 아미노산 서열을 포함하고, 바람직하게는 서열번호 40 내지 51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄(HC) 아미노산 서열 또는 C-말단 아미노산의 결실을 갖는 서열번호 40 내지 51의 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함하는, 배합 제제.

10. 정의 4 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 상기 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 적어도 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6)을 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서

A) 상기 항체는

c) 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 34의 아미노산 서열로 이루어지는, 배합 제제.

11. 정의 10에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

h) 위치 6의 VL CDR6에서, F 및 W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기를 포함하는, 배합 제제.

12. 정의 10 또는 11에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 서열번호 39의 VL 아미노산 서열 또는 서열번호 52의 항체 경쇄(LC) 아미노산을 포함하는, 배합 제제.

13. 정의 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 알파-독소(Hla) 및 에스. 아우레우스의 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하고, 이 항체가 서열번호 20의 VH 아미노산 서열 및 서열번호 39의 VL 아미노산 서열의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 모체 항체의 기능적 활성 변이체 항체이고, 이 기능적 활성 변이체 항체가 임의의 프레임워크 영역(FR) 또는 불변 영역 중의 적어도 하나의 점 돌연변이 또는 서열번호 20 또는 서열번호 39 중 어느 하나 중의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR6)을 포함하고, 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 각각의 독소에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

14. 정의 12에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

i) 위치 8의 VH CDR3에서, V, A, D, E, G, I, K, L, M, Q, R, S 및 T로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 M 또는 R 중의 어느 하나인 아미노산 잔기를 포함하는, 배합 제제.

15. 정의 13 또는 14에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가

16. 정의 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 표 2에 나열된 CDR1 내지 CDR3 서열 중 어느 하나 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는, 배합 제제.

17. 정의 16에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 다음 그룹 구성원 i) 내지 viii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제:

i)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 86 또는 서열번호 99의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지거나;

ii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 110, 서열번호 120 또는 서열번호 122의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 112, 서열번호 123 또는 서열번호 124의 아미노산 서열로 이루어지거나;

iii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 131, 서열번호 139, 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 145, 서열번호 147 또는 서열번호 148의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 133, 서열번호 140, 서열번호 142, 서열번호 144, 서열번호 146, 서열번호 149 또는 서열번호 150의 아미노산 서열로 이루어지거나;

iv)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 155, 서열번호 161, 서열번호 163, 서열번호 165, 서열번호 167 또는 서열번호 169의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 156, 서열번호 162, 서열번호 168 또는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지거나;

v)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 171, 서열번호 181, 서열번호 183 또는 서열번호 185의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 172, 서열번호 182, 서열번호 184 또는 서열번호 186의 아미노산 서열로 이루어지거나;

vi)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 188, 서열번호 194, 서열번호 196, 서열번호 122, 서열번호 198, 서열번호 203 또는 서열번호 204의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 189, 서열번호 193, 서열번호 195, 서열번호 197, 서열번호 186, 서열번호 199 또는 서열번호 205의 아미노산 서열로 이루어지거나;

vii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 211의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 209의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 210의 아미노산 서열로 이루어지거나;

viii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 218의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 219의 아미노산 서열로 이루어지거나;

c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 221의 아미노산 서열로 이루어진다.

18. 정의 17에 있어서, 상기 항-LukGH 항체는 그룹 구성원 iv)의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이고, 여기서

i) 위치 6의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 M, E, F, H 및 Q로부터 선택된고, 바람직하게는 F 또는 H이고/이거나;

j) 위치 7의 VH CDR3에서, 아미노산 잔기는 H, A, D, E, F, G, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, W 및 Y로부터 선택되고, 바람직하게는 E, K, Q, R, W 또는 Y 중의 어느 하나이고, 더욱 바람직하게는 W 또는 Y인, 배합 제제.

19. 정의 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가

a) 상기 모체 CDR 서열 중의 1, 2 또는 3개의 점 돌연변이; 또는

b) 상기 모체 CDR 서열의 4개의 C-말단 또는 4개의 N-말단 또는 4개의 중심 아미노산 위치 중의 어느 하나 중의 1 또는 2개의 점 돌연변이 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는, 배합 제제.

20. 정의 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가

a) a. 서열번호 122의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 123의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 114의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 131의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 133의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 135의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 188의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 189의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열을 포함하는 항체; 및

e) a. 서열번호 198의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 199의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열을 포함하는 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.

21. 정의 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가

a) 도 2에 묘사된 임의의 VH 서열로부터 선택된 VH 아미노산 서열;

c) 상기 VH 서열의 제1 아미노산이 Q인 경우, C-말단 아미노산의 결실 및/또는 Q1E 점 돌연변이를 추가로 포함하는, 서열번호 231, 서열번호 233, 서열번호 235, 서열번호 237, 서열번호 239, 서열번호 241, 서열번호 243, 서열번호 245, 서열번호 247, 서열번호 249, 서열번호 251, 서열번호 253 및 서열번호 255로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 중쇄 (HC) 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함하는, 배합 제제.

22. 정의 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 표 2에 나열된 CDR4 내지 CDR6 서열 중의 어느 하나 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL)을 추가로 포함하는, 배합 제제.

23. 정의 22에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 다음 그룹 구성원 i) 내지 viii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제:

i)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 97, 서열번호 101, 서열번호 107 또는 서열번호 108 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 93 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 95, 서열번호 100 또는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지거나;

ii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 119, 서열번호 126, 서열번호 127 또는 서열번호 129 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 117 또는 서열번호 125의 아미노산 서열로 이루어지거나;

iii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 138, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 137, 서열번호 151 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지거나;

iv)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 160 또는 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 159 또는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 125의 아미노산 서열로 이루어지거나;

v)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 180 또는 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178의 아미노산 서열로 이루어지거나;

vi)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 192, 서열번호 202 또는 서열번호 207 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열로 이루어지거나;

b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178 또는 서열번호 201의 아미노산 서열로 이루어지거나;

vii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215 또는 서열번호 216 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

viii)

A) 상기 항체는

c) 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는

c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227의 아미노산 서열로 이루어진다.

24. 정의 23에 있어서, 그룹 구성원 iv)의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체를 포함하고, 여기서

g) 위치 8의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택되는, 배합 제제.

25. 정의 22 또는 23에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 도 2에 묘사된 임의의 VL 서열로부터 선택된 VL 아미노산 서열, 또는 서열번호 232, 서열번호 234, 서열번호 236, 서열번호 238, 서열번호 240, 서열번호 242, 서열번호 244, 서열번호 246, 서열번호 248, 서열번호 250, 서열번호 252, 서열번호 254 및 서열번호 256으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 경쇄 (LC) 아미노산 서열, 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

26. 정의 25에 있어서, 상기 항-LukGH 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체가 도 2, 그룹 4에 묘사된 임의의 VL 서열로부터 선택된 VL 아미노산 서열 또는 서열번호 242, 서열번호 244, 서열번호 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 포함하고, 여기서

g) 위치 8의 CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택되는, 배합 제제.

27. 정의 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가

a) a. 서열번호 122의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 123의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 114의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 116의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 117의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 119의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 131의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 133의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 135의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 137의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 105의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 138의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 188의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 189의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 176의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 178의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 192의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 및

e) a. 서열번호 198의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 199의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 200의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 201의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 202의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.

28. 정의 27에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 그룹 구성원 c)의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체를 포함하고, 여기서

q) 위치 8의 VL CDR6에서, 아미노산 잔기는 F, H, R 및 W로부터 선택되는, 배합 제제.

29. 정의 27 또는 28에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 VH 프레임워크 영역의 제1 아미노산(VH FR1)이 Q인 경우, 임의로 Q1E 점 돌연변이를 포함하는, 표 2에 나열된 VH 및또는 VL의 프레임워크 영역 중의 어느 하나를 포함하는 프레임워크를 포함하는, 배합 제제.

30. 정의 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 도 2에 묘사된 HC 아미노산 서열을 포함하는, 배합 제제.

31. 정의 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가

a) a. 서열번호 231의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 232의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

b) a. 서열번호 233의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 234의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

c) a. 서열번호 235의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 236의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

d) a. 서열번호 237의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 238의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

e) a. 서열번호 239의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 240의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

f) a. 서열번호 241의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 242의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

g) a. 서열번호 243의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 244의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

h) a. 서열번호 245의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 246의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

i) a. 서열번호 247의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 248의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

j) a. 서열번호 249의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 250의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

k) a. 서열번호 251의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 252의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체;

l) a. 서열번호 253의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 254의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체; 및

m) a. 서열번호 255의 HC 아미노산 서열; 및

b. 서열번호 256의 LC 아미노산 서열을 포함하는 항체, 또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.

32. 정의 31에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 그룹 구성원 f), g) 및 h) 중 어느 하나의 항체 또는 이의 기능적 활성 변이체이고, 여기서

33. 정의 16 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

34. 정의 33에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 바람직하게는 10^-7M 이상, 바람직하게는 10^-6M 이상의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도 미만인 개별적인 LukG 및/또는 LukH 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

35. 정의 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 단백질 A (SpA) 도메인 및 면역글로불린 결합 단백질 (Sbi) 도메인 SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, SpA-E, Sbi-I, 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개의 IGBP 도메인을 인식하는 교차 특이적 CDR 결합 부위를 포함하고, 상기 항체가 F(ab)2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 5x10^-9M 미만의 K_D로 SpA-E에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

36. 정의 35에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 적어도 3개의 IGBP 도메인, 바람직하게는 적어도 4개, 5개 또는 6개의 IGBP 도메인을 인식하는, 배합 제제.

37. 정의 35 또는 36에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 각각 10^-8M 미만의 K_D로 적어도 3개의 IGBP 도메인을, 바람직하게는 각각 5x10^-9M 미만의 K_D로 적어도 4개 또는 5개의 IGBP를 인식하는, 배합 제제.

38. 정의 35 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 IgG Fc 또는 VH3에 대한 결합이 결여된 돌연변이체 SpA와 비교하거나 돌연변이체 SpA_KK 또는 SpA_KKAA와 비교하여 적어도 실질적으로 동일한 친화도 또는 실질적으로 더 높은 친화도로 야생형 SpA를 인식하고, 바람직하게는 여기서 상기 야생형 SpA는 바람직하게는, 서열번호 394의 아미노산 서열을 포함하는 야생형 SpA-D와 서열번호 399의 아미노산 서열을 포함하는 돌연변이체 SpA-D_KKAA에 결합하는 친화도를 비교함으로써 측정된 바와 같이, 서열번호 401로 동정된 서열을 포함하고, 임의로 서열번호 402로 동정된 서열을 추가로 포함하는 임의의 SpA 도메인인, 배합 제제.

39. 정의 35 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 SpA 및 Sbi 모두를 인식하는, 배합 제제.

40. 정의 35 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 SpA 및 임의로 IgG-Fc에 결합하는 Sbi와 경쟁하는, 배합 제제.

41. 정의 35 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 인간 혈액 또는 혈청에서 옵소닌 식균 작용에 의해 스타필로코커스 아우레우스를 중화시키는, 배합 제제.

42. 정의 35 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편, 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질이고, 구체적으로 상기 항체가 무작위화 또는 인공 아미노산 서열을 포함하는 비천연 항체인, 배합 제제.

42. 정의 35 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 표 3에 나열된 임의의 CDR1 내지 CDR3 서열을 특징으로 하는 적어도 항체 중쇄 가변 영역(VH), 및 임의로 표 3에 나열된 임의의 CDR4 내지 CDR6 서열을 특징으로 하는 항체 경쇄 영역(VL)을 포함하고, 이 CDR 서열이 카바트의 넘버링 시스템에 따라 지정되거나 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체인, 배합 제제.

43. 정의 42에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가

c) 표 3에 나열된 임의의 항체이거나; 또는

바람직하게는, 여기서

추가로,

iv. 상기 기능적 활성 변이체는 상기 모체 항체의 인간, 인간화, 키메라 또는 뮤린 및/또는 친화도 성숙 변이체인, 배합 제제.

44. 정의 42 또는 43에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 표 3에 나열된 임의의 CDR 서열의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 상기 기능적 활성 CDR 변이체가

바람직하게는, 상기 기능적 활성 CDR 변이체가 임의의 CDR 서열에 1 또는 2개의 점 돌연변이를 포함하는, 배합 제제.

45. 정의 42 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 다음 그룹 구성원 i) 내지 vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제:

i)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 269의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 270의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 329의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 330의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

ii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 287의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 288의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 347의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 348의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

iii)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 296의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 297의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 356의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 357의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

iv)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 299의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 300의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 359의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 360의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

v)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 302의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 303의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 362의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 363의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

vi)

A) 상기 항체는

a) 서열번호 314의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및

b) 서열번호 315의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및

임으로,

d) 서열번호 374의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및

e) 서열번호 375의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및

또는

46. 정의 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서,

a) 상기 독소 교차-중화 항체가

a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 2의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 12의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 32의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 33의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 34의 CDR6 서열을 포함하고;

b) 상기 항-LukGH 항체가

a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하고;

c) 상기 항-IGBP 항체가

a. 서열번호 299의 CDR1 서열; 및

b. 서열번호 300의 CDR2 서열; 및

c. 서열번호 301의 CDR3 서열; 및

d. 서열번호 359의 CDR4 서열; 및

e. 서열번호 360의 CDR5 서열; 및

f. 서열번호 361의 CDR6 서열을 포함하고,

또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는, 배합 제제.

47. 정의 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서,

a) 상기 독소 교차-중화 항체;

b) 상기 항-LukGH 항체; 및

c) 상기 항-IGBP 항체를 포함하는, 배합 제제.

48. 정의 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체, 상기 항-LukGH 항체 또는 상기 항-IGBP 항체가 각각 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만 또는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

49. 정의 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체, 상기 항-LukGH 항체 또는 상기 항-IGBP 항체가 각각 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질인, 배합 제제.

50. 정의 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체에서 감염을 제한하거나 상기 감염으로부터 발생되는 질환 병증을 개선시키거나 폐렴, 패혈증, 균혈증, 상처 감염, 농양, 수술 부위 감염, 안내염, 절종증, 카르분클증, 심내막염, 복막염, 골수염 또는 관절 감염과 같은 에스. 아우레우스 질환 병인을 억제하기 위한 상기 항체의 유효량을 투여함을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 배합 제제.

51. 정의 1 내지 48 중 어느 하나의 배합 제제를 포함하는, 바람직하게는 비경구 또는 점막 제형을 포함하는, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 제제.

52. 정의 51에 있어서, 하나의 제형 중의 항체의 혼합물로서, 또는 적어도 하나의 항체가 별도의 제형으로 제공되는 부품 키트로서 제공되는, 약제학적 제제.

53. 약제학적으로 허용된 제형에 적어도 다음 성분을 포함하는, 정의 51 또는 52의 약제학적 제제를 제조하기 위한 키트:

a) 상기 독소 교차-중화 항체;

b) 상기 항-LukGH 항체; 및/또는

c) 상기 항-IGBP 항체,

54. 정의 51의 약제학적 제제를 제조하기 위한, 정의 53의 키트의 용도.

55. 정의 53에 있어서, 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체에서 감염을 제한하거나 상기 감염으로부터 발생되는 질환 병증을 개선시키거나 폐렴, 패혈증, 균혈증, 상처 감염, 농양, 수술 부위 감염, 안내염, 절종증, 카르분클증, 심내막염, 복막염, 골수염 또는 관절 감염과 같은 에스. 아우레우스 질환 병인을 억제하기 위한 상기 항체의 유효량을 투여함을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 키트.

56. 정의 55에 있어서, 상기 성분이 대상체에게 부수적으로, 병행하여 및/또는 연속적으로 투여되는, 키트.

57. 에스. 아우레우스 표적:

a) 알파-독소(Hla), 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나;

b) LukGH 복합체; 및/또는

c) 단백질 A 또는 Sbi 또는 IGBP의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인; 및/또는

d) 항체에 결합하여 OPK를 유도하는 임의의 에스. 아우레우스 표면 단백질을 특이적으로 인식하는 하나 이상의 항체를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 제제로서, 바람직하게는, 상기 제제가 다중특이적 항체인 적어도 하나의 항체와 단일특이적 항체인 적어도 하나의 항체를 포함하는, 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 제제.

58. 정의 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 독소 교차-중화 항체 및 항-LukGH 항체를 포함하고, 여기서

a) 상기 독소 교차-중화 항체가 본원에 기재된 ASN-1로서 지정된 임의의 mAb이고;

b) 상기 항-LukGH 항체가 본원에 기재된 ASN-2로서 지정된 임의의 mAb이고, 구체적으로,

(i) 상기 ASN-1로서 지정된 mAb는 표 1에 나열된 임의의 항체의 6개의 CDR 서열, 특히 AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8 또는 AB-28-9로서 지정된 임의의 mAb의 CDR 서열 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 변이체를 특징으로 하고;

(ii) 상기 ASN-2로서 지정된 mAb는 표 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 또는 2.8 중 어느 하나에 나열된 임의의 항체의 6개의 CDR 서열, 특히 AB-30-3, AB-31, AB-32-9, AB-34-6 또는 AB-34로서 지정된 임의의 mAb의 CDR 서열 또는 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 변이체를 특징으로 하고,

바람직하게는, 상기 기능적 변이체가 상기한 것 중 어느 하나의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.

상기 설명은 다음 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 하나 이상의 구현예를 실행하는 방법의 대표일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: 재조합 에스 . 아우레우스 류코시딘의 항체 중화 혼합물의 조합의 상승 보호 효과

독소 교차-반응성 mAb ASN-1의 상승 효과(참조: Rouha, 2015)는 AB-28 또는 이의 변이체 AB-28-x의 CDR 서열을 포함하는 일련의 항체로 제시된다. AB-28 또는 이의 변이체 AB-28-x의 CDR 서열을 포함하는 항체, 예를 들면, 표 1의 항체는 본원에서 ASN-1로 지칭된다. 이러한 mAb는 알파-용혈소, LukSF, LukED, HlgAB 및 HlgCB를 중화시킨다.

ASN-1 mAb는 단독으로 또는 LukGH 중화 항체, ASN-2와 함께 시험했다.

실시예는 AB-30, AB-31, AB-32, AB-34, 또는 상기한 것 중 어느 하나의 변이체, 특히 AB-30-3, AB-31, AB-34, AB34-6, AB32-9의 CDR 서열을 포함하는 일련의 항체로 수행했다. 실시예 단락에 사용된 항체는 특히 다음과 같았다:

ASN -1:

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 40,

LC: 서열번호 52.

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 12;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-10은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 48,

LC: 서열번호 52.

VH CDR1: 서열번호 5;

VH CDR2: 서열번호 9;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-7은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 45,

LC: 서열번호 52.

VH CDR1: 서열번호 5;

VH CDR2: 서열번호 10;

VH CDR3: 서열번호 3;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-8은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 46,

LC: 서열번호 52.

VH CDR1: 서열번호 1;

VH CDR2: 서열번호 2;

VH CDR3: 서열번호 12;

VL CDR4: 서열번호 32;

VL CDR5: 서열번호 33;

VL CDR6: 서열번호 34.

AB-28-9는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 46,

LC: 서열번호 52.

ASN -2:

VH CDR1: 서열번호 122;

VH CDR2: 서열번호 123;

VH CDR3: 서열번호 114;

VL CDR4: 서열번호 116;

VL CDR5: 서열번호 117;

VL CDR6: 서열번호 119.

AB-30-3은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 235,

LC: 서열번호 236.

VH CDR1: 서열번호 131;

VH CDR2: 서열번호 133;

VH CDR3: 서열번호 135;

VL CDR4: 서열번호 137;

VL CDR5: 서열번호 105;

VL CDR6: 서열번호 138.

AB-31은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 239,

LC: 서열번호 240.

VH CDR1: 서열번호 188;

VH CDR2: 서열번호 189;

VH CDR3: 서열번호 190;

VL CDR4: 서열번호 176;

VL CDR5: 서열번호 178;

VL CDR6: 서열번호 192.

AB-34는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 249,

LC: 서열번호 250.

VH CDR1: 서열번호 198;

VH CDR2: 서열번호 199;

VH CDR3: 서열번호 190;

VL CDR4: 서열번호 200;

VL CDR5: 서열번호 201;

VL CDR6: 서열번호 202.

AB-34-6은 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 253,

LC: 서열번호 254.

VH CDR1: 서열번호 167;

VH CDR2: 서열번호 168;

VH CDR3: 서열번호 157;

VL CDR4: 서열번호 159;

VL CDR5: 서열번호 125;

VL CDR6: 서열번호 160.

AB-32-9는 구체적으로 다음 HC 및 LC 서열을 특징으로 한다:

HC: 서열번호 245,

LC: 서열번호 246.

제1 예에 따라서, 상승 효과는 재조합 독소의 혼합물을 사용하여 PMN 생존 능력 검정에서 측정되었다. 에스. 아우레우스의 5개의 재조합 2성분 독소는 이전에 기재된 바와 같이 이. 콜라이 세포로 발현되었다(참조: Rouha, 2015; Badarau, 2015). LukSF, LukED, HlgAB 및 HlgCB 서열은 TCH1516 균주(GenBank 수탁 번호 CP000730.1)의 게놈으로부터 유래되었다. LukSF, LukED, HlgAB 및 HlgCB는 상이한 에스. 아우레우스 단리물 사이에서 매우 보존되어 있지만, 4개의 가장 동떨어지게 관련 있는 것들이 이. 콜라이에서 발현된(TCH1516, MSHR1132, MRSA252 및 H19) 여러 가지 상이한 LukGH 서열 변이체가 존재한다. 4개의 LukGH 변이체 모두가 7.5nM 총 LukGH 농도와 동등하게 각각 1.875nM로 이 검정에 포함되었다. 표적 세포 생존 능력은 인간 다형핵 백혈구(PMN)를 사용하여 ATP 생존 능력 검정에서 측정하였다. 무관한 항원에 대한 ASN-2와 결합한 항체 ASN-1, ASN-2 또는 ASN-1 및 음성 대조군 IgG1의 3배 연속 희석액은 96-웰 백색 1/2 영역 발광 플레이트(Costar Corning)에서 10% FBS 및 L-글루타민을 갖는 RPMI에서 제조했다. 최종 항체 농도는 단일 항체의 경우 2000nM 내지 0.1nM의 범위였고, ASN-1 + ASN-2 조합 또는 대조군 mAb의 경우 4000nM 내지 0.2nM의 범위였다. 독소를 혼합하고, 벤치탑 쉐이커(New Brunswick Innova 40R)에서 200rpm으로 진탕시키면서 실온에서 30분 동안 항체로 배양했다. 개별 독소는 > 80% 세포 용해를 허용하는 농도로 사용하였다: LukSF 5nM, LukED 7.5nM, HlgAB 7.5nM, HlgCB 7.5nM 및 LukGH (총) 7.5nM. 30분 배양 시간 후, PMN 현탁액을 2.5x10⁴세포/웰의 최종 농도로 첨가하고, 플레이트를 진탕시키지 않고 37℃, 5% CO₂에서 4시간 동안 배양하였다. 플레이트를 10분 동안 실온으로 냉각시킨 다음, 시너지 HT 플레이트 판독기에서 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존 능력 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존 능력을 측정했다.

개별 독소는 자체적으로 세포 생존 능력을 80% 이상 감소시켰으며, 5개 독소 모두의 혼합물은 약 99% 세포 용해를 유도했다(도 6a). 5개의 세포독소 중 하나인 LukGH를 중화시키는 ASN-2 단독은 음성 대조군 mAb와 유사하게 용해로부터 보호를 나타내지 않았다. 5개의 독소 중 4개를 중화시키는 ASN-1은 LukGH 독소에 의해 살상되지 않은 것들인 약 15%의 PMN을 보호했다. ASN-1 및 ASN-2의 조합은 PMN 생존 능력(약 95%)을 보존하는 데 매우 강력했다(도 6b).

실시예 2: 독소 중화 항체의 조합에 의한 에스 . 아우레우스 배양 상청액 매개된 살상으로부터 인간 PMN의 보호

게놈 상이한 에스. 아우레우스 균주에 의해 코딩된 독소의 수는 3 내지 5개이고, lukSF 및 lukED 유전자는 모든 균주에 존재하지 않는다. 에스. 아우레우스는 전형적으로 고정 성장 상 동안 최고 수준으로 도달하는 배양 상청액으로 세포용해성 류코시딘을 분비한다.

이 예에 실시예에 따라서, AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8 또는 AB-28-9라 지정된 임의의 mAb는 AB-30-3, AB-31, AB-32-9, AB-34-6 또는 AB-34라 지정된 임의의 mAb와 조합하였다.

분비된 외독소에 대한 항-독소 mAb의 개별적 및 조합된 억제 능력을 시험하기 위해, 세균 배양 상청액(CS)을 1% 카사미노산(Amresco)이 보충된 RPMI에서 제조하였다. 세균은 200rpm으로 진탕시키는 37℃의 20ml 배지에서 단일 콜로니로부터 고정 상으로 성장시켰다. CS를 5000 x g으로 배양물 원심분리로 수거한 다음, 0.1㎛ 기공 크기 주사기 필터(Millipore)를 사용하여 상청액을 필터 멸균시켰다..

항체 매개된 독소-중화는 96-웰 플레이트(Costar Corning)에서 10% FBS 및 L-글루타민이 보충된 RPMI에서 일련의 CS 희석액 및 새로 정제된 인간 PMN을 갖는 고정된 항체 농도를 사용하여 측정하였다. 이러한 검정에서 최종 항체 농도는 단일 항체의 경우에는 1000nM이었고, mAb 조합의 경우에는 1000nM ASN-1 + 1000nM ASN-2였다. 대조군 mAb는 2000nM 농도로 사용하였다.

mAb 및 CS의 30분 예비배양 후, 진탕시키지 않고 37℃, 5% CO₂에서 4시간 동안 배양 후 웰당 25,000 PMN을 첨가하였다. PMN 생존 능력은 제조업자의 지침에 따라서 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존 능력 검정(Promega)을 사용하여 평가하였다.

도 7 및 8은 CS가 모든 균주에 대한 중화 mAb의 부재하에 >80% 세포사를 유발한 8x CS 희석에서 수득된 결과를 묘사한다(- PMN 생존 능력에 영향을 미치지 않은 6개 독소 유전자 모두가 결여된 동종 동계 돌연변이체의 CS 제외).

모두 5개의 류코시딘 유전자를 운반하는 서열분석된 TCH1516 균주(CA-MRSA USA300)로부터 제조된 CS를 사용할 경우, PMN 생존 능력의 > 90% 감소가 관찰되었다(도 7a). 단일 ASN-1 및 ASN-2 항체는 독성을 부분적으로만 억제할 수 있지만, 조합시 PMN 생존 능력은 완전히 유지시킬 수 있었다. ASN-1 및 ASN-2에 의해 표적화된 독소 모두가 결여된 동종 동계 TCH1516 돌연변이체의 배양 상청액은 이러한 실험에서 PMN 살상을 일으키지 않았다(생존 능력의 < 10% 감소)(도 7b). lukGH 의 제거는 ASN-1이 완전히 보호성이도록 하는(도 7c) 반면, lukSF, lukED 및 hlgABC 유전자의 결실은 ASN-1이 PMN의 보호를 필요로 하지 않도록 한다(도 7d).

여러 가지 에스. 아우레우스 프로토타입으로부터의 CS 샘플 및 환기 환자(참조: Stulik, 2014)의 기관내 흡인(ETA)으로부터 수득된 상이한 임상 단리물을 유사한 검정으로 시험하였다. 단일 항체를 사용했을 때 그러한 균주와는 크게 상이한 패턴이 관찰되었다. 결과는 도 8에 도시된다. 단일 항체는 일부 CS에 의한 부분적 보호를 나타내지만(도 8a, b, c), 다른 것으로는 효과가 없었다(도 8d). 그러나, 두 mAb의 조합은 PMN 생존 능력을 유지시키는 데 항상 매우 효과적이었다(도 8a-d). 명확히 정의된 양의 개별 단백질과 함께 재조합 독소 혼합물을 사용하는 실험과는 대조적으로, 세균 배양 상청액에서 독소의 절대적 및 상대적 양은 유전학 및 환경적 영향에 기초하는 다른 에스. 아우레우스 단리물에서 다양하다는 것이 주시되어야 한다. 항체에 의해 표적화된 모든 독소가 반드시 이 시험관내 모델에 존재하는 것은 아니다. 이는 왜 상보성 mAb의 존재하에 단일 항체의 중화 효과가 다른 균주 사이에서 크게 다를 수 있는지를 설명한다.

중요하게는, 모든 류코시딘을 표적화하는 mAb 칵테일의 팬 중화 능력은 임의의 특이적 ASN-1 및 ASN-2 조합에 국한되지 않는다. 또한, 필적할 만한 결합 패턴을 갖는 항체 서열 변이체 (본원에서 예시된 것 이외)를 조합할 수 있다. 임상적 MSSA 단리물 ST8t334의 CS를 사용하는 일례가 도 8e에 도시된다. Hla-LukF-HlgB-LukD 교차-중화 mAb도, 항-LukGH mAb도 단독으로는 모든 분비된 독소의 일치된 활성에 의해 매개된 PMN 용해를 방지할 수 없었지만, 두 항체 형태의 조합은 모든 가능한 치환에서 보호를 부여했다.

실시예 3. 살아 있는 에스 . 아우레우스 세포에 의해 생성된 독소에 의한 인 간 PMN의 살상을 예방하기 위한 독소-중화 항체의 조합

에스. 아우레우스가 인간 PMN과 마주치면 류코시딘의 발현을 상향 조절할 수 있다고 보고되어 있다(참조: Malachowa, 2011). 따라서, 독소-중화 항체가 배양 상청액에서 예비형성된 독소와 예비 배양 후 뿐만 아니라 인간 식세포에 반응하여 동일 반응계에서 생성된 세균 독소의 효과에 대응할 수 있는지를 시험하는 것이 중요했다. 이러한 목적으로, PMN은 살아 있는 세균으로 감염시키고, 살아 있는 세포의 유동 세포 분석 검출에 기초하여 생존율을 측정했다.

인간 헤파린화 전혈로부터 정제된 PMN을 10% FBS 및 L-글루타민이 보충된 RPMI에서 4x10⁶세포/mL로 희석시켰다. 에스. 아우레우스 균주를 200rpm(New Brunswick Innova 40R)으로 진탕시키면서 37℃에서 1% 카사미노산이 보충된 RPMI에서 중간-대수 상으로 성장시키고, 1 X DPBS(Life Technologies)로 1회 세척하고, 10% FBS 및 L-글루타민이 보충된 RPMI에 2x10⁸CFU/mL의 농도로 재현탁시켰다. mAb - ASN-1, ASN-2, ASN-2와 조합된 ASN-1, 및 무관한 항원에 대한 음성 대조군 IgG -를 96-웰 플레이트에 2000nM의 각각의 단일 항체, 2000nM ASN-1 + 2000nM ASN-2의 조합에 대한 최종 농도로 첨가하였다. 대조군 mAb는 4000nM 농도로 사용하였다. 세균 현탁액을 1x10⁸ CFU/ml의 최종 농도로 첨가한 다음, 항체-세균 혼합물에 PMN을 첨가하였다. PMN 농도는 1x10⁶세포/웰이였고, 감염의 다중도(MOI) 100에 상응한다(1x10⁶ PMN/mL:1x10⁸ CFU/mL). 플레이트를 진탕시키지 않고 5% CO₂를 사용하여 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 2시간 배양 시간 후, 플레이트를 1027 x g으로 7분 동안 원심분리시키고, 상청액을 제거했다. PMN을 0.01% 나트륨 아지드가 보충된 행크 균형 염 용액(HBSS, Life Technologies)에 재현탁시켰다. 살아 있는 PMN 계수를 iCyt Eclipse 유동 세포 분석기를 사용하여 유동 세포 분석법으로 열거했다. 데이터는 FCS Express software(Flow Research Edition)로 분석했다.

멸균 여과된 배양 상청액으로 수행된 검정과 유사하게, ASN-1 또는 ASN-2 단독은 상이한 에스. 아우레우스 균주(도 9에 예시된 예)에 의한 PMN 살상을 억제하는데 부분적으로 효과적이었고, 항체가 동일 반응계에서 생성된 독소를 중화시킬 수 있었음을 증명하였다. 단일 항체의 효과가 상이한 균주 사이에서 상이하지만, 감염 후 가장 높은 세포 수가 두 항체의 존재하에 회수되어 그들의 부가적인 효과를 입증할 수 있었다.

실시예 4. 마우스를 치명적인 에스 . 아우레우스 감염으로부터 보호하기 위한 항체 조합의 유리한 효과

거의 모든 에스. 아우레우스 류코시딘은 특이적 종이고, 뮤린 면역 세포를 용해시키지 않는다(고농도의 LukED 제외)(참조: Spaan, 2014). 따라서, ASN-2의 세포독성에 대한 중화 효과는 마우스에서 평가할 수 없고, ASN-1 보호 효과는 주로 알파-용혈소 중화와 관련이 있다. 그럼에도 불구하고, ASN-1에 의한 독소 중화의 잠재적인 유익한 효과 및 SpA 및 Sbi 독성 기능의 축소는 조사될 수 있다. 항-IGBP 항체로서, ASN-3을 사용하였다(상기 실시예는 표 3에 나열된 항체의 CDR 서열을 포함하는 일련의 항체로 수행되었고, 따라서, 이러한 표 3의 항체는 본원에서 ASN-3이라 지칭된다).

이러한 실험을 위하여, 에스. 아우레우스 균주 TCH1516(BAA-1717^TM, ATCC로부터)을 트립틱 소이 브로스(tryptic soy broth)에서 중간-로그 상(0.5의 OD₆₀₀)으로 성장시키고, 정맥내 주사(동물당 2x10⁷ cfu 도전 용량으로 100㎕)를 위해 희석시켰다. 모든 실험에서, 암컷 6 내지 8주령 BALB/cJRj 마우스를 사용했다. 동물당 2x10⁷cfu 도전 용량을 정맥내로 적용했다. 항체에 의한 수동 면역화는 세균에 의한 치명적인 정맥내 도전 24시간 전에 PBS에서 500㎕로 희석된 mAb의 복강내 주사로 수행하였다. 5마리 마우스/그룹을 사용하는 두 독립 실험(총 10마리 마우스/mAb 처리)에서 동물당 100㎍의 각 mAb를 투여했다. 대조군은 200㎍ 이소타입 매칭된(IgG1) 무관한 mAb를 수용했다. 생존율-통계는 GraphPad Prism(버전 5.04)을 사용하는 로그-랭크(Mantel-Cox) 시험에 기초하는 대조준 mAb에 대해 계산하였다.

이 매우 엄격한 모델에서, 모든 대조군 마우스는 세균 도전 후 48시간 이내에 사망했다. ASN-1 또는 SpA mAb 처리된 마우스는 부분 보호(각각 40 및 60%)를 나타냈지만, ASN-1 및 SpA mAb의 조합으로 처리된 모든 동물은 도전 후 48시간에 살아 있었다(도 10). ASN-1과 ASN-3의 조합으로 달성된 증가된 보호는 전체 실험을 통해 검출되었다.

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Staphylococcus aureus <400> 58 Ala Gln His Ile Thr Pro Val Ser Glu Lys Lys Val Asp Asp Lys Ile 1 5 10 15 Thr Leu Tyr Lys Thr Thr Ala Thr Ser Asp Ser Asp Lys Leu Lys Ile 20 25 30 Ser Gln Ile Leu Thr Phe Asn Phe Ile Lys Asp Lys Ser Tyr Asp Lys 35 40 45 Asp Thr Leu Ile Leu Lys Ala Ala Gly Asn Ile Tyr Ser Gly Tyr Thr 50 55 60 Lys Pro Asn Pro Lys Asp Thr Ile Ser Ser Gln Phe Tyr Trp Gly Ser 65 70 75 80 Lys Tyr Asn Ile Ser Ile Asn Ser Asp Ser Asn Asp Ser Val Asn Val 85 90 95 Val Asp Tyr Ala Pro Lys Asn Gln Asn Glu Glu Phe Gln Val Gln Gln 100 105 110 Thr Val Gly Tyr Ser Tyr Gly Gly Asp Ile Asn Ile Ser Asn Gly Leu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Asn Gly Ser Lys Ser Phe Ser Glu Thr Ile Asn Tyr 130 135 140 Lys Gln Glu Ser Tyr Arg Thr Ser Leu Asp Lys Arg Thr Asn Phe Lys 145 150 155 160 Lys Ile Gly Trp Asp Val Glu Ala His Lys Ile Met Asn Asn Gly Trp 165 170 175 Gly Pro Tyr Gly Arg Asp Ser Tyr His Ser Thr Tyr Gly Asn Glu Met 180 185 190 Phe Leu Gly Ser Arg Gln Ser Asn Leu Asn Ala Gly Gln Asn Phe Leu 195 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aggtgaagcg caaccgtaag 360 accgagatcc tggaccagct gccgaagaac aagatcagta ccgcaaaggt ggacagcacc 420 ttcagttaca acagcggcgg caagtttgat agtgttaagg gcgttggccg cacaagtagc 480 aacagctaca gcaagacaat tagttataac cagcagaact atgacacaat cgccagcggc 540 aagaacaaca actggcacgt gcattggagc gtggtggcaa atgacctgaa atacggcggc 600 gaggtgaaaa atcgcaacga cgagttcctg ttttaccgca caacccgcct gagcaccgtg 660 gagaaccctg agctgagctt tgccagcaag tatcgctatc cggcactggt gcgtagcggc 720 ttcaacccgg agttcctgac ctacctgagt aacgagaaga gcaatgagaa aacacagttc 780 gaggtgacct acacccgcaa ccaggacatc ctgaagaaca aaccgggcat ccactatgcc 840 ccgccgatcc tggagaagaa taaggacggc cagcgcctga ttgtgaccta cgaggtggac 900 tggaagaaca aaaccgtgaa ggtgatcgac aaatacagcg acgacaacaa gccgtataaa 960 gagggg 966 <210> 82 <211> 322 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 82 Ala Asn Lys Asp Ser Gln Asp Gln Thr Lys Lys Glu His Val Asp Lys 1 5 10 15 Ala Gln Gln Lys Glu Lys Arg Asn Val Asn Asp Lys Asp Lys Asn Thr 20 25 30 Pro Gly Pro Asp Asp Ile Gly Lys Asn Gly Lys Val 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acaacatggg ccatgaccac 540 acacgtcagc tgaccaacga tagcgatgac cgtgtgaaga gcgagatctt cagcctgacc 600 cgcaacggta atctgtgggc caaggacaac ttcaccccga aaaacaagat gccggtgacc 660 gttagcgaag gcttcaatcc ggagttcctg gccgttatga gccacgacaa gaaggacgag 720 ggcaagagta agttcgtggt gcactacaag cgcagcatgg acgagttcaa gattgactgg 780 aacaagcacg gcttctgggg ctactggagc ggcgagaacc acgtggacaa gaaagaggag 840 aagctgagcg cactgtacga agtggactgg aagacccata acgtgaagtt tattaaggtt 900 ttaaacgata aagagaaaaa a 921 <210> 84 <211> 307 <212> PRT <213> Staphylococcus aureus <400> 84 Asn Ser Glu Ile Lys Gln Val Ser Glu Lys Asn Leu Asp Gly Glu Thr 1 5 10 15 Lys Met Tyr Thr Arg Thr Ala Thr Thr Ser Asp Ser Gln Lys Asn Ile 20 25 30 Thr Gln Ser Leu Gln Phe Asn Phe Leu Thr Glu Lys Asn Tyr Asp Lys 35 40 45 Glu Thr Val Phe Ile Lys Ala Lys Gly Thr Ile Gly Ser Gly Leu Arg 50 55 60 Ile Leu Glu Pro Asn Gly Tyr Trp Asn Ser Thr Leu Arg Trp Pro Gly 65 70 75 80 Ser Tyr Ser Val Ser Ile Gln Asn Val Asp Asp Asn Asn Asn Thr Asn 85 90 95 Val Thr Asp Phe 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410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470 <210> 419 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain <400> 419 Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val 20 25 30 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 35 40 45 Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 50 55 60 Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 85 90 95 Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Pro 100 105 110 Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 <220> <221> MUTAGEN <222> 4 <223> wherein X is any of T, R, Q, P, D, E, G, S, A, M <220> <221> MUTAGEN <222> 5 <223> wherein X is any of S, R, A, E, H, L, G <220> <221> MUTAGEN <222> 6 <223> wherein X is any of Y, L, R, H <220> <221> MUTAGEN <222> 8 <223> wherein X is any of I, M <400> 420 Tyr Thr Phe Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa His 1 5 <210> 421 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MUTAGEN <222> 1 <223> wherein X is any of I, W <220> <223> VH CDR2 <220> <221> MUTAGEN <222> 5 <223> wherein X is any of S, H, N, P, R, M, G <220> <221> MUTAGEN <222> 6 <223> wherein X is any of G, V, N, S, L, Y, I, V, F <220> <221> MUTAGEN <222> 7 <223> wherein X is any of G, D <220> <221> MUTAGEN <222> 8 <223> wherein X is any of S, H, N, R, G <220> <221> MUTAGEN <222> 10 <223> wherein X is any of S, H, N <400> 421 Xaa Ile Asn Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 422 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MUTAGEN <222> 1 <223> wherein X is any of R, Q <220> <223> VL CDR1 <220> <221> MUTAGEN <222> 5 <223> wherein X is any of S, D <220> <221> MUTAGEN <222> 6 <223> wherein X is any of V, I <220> <221> MUTAGEN <222> 8 <223> wherein X is any of S, N <220> <221> MUTAGEN <222> 9 <223> wherein X is any of S, Y, N <220> <221> MUTAGEN <222> 11 <223> wherein X is any of A, N <400> 422 Xaa Ala Ser Gln Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Xaa 1 5 10 <210> 423 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MUTAGEN <222> 1 <223> wherein X is any of G, A, D <220> <223> VL CDR2 <220> <221> MUTAGEN <222> 4 <223> wherein X is any T, S, N <220> <221> MUTAGEN <222> 5 <223> wherein X is any R, L <220> <221> MUTAGEN <222> 6 <223> wherein X is any A, Q, E <220> <221> MUTAGEN <222> 7 <223> wherein X is any T, S <400> 423 Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5

Claims

a) 알파-독소(Hla) 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 다중특이적 결합 부위를 포함하는 독소 교차-중화 항체; 및
b) 항-LukGH 항체; 및/또는
c) 에스. 아우레우스(S. aureus) 표면 단백질을 인식하여 OPK를 유도하는 OPK 항체, 구체적으로 단백질 A 또는 Sbi의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인 중 임의의 것을 인식하는 적어도 하나의 CDR 결합 부위를 포함하는 항-Ig-결합 단백질(IGBP) 항체
를 포함하는 항-스타필로코커스 아우레우스(anti-Staphylococcus aureus) 항체 배합 제제.
제1항에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 Hla, 및 2성분 독소의 F-성분 중의 적어도 하나 및/또는 S-성분 중의 적어도 하나, 바람직하게는 2성분 독소의 적어도 2개 또는 3개의 상이한 성분에 결합하는 교차 특이성을 갖고,
바람직하게는, F-성분이 HIgB, LukF 및 LukD로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
바람직하게는, S-성분이 HIgA, HIgC, LukE 및 LukS로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체가 상기 항체 중쇄 가변 영역(VH)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR1 내지 CDR3) 및 상기 항체 경쇄 가변 영역(VL)의 3개의 상보성 결정 영역(CDR4 내지 CDR6)을 포함하고, 여기서
A) 상기 항체는
a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지는, 배합 제제.
제3항에 있어서,
A) 상기 항체가
a) 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체가, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 32의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 33의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 34의 아미노산 서열로 이루어지는, 배합 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 상기 LukGH 복합체에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 부위를 포함하는, 배합 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 표 2에 나열된 임의의 항체의 CDR1 내지 CDR3 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역(VH) 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체, 및 표 2에 나열된 임의의 항체의 CDR4 내지 CDR6 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL) 또는 이의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, 바람직하게는 상기 항-LukGH 항체가 다음 그룹 구성원 i) 내지 viii)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제:
i)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 86 또는 서열번호 99의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 86 또는 서열번호 99의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 90의 아미노산 서열로 이루어지고;
ii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 110, 서열번호 120 또는 서열번호 122의 아미노산 서열 중의 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 112, 서열번호 121, 서열번호 123 또는 서열번호 124의 아미노산 서열 중의 임의의 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 114의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 110, 서열번호 120 또는 서열번호 122의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 112, 서열번호 121, 서열번호 123 또는 서열번호 124의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 114의 아미노산 서열로 이루어지고;
iii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 131, 서열번호 139, 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 145, 서열번호 147 또는 서열번호 148 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 133, 서열번호 140, 서열번호 142, 서열번호 144, 서열번호 146, 서열번호 149 또는 서열번호 150 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 131, 서열번호 139, 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 145, 서열번호 147 또는 서열번호 148의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 133, 서열번호 140, 서열번호 142, 서열번호 144, 서열번호 146, 서열번호 149 또는 서열번호 150의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 135의 아미노산 서열로 이루어지고;
iv)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 155, 서열번호 161, 서열번호 163, 서열번호 165, 서열번호 167 또는 서열번호 169 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 156, 서열번호 162, 서열번호 168 또는 서열번호 88 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 155, 서열번호 161, 서열번호 163, 서열번호 165, 서열번호 167 또는 서열번호 169의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 156, 서열번호 162, 서열번호 168 또는 서열번호 88의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 157의 아미노산 서열로 이루어지고;
v)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 171, 서열번호 181, 서열번호 183 또는 서열번호 185 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 172, 서열번호 182, 서열번호 184 또는 서열번호 186 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 173의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 171, 서열번호 181, 서열번호 183 또는 서열번호 185의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 172, 서열번호 182, 서열번호 184 또는 서열번호 186의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 173의 아미노산 서열로 이루어지고;
vi)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 188, 서열번호 194, 서열번호 196, 서열번호 122, 서열번호 198, 서열번호 203 또는 서열번호 204 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 189, 서열번호 193, 서열번호 195, 서열번호 197, 서열번호 186, 서열번호 199 또는 서열번호 205 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 188, 서열번호 194, 서열번호 196, 서열번호 122, 서열번호 198, 서열번호 203 또는 서열번호 204의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 189, 서열번호 193, 서열번호 195, 서열번호 197, 서열번호 186, 서열번호 199 또는 서열번호 205의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 190의 아미노산 서열로 이루어지고;
vii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 211의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 209의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 210의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 211의 아미노산 서열로 이루어지고;
viii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 218의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 219의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 221의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR3을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR1, CDR2 또는 CDR3 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 218의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 219의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 221의 아미노산 서열로 이루어진다.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가 다음을 특징으로 하는, 배합 제제:
i)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 93 또는 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 95, 서열번호 100 또는 서열번호 105 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 97, 서열번호 101, 서열번호 107 또는 서열번호 108 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 93 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 95, 서열번호 100 또는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 97, 서열번호 101, 서열번호 107 또는 서열번호 108의 아미노산 서열로 이루어지고;
ii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 117 또는 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 119, 서열번호 126, 서열번호 127 또는 서열번호 129 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 117 또는 서열번호 125 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 119, 서열번호 126, 서열번호 127 또는 서열번호 129의 아미노산 서열로 이루어지고;
iii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 137, 서열번호 151 또는 서열번호 103 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 138, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 137, 서열번호 151 또는 서열번호 103의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 105의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 138, 서열번호 152, 서열번호 153 또는 서열번호 154의 아미노산 서열로 이루어지고;
iv)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 159 또는 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 160 또는 서열번호 170의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 159 또는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 125의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 160 또는 서열번호 170의 아미노산 서열로 이루어지고;
v)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 176의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 178의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 180 또는 서열번호 187의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 180 또는 서열번호 187의 아미노산 서열로 이루어지고;
vi)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 178 또는 서열번호 201의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 192, 서열번호 202 또는 서열번호 207 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178 또는 서열번호 201의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 192, 서열번호 202 또는 서열번호 207의 아미노산 서열로 이루어지고;
vii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215 또는 서열번호 216 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 116의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 125의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215 또는 서열번호 216의 아미노산 서열로 이루어지고;
viii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR4; 및
b) 서열번호 178의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR5; 및
c) 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227 중의 임의의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR6을 포함하거나; 또는
B) 상기 항체는, CDR4, CDR5 또는 CDR6 중의 적어도 하나가 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체인, A의 항체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR4는 서열번호 176 또는 서열번호 200의 아미노산 서열로 이루어지거나;
b) 상기 모체 CDR5는 서열번호 178의 아미노산 서열로 이루어지거나;
c) 상기 모체 CDR6은 서열번호 224, 서열번호 180, 서열번호 226 또는 서열번호 227의 아미노산 서열로 이루어진다.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LukGH 항체가
a) a. 서열번호 122의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 123의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 114의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 116의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 117의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 119의 CDR6 서열을 포함하는 항체;
b) a. 서열번호 131의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 133의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 135의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 137의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 105의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 138의 CDR6 서열을 포함하는 항체;
c) a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하는 항체;
d) a. 서열번호 188의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 189의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 176의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 178의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 192의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 및
e) a. 서열번호 198의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 199의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 190의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 200의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 201의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 202의 CDR6 서열을 포함하는 항체; 또는
10^-8M 미만, 바람직하게는 10^-9M 미만의 K_D로 상기 LukGH 복합체에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 활성 CDR 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가, 단백질 A (SpA) 도메인 및 면역글로불린 결합 단백질 (Sbi) 도메인 SpA-A, SpA-B, SpA-C, SpA-D, SpA-E, Sbi-I, 및 Sbi-II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 3개의 IGBP 도메인을 인식하는 교차 특이적 CDR 결합 부위를 포함하고, 상기 항체가 F(ab)2 단편에 대해 표준 광학 간섭법으로 측정시 5x10^-9M 미만의 K_D로 SpA-E에 결합하는 친화도를 갖는, 배합 제제.
제9항에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 돌연변이체 SpA_KKAA와 비교하여 적어도 실질적으로 동일한 친화도 또는 실질적으로 더 높은 친화도로 야생형 SpA를 인식하는, 배합 제제.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가, 표 3에 나열된 임의의 항체의 CDR1 내지 CDR3 서열을 특징으로 하는 항체 중쇄 가변 영역(VH), 및 표 3에 나열된 임의의 항체의 CDR4 내지 CDR6 서열을 특징으로 하는 항체 경쇄 영역(VL), 또는 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하고, CDR 서열이 카바트(Kabat)의 넘버링 시스템에 따라 지정되는 것인, 배합 제제.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IGBP 항체가 다음 그룹 구성원 i) 내지 vi)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 배합 제제:
i)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 269의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 270의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 271의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 329의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 330의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 331의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 69의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 70의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 71의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 329의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 330의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 331의 아미노산 서열로 이루어지고;
ii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 287의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 288의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 289의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 347의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 348의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 349의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 287의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 288의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 289의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 347의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 348의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 349의 아미노산 서열로 이루어지고;
iii)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 296의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 297의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 298의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 356의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 357의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 358의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 296의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 297의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 298의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 356의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 357의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 358의 아미노산 서열로 이루어지고;
iv)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 299의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 300의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 301의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 359의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 360의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 361의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 299의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 300의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 359의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 360의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 361의 아미노산 서열로 이루어지고;
v)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 302의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 303의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 304의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 362의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 363의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 364의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 302의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 303의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 304의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 362의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 363의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 364의 아미노산 서열로 이루어지고;
vi)
A) 상기 항체는
a) 서열번호 314의 아미노산 서열로 이루어진 CDR1; 및
b) 서열번호 315의 아미노산 서열로 이루어진 CDR2; 및
c) 서열번호 316의 아미노산 서열로 이루어진 CDR3을 포함하고;
임으로,
d) 서열번호 374의 아미노산 서열로 이루어진 CDR4; 및
e) 서열번호 375의 아미노산 서열로 이루어진 CDR5; 및
f) 서열번호 376의 아미노산 서열로 이루어진 CDR6을 추가로 포함하고;
또는
B) 상기 항체는 A의 항체이고, 여기서 상기 CDR 중 적어도 하나는 모체 CDR에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하고 모체 CDR과 적어도 60% 서열 동일성을 포함하는, 상기 모체 CDR의 기능적 활성 CDR 변이체이고, 여기서
a) 상기 모체 CDR1은 서열번호 314의 아미노산 서열로 이루어지고;
b) 상기 모체 CDR2는 서열번호 315의 아미노산 서열로 이루어지고;
c) 상기 모체 CDR3은 서열번호 316의 아미노산 서열로 이루어지고;
d) 상기 모체 CDR4는 서열번호 374의 아미노산 서열로 이루어지고;
e) 상기 모체 CDR5는 서열번호 375의 아미노산 서열로 이루어지고;
f) 상기 모체 CDR6은 서열번호 376의 아미노산 서열로 이루어진다.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 상기 독소 교차-중화 항체가
a. 서열번호 1의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 2의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 12의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 32의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 33의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 34의 CDR6 서열을 포함하고;
b) 상기 항-LukGH 항체가
a. 서열번호 167의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 168의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 157의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 159의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 125의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 160의 CDR6 서열을 포함하고;
c) 상기 항-IGBP 항체가
a. 서열번호 299의 CDR1 서열; 및
b. 서열번호 300의 CDR2 서열; 및
c. 서열번호 301의 CDR3 서열; 및
d. 서열번호 359의 CDR4 서열; 및
e. 서열번호 360의 CDR5 서열; 및
f. 서열번호 361의 CDR6 서열을 포함하거나,
또는 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 활성 CDR 변이체를 포함하는, 배합 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체, 상기 항-LukGH 항체 또는 상기 항-IGBP 항체가 각각 전장 모노클로날 항체, 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 이의 항체 단편, 또는 결합 부위를 도입하는 적어도 하나의 항체 도메인을 포함하는 융합 단백질인, 배합 제제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 에스. 아우레우스 감염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 대상체에게 상기 대상체에서 감염을 제한하거나 상기 감염으로부터 발생되는 질환 병증을 개선시키거나 폐렴, 패혈증, 균혈증, 상처 감염, 농양, 수술 부위 감염, 안내염, 절종증, 카르분클증, 심내막염, 복막염, 골수염 또는 관절 감염과 같은 에스. 아우레우스 질환 병인을 억제하기 위한 상기 항체의 유효량을 투여함을 포함하여 상기 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 배합 제제.
에스. 아우레우스 표적:
a) 알파-독소(Hla), 및 HIgAB, HIgCB, LukSF, LukED, LukS-HlgB, LukSD, HIgA-LukD, HIgA-LukF, LukEF, LukE-HlgB, HIgC-LukD 및 HIgC-LukF로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2성분 독소 중 적어도 하나;
b) LukGH 복합체; 및/또는
c) 단백질 A 또는 Sbi 또는 IGBP의 에스. 아우레우스 IgG 결합 도메인; 및/또는
d) 항체에 결합하여 OPK를 유도하는 임의의 에스. 아우레우스 표면 단백질
을 특이적으로 인식하는 하나 이상의 항체를 포함하고, 바람직하게는, 다중특이적 항체인 적어도 하나의 항체와 단일특이적 항체인 적어도 하나의 항체를 포함하는, 항-스타필로코커스 아우레우스 항체 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 독소 교차-중화 항체 및 상기 항-LukGH 항체를 포함하고, 여기서
a) 상기 독소 교차-중화 항체가 ASN-1로 지정된 mAb이고;
b) 상기 항-LukGH 항체가 ASN-2로 지정된 mAb이고, 여기서
(i) 상기 ASN-1로서 지정된 mAb는 표 1에 나열된 임의의 항체의 6개의 CDR 서열, 특히 AB-28, AB-28-10, AB-28-7, AB-28-8 또는 AB-28-9로 지정된 임의의 mAb, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 변이체를 특징으로 하고;
(ii) 상기 ASN-2로서 지정된 mAb는 표 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 또는 2.8 중 임의의 것에 나열된 임의의 항체의 6개의 CDR 서열, 특히 AB-30-3, AB-31, AB-32-9, AB-34-6 또는 AB-34로 지정된 임의의 mAb, 또는 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 변이체를 특징으로 하고,
바람직하게는, 상기 기능적 변이체가 10^-8M 미만, 바람직하게는 5x10^-9M 미만의 K_D로 상기 표적 항원에 결합하는 친화도를 갖는, 상기한 것 중 임의의 것의 기능적 활성 CDR 변이체인, 배합 제제.