JP2014139181A - 併用療法においてヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用し、バイオマーカーをモニタする方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)治療的に有効な量の、RAD51の活性を阻害する、RAD51フォーカス(foci)の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる少なくとも1種の薬剤、および(b)細胞DNAを損傷することができる治療剤の、癌を治療するために用いる医薬を製造するための使用であって、該薬剤は3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドである、使用。
【選択図】なし
Description
(関連出願の相互参照)
本願は、2006年12月26日出願の、米国仮出願第60/871,900号、発明の名称「併用療法においてヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用し、バイオマーカーをモニタする方法」(該出願は参照により本明細書に組み込まれる)の利益を請求する。
(a)DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患うヒト患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる(disrupt)、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)該ヒト患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
(a)癌を患うヒト患者に、治療的に有効な量の少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
(b)所定のバイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内である時に、少なくとも1種の他の抗癌治療を投与することと、
を含む方法である。
(a)対象に、治療的に有効な量の少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
(b)対象の少なくとも1つの細胞における所定のバイオマーカーの発現レベルの低下をモニタすることと、
(c)バイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内の時に、少なくとも1種の他の治療措置を投与することと、
を含む方法である。
(a)RAD51の過剰発現に関連する疾患、障害または状態を患うヒト患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)該ヒト患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
(a)ヒト患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することであって、該ヒト患者は、DNAの相同的組換えの過剰発現に関連する疾患、障害または状態を患っている、あるいは該疾患、障害または状態は、相同的組換えが関与する病因を有する、投与することと、
(b)該ヒト患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
(a)ヒト患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することであって、該ヒト患者は、テロメラーゼは関与しないが、むしろ代替テロメア伸張(ATL)経路として知られるメカニズムによるものを使用して、そのテロメア長さを維持する癌を患っている、投与することと、
(b)該ヒト患者に、追加の抗癌剤を投与することと、
を含む方法である。
a)DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のBRCA1の活性を阻害する、BRCA1およびRAD51の相互作用を妨げる、またはBRCA1が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
b)該患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
(a)少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
(b)少なくとも1種の他の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、
を含む医薬組成物である。
(a)少なくとも1種の治療的に有効な量のBRCA1の活性を阻害する、BRCA1およびRAD51の相互作用を妨げる、またはBRCA1が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
を含む医薬組成物である。
(式中、
Qは、任意に置換されたC5−12アリール、または任意に置換されたC5−12ヘテロアリールであり、
Lは、少なくとも4個の原子を有するリンカーであり、
R1は、Hまたはアルキルである)
の構造を有するヒドロキサム酸、およびその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容しうるプロドラグ、医薬的に許容しうる溶媒和物である。
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−、または−S(O)n(ここで、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、および
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である。
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
他に記載がない限り、明細書および請求項で使用される以下の用語は、本願の目的のために規定され、以下の意味を持つ。
(1)疾患、障害または状態を予防すること、すなわち、哺乳類において疾患、障害または状態の臨床症状が発症しないようにすること、すなわち、疾患、障害または状態に曝されるまたは罹患しやすくなっているが、まだ疾患、障害または状態の症状は経験されていないまたは表われないようにすること、
(2)疾患、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患、障害または状態、あるいはその臨床症状の進行を抑止するまたは減少させること、あるいは
(3)疾患、障害または状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害または状態、あるいはその臨床症状の退行を起こすこと。
多くの生理学的事象の途中で、ならびに種々の環境障害に反応して、細胞DNAは二重鎖切断(DSB)を受ける。いくつかのケースでは、無修復のままの場合、このようなDSBは、器官に致命的であることが証明される突然変異を起こす。ヒト細胞では、DNA DSBの修復は、相同的組換え(HR)または非相同末端結合(NHEJ)のいずれかにより起こる。相同的組換えは、RAD51、RAD52、RAD54、RAD55〜57およびRPAタンパク質が関与することが知られている。さらに最近では、BRCA1およびBRCA2癌感受性タンパク質も、RAD50およびRAD51との相互作用により、相同DSBR修復においてある役割を果たすことが示唆されている。RAD51は、DNA損傷部位でのマルチタンパク質HR−修復複合体の安定に結合されたコア成分と考えられ、RAD52およびRAD54のような結合タンパク質は、焦点のRAD51DNA修復複合体と、素早く可逆的に相互作用することが示唆される。
RAD51、真核リコンビナーゼおよび相同的組換えに関与する細菌性RecAタンパク質の相同体は、損傷細胞において、二重鎖切断修復(DSBR)を触媒する。RAD51はRAD52エピスタシス群のメンバーであり、これはRAD50、RAD51、RAD52、RAD54、RAD55およびRAD57を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、RAD52エピスタシス群タンパク質、RAD51、RAD52、RAD54、RAD55、MREl1およびXRS2、ミスマッチ修復群タンパク質PMSl、およびヌクレオチド除去修復群タンパク質RAD10からなる群から選択される、少なくとも1種のタンパク質の発現または活性を変化させる。オガワおよび共同研究者らによる系統発生分析によれば、真核RecA相同体内の2種のサブファミリ、すなわちRAD51様遺伝子(ヒト、マウス、ニワトリ、S.セレビシエ、S.ポンベのRAD51およびアカパンガビのMei3)およびDMCl様遺伝子(S.セレビシエDMClおよびテッポウユリLIM15)の存在が示唆された。
(a)癌を患う患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)該患者に細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
一態様は、癌治療を必要とする患者のために、癌治療を選択する方法であって、a)患者からの少なくとも1個の癌細胞におけるRAD51mRNAの発現レベルまたはRAD51タンパク質のレベルを決定することと、b)生体試料内のRAD51mRNAの発現レベルまたはRAD51タンパク質のレベルが、標準試料内のRAD51mRNAの発現レベルまたはRAD51タンパク質のレベルより高い場合、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に効果的であることを示唆することとを含む方法である。一実施形態では、該方法は、患者からの少なくとも1個の癌細胞におけるRAD51mRNAの発現レベルを決定することを含む。別の実施形態では、該方法は、患者からの少なくとも1個の癌細胞におけるRAD51タンパク質のレベルを決定することを含む。一実施形態は、示唆することが、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、治療に効果的である蓋然性が高いという結果を提供することを含む方法である。別の実施形態は、示唆することが、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に反応する蓋然性が高いという結果を提供することを含む方法である。さらに別の実施形態では、該方法は、さらに、治療的に有効な量の少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。さらにさらなる実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式(A)または(I)の化合物から選択される。別の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式(A)、(B)、(C)および/または(D)の化合物から選択される。さらに別の実施形態では、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドである。一実施形態では、標準試料は、HH皮膚のT−細胞リンパ腫細胞株である。別の実施形態では、標準試料におけるRAD51タンパク質のレベルは、HH皮膚のT−細胞リンパ腫細胞株における参考レベルである。別の実施形態では、標準試料におけるRAD51タンパク質のレベルは、生体試料におけるRAD51タンパク質のレベルの少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約100%である。別の実施形態では、標準試料におけるRAD51タンパク質のレベルは、生体試料におけるRAD51のレベルの少なくとも約1・1/2倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約12倍、少なくとも約15倍、または少なくとも約20倍である。さらなる実施形態では、標準試料は、内部タンパク質に正規化されている。さらにさらなる実施形態では、内部タンパク質はアクチンである。一実施形態では、標準試料の正規化は、ウェスタンブロット法により測定される。別の実施形態では、標準試料は、in vitroでのアポトーシスの%レベルに相関する。さらなる実施形態では、アポトーシスの%レベルは、約20%未満である。さらにさらなる実施形態では、アポトーシスの%レベルは、約15%を下回る。別の実施形態では、アポトーシスの%レベルは、約10%を下回る。さらなる実施形態では、アポトーシスの%レベルは、約5%を下回る。
BRCA1は、制御できない増殖を予防するために、ゲノムの完全性を維持する、腫瘍抑制因子として知られる遺伝子の分類に属するヒト遺伝子である。多因子BRCA1タンパク質は、DNA損傷修復、ユビキチン化、転写制御および他のプロセスで機能する。遺伝子における変動は、数多くの遺伝的な癌、いわゆる、乳癌、卵巣癌および前立腺癌に関係する。BRCA1タンパク質は、損傷DNAの修復に直接関与する。
(a)癌を患う患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のBRCA1の活性を阻害する、BRCA1およびRAD51の相互作用を妨げる、またはBRCA1が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)該患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
(式中、
Qは、任意に置換されたC5−12アリール、または任意に置換されたC5−12ヘテロアリールであり、
Lは、少なくとも4個の原子を有するリンカーであり、
R1は、Hまたはアルキルである)
の構造を有するヒドロキサム酸、およびその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容しうるプロドラグ、医薬的に許容しうる溶媒和物である。別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式(I):
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−、または−S(O)n(式中、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから独立して選択された1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、および
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である。
を含む方法である
別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
真核細胞において、クロマチン中のゲノムDNAは、ヒストンと結合し、ヌクレオソームを形成する。各ヌクレオソームは、ヒストンH2A、H2B、H3およびH4のそれぞれの二つのコピーで構成されるタンパク質八量体からなる。DNAは、DNAの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸で、このタンパク質のコアの回りに巻き付いている。これらのコアヒストンの最も一般的な翻訳後の修飾は、保存された、強塩基性N末端リシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンの可逆的アセチル化は、DNAに対する転写因子の接近容易性を変えることにより作用する遺伝子発現の主なレギュレーターである。正常な細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)およびヒストンアセチル転移酵素(HAT)は、ヒストンのアセチル化のレベルを一緒にコントロールし、バランスを保つ。HDACの阻害は、高アセチル化されたヒストンを蓄積することとなり、種々の細胞応答を起こす。
本明細書で記載される組成物および方法で使用される、選択された化合物を表I〜IVに示す。式(I)(式中、R1およびR3は水素であり、Ar1はフェニルであり、Ar2およびYは
である)の化合物。
である)の化合物。
である。
N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(1H−インドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(1−メチルインドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[3−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)プロポキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[3−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)プロポキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)−3−メチルブトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)ブトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2R−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)ブトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)−1R−メチルエトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)−1S−メチルエトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)−1R−メチルエトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(3−クロロベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−メチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(6−メチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−フルオロベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−クロロベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(7−メトキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[6−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(3−エチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−フルオロインドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−メトキシインドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(メトキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(フェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5,6−ジメトキシインドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゾルフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(i−プロポキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[7−(フェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[7−(メトキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[7−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[7−(N,N−ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{3−(5−(メチル)ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ]プロポキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{3−[6−(メトキシ)ベンゾチオフェン−2−イルカルボニルアミノ]プロポキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{3−[7−(メトキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]プロポキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{3−[7−(フェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]プロポキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−1R−メチルエトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−(2R−ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ−3−メチルチオプロポキシ)ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−(2R−ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ−3−メチルスルホニルプロポキシ)ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−フェニルエチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N−メチル−N−ベンジルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N−メチル−N−2−フェニルエチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3−ヒドロキシプロピルチオメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3−ヒドロキシプロピルスルホニルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N−メチル−N−2−インドール−3−イルエチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−{2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N−ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−カルボキシエチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)−lRS−フェノキシメチルエトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3−ヒドロキシプロポキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3−フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−{2−メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(ピリジン−4−イルオキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−オキソピリジン−1−イルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−イミダゾール−1−イルフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−[1.2.4]−トリアジン−1−イルフェノキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(ピロリジン−1−メチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(ピペリジン−1−メチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−メチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−メチルピペラジン−1−メチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(3,3,3−トリフルオロプロピルオキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−フルオロフェニルチオメチル)ベンゾフラン
−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(4−フルオロフェニルスルフィニルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−{4−フルオロフェニルスルホニルメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2S−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−ブトキシ)ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−ヒドロキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(5−クロロベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(5−クロロベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−1R−メチルエトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−ピリジン−3−イルメチルオキシメチルベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−メトキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[4−(2−メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−ピリジン−3−イルメチルオキシベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2−(4−メトキシインドール−2−イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2S−[3−(2−メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−ブトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(2−メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−1R−メチルエトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N,N−ジエチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2S−[5−(2−メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]ブトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2S−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]ブトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−lR−メチル−エトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2,2,2−トリフルオロエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−ピロリジン−1−イルエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2S−[5−(2−ピロリジン−1−イルエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]ブトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(2−ピロリジン−1−イルエチルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]−lR−メチルエトキシ}ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−{2−[5−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド、N−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)−4−メチルチオブトキシ]ベンズアミド、およびN−ヒドロキシ−4−[2S−(ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ)−4−メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド。
であり、Ar2およびYは
である)の化合物。
特定の実施形態を以下に記載する。
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−または−S(O)n(式中、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニルまたはヒドロキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
である。
(式中、フェニルは、任意に、アルキル、アルコキシメチレンジオキシ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されている)
で表わされる。いくつかの実施形態では、該置換基は、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、またはヒドロキシからなる群から選択される。
一実施形態では、式(A)または式(I)の構造を有する化合物は、以下の反応スキームで示される方法によって生成する。米国特許出願公開公報第2005/0187261号は、ヒドロキサメートを調製する方法を記載し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
一般的に、式(A)または式(I)の構造を有する化合物は、治療的に有効な量で、類似の実益を与える薬剤の投与に認められた任意のモードによって投与される。式(A)または式(I)の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療すべき疾患、傷害、または状態の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用する化合物の有効性、投与の経路および形態、および他の要因などの数多くの要因に依存するであろう。
一態様では、本明細書に記載する化合物(複数を含む)を含む組成物を、予防的および/または治療措置のために投与する。治療的適用では、すでに疾患、障害または状態を患っている患者に、該疾患、障害または状態の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量の該組成物を投与する。この用途に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、先の治療、患者の健康状態、体重および薬物への応答、ならびに担当の医者の判断に依存するだろう。
一般的に、併用治療が使用される実施形態において、本明細書に記載される組成物および他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、いくつかの実施形態では、異なる物理的および化学的特徴のため、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態では、第一投与は、確立したプロトコルに従ってなされ、次いで観察された効果に基づいて、投与量および投与モードおよび投与回数が当業者によって変更される。
放射線療法とも言われる放射線治療は、イオン化放射による癌または他の疾患の治療である。イオン化放射は、遺伝子材料を損傷し、これら細胞が成長し続けるのを不可能とすることによって、治療を受けている領域の細胞に傷を負わせるかまたは細胞を破壊する(「標的組織」)エネルギーを与える。放射により癌細胞も正常な細胞も損傷するが、後者は、それ自身で修復することができ、適正に機能する。いくつかの実施形態では、放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮および/または子宮頸部の癌のような局在化する固形腫瘍を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、白血病およびリンパ腫(それぞれ、血液形成細胞およびリンパ系の癌)の治療にも使用される。
(a)少なくとも1種の式(A)または式(I)の構造を有する化合物であって、医薬的に許容しうる担体または希釈剤で製剤化された化合物と、
(b)少なくとも1種の、たとえば本明細書で上に記載した抗癌剤のような当該分野で公知の抗癌剤であって、医薬的に許容しうる担体または希釈剤で製剤化された抗癌剤と、
を含む組換え生成物も提供される。
いくつかの実施形態では、対象がインシュリン欠乏(たとえば、I型糖尿病)を患っている場合、対象に、治療的に有効な量のHDAC阻害剤を、1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて(同じまたは別々の投与経路によって)投与する。HDAC阻害剤と組み合わせて有用な抗糖尿病薬の例として、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン感作物質、あるいは他の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗糖尿病薬として、たとえば、ビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン、PPARαアゴニスト、たとえば、フィブリル酸誘導体、P2阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体2型(SGLT2)阻害剤、メグリチニド、インシュリンおよび/またはグルカゴン様ペプチド−1(GLP−I)が挙げられる。
別の実施形態では、HDAC阻害剤は、1種以上の成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて使用され、これらの例として、アルギニン、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン(1−ドーパ)、グルカゴン、バソプレシン、PACAP(脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性ペプチド)、ムスカリン受容体アゴニスト、および合成ヘキサペプチド、GHRP(成長ホルモン放出ペプチド)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、HDAC阻害剤は、癌以外の疾患のために使用され、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性疾患、およびハンチントン病のような神経変性疾患が挙げられる。
(i)関節疾患および骨病理学上の疾患、たとえば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、通風、多発性関節炎および乾癬性関節炎、
(ii)自己免疫疾患、たとえば、全身性エリテマトーデスおよび移植片拒絶反応、
(iii)過剰増殖性疾患、たとえば、乾癬または血管性増殖性障害、アテローム性動脈硬化および再狭窄を含む平滑筋細胞増殖、
(iv)急性および慢性炎症性疾患および皮膚疾患、たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性気管支炎およびぜんそく、
(v)子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜増殖症、および良性前立腺肥厚化、
(vi)心機能不全、
(vii)HIV感染のような免疫抑制状態の阻害、
(viii)遺伝子治療において、内因性遺伝子発現を増強および導入遺伝子発現の増強による治療に適用可能な病理学的状態、
(ix)パーキンソン病アルツハイマー病、またはポリグルタミン関連障害のような神経病理学的障害。
I.他の顕著な神経性徴候がない場合での進行性の痴呆を特徴とする障害、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイマータイプの老人性痴呆、およびピック病(脳葉萎縮)、
II.進行性の痴呆と他の顕著な神経性異常とが組み合わさった症候群、たとえば、
(A)主に成人に現れる症候群(たとえば、ハンチントン病、痴呆とパーキンソン病の運動失調および/または顕在化とが組み合わせられた多系統萎縮症、進行性核上性麻痺(スティール・リチャードソン・オルゼウスキー)、びまん性レビー小体病、および皮質歯状核黒質変性症)、ならびに(B)主に小児および若い成人に現れる症候群(たとえば、ハラーフォルデン・スパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇)、
III.姿勢および動きの徐々に進行する異常性の症候群、たとえば、振戦麻痺(パーキンソン病)、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア(捻転れん縮、変形性ジストニア)、痙性斜頸および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ドウ・ラ・トゥレット症候群、
IV.進行性運動失調の症候群、たとえば、小脳変性症(たとえば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA))、および脊髄小脳変性症(フリードライヒ失調症および関連障害)、
V.中枢自律神経系不全の症候群(シャイ・ドレーガー症候群)、
VI.感覚に変化のない筋力低下および萎縮の症候群(運動神経疾患、たとえば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性萎縮症(たとえば、乳児脊髄性筋萎縮症(ウェルドニッヒ・ホフマン)、若年性脊髄性筋萎縮症(ウォルファルト・クーゲル・ウェランダー)および家族性脊髄性筋萎縮症他の形態)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺、
VII.筋肉低下および萎縮と感覚変化が組み合わせられた症候群(進行性神経性筋萎縮、慢性化属性多発神経炎)、たとえば、腓骨筋萎縮症(シャルコー・マリー・トウース)、肥大性間質性肺炎、(デジュリーヌ・ソッタ)、および慢性進行性神経障害の種々の形態、
VIII.進行性失明の症候群、たとえば、網膜の色素変性(網膜色素変性症)、および遺伝性視神経萎縮症(レーバー病)。
実施例1:HDACの阻害
96ウェルアッセイプレートを使用し、100μLの体積の反応において測定を行う。反応緩衝液(50mMのHEPES、100mMのKCl、0.001%Tween−20、5%DMSO、pH7.4)中で、HDAC−1(200pMの最終濃度)を、阻害剤と種々の濃度で混合し、30分培養し、その後、トリプシンおよびアセチル−Gly−Ala−(N−アセチル−Lys)−AMCを、それぞれ、50nMおよび25μMの最終濃度で加え、反応を開始する。陰性対照反応として、阻害剤の不存在下で、8回反復試験を行う。
HeLa核抽出物(供給者:Biomol)を、60μg/mlで、2×10−8Mの放射標識されたペプチド基質とともに培養する。HDAC活性を測定するための基質として、合成ペプチド、すなわち、ヒストンH4のアミノ酸14〜21個を使用する。基質のNH2−末端部分を、6−アミノヘキサン酸スペーサでビオチン化し、COOH−末端部分をアミド基で保護し、リシン16を特異的に[3H]アセチル化する。基質、ビオチン−(6−アミノへキサン酸)−Gly−Ala−([.sup.3H]−アセチル−Lys−Arg−His−Arg−Lys−Val−NH.sub.2)を、25mMのヘペス、1Mのスクロース、0.1mg/mlのBSAおよび0.01%トリトンX−100を含みpH7.4の緩衝液に加える。30分後、脱アセチル化反応を、HClおよび酢酸(それぞれ最終濃度は0.035mMおよび3.8mM)を加えることによって停止させる。反応を停止させた後、遊離の3H−アセテートを酢酸エチルで抽出する。混合および遠心分離の後、上(有機)相のアリコートの放射結成を、β−カウンタで計測する。
式(A)または式(I)の化合物のin vitroでの腫瘍細胞の成長を阻害する能力を以下のように決定した。
ヒトA2780卵巣癌細胞を、2mMのL−グルタミン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清を加えたRPMI1640培養液中で培養する。細胞を、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で単層培養として常に維持する。細胞を、トリプシン/EDTA溶液を使用して、1:40のスプリット比で、1週間に1回通過させる。培養液および添加物は全て、Life Technologiesから入手する。Gen−プローブマイコプラズマ組織培養キット(BioMrieux)を用いて決定したところ、細胞は、マイコプラズマで汚染されていなかった。
式(A)または式(I)の構造を有する試験化合物が、B−、T−および骨髄性悪性腫瘍から誘導した種々の造血性細胞株において、成長を阻害し、アポトーシスを誘発することを試験した。成長阻害およびアポトーシスは、≦0.125μMの薬物濃度で記述され、ヒストンを含むHDAC阻害の公知の生化学的マーカーおよびチューブリン過剰アセチル化を伴った。これらの結果に一致して、Oliveらは、HDAC阻害剤を、指数関数的に成長するSiHa子宮頸部およびWiDr結腸がん細胞で、比較的狭い薬物濃度範囲で使用した結果、最大の成長阻害となることを発見した。これらの結果は、他のヒドロキサメート、たとえば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)(これらは用量依存性である)と対照をなす。Oliveら,2007,Clin.Cancer Res.,13(22)参照。試験化合物は、造血性疾患の動物異種移植片モデルにおいても活性であった。試験化合物は、動物モデルおよびヒトにおいて、良好な薬物動態学的および薬力学プロファイルを有している。試験化合物の造血腫瘍における潜在的な臨床的有用性を実証するため、原発性白血病試料を患者から単離し、in vitroでの試験化合物に対する耐性のために、スクリーンした。これら19この原発性試料(10個の急性骨髄性白血病(AML)および9個の急性リンパ性白血病(ALL))のうち、いくつかは、標準の治療が失敗した患者から誘導されたものであり、0.5uMではどれも試験化合物に対して耐性はなく、2個(1個のAMLおよび1個のALL)だけが、50nMで耐性があると考えられた。これらの原発性腫瘍からのDNAマイクロアレイを使用する遺伝子発現分析により、HDAC阻害と一致する遺伝子発現の変化が明らかにされ、これらの腫瘍におけるこの化合物の活性の潜在的経路が規定された。これらの経路のいくつかは、生化学的に分析され、その結果、多くの共通性が存在するが、アポトーシスの誘発が異なるメカニズムが、異なる細胞株および原発性腫瘍において作用可能であることが示された。
式(A)または式(I)の構造を有する試験化合物の二重鎖切断修復(DSBR)における特異的効果を調べるために、遺伝子変化または小分子阻害剤のどちらかに起因する、変更されたDNA修復経路を持つ細胞株を評価した。Ku86(xrs5)を欠くCHO細胞、非相同末端結合(NHEJ)において重要なタンパク質を、種々の用量の試験化合物で処置した後、クローン原生生存によって分析した。xrs5細胞株は、親のCHO−K1細胞株と比較した時、クローン原生製造において、8倍の減少を示した。対照的に、相同的組換え(HR)に欠如した細胞株、たとえば、BRCA1突然変異細胞は、このような違いは示さなかった。塩基性切除修復タンパク質ポリ−ADPリボースポリメラーゼ(PARP)を不活性化する1,5−イソキノリンジオール(IQD)を使用することにより、HRによって修復されると考えられている病変が生まれる。アネキシンV/ヨウ化プロピジウム陽性細胞によって測定すると、試験化合物と組み合わせてRamos細胞に与えられたIQDは、細胞死に相乗効果を生み出した。同時に、これらの結果は、試験化合物は、HRを特異的に阻害することによって作用することを示唆する。これらの結果は、本明細書で記載するヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、修復運動の初期速度において変化がないことによって証明されるように、非相同末端結合に影響を及ぼさないようであることを実証する、Oliveらの研究と一致する。
式(A)または式(I)の化合物のHCT116細胞増殖に関する抗増殖性効果を、deFriesおよびMitsuhashi(1995)によって記載されているように、Alamar Blue(商標)蛍光測定アッセイで分析する。簡単に言うと、HCT116細胞(100μl中5000個/ウェル)を、96ウェルプレート中の完全培地(10%(v/v)ウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、1mMのナトリウムピルビン酸を含むRPMI培養液1640)中に、平板培養する。試験化合物を、20mMの母液をDMSOで希釈する。連続希釈を、60μM溶液から始め、96ウェルU字底プレートのウェル(3ウェル)の0.6%DMSOを含む培養液中で行う。希釈が完了した後、100μLの試験化合物希釈液(3部)を、100μlの培養液中の細胞を含む96ウェルプレートの指定されたウェルに移す。対照ウェル(処置されていない細胞)には、培養液中100μlの0.6%DMSOを与える。各ウェルの最終DMSO濃度は、0.3%であった。細胞のない培養液を含むウェルは、バックグラウンドウェルとしての役目を果たす。細胞を化合物とともに、48時間培養する。
式(A)または式(I)の構造を有する試験化合物の抗増殖性効果に関連する早期生物化学的事象を理解するために、ホスホ−H2AXの細胞レベルを決定する。重大なことは、ホスホ−H2AXは、アポトーシスの早期マーカーであるということである。試験化合物をHCT116細胞およびHeLaS3細胞に投与した後、抗腫瘍応答の早期指標であるγ−H2AXの蓄積を測定する。
異なる細胞の単層の培養物を、10%ウシ胎児血清および抗生物質を加えたダルベッコのMEM培養液中で成長する。細胞を、培養フラスコから、穏やかなトリプシン化によって切り離し、ペレット化し、ホスフェート緩衝された食塩水(PBS、136mMのNaCl、2mMのKCl、10.6mMのNaHPO4、1.5mMのKH2PO4[pH7.3])に再懸濁し、37℃で予備的に暖める(Haafら,1995,Proc.Natl.Acad.Sci USA 92:2298−2302)。培養した細胞を洗浄し、PBSに再懸濁する。体細胞の密度を、PBS中、105個のセル/mlに調整する。細胞懸濁液のアリコート(0.5ml)を、Cytospin(Shandon,Pittsburg)を用い、800rpmで4分間、清潔なガラススライド上で遠心分離する。細胞の遠心直後、スライドを−20℃で30分、メタノールに固定し、次いで氷冷アセトンに数秒間浸漬し、抗体染色のための細胞に、透過化処理を行う。PBSで3回洗浄した後、標本を、加湿した培養器の中で、0.5%ウシ血清アルブミンを含むPBSで1:50に希釈されたウサギ抗HsRad51抗血清を用い、37℃で30分培養する。スライドをそれぞれ10分間3回洗浄し、次いでPBSで1:20に希釈されたフルオレセン−イソチオシアネート(FITC)結合抗ウサギIgGで、30分培養する。PBSで3回洗浄した後、標本を、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、0.1ug/ml、1分間)で対比染色し、アンチフェード{90%(容積/容積)グリセロール/0.1mのトリス−HCl、pH8.0)/2.3%l,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)}に載せる。
ウェスタンブロット法によるタンパク質レベルの測定に関し、細胞抽出物を以下のように調製する。細胞を擦り取って採取し、PBSで洗浄し、遠心分離によりペレット化する。細胞ペレット(100mmプレートから)を、プロテアーゼ阻害剤を含む200μlのB3緩衝液に再懸濁し、4℃で10分間振盪し、Tomy微量遠心機を用い、4℃で、12,000rpmで10分間遠心する。1lのB3緩衝液を作るために、1mlのNP−40、50mlの5MのNaCl、10mlの0.5mlのEDTA、50mlの1MのトリスHClをpH7.5で、889mlのdH2Oに加える。細胞採取の日、プロテアーゼ阻害剤を、B3緩衝液(アプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンを、それぞれ、最終濃度、2μg/ml、5μg/mlおよび0.7μg/mlとする)に加える。上澄み液をウェスタンブロット法分析のために保存する。試料タンパク質濃度を、Bradfordアッセイ(BioRad、Richmond,Calif.)によって決定する。通常、50μgのタンパク質を、10%SDS−ポリアクリルアミドミニゲル(Mini Protean II,BioRad、Richmond,Calif.)上で、120V、150mアンペアで1.5時間、電気泳動法により分離する。Trans−Blot SD Semi−dry Transfer Cell(BioRad、Richmond,Calif.)を使用した15V、40mアンペアでの15分移動により、タンパク質を、ニトロセルロース(Protran nitrocellulose,Schleicher and Schuell、Keene,N.H.)に移す。ニトロセルロースフィルタのブロッキングを、PBS/0.2%Triton X−100中の5%ミルク中、4℃で一晩行う。最小ブロッキング時間は10分である。液体を捨て、5mlの抗RAD51ポリクローナル抗体を加える(Oncogene Research ProductsのAb1,Calbiochem、Cambridge,Mass.
、1:500に希釈)。
ウェスタンブロット法分析:細胞株[Jurkat(T細胞白血病)およびK562(CML)を除いて、全てNHL]を、PCI−24781で所定の時間処置し、溶解し、総タンパク質を定量し、ウェスタンブロット法分析を行なった。RAD51およびアクチン抗体は、Santa Cruzから入手した。
非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞株を試験し(図3参照)、ウェスタンブロット法により、全ての細胞株がRAD51タンパク質を発現し、HH、皮膚のT−細胞リンパ腫細胞株において最低のレベルであった。
3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドは、相同的組換えによりDNA修復を阻害し、図2に示すように、RAD51を下方制御することにより、細胞を放射およびDNA−損傷剤に対し感作した。図2では、in vitroおよびin vivo(図示せず)でのHCT−116結腸腫瘍細胞株中の、mRNA(左)およびタンパク質(右)レベルでの24時間までのRAD51を示す。3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを用いて24時間予備処置しても、照射されたHCT−116細胞の核中のRAD51病巣は、完全に消失していた(図示せず、Adimoolamら、2007,PNAS epub、11月27日、実験を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる)。
図4に表わす組織マイクロアレイは、複数の原発性リンパ腫腫瘍において、RAD51過剰発現を示す。229個の原発性腫瘍部分(138個のろ胞性リンパ腫および91個のDLBCL)を含む組織マイクロアレイ(TMA)からのヒトDLBCL腫瘍試料における免疫組織化学染色のRAD51発現。TMAにおける各腫瘍タイプの試料の78%は、RAD51の中間から高いレベルを発現した。
非ホジキン細胞株を、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドで24時間処置すると、試験した殆どの細胞株で、用量依存的方法において、RAD51タンパク質レベルの下方制御が示された。HH細胞株は、最小の効果を示した(図5参照)。
細胞株を、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドで、24時間処置し、RAD51mRNAを、タックマンRT−PCRにより分析した。ウェスタンブロット法および分析に従い、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2− カルボキサミドは、殆どの細胞株で、2倍を超える、下方制御されたRAD51mRNAの発現があることがわかり(図6参照)、HH細胞株では、RAD51の減少は示されていなかった。
48時間培養後、リンパ腫細胞株内の3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド誘発アポトーシスを、アネキシンV−FITCフローサイトメトリーで測定した。アポトーシス細胞死における用量依存型増加が、HHリンパ腫細胞株を除いた全ての細胞株で観察され、アポトーシスのより低いレベルもまた、全ての細胞株で、24時間で観察された(図7参照)。RAD51発現のレベルは低下し、5つの細胞株はそれぞれ、>70%のアポトーシスを示し、薬物処置後も、RAD51mRNAにおいて、>4倍の減少を示した。反対に、最小の%アポトーシスを有するHH細胞株は、RAD51の最低予備処置レベル、ならびに処置において最低の減少であった。したがって、腫瘍中のRAD51の初期レベルも処置後の減少の倍数も、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド活性については、予測でき、いくつかの実施形態では、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドに反応するのが最も高い患者を同定するために、これを臨床研究において、バイオマーカーとして使用する。
3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドで誘発されたRAD51の下方制御と、%アポトーシスとの相関関係を、異なる方法で測定した。図8Aは、ウェスタンブロット法によるベースラインRAD51発現レベルを示す。RAD51タンパク質減少は、3−{(ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドで処理された細胞で測定した(図8B参照)。3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−{4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドで処置した後、RAD51タンパク質およびmRNAの減少は、%アポトーシスに相関することが判定された(図8C参照)。さらに、図8Dの相関関係プロットで示されているように、mRNA発現と%アポトーシスとの相関関係も発見された。
同時に投与された3−{(ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドおよびドキソルビシンの組合せは、非ホジキン細胞株、DHL−4およびDLCL2において、相乗効果を示したが、HH細胞株における添加未満であり、ここで、RAD51レベルは低く、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドによって減少しなかった。
Claims (25)
- DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害、または状態を治療する方法であって、
(a)DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)前記患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。 - RAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる前記少なくとも1種の薬剤が、治療的に効果的なヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である、請求項1に記載の方法。
- DNAの非相同末端結合における前記欠損が、Ku70、Ku80、Ku86、Ku、PRKDC、LIG4、XRCC4、DCLRE1CおよびXLFからなる群から選択される遺伝子における欠損を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、骨髄形成異常症候群、慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、およびB細胞リンパ腫から選択される癌である、請求項1に記載の方法。
- RAD51の発現レベルが所定の範囲内である時に、細胞DNAを損傷することができる前記治療を投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記治療的に有効な量が、約0.2mg〜約2000mgである、請求項2に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(I):
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−、または−S(O)n(ここで、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項2に記載の方法。 - RAD51の発現レベルの前記所定の範囲が、前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記投与前のRAD51の発現レベルと比較して、約70%未満である、請求項5に記載の方法。
- 細胞DNAを損傷することができる前記治療が、放射線療法、または医薬的に有効な量の少なくとも1種の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項1に記載の方法。
- 細胞DNAを損傷することができる前記治療が、放射線療法である、請求項9に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、細胞障害性薬剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せである、請求項9に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、
(a)癌を患う患者に、治療的に有効な量の少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
(b)所定のバイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内である時に、少なくとも1種の他の抗癌治療を投与することと、
を含む方法。 - 前記癌が、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(I):
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−、または−S(O)n(ここで、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、ある
いはその医薬的に許容しうる塩である、請求項12に記載の方法。 - 前記所定のバイオマーカーが、RAD51である、請求項12に記載の方法。
- 前記所定のバイオマーカーが、RAD51病巣の混乱である、請求項20に記載の方法。
- バイオマーカーの発現レベルの前記所定の範囲が、前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記投与前のバイオマーカーの発現レベルと比較して、70%未満である、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の他の抗癌治療が、放射線療法、外科手術、遺伝子治療、siRNAまたはRNAi療法、治療的に有効な量の少なくとも1種の抗癌剤の投与、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
a)DNAの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のBRCA1の活性を阻害する、BRCA1およびRAD51の相互作用を妨げる、またはBRCA1が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
b)前記患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。 - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法であって、
(a)対象に、治療的に有効な量の少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
(b)前記対象の少なくとも1つの細胞における所定のバイオマーカーの発現レベルの変化をモニタすることと、
(c)前記バイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内の時に、少なくとも1種の他の治療措置を投与することと、
を含む方法。 - RAD51が過剰発現した疾患、障害または状態を治療する方法であって、
(a)RAD51が過剰発現した疾患、障害または状態にある患者に、少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
(b)前記患者に、細胞DNAを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。 - (a)少なくとも1種の治療的に有効な量のRAD51の活性を阻害する、RAD51病巣の形成を妨げる、またはDNAの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
(b)少なくとも1種の他の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、
を含む医薬組成物。 - RAD51の活性を阻害する前記薬剤が、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式(I):
(式中、
R1は、水素またはアルキルであり、
Xは、−O−、−NR2−または−S(O)n(ここで、nは0〜2であり、R2は水素またはアルキルである)であり、
Yは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで前記Ar1は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される1個または2個の基で置換され、
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。)
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項23に記載の医薬組成物。 - 癌治療を必要とする患者のために癌治療を選択する方法であって、
a)患者からの少なくとも1個の細胞におけるRAD51mRNAの発現レベル、またはRAD51タンパク質レベルを決定することと、
b)生体試料中のRAD51mRNAの発現レベルまたはRAD51タンパク質のレベルが、所定のRAD51mRNAの発現レベルまたはRAD51のレベルを超える場合、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に効果的であることを示唆することと、
を含む方法。
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