ES2282903T3 - Derivados de acetileno como inhibidores de histona deacetilasa. - Google Patents

Derivados de acetileno como inhibidores de histona deacetilasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R es hidrógeno, alquilo, o alquilcarbonil; Ar1 es arileno o heteroarileno en donde dicho Ar1 se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo, halo, alkoxi, haloalkoxi, o haloalquilo; X y Y se seleccionan independientemente de la unión o del alquileno en donde el alquileno se sustituye opcionalmente con halo, haloalquilo, hidroxi, alkoxi, haloalkoxi, amino, alquilamino, o dialquilamino; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, heteroalquilo, sustituidos por heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alkoxialquilo, o aminoalquilo; o R1 y R2 junto con el carbono al cual se unen forman cicloalquileno o heterocicloalquileno; Z es -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, -NR6SO2-, -NR7CONR8-, -NR9SO2NR10-, -OCONR11-, o -NR12COO- donde R3-R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalkoxi, alkoxialquilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y Ar2 es arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; y estereoisómeros individuales, isómeros geométricos individuales, o mezclas de los mismos; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos siempre y cuando el ácido hidroxámico y los grupos acetilénicos no estén orto a cada uno.

Description

Derivados de acetileno como inhibidores de histona deacetilasa.
Trasfondo de la invención Campo de la invención
La invención actual se dirige a ciertos subproductos de acetileno que son inhibidores de histona deacetilasa y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la histona deacetilasa. También se revelan las composiciones farmacéuticas y procesos para preparar estos compuestos.
Estado de la prueba
El interés en las enzimas de histona deacetilasa (HDAC) como objetivo para el desarrollo farmacéutico se ha concentrado en la función de las HDAC en la regulación de los genes asociados con la progresión del ciclo celular y el desarrollo y progresión del cáncer (vea Kramer et. al. Trends Endocrinol. Metab. 12, 294-300, (2001)). Muchos estudios han demostrado que el tratamiento de varias líneas de células con inhibidores de HDAC induce a la hiperacetilación de las proteínas histonas y la captura del ciclo celular en la fase tardía G_{1} o en la transición G_{2}/M. Los genes involucrados en el ciclo celular que se han demostrado que se regulan por inhibidores de HDAC incluyen a p21, p27, p53 y ciclin E. El ciclin A y ciclin D se han reportado para regularse por los inhibidores de HDAC. En las líneas celulares de tumores, varios estudios han mostrado que el tratamiento con inhibidores de HDAC puede incitar a la inhibición del crecimiento, captura del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis. Estudios in vivo han demostrado la inhibición del crecimiento de tumores y una reducción en la metástasis de los tumores como resultado del tratamiento con inhibidores de HDAC.
El vínculo más claro entre la actividad de HDAC anormal y el cáncer ocurre en la leucemia promielocítica aguda. En esta condición, una translocación cromosómica induce a la fusión del receptor de ácido retinóico RAR\alpha con la leucemia promielocítica (PML) o las proteínas de leucemia promielocítica zinc-finger (PLZF). Tanto PML-RAR\alpha como PLZF-RAR\alpha estimulan la progresión de la leucemia al reprimir los genes regulados con ácido retinóico a través del reclutamiento anormal del complejo SMRT-mSin3- HDAC (Lin et. al. Nature 391, 811-814 (1998)); Grignani et al. Nature 391, 815-818 (1998)). Mientras que la forma de PML-RAR\alpha de la enfermedad es tratable con ácido retinóico, la forma de PLZF-RAR\alpha es resistente a este tratamiento. Para un paciente con la forma resistente al ácido retinóico de la enfermedad, la adición del butirato de sodio del inhibidor HDAC al régimen de dosificación indujo a completar la remisión clínica y citogénica (Warrell et al. J. Natl. Cancer. Inst. 90, 1621-1625, (1998)). Las HDAC también se han asociado a la enfermedad de Huntington's (Steffan, et al., Nature 413:739-744, "Histona deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila").
En resumen, un aumento en la actividad de la HDAC contribuye a la patología y/o sintomología de un número de enfermedades. Consecuentemente, las moléculas que inhiben la actividad de la HDAC son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas enfermedades.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):
1
En donde:
R es hidrógeno, alquilo, o alquilocarbonilo;
Ar^{1} es arileno o heteroarileno en donde dicho Ar^{1} se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo, halo, alkoxi, haloalkoxi, o haloalquilo;
X e Y se seleccionan de manera independiente del enlace o alquileno, en donde el alquileno se sustituye opcionalmente con halo, haloalquilo, hidroxi, alkoxi, haloalkoxi, amino, alquiloamino, o dialquiloamino;
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alkoxialquilo, o aminoalquilo; o
R^{1} y R^{2} conjuntamente con el carbono al cual se conectan forman cicloalquileno o heterocicloalquileno;
Z es -CONR^{3}-, -NR^{4}CO-, -SO_{2}NR^{5}-, -NR^{6}SO_{2}-, -NR^{7}CONR^{8}-,-NR^{9}SO_{2}NR^{10}-, -OCONR^{11}-, o -NR^{12}COO- donde R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalkoxi, alkoxialquilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y
Ar^{2} es arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquiloalquilo; y
los estereoisómeros individuales, isómeros geométricos individuales, o mezclas de lo mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, siempre y cuando el ácido hidroxámico y los grupos aceliténicos no sean los orto para cada uno.
En un segundo aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que consta de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad en un animal, la cual es mediada por la HDAC, cuyo método comprende administrarle a un animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la enfermedad es un desorden proliferativo como el desorden del cáncer y bipolar y el animal es humano. Preferiblemente, el cáncer es cáncer en la próstata, cáncer en las mamas, melanoma pulmonar, cáncer en el estómago, neuroblastoma, cáncer en el colon, cáncer en el páncreas, cáncer ovárico, AML, MML, y linfoma de la célula T.
En un cuarto aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar el cáncer en un animal, cuyo método comprende administrarle al animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable en combinación con la terapia de radiación y opcionalmente en combinación con uno o más compuestos combinados de manera independiente desde un modulador relector de estrógeno, un modulador receptor de andrógeno, un modulador receptor de retinoide, un agente citotóxico, otro agente antiproliferativo, un inhibidor de transferasa de prenil-proteína, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de VIH proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa, o un inhibidor de angiogénesis. Más preferiblemente, en combinación con un modulador receptor retinóide.
En un quinto aspecto, esta invención se dirige al uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo para la fabricación de un medicamento. Preferiblemente, el medicamento es útil en el tratamiento de una enfermedad intervenida por la HDAC. Más preferiblemente, la enfermedad es cáncer.
Descripción detallada de la invención Definiciones
A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y reivindicaciones se definen para los propósitos de esta aplicación y tienen los siguientes significados:
"Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluso todas las formas isoméricas), pentilo (incluso todas las formas isoméricas) y otros.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburo bivalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo bivalente saturado ramificado de tres o seis átomos de carbono, a menos que se establezca de otra manera, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilopropileno, 2-metilopropileno, butileno, pentileno y otros.
"Alquenileno" significa un radical de hidrocarburo bivalente lineal de dos o seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres o seis átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles, por ejemplo, etenileno, propenileno, 2-propenileno, butenileno (incluso todas las formas isoméricas) y otros.
"Alkiltio" significa un radical -SR donde R es alquilo como se definió previamente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio (incluso todas las formas isoméricas), butiltio (incluso todas las formas isoméricas) y otros.
"Alquilsulfonilo" significa un radical -SO_{2}R donde R es un alquilo según se definió previamente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y otros.
"Alkoxicarbonilo" significa un radical -C(O)OR donde R es un alquilo según se definió previamente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y otros.
"Amino" significa un derivativo de -NH_{2}, o un derivativo N-óxido.
"Alquiloamino" significa un radical -NHR donde R es un alquilo según se definió previamente, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n-, iso-, tert-butilamino y otros.
"Alkoxi" significa un radical -OR donde R es un alquilo según se definió previamente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n-, iso-, o tert-butoxi y otros.
"Alkoxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con por lo menos un grupo alkoxi, preferiblemente uno o dos grupos alkoxi, según se definió previamente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2-, o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y otros.
"Alkoxialquiloxi" significa un radical -OR donde R es alkoxialquilo según se definió previamente, por ejemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi y otros.
"Alkoxialkiloxialquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es alkoxialquiloxi según se definió previamente, por ejemplo, metoxietoximetilo, 2-etoxietoximetilo y otros.
"Alkoxicarbonilo" significa un radical -C(O)OR donde R es alquilo según se definió previamente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y otros.
"Aminocarbonilo" significa un radical -CONH_{2}.
"Aminoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente dos a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con por lo menos uno, preferiblemente uno o dos, -NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, o -COR^{a} donde R^{a} es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, preferiblemente alquilo, fenol opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y R' se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o haloalquilo, por ejemplo, aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-metiletilo, 1,3-diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo y otros.
"Aminoalkoxi" significa un radical -OR donde R es un aminoalquilo según se definió previamente, por ejemplo, 2-aminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi y otros.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico monovalente o aromático bicíclico de 6 a 12 átomos con anillo por ejemplo, fenilo, naftilo o antracenilo y es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alkoxi, halo, haloalquilo, haloalkoxi, amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, hidroxialkoxialquilo, alkoxialquiloxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi, cicloalkeniloxi, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquilo, alkoxialquiloxi, metilenodioxi, haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, -alquileno-S(O)n-R^{a} (donde n es de 0 a 2 y R^{a} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido), -alquileno-NHSO_{2}-R^{b} (donde R^{b} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), o -alquileno-NHCO-R^{c} (donde R^{c} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) en donde la cadena alquilo en haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, o aminoalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro. Preferiblemente, metoxi, metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, fluoro, 2-metoxietoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(N,N-dimetilamino)-etoxi, metoximetilo, fenoximetilo, 2-morfolino-4-iletilo, morfolino-4-ilmetilo, N,N-dimetilaminometilo, iso-propoximetilo, o fenoximetilo.
Cuando el anillo del arilo es bivalente, se le ha hecho referencia como arileno en este solicitud.
"Aralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es arilo según lo definido previamente.
"Aralquenilo" significa un radical -(alquenileno)-R donde R es arilo según lo definido previamente.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o admantilo. El cicloalquilo es opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.
"Cicloalquileno" significa un radical hidrocarburo bivalente saturado cíclico de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, o ciclohexileno.
"Cicloalquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente no saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo y otros.
"Cicloalquiloalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es cicloalquilo según se definió previamente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo y otros.
"Cicloalquiloxi" significa un radical -OR donde R es cicloalquilo según se definió previamente, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y otros.
"Cicloalqueniloxi" significa un radical -OR donde R es cicloalquenilo según se definió previamente, por ejemplo, ciclopropeniloxi, ciclohexeniloxi y otros.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' son independientemente alquilos según se definió previamente, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, metiletilamino, n-, iso-, o tert-butilamino y otros.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo, e iodo, preferiblemente fluoro o cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo según se define en este punto, el cual se sustituye con uno o más átomos halógenos, preferiblemente uno a cinco átomos de halógenos, preferiblemente flúor o cloro, incluso aquellos sustituidos con halógenos diferentes, por ejemplo, -CH_{2}Cl,-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -CF(CH_{3})_{3} y otros.
"Haloalkoxi" significa un radical -OR donde R es haloalquilo según se definió previamente, por ejemplo, -OCF_{3}, -OCHF_{2} y otros.
"Haloalkoxialquilo" significa un radical -(alquileno)-OR donde R es haloalquilo como se definió previamente, por ejemplo, trifluorometilo-oximetilo, 2,2,2-trifluoroetiloximetilo, 2-trifluorometoxietilo y otros.
"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con uno o dos grupos hidroxi, siempre que dos grupos hidroxi estén presentes, y ambos no se encuentren en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetilo)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetilo)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetilo)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, y 1-(hidroximetilo)-2-hidroxietilo).
"Hidroxialquiloxi" signifca un radical -OR donde R es hidroxialquilo según se definió previamente. "Hidroxialkoxialquilo" signifca un radical -(alquileno)-OR donde R es hidroxialquilo según se definió previamente, por ejemplo, hidroximetiloximetilo, hidroxietiloximetileno y otros.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado de 3 a 8 atomos con anillo en donde uno o dos átomos con anillo son los heteroátomos seleccionados a partir de -N-, -O-, o -S(O)n-, donde n es un integrador de 0 a 2, y los átomos con anillo restantes serían C. Más específicamente, el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, y tiomorfolino. El anillo del heterocicloalquilo opcionalmente puede contener un grupo keto dentro del anillo y es opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alkoxi, alquilosulfonilo, halo, haloalquilo, haloalkoxi, amino, alquiloamino, dialquilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, hidroxialkoxialquilo, alkoxialquiloxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquilo, alkoxialquiloxi, metilenodioxi, haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, -alquileno-S(O)n-R^{a} (donde n es de 0 a 2 y R^{a} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido), -alquileno-NHSO_{2}-R^{b} (donde R^{b} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido), o -alquileno-NHCO-R^{c} (donde R^{c} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido) en donde la cadena de alquilo en haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, o aminoalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro. Preferiblemente, metoxi, metilo, etilo, cloro, trifluorometileno, fluoro, 2-metoxietoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(N,N-dimetilamino)etoxi, metoximetilo, fenoximetilo, 2-morfolino-4-iletilo, morfolino-4-ilmetilo, N,N-dimetilaminometilo, iso-propoximetilo, o fenoximetilo.
"Heterocicloalquiloalquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es anillo del heterocicloalquilo según se definió previamente, por ejemplo, tetrahidrofuranmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y otros.
"Heterocicloalquileno" significa un grupo cíclico bivalente saturado de 3 a 8 átomos con anillo en donde uno o dos átomos con anillo son heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S(O)n, donde n es un entero de 0 a 2, los átomos con anillo serían C y opcionalmente contendrían un grupo keto dentro del anillo. El anillo de heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alkoxi y cuando el heterocicloalquileno es pirrolidinilo o piperidinilo el átomo de nitrógeno de estos anillos es opcionalmente sustituido, además de los sustituyentes de la lista anterior, con fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alkoxialquilo, o aminoalquilo. Preferiblemente, el heterocicloalquileno no se puede sustituir.
"Heteroalquilo" significa un radical hidrocarburo bivalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono en donde uno o dos átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo independientemente seleccionado de -CONH-, -NHCO-, -N-, -O- o -S(O)n- donde n es de 0 a 2. Ejemplos representativos incluyen, y no se limitan a, -O(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}O-, -CH_{2}O(CH_{2})_{2}-, -S(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}S-, -CH_{2}SO_{2}(CH_{2})_{2}- y otros.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico monovalente o aromático bicíclico de 5 a 10 átomos con anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos con anillo restantes serían carbono. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, y tiazolilo. El anillo del heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alkoxi, alquilosulfonilo, halo, haloalquilo, haloalkoxi, amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, hidroxialkoxialquilo, alkoxialquiloxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi, cicloalkeniloxi, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquilo, alkoxialquiloxi, metilenedioxi, haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalkiloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, -alquilenoS(O)n-R^{a} (donde n es de 0 a 2 y R^{a} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heteroaralquilo opcionalmente sustituido), -alquileno-NHSO_{2}-R^{b} (donde R^{b} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), o-alquileno-NHCO-R^{c} (donde R^{c} es alquilo, haloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) en donde la cadena de alquilo en haloalkoxialquilo, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, o aminoalquilo es opcionalmente sustituido con uno o dos fluoro siempre que heteroarilo no sea tieno[2,3-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[3,2-d]pirimidina, o tieno[2,3-d]pirimidina. Preferiblemente, metoxi, metilo, etilo, cloro, trifluorometilo, fluoro, 2-metoxietoxi, 2-(morfolin-4-il)-etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(N,N-dimetilamino) etoxi, metoximetilo, fenoximetilo, 2-morfolino-4-iletilo, morfolino-4-ilmetilo, N,N-dimetilaminometilo, iso-propoximetilo, o fenoximetilo.
Cuando el anillo de heteroarilo es bivalente, se le hace referencia como heteroarileno en este solicitud.
"Heteroaralquilo" significa un radical -(alquileno)-R donde R es heteroarilo según se definió previamente.
"Heteroaralquenilo" significa un radical -(alquenileno)-R donde R es heteroarilo según se definió previamente.
"Keto" significa un grupo -C=O.
"Metilenodioxi" significa -O-CH_{2}-O-.
La invención actual también incluye las prodrogas de los compuestos de la Fórmula (I). El término prodroga tiene la intención de representar portadores covalentemente enlazados, que son capaces de liberar el ingrediente activo de la Fórmula (I) cuando la prodroga es administrada a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Las prodrogas pueden prepararse por técnicas conocidas por aquellos habilitados en el arte. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales adecuados en un determinado compuesto. Estos grupos funcionales modificados, sin embargo, regeneran grupos funcionales originales mediante manipulación rutinaria o in vivo. Las prodrogas de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen compuestos en donde se modifica un hidroxi, amidino, guanidino, amino, carboxílicos, o un grupo similar. Ejemplos de prodrogas incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, acetato, formiato, y subproductos de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos hidroxi o amino funcionales en los compuestos de la Fórmula (I)), amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, y etc) y otros.
La invención actual también incluye subproductos de N-óxido y subproductos protegidos de los compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo, cuando los componentes de la Fórmula (I) contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse a un N-óxido mediante métodos bien conocidos en la prueba. También cuando los compuestos de la Fórmula (I) contengan grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier otro grupo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos podrán protegerse con grupos protectores adecuados. Una lista comprensiva de los grupo protectores adecuados puede encontrarse en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999, la divulgación de lo cual se incorpora en este punto por referencia en su integridad. Los subproductos protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la prueba.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Dichas sales incluyen:
sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y otros; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glucólico, ácido prirúvico, ácido láctico, ácido de malato, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartérico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido 2-naftalinosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-ene-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurel sulfúrico, ácido glucónico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y otros; o
sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto padre ya sea se reemplace por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalí, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y otros. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicos. Información adicional en sales adecuados farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora en este punto por referencia.
Los compuestos de la actual invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la invención actual que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien sabido en la prueba cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica.
Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros posibles están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, según se usan en este punto, los términos alquilo, alquileno, alquenileno, y alquinileno incluyen todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo de alquilos a pesar de que sólo se publican unos cuantos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo se sustituyen, éstos incluyen todos los isómeros posicionales a pesar de que sólo unos cuantos ejemplos se
publican.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, alkoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalkoxi, heteroarilo (que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, hidroxi, alkoxi, carboxi, amino, alquillamino, o bialquilamino), heterocicloalquilo (que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, hidroxi, alkoxi, carboxi, amino, alquillamino, o bialquilamino), amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, metilenodioxi, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alkoxicarbonilo, aminoalquilo (preferiblemente, -(alquileno)NRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo), o carboxi o opcionalmente sustituidos con cinco átomos de flúor. Cuando el fenilo se sustituye, se le hace referencia como "fenilo sustituido".
"Fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido" significa un radical -NHCOR donde R es un fenilo opcionalmente sustituido según se definió previamente, por ejemplo, benzoilamino y otros.
"Fenilalquilo opcionalmente sustituido" significa un radical -(alquileno)-R donde R es un fenilo opcionalmente sustituido según se definió previamente, por ejemplo, benzilo, feniletilo y otros.
"Fenoxialquilo opcionalmente sustituido o feniloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un radical
-(alquileno)-OR donde R es fenilo opcionalmente sustituido según se definió previamente, por ejemplo, fenoximetilo, fenoxietilo, y otros.
"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un radical monovalente monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos del anillo contiendo uno o mas, preferiblemente uno, dos o tres anillos del heteroátomos seleccionado de N, O, o S, los átomos con anillos restantes serían carbono. El anillo del heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, alkoxi, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilo), haloalkoxi (preferiblemente trifluorometoxi), amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alkoxicarbonilo, aminoalquilo (preferiblemente, -(alquileno)NRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo), fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, carboxi, o heteroarilo que es opcionalmente sustituido con alquilo, halo, hidroxi, alkoxi, carboxi, amino, alquilamino, o bialquilamino. Más específicamente el término heteroarilo opcionalmente sustituido incluye, pero no se limita a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazina, pirimidina, piridazina, oxazola, isooxazolil, benzoxazola, quinolina, isoquinolina, benzopiranila, y tiazolila. Cuando el heteroarilo es sustituido, aquí se le hace referencia como "heteroarilo sustituido".
"Heteroariloxi opcionalmente sustituido" significa un radical -OR donde R es el anillo del heteroarilo opcionalmente sustituido según se definió previamente.
"Heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido" significa un radical -OR donde R es el anillo de heteroaralquilo opcionalmente sustituido según se define abajo.
"Heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un radical -(alquileno)-OR donde R es el anillo del heteroarilo opcionalmente sustituido según se definió previamente.
"Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" significa un radical -(alquileno)-R donde R es el anillo del heteroarilo opcionalmente sustituido según se definió anteriormente.
"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquilo según se definió previamente, el cual es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, alkoxi, haloalquilo, haloalkoxi, amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alkoxicarbonilo, aminoalquilo, o carboxi. Preferiblemente, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, alkoxi, haloalquilo, haloalkoxi, amino, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alkoxicarbonilo, aminoalquilo (preferiblemente, -(alquileno)NRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquileno), o carboxi. Cuando el heterocicloalquilo es sustituido, y aquí se le hace referencia como "heterocicloalquilo sustituido".
"Heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido" significa un radical -OR donde R es el anillo del heterocicloalquilo opcionalmente sustituido según se definió previamente.
"Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un radical -(alquileno)-R donde R es el anillo del heterocicloalquilo según se definió previamente.
"Heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido" significa un radical -OR donde R es el anillo del heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido según se definió previamente.
"Heterocicloalquiloxialquilo opcionalmente sustituido" significa un radical -(alquileno)-OR donde R es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido según se definió previamente, por ejemplo, piperidiniloximetilo, pirrolidiniloxietilo y otros.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descritos pueden ocurrir, aunque no tengan que ocurrir, y que esa descripción incluye las instancias donde el evento o circunstancia ocurre y las instancias en la cuales no ocurre. Por ejemplo, "el grupo heterocicloalquilo opcionalmente mono- o bi-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede, aunque no tenga que estar presente, y la descripción incluye las situaciones donde el grupo heterocicloalquilo es mono- o bisustituido con un grupo alquilo y las situaciones donde el grupo heterocicloalquilo no es sustituido con el grupo alquilo.
Un "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no es non tóxica, ni tampoco biológicamente dañino, ni por lo contrario indeseable, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para el uso veterinario así como también para el uso humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" según lo utilizado en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dicho excipiente.
"Heteroalquilo sustituido" significa heteroalquilo según lo definido previamente que se sustituye con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamino, o bialquilamino.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1)
prevenir la enfermedad, por ejemplo provocar los síntomas clínicos de la enfermedad para que no se desarrolle en mamíferos que puedan estar expuestos o predispuestos a la enfermedad, pero que aún no experimentan o muestran los síntomas de la misma;
(2)
inhibir la enfermedad, por ejemplo, capturar o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o
(3)
aliviar la enfermedad, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" hace referencia a la administración a un mamífero enfermo de una condición cancerígena y hace referencia a un efecto que alivia la condición cancerígena al matar las células cancerosas, pero también a un efecto que resulta en la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de compuesto de la Fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de alguna enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva"variará según el compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso y otros del mamífero a ser tratado.
Incorporaciones de preferencia
Mientras la definición más amplia de esta invención se publica en el Resumen de la misma, se prefieren ciertos compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo:
1. Un grupo preferido de compuestos es aquel en donde Z es -CONR^{3}-, -NR^{4}CO-, -SO_{2}NR^{5}-, -NR^{6}SO_{2}-,
-NR^{7}CONR^{8}-, o -NR^{9}SO_{2}NR^{10} donde R^{3}-R^{10} se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alkoxialquilo, aralquilo, o heteroaralquilo, preferiblemente R^{3}-R^{10} son hidrógeno. Más preferiblemente, Z es -CONH-, -SO_{2}NH- o -NHCONH-. Más preferiblemente, Z es -CONH-.
(a)
Dentro del grupo antes preferido (1) y los grupos más preferidos contenidos en ese sentido, aquí hay un grupo de compuestos aún más preferido:
R es hidrógeno;
Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, o haloalquilo, preferiblemente Ar^{1} es fenileno con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, fluoro o trifluorometileno. Más preferiblemente Ar^{1} es fenileno y el enlace triple unido a Ar^{1} está en la posición relativa al grupo -CONHOH.
(b)
Dentro del grupo antes preferido (1) y los grupos más preferidos contenidos en ese sentido, un grupo de compuestos aún más preferido es aquel en donde:
R es hidrógeno;
Ar^{1} es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, o haloalquilo. Preferiblemente, Ar^{1} es tiofenilo.
(i)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido; y los grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en ese sentido, un grupo particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son enlace; y
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.
(ii)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido; y los grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en ese sentido, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente un enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente un enlace de metileno, etileno, o propileno, más preferiblemente un enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.
(iii)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, y grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, incluso otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquél en donde:
X e Y son enlace, y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquileno, preferiblemente ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, o cicloheptileno.
(iv)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, y los grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, incluso otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son enlace, y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterocicloalquileno, preferiblemente piperidin-4-ila opcionalmente sustituida con alquilo o haloalquilo, preferiblemente metilo, etilo, o 2,2,2-trifluoroetilo.
(v)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, y los grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente un enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente enlace de metileno, etileno, o propileno, o más preferiblemente enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquileno, preferiblemente ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, o cicloheptileno.
(vi)
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, y los grupos aún más preferidos, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente un enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente enlace de metileno, etileno, o propileno, o más preferiblemente enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterocicloalquileno, preferiblemente piperidin-4-ila opcionalmente sustituida con alquilo o haloalquilo, preferiblemente metilo, etilo, o 2,2,2-trifluoroetilo.
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, uno aún más preferido, y los grupos de compuestos particularmente preferidos, por ejemplo, (1), (a), (b) y (i)-(vi) y los grupos preferidos contenidos en este punto, un grupo de componentes particularmente más preferidos es aquel en donde:
Ar^{2} es arilo. Preferiblemente, Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alkoxi, alkoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalkoxi, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquiloxi, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquiloalquiloxi opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, metoxi, cloro, trifluorometilo, fluoro, 2-metoxietoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(N,N-dimetilamino)etoxi, metoximetilo, 2-morfolino-4-iletilo, morfolino-4-ilmetilo, N,N-dimetil-aminometilo, iso-propoximetilo, o fenoximetilo.
Dentro de lo preferido anteriormente, el grupo más preferido, uno aún más preferido, y los grupos de compuestos particularmente preferidos, por ejemplo, (1), (a), (b) y (i)-(vi) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos más particularmente preferido es aquel en donde:
Ar^{2} es heteroarilo. Preferiblemente, Ar^{2} es tiofenil, piridinil, quinolinil, tiazolil, benztiazolil, benzoxazolil, furanil, benzimidazolil, benzotiofenilo, pirrolil, indolil, isoindolil, o isoquinolinil opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alkoxi, alkoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalkoxi, alquilamino, bialquilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquiloxi, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, feniloxialquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, metoxi, cloro, trifluorometilo, fluoro, 2-metoxietoxi, 2-(morfolin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-(N,N-dimetilamino)etoxi, metoximetilo, 2-morfolino-4-iletil, morfolino-4-ilmetilo, N,N-dimetilaminometilo, 2-N,N-dimetilaminoetilo, aminometilo, iso-propoximetilo, fenilo, o fenoximetilo. Más preferiblemente Ar^{2} es 4-feniltiazol-2-il, 2-(4-H_{2}NCH_{2}fenil)oxazol-5-il, benzotiofen-2-il, 5-Cl-benzofuran-2-il, 5-Cl-indol-2-il, benzofuran-2-il, indol-2-il, 3-(CF_{3}CH_{2}OCH_{2})benzofuran-2-il, benzotiazol-2-il, 4-CF_{3}-benzotiofen-2-il, benzimidazol-2-il, 5-F-benzotiofen-2-il, 3-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}-benzofuran-2-il, 1-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}-benzoimidzol-2-il, 4-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-quinolin-2-il, o 4-CH_{3}O-quinolina-2-il.
2. Incluso otro grupo preferido del compuesto de la Fórmula (I) está representada por la Fórmula (Ia):
2
donde:
Ar^{2} es arilo o heteroarilo y otros grupos son según se definen en el resumen de la invención.
(a)
Dentro del grupo antes preferido (2), un grupo de compuestos aún más preferido es aquél en donde:
R es hidrógeno;
Z es -CONH-; y
Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, halo, o haloalquilo, preferiblemente Ar^{1} es fenileno con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, fluoro o trifluorometilo. Más preferiblemente, Ar^{1} es fenileno y el enlace triple unido a Ar^{1} está en la posición relativa al grupo de -CONHOH.
(b)
Dentro del grupo antes preferido (2), otro grupo de compuestos aún más preferido es aquél en donde:
R es hidrógeno;
Z es -CONH-; y
Ar^{1} es heteroarileno grupo de compuestos aún más preferido es aquel en donde uno o dos sustituyentes son independientemente seleccionados del alquilo, halo, o haloalquilo, más preferiblemente metilo, fluoro, o trifluorometilo.
(i)
Dentro del grupo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (2), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, un grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son enlace; y
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, o más preferiblemente hidrógeno.
(ii)
Dentro del grupo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (2), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente un enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente un enlace de metileno, etileno, o propileno, más preferiblemente enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, o más preferiblemente hidrógeno.
(iii)
Dentro del grupo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (2), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, aún otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son enlace; y
R^{1} y R^{2} juntos con el átomo de carbón al cual están unidos forman cicloalquileno, preferiblemente ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, o cicloheptileno.
(iv)
Dentro de lo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (2), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, incluso otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son enlace; y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterocicloalquileno.
(v)
Dentro de lo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente enlace, metileno, etileno o propileno, más preferiblemente enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquileno, preferiblemente ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, o cicloheptileno.
(vi)
Dentro de lo antes preferido, el grupo más preferido, y un grupo aún más preferido, por ejemplo, (1), (a) y (b) y los grupos preferidos contenidos en este punto, otro grupo de compuestos particularmente preferido es aquel en donde:
X e Y son independientemente enlace o alquileno siempre que ambos no sean enlace, preferiblemente enlace, metileno, etileno, o propileno, más preferiblemente enlace o metileno; y
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos formen heterocicloalquileno, preferiblemente piperidin-4-il opcionalmente sustituido con alquilo o haloalquilo, preferiblemente metilo, etilo, o 2,2,2-trifluoroetilo.
(3). Aunque otro grupo de compuestos preferido de la Fórmula (I) se representa por la Fórmula (Ib):
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3
donde:
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno; y Ar^{2} es heteroarilo. Preferiblemente, heteroarilo es tiazolil, quinolinil, oxazolil, benzotiofenil, indolil, benzofuranil, benztiazolil, o benzimidazolil opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, haloalquilo, alkoxi, haloalkoxialquilo, aminoalkoxi, aminoalquilo, alkoxialquiloxi, alkoxialquiloxialquilo, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido con -(alquileno)NRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo, más preferiblemente aminoalkoxi, aminoalquilo, alkoxialquiloxi, alkoxialquiloxialquilo, heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilalquiloxi opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, Ar^{2} es 4-feniltiazol-2-il, 4-MeO-quinolin-2-il, 2-(4-H_{2}NCH_{2}fenil)-oxazol-5-il, benzotiofen-2-il, 5-Cl-benzofuran-2-il, 5-Cl-1H-indol-2-il, benzofuran-2-il, 1H-indol-2-il, 3-(CF_{3}CH_{2}OCH_{2})-benzofuran-2-il, benztiazol-2-il, 4-CF_{3}-benzotiofen-2-il, benzimidazol-2-il, 5-F-benzo-tiofen-2-il, 3-(CH_{3})_{2}NCH_{2}-benzofuran-2-il, 1-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}-benzimidzol-2-il, 4-MeO-benzofuran-2-il, 4-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-benzofuran-2-il, 4-MeO-1H-indol-2-il, 4-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-1H-indol-2-il, 5-MeO-1H-indol-2-il, 5-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-1H-indol-2-il, 3-CH_{3}O(CH_{2})_{2}OCH_{2}-benzofuran-2-il, 5-CH_{3}O(CH_{2})_{2}OCH_{2}-1H-indol-2-il, 5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzofuran-2-il, 5-(2-pirrolidin-1-iletiloxi)benzofuran-2-il, 5-CH_{3}O(CH_{2})_{2}O-benzofuran-2-il, 5-(1-CF_{3}CH_{2}-piperidin-4-iloxi)benzofuran-2-il, 5-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-benzo-furan-2-il, 5-tetrahidropiran-4-ilmetoxi-1H-indol-2-il, o 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzofuran-2-il.
Para la referencia a las incorporaciones preferidas y publicadas anteriormente se pretende incluir todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos.
Los compuestos representativos de la Fórmula (I) se dan a conocer en las Tabla I - III de abajo.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde R y R^{1} son hidrógeno, Ar^{1} es fenileno, X e Y son enlace, Z es -CONR^{3}- donde R^{3} es según se define en la Tabla 1 de abajo, y R^{2} y Ar^{2} sonsegún se definen en la Tabla I de abajo:
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4
TABLA I
5
TABLA I (continuación) 
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
y se nombran según:
N-hidroxi-4-[3-(3-fenilacriloilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3S-(3-fenilacriloilamino)-but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[2-(4-aminometilfenil)oxazol-5-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-[3S-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(fenilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(3-fenilacriloil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(4-feniltiazol-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3S-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetiloximetil)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-trifluorometilbenzotiofen-2-ilcarbonil-amino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzimidazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(benzotiofen-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonilaminoprop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(3-N,N-dimetilaminometilbenofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[1-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzimidazol-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-il-carbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-ilcarbonil-amino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metioxietiloximetil)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metoxietiloxi)indol-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-tetrahidropiran-4-iloxibenzofuran-2-il-carbonilamino)prop-1-inil]benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-metoxietiloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[4-(N,N-dimetilaminoetiloxi)quinolin-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]-prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(tetrahidropiran-4-ilmetiloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-prop-1-inil} benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-morfolin-4-iletiloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
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Los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar1 es fenileno, X e Y son enlace, R, R^{1} y R^{2} son hidrógeno, Z y Ar^{2} son según se define en la Tabla II de abajo son:
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7 
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TABLA II 
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8 
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y se nombran según:
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-clorofenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-trifluorometilfenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(fenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-trifluorometoxifenil)ureido]prop-1-inil}benzamida; y
N-hidroxi-4-[3-(fenilsulfonilamino)prop-1-inil]-benzamida.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar^{1} es fenileno, X e Y son enlace, R es hidrógeno, Z es -CONH-, R^{1}, R^{2}, y Ar^{2} son según se definen en la Tabla III de abajo son:
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9 
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TABLA III 
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10 
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y se nombran según:
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(3-fenilacriloilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-iletinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-ciclobut-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclopent-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclobut-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzotiofen-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)tetrahidrofuran-4-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(4-metoxindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(5-metoxiindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(benzofuran-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida clorhidrato; y
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il-etinil]-benzamida
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Síntesis General
Los compuestos de esta invención puede hacerse mediante los métodos descritos en el esquema de reacción de abajo.
Los materiales de encendido y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están disponibles ya sea de parte de proveedores comerciales como por ejemplo Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante métodos conocidos por aquellos expertos en el arte quienes siguen los procedimientos publicados en las referencias, tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 a 5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4th Edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y podrán sugerirse a alguien experto en el arte, de quien se haya hecho referencia a esta divulgación.
Los materiales de inicio e intermediarios de esta reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, mediante el uso de técnicas convencionales, incluso aunque no se limite a la filtración, distilación, cristalización, cromatografía y otros. Dichos materiales pueden caracterizarse al usar medios convencionales, incluso las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este punto tienen lugar a presión atmosférica sobre un margen de temperatura desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC y más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20ºC.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde Z es -CONR^{3}-, -SO_{2}NR^{5}-, -NR^{7}CONR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}NR^{10}-, o -OCONR^{11}- y otros grupos son según se define en el Resumen de la Invención pueden prepararse mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema A de abajo.
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Esquema A
12
La reacción de un alquino de la fórmula 1 (donde PG es un grupo protector amino adecuado y PG^{1} es hidrógeno o un grupo protector adecuado de amino tales como tert-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo y otros más preferiblemente tert-butoxicarbonilo), con un compuesto de la fórmula 2 (donde R es alquilo, preferiblemente metilo o etilo y el grupo halo es preferiblemente iodin), proporciona un compuesto de la fórmula 3. La reacción se realiza en un solvente orgánico adecuado como dimetilformamida y en la presencia de una base orgánica como trietilamina, y otros y un catalizador adecuado como PdCl_{2} (Ph_{3}P)_{2} y otros.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse a partir de materiales de encendido comercialmente disponibles mediante métodos bien conocidos en la prueba. Por ejemplo, N-tert-butoxicarbonil-propargilamina puede prepararse al hacer reaccionar propargilamina comercialmente disponible con tert-butoxicarbonilo anhídrido en la presencia de una base tales como trietilamina, etilisopropilamina y otros. Los compuestos de la fórmula 1 también pueden prepararse a partir de aminoácidos N-Protegidos al reducir primero el grupo de ácido para entregar el aldehido correspondiente mediante métodos bien conocidos en la prueba y después hacer reaccionar el aldehido con el reactivo de Ohira (vea Ohira, S. Synth. Commun., 19, 561-564, (1989)) para entregar un compuesto de la fórmula 1. Se proporciona una síntesis detallada de compuesto de la fórmula 1 donde X e Y son enlace, R^{1} y R^{2} son metilo, y PG es tert-butoxicarbonilo y PG^{1} es hidrógeno a partir del ácido 2-aminoisobutírico mediante el método anterior al trabajar en el Ejemplo 3 de abajo. Los aminoácidos adecuados para la preparación de compuestos de la fórmula 1 están disponibles comercialmente. Por ejemplo, ácido 1-amino-ciclobutanocarboxilico, homoalanino, ácido aspártico, ácido gamma-n-butírico, ácido 3-amino-3-fenilpropiónico, ácido 4-amino-2,2-bimetil butírico, ácido piperidin-3-carboxílico, ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico, 4-amino-4-carboxitetrahidropiran, ácido 2-aminociclopentaneacético, y ácido 2-amino-1-ciclopentanecarboxílico están disponibles comercialmente. Los aminoácidos alfa y beta también pueden prepararse mediante los métodos descritos en Duthaler, R. O. Tetrahedron, 50, 1539-1650 (1994) y Cole, D. C. Tetrahedron, 50, 9517-9582, (1994), las divulgaciones de los cuales están incorporadas en este punto por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la fórmula 1 donde PG^{1} es un amino que protege el grupo también pueden prepararse a partir de alcoholes disponibles comercialmente bajo las condiciones de reacción de Mitsunobu. Se proporciona una descripción detallada de la síntesis de un compuesto de la fórmula1 mediante este procedimiento al trabajar en el Ejemplo 2 de abajo.
La remoción del grupo protector del amino proporciona un compuesto de la fórmula 4. Las condiciones de reacción empleadas dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, si el grupo protector del amino es tert-butoxicarbonilo, éste se remueve al tratar un compuesto de la fórmula 3 con un ácido como ácido trifluoroacético, ácido hidroclórico y otros, en un solvente orgánico adecuado como dioxan, tetrahidrofuran, metanol, biclorometano y otros.
Los compuestos de la fórmula 2 están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante los métodos bien conocidos en la prueba. Por ejemplo, metil 4-iodobenzoato está disponible comercialmente. El éster de metileno 4-iodo-2-tiofenocarboxílico puede prepararse del ácido 4-iodo-2-tiofenocarboxílico comercialmente disponible bajo condiciones de reacción de esterificación estándar.
El compuesto 4 está entonces en un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -CONR^{3}-, -SO_{2}NR^{5}-, -NR^{7}CONR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}NR^{10}-, o -OCONR^{11}- mediante métodos bien conocidos en la prueba. Algunos métodos se describen abajo.
(a)
Un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -CONH- o -SO_{2}NH- se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con un agente acilante o sulfonilante de la fórmula Ar^{2}COL o Ar^{2}SO_{2}L respectivamente, donde L es un grupo de partida bajo condiciones de reacción acilante o sulfonilante como halo (particularmente cloro o bromo). Lo adecuado para los solventes para la reacción incluye solventes orgánicos tales como biclorometano, tetrahidrofurano, bioxano, bimetilenoformamido y otros. La reacción se realiza en la presencia de una base orgánica como trietiamina, piridina y otros. El agente acilante o sulfonilante de la fórrmula Ar^{2}COL o Ar^{2}SO_{2}L están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse fácilmente mediante métodos bien conocidos en la prueba. Por ejemplo, Ar^{2}COL puede prepararse al hacer reaccionar los ácidos correspondientes con un agente alogenante como cloruro de oxalil, cloruro tionil y otros.
Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (I) cuando Z es -CONH- puede prepararse al calentar 4 con un anhídrido del ácido. Los solventes adecuados para la reacción son tetrahidrofurano, dioxan y otros.
Alternativamente, un compuesto de la Fórmula (I) cuando Z es -CONH- puede prepararse al hacer reaccionar un ácido de la fórmula Ar^{2}-COOH en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo, benzotriazola-1-iloxitrispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP®), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilo-uronio hexafluorofosfato (HBTU), O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio hexafluorofosfato (HATU), clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC\cdotHCl), o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), opcionalmente en la presencia de hidrato 1-hidroxibenzotriazole (HOBt\cdotH_{2}O), y una base como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y otros. La reacción típicamente se realiza a 20 hasta 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 25ºC, y requiere de 2 a 24 horas para completarse. Los solventes de reacción adecuados son solventes orgánicos inertes tales como los solventes orgánicos alogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y otros), acetonitrilo, dimetilenoformamido, solventes etéreos tales como tetrahidrofuran, dioxan y otros. Los ácidos de la fórmula Ar^{2}-COOH tales como ácido benzóico, ácido cinnámico, ácido fenilacético, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, y ácido benzofuran-2-carboxílico están disponibles comercialmente. Otros como el ácido 3-fenoximetilbenzofuran-2-carboxílico pueden prepararse fácilmente a partir del ácido 3-metilbenzofuran-2-carboxílico comercialmente disponible al convertirlo primero en ácido 2-bromometilbenzofuran-2-carboxílico (bromándolo con N-bromosucinimida bajo condiciones bien conocidas en la prueba) seguido por la reacción con fenol.
(b)
Un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -NR^{7}CONH- se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con un agente activante como carbonil diimidazola, seguido por el desplazamiento del grupo imidazola con un amino primario o secundario de la fórmula Ar^{2}NHR^{7}. Los solventes de reacción adecuados incluyen tetrahidrofuran, dioxan y otros.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -NR^{7}CONH- se prepara al hacer reaccionar el compuesto 4 con un hálido carbamoil de la fórmula Ar^{2}NR^{7}COL o un isocianato de la fórmula Ar^{2}N=C=O bajo condiciones bien conocidas en la prueba.
(c)
Un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -NR^{9}SO_{2}NH- se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con un hálido sulfamoil de la fórmula Ar_{2}NR^{9}SO_{2}L bajo las condiciones de reacción descritas en el método (a) anterior. Los hálidos están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse mediante métodos tales como aquellos descritos en Graf, R., Patente Alemana 931225 y Catt, J. D. y Matler, W. L., J. Org, Chem., 1974, 39, 577-568.
(d)
Un compuesto de la fórmula 5 donde Z es -OC(O)NH- se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 4 con el agente acilante de la fórmula Ar^{2}OC(O)L bajo las condiciones de reacción antes descritas.
El compuesto 5 después se convierte en un compuesto de la Fórmula (I) al hacerlo reaccionar con hidroxilamina acuosa en la presencia de una base como hidróxido de sodio y una mezcla de solventes orgánicos tales como tetrahidrofuran y metanol.
Un compuesto de la Fórmula (I) puede convertirse en otros compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) donde cualquiera de R^{3}-R^{11} es alquilo también puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la Fórmula (I) donde cualquiera de R^{3}-R^{11} es hidrógeno con un agente alquiloante bajo condiciones bien conocidas en la prueba. Otros métodos de preparación de compuestos de la Fórmula (I) a partir del compuesto 5 son análogos a los métodos mostrados en la Patente de EE.UU 5,998,412, divulgación de la cual se incorpora en este punto por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la Fórmula (I) donde Z es -NR^{12}COO- pueden prepararse al seguir los procedimientos descritos anteriormente, mediante el uso de materiales de inicio tales como 3-butin-2-ol, 3-butin-1-ol y 4-pentin-2-ol.
Utilidad
Los compuestos de esta invención son inhibidores de enzimas histona deacetilasa y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer en los pulmones, en el colon, en la piel, en las mamas, en los ovarios, en la próstata, en el hígado, cerebro y piel; psoriasis, desorden fibroproliferativas como fibrosis al hígado, desorden proliferativo a los músculos suaves tales como arteriosclerosis y restenosis, enfermedades inflamatorias tales como la artritis, enfermedades que involucran angiogénesis como cáncer, retinopatía diabética, desorden hematopoiético como anemia, infecciones fungoideas, parasitarias y bacteriales, infecciones virales, enfermedades autoinmunes tales como la artritis, esclerosis múltiple, lupus, alergias, asma, rinitis alérgica, y trasplante de órganos, y desordenes bipolares.
Pruebas
La habilidad de los compuestos de esta invención para inhibir las enzimas histona de acetilasa pueden probarse en los ensayos in vitro e in vivo descritos en los ensayos biológicos Ejemplo 1 y 2 de abajo.
Administración y Composiciones Farmacéuticas
En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para los agentes que tengan utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, por ejemplo, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener un alcance de aproximadamente 0.1-50 mg por kilogramo del peso del cuerpo del recipiente por día; preferiblemente alrededor de 0.5-20 mg/kg/día. Para administrarle a una persona de 70 kg, el margen de la dosis sería casi de 35 mg a 1.4 g por
día.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La manera preferida de administración es oral o parenteral mediante el uso de un régimen de dosis diaria conveniente, que puede ajustarse de acuerdo al grado de la aflicción. Los compuestos pueden ser como tabletas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de emisión sostenida, soluciones, suspensiones, tónicos, aerosoles, y cualquier compuesto apropiado.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración de la droga (por ejemplo, para la administración oral, se prefieren formulaciones en la forma de tabletas, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de la droga. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para drogas que muestra biodisponibilidad pobre en base al principio que la biodisponibilidad puede aumentarse al incrementar el área de la superficie, por ejemplo, disminuir el tamaño de la partícula. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el margen de tamaño desde 10 a 1,000 nm en donde el material activo se respalda en una matriz con vínculos cruzados de macromoléculas. La Patente de EE.UU No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia de la droga se pulveriza a nanopartículas (tamaño promedio de la partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para entregar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones en general están compuestas de un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, sirven para la administración, y no afectan de manera adversa al beneficio terapéutico del compuesto de la Fórmula (I). Dichos excipientes pueden ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en caso de una composición de aerosol, el excipiente gaseoso que generalmente está disponible para alguien con habilidad en la prueba.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca y otros. Los excipientes líquidos o semisólidos pueden seleccionarse del glicerol, agua, etanol y varios aceites, incluso aquellos del petróleo, animal, vegetal u origen sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral y otros. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, bióxido de carbono y otros.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).
La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del margen completo empleado por aquellos expertos en el arte. Típicamente, la formulación contendrá, en una base peso/porcentaje (peso %), desde aproximadamente 0.01 al 99.99% del peso de un compuesto de la Fórmula (I) en base a la formulación total, con el equilibrio que es uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente de 1 a 80% de peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) se describen abajo.
Según se establece previamente, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Tales agentes anticancerígenos conocidos incluyen lo siguiente: moduladores receptores de estrógeno, moduladores relectores andrógenos, moduladores receptores retinóides, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de transferasa prenil-proteína, inhibidores de reductasa HMG-CoA, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de angiogénesis. Los compuestos de la invención actual son particularmente útiles cuando se administran en combinación con una terapia de radiación. Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan del grupo que consista de un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento epidérmico-derivado, un inhibidor del factor de crecimiento fibroblasto-derivado, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaqueta, un inhibidor de MMP (matriz metaloproteasa), un bloqueador de integrina, interferón-\alpha, interleuquin-12, polisulfato de pentosan, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazola, combretastatin A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagil-lol, talidomida, angiostatin, troponin-1, y un anticuerpo para VEGFR.
Los moduladores receptores de estrógeno preferidos son tamoxifen y raloxifene.
"Moduladores receptores de estrógeno" hacen referencia a compuestos que interfieren o inhiben la aglutinación de estrógeno al receptor, sin considerar el mecanismo. Ejemplos de moduladores receptores de estrógenos incluyen, pero no se limitan a tamoxifen, raloxifene, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenone-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646.
"Moduladores receptores andrógenos" se refieren a compuestos que interfieren o inhiben el aglutinamiento de andrógenos al receptor, sin considerar el mecanismo. Ejemplos de moduladores receptores andrógenos incluyen finasteride y otros inhibidores de 5\alpha-reductasa, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, y acetato abiraterone.
"Moduladores receptores retinóides" hacen referencia a los compuestos que interfieren o inhiben el aglutinamiento de retinódies al receptor, sin tener en cuenta el mecanismo. Los ejemplos de dichos moduladores receptores retinóides incluyen bexarotene, tretinoin, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, and N-4-carboxifenilo retinamida.
"Agentes citotóxicos" hacen referencia a los compuestos que provocan la muerte de las células al interferir directamente con el funcionamiento de la célula o inhibir o interferir con la mitosis de las células, incluso agentes alquiloantes, factores de necrosis del tumor, intercaladores, inhibidores de microtubulin, inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen pero no se limitan a, tirapazimina, sertenef, cachectin, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatin, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomida, heptaplatin, estramustina, improsulfan tosilato, trofosfamide, nimustina, dibrospidium cloruro, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, dexifosfamide, cis-aminedicloro (2-metil-piridina) platino, benzilguanina, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis[diamina(cloro)platinum(II)]-tetracloruro, diarizidinilspermine, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantine, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafide, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxi-carminomcina, anamicin, galarubicin, elinafide, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicin (vea WO 00/50032).
Los ejemplos de inhibidores de microtubulin incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, mivobulin isetionato, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benceno sulfonamide, anhidrovinblastine, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-proline-t-butilamide, TDX258, y BMS188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipro-pionil-3',4'-O-exo-benzilidene-chartreusin, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propan-amina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)dione, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)-etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposide, teniposide, sobuzoxane, 2'-dimetilamino-2'-deoxietoposide, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazole-1-carboxamido, asulacrine, 6,9-bis[(2-aminoetil)-amino]benzo[g]isoguinoline-5,10-dione, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona,N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamide, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamido, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna.
"Los agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos antisentido de RNA y DNA tales como G3139, ODN698, RVASK-RAS, GEM231, y INX3001, y antimetabolitas tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato citarabina, hidrato de sodio fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluor-ometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoay-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glucilamino]-L-glicero-B-L-mannoheptopiranosil]-adenina, aplidin, ecteinascidin-743, troxacitabina, 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-thienoyl-L-ácido glutámico, aminopterin, 5-flurouracil, alanosina, 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetra ciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il éster ácido acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehido tiosemicarbazona. "Los agentes antiproliferativos" también incluyen anticuerpos monoclonales para los factores de crecimiento, diferentes a aquellos en la lista bajo "inhibidores de angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden entregarse mediante la transferencia del gen intervenido con el virus de recombinación (vea Patente de EE.UU No. 6,069,134).
"Inhbidores de HMG-CoA reductasa" hacen referencia a los inhibidores de reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Los compuestos que tienen actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente al usar pruebas bien conocidas en la prueba. Por ejemplo, vea las pruebas descritas o citadas en la Patente de EE.UU. No. 4,231,938 en la col. 6, y WO 84/02131 en las pgs. 30 a 33. Los términos "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se usan en este punto. Se ha informado que la terapia de combinación (Int. J. Cancer, 20, 97(6):746-50, (2002)) con lovastatin, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y butirato, un inductor de apoptosis en el modelo de carcinoma pulmonar de Lewis en ratones mostró efectos antitumores en aumento.
Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen pero no se limitan a, lovastatin (MEVA-COR®; vea las Patentes de EE.UU No. 4,231,938, No. 4,294,926, y No. 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; vea las Patentes de EE.UU. No. 4,444,784, No. 4,820,850, y No. 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®; vea las Patentes de EE.UU No. 4,346,227, No. 4,537,859, No. 4,410,629, No. 5,030,447, y No. 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®; vea las Patentes de EE.UU No. 5,354,772, No. 4,911,165, No. 4,929,437, No. 5,189,164, No. 5,118,853, No. 5,290,946, y No. 5,356,896), atorvastatin (LIPITOR®; vea las Patentes de EE.UU No. 5,273,995, No. 4,681,893, No. 5,489,691, y No. 5,342,952) y cerivastatin (también conocido como rivastatin y BAYCHOL®; vea la Patente de EE.UU No. 5,177,080). Las formas estructurales de estos y los inhibidores adicionales de HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en los métodos instantáneos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pgs. 85 a 89, Feb. 5, 1996) y las Patentes de EE.UU No. 4,782,084 y No. 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa según se usa en este punto incluye todas las formas de lactona y ácidos abiertos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, donde el anillo de lactona se abre para formar ácido libre), así como también las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa, y Kolchicin el uso de sales, ésteres, formas de ácido abiro y lactona se incluye en el campo aplicable de esta
invención.
En los inhibidores de HMG-CoA reductasa donde puede existir la forma de ácido abierto, las formas de sal o éster pueden formarse preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas dichas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidores de HMG-CoA reductasa" según se usa en este punto. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina y simvastatina, y más preferiblemente simvastatina.
En este punto, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa significará sales no tóxicas de compuestos empleados en esta invención que generalmente se preparan al hacer reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellos formados de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como también aquellas sales formadas de aminos tales como amoniaco, etilenodiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilonediamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamino, 1-p-clorobenzil-2-pirrolidina-1'-il-metilbenz-imidazola, dietilamina, piperazina, y tris(hidroximetil) aminometano. Más ejemplos de formas de sal de los inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir pero no se limitan a acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromiuro, edetato de calcio, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato clorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamine, hidrobromide, clorhidrato, hidroxinaptoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleate, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamaoto, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, sucinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodide, y valerato.
Los subproductos de los compuestos del inhibidor de HMG-CoA reductasa pueden actuar como prodrogas que, cuando se absorben dentro de la corriente sanguínea de un animal de sangre caliente, pueden adherirse de manera tal como para liberar la forma de la droga y permitir que ésta ofrezca la eficacia terapéutica mejorada.
"Inhibidor de prenil-proteína transferasa" hace referencia a un compuesto que inhibe cada una o cualquier combinación de las enzimas prenil-protein transferasa, incluso farnesil-proteína transferasa (FPTase), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTase-I), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-II (GGPTase-II, también llamada Rab GGPTase). Los ejemplos de los compuestos que inhiben la prenyl-proteína transferasa incluyen (+/-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cloro fenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cloro fenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolil-meti 1]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)-metil)-2-piperazinone, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinone, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobenoil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobenzil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4-ilmetil}-benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10: 12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c] [1,11,4]dioxa-azaciclononadecina-9-carbonitrilo, (+/-)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]-oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H, 17H-18,21-etano-6,10: 12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazaciclo-eicosina-9-carbonitrilo, y (+/-)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo.
Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes:
WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patentes de EE.UU. Nos. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publ. de la Patente Europea 0 618 221, Publ. de la Patente Europea 0 675 112, Publ. de la Patente Europea 0 604 181, Publ. de la Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de EE.UU. No. 5,661,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. Pat. No. 5,571,792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, and Patente de EE.UU. No. 5,532,359. Para un ejemplo del rol de un inhibidor de tranferase prenil-proteína en angiogénesis (vea J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pgs.1394-1401 (1999)).
Los ejemplos de inhibidores de VIH proteasa incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232, 632. Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, y ddI. Se ha informado ((Nat. Med. 8(3):225-32, (2002)) que los inhibidores de VIH proteasa, tales como indinavir o saquinavir, tienen actividad anti-angiogénica y estimulan la regresión del sarcoma de
Kaposi.
"Los inhibidores de angiogénesis" hacen referencia a los compuestos que inhiben la formación de vasos sanguíneos nuevos, sin tener en cuenta del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen pero no se limitan a, inhibidores de tirosina,quinasa como los inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), los inhibidores de los factores de crecimiento epidérmicos-derivados, fibroblastos-derivados, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (matriz metaloproteasa), bloqueadores integrin, interferon-\alpha interleukin-12, pentosan polisulfato, inhibidores ciclooxigenasa, incluso anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno así como también inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 como celecoxib, valecoxib, y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI. Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol. Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec. Vol. 238, p. 68 (1994); FEBSLetters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin., Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), carboxiamidotriazole, combretastatin A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatin, troponin-1, antagonistas de angiotensina II (vea Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (vea, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (Octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO00/61186).
Según lo descrito anteriormente, las combinaciones con los NSAID se dirigen al uso de los NSAID que son potentes agentes inhibidores de COX-2. Para propósitos de esta especificación, un NSAID es potente si posee un IC_{50} para la inhibición de COX-2 de 1 \muM o menos según medido por el ensayo celular o microsomal conocido en el
arte.
La invención también incluye combinaciones con NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2. Para propósitos de esta especificación, los NSAID' que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen la especificación para inhibir COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 pliegues según lo medido por la proporción de IC_{50} para COX-2 sobre IC_{50} para COX-1 evaluados por el ensayo celular o microsomal divulgado más abajo. Dichos componentes incluyen, pero no se limitan a aquellos divulgados en las Patentes de EE.UU Nos. 5,474,995, 5,861,419, 6,001,843, 6,020,343, 5,409,944, 5,436,265, 5,536,752, 5,550,142, 5,604,260, 5,698,584, 5,710,140, 5,344,991, 5,134,142, 5,380,738, 5,393,790, 5,466,823, 5,633,272, 6,313,138, y 5,932,598, y WO 94/15932, cada uno de los cuales están incorporados en este punto por referencia. Otros ejemplos de inhibidores específicos de COX-2 incluyen aquellos divulgados en la Patente de EE.UU., cuya divulgación se incorpora en este punto por referencia en su integridad.
Los procedimientos sintéticos generales y específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de COX-2 descritos anteriormente se encuentran en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,474,995, 5,861,419, y 6,001,843, cada uno de los cuales están incorporados en este punto por referencia.
\newpage
Los compuestos que han sido descritos como inhibidores específicos de COX-2 y que por lo tanto, son útiles en la invención actual incluyen pero no se limitan a, lo siguiente:
13
o a la sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Los compuestos que se describen como inhibidores específicos de COX-2 y que por lo tanto, son útiles en la invención actual, y los métodos de la síntesis de lo mismo, pueden encontrarse en las siguientes patentes, aplicaciones y publicaciones pendientes, que se incorporan en este punto por referencia: WO 94/15932, Patentes de EE.UU. Nos. 5,344,991, 5,134,142, 5,380,738, 5,393,790, 5,466,823, 5,633,272, y 5,932,598.
Los compuestos son inhibidores específicos de COX-2 y que por lo tanto son útiles en la invención actual, y los métodos de la síntesis de los mismos, pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitud y publicaciones pendientes que están incorporados en este punto por referencia: Patentes de EE.UU. Nos. 5,474,995, 5,861,419, 6,001,843, 6,020,343, 5,409,944, 5,436,265, 5,536,752, 5,550,142, 5,604,260, 5,698,584, and 5,710,140.
Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen pero no se limitan a endostatin, ukrain, ranpimasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]-metil]-1H-1,2,3-triazo le-4-carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato sulfato manopentosa, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonil-imino[N-metil-4,2-pirrole]-carbonilamino]-bis-(1,3-naftlina disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).
Según se utiliza anteriormente, "bloqueadores integrin" hacen referencia a los compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan el aglutinamiento de un ligando fisiológico para el integrin \alpha_{v}\beta_{3}, a los compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan el aglutinamiento del ligando fisiológico para el integrin \alpha_{v}\beta_{5}, a los compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan el aglutinamiento de un ligando fisiológico tanto para el integrin \alpha_{v}\beta_{3} y el integrin \alpha_{v}\beta_{5}, y a los compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad del o de los integrines específicos expresados en las células endoteliales capilares. El término también se refiere a los antagonistas de los integrines \alpha_{v}\beta_{6}; \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El término también se refiere a los antagonistas de cualquier combinación de integrines \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos específicos de los inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-yl)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(allilamino)-17-demetoxigeldanamicin, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genistein, ST1571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidinametano sulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil) amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, SU11248, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-fatalazinamina, y EMD121974.
Los compuestos instantáneos también son útiles, sólo en combinación con antagonistas receptores de fibrinógeno de plaqueta (GP IIb/IIIa), tales como tirofiban, para inhibir la metástasis de células cancerígenas. Los tumores pueden activar ampliamente las plaquetas mediante la generación de trombina. Esta activación se asocia con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF incrementa la metástasis al aumentar la extravasación en los puntos de adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, (1999)). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, sólos o en combinación con antagonistas GP IIb/IIIa. Los ejemplos de otros antagonistas receptores de fibrógenos incluyen abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban, y CT50352.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del margen de dosificación descrito antes y el o los agentes farmacéuticamente activos dentro de su margen de dosificación aprobado. De manera alternativa, los compuestos de la invención instantánea pueden utilizarse de manera secuencial con el o los agentes conocidos farmacéuticamente aceptables cuando la formulación de la combinación no sea apropiada.
El término administración y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir un compuesto o una prodroga del compuesto dentro del sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o prodroga del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico y otros), se entiende que cada "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto o prodroga del mismo y otros agentes.
Según se utiliza en este punto, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que incluye los ingredientes especificados en las cantidades descritas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades descritas.
Los compuestos de la invención instantánea también pueden co-administrarse con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan de su utilidad particular en contra de la condición que se está tratando. Por ejemplo, los compuestos de la invención instantánea también pueden ser co-administrados con otros agentes terapéuticos del cáncer bien conocidos que se seleccionan para su utilidad particular en contra de la condición que se está tratando. Incluidas en dichas combinaciones de agentes terapéuticos están las combinaciones de los inhibidores de la famesil-proteína transferasa divulgados en la Patente de EE.UU. No. 6,313,138 y un agente antineoplástico. También se entiende que dicha combinación del agente antineoplático y el inhibidor de famesil-proteína transferasa puede utilizarse en conjunto con otros métodos de tratamiento del cáncer y/o tumores, incluso la terapia de radiación y cirugía.
Los ejemplos de un agente antineoplástico incluyen, en general, agentes estabilizates de microtúbulos (tales como paclitaxel (también conocido como Taxol®), docetaxel (también conocido como Taxotere®epotilone A, epotilone B, desoxiepotilone A, desoxiepotilone B o sus subproductos); los agentes disruptores de microtúbulos; agentes alquilantes, anti-metabólicos; epidofilotoxina; una enzima antineo-pática; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino; modificadores de respuesta bológica e inhibidores biológicos; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales y factores de crecimiento hematopoiéticos.
Las clases de ejemplo de agentes antineoplásticos incluyen, por ejemplo, la familia antraciclina de las drogas, drogas de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosidades citotóxicas, taxanes, epotilonas, discodermolide, la familia de pteridina de las drogas, diinenes y las podofilotoxinas. Los miembros particularmente útiles de aquellas clases incluyen por ejemplo, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterin, metotrexato, metopterin, diclorometotrexato, mitomicin C, porfiromicin, Herceptin®, Rituxan®, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinoside, subproductos de podofilotoxina o podo-filotoxina, tales como colquicinas, etoposide, fosfato de etoposide o teniposide, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, paclitaxel y otros. Otros agentes antineoplásticos útiles incluyen estramustina, cisplatin, carboplatin, ciclofosfamida, bleomicin, tamoxifen, ifosamida, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabin, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecin, CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, subproductos piridobenzoindola, interferonas y interleuquinas. La clase preferida de agentes antineoplásticos son taxanes y el agente antineoplástico preferido es paclitaxel.
La terapia de radiación, incluso rayos X o rayos gama que se entregan tanto de un rayo aplicado externamente como mediante implantación de pequeñas fuentes radioactivas, también pueden usarse en combinación con los compuestos de esta invención solamente para tratar el cáncer.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se entregan para permitir que aquellos expertos en la prueba entiendan más claramente y practiquen la invención actual. No deberían considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como ilustrativos y representativos de lo mismo.
Ejemplos Sintéticos
Referencia A
Síntesis del 3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-benzofuran-2-il ácido carboxílico
14
A una suspensión de hidruro de sodio (15 mg, 0.56 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se agregó 2,2,2-trifluoroetanol (270 \mul, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 15 a 20 mins y se agregó metil 3-bromometilbenzofuran-2-carboxilato (preparado según se describe en la Referencia C de abajo). Se continuó la agitación durante 8 hrs, se agregó NaOH acuoso 1N y la mezcla de reacción se revolvió durante 10 a 15 mins adicionales. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 3M para el pH 3 y el producto se extrajo con etilo acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para entregar 3-(2,2,2-trifluoroetoximetil)benzofuran-2-ácido carboxílico crudo (38 mg, 0.139 mmol), el cual se utilizó sin mayor purificación.
Referencia B
Síntesis del 2-[4-(N-Boc-aminometil)fenil]-oxazol-4-il ácido carboxílico
15
Paso 1
A una solución de 4-N-Boc-ácido aminometilbenzóico (25.3 g, 101 mmol) en DMF (50 ml) se agregó secuencialmente EDC\cdotHCl (23.9 g, 121 mmol), HOBT (16.3 g, 121 mmol), diisopropilamina (43.8 ml, 252 mmol), y serina metil éster clorhidrato (18.0 g, 121 mmol). Después de revolvier durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente al agregar agua y etilo acetato. La capa orgánica separada se lavó con HCl acuoso 1M (100 ml), agua (100 ml), solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para entregar metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)-benzoilamino]-3-hidroxipropionato (32.0 g, 90.8 mmol) como un sólido blanco.
Paso 2
A una solución de metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)benzoilamino]-3-hidroxipropionato (32.0 g, 90.8 mmol) en THF (150 ml) se agregó Reactivo de Burgess (26.0 g, 109 mmol) y tamiz molecular de 3 \ring{A} (1 g). La reacción se dejó agitar a 60ºC durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/diclorometano (1/1) para entregar metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)-fenil]-4,5-dihidrooxazol-4-ilcarboxilato (29.5 g, 88.2 mmol) como un aceite bronceado claro.
Paso 3
A una solución de metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)-fenil]-4,5-dihidrooxazol-4-ilcarboxilato (25.5 g, 76.3 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó CBrCl_{3} (8.23 ml, 83.9 mmol) y DBU (12.5 ml, 83.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y el producto se aisló mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La recristalización a partir del metanol caliente proporcionó metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)-fenil]-oxazola-4-carboxilato (18.4 g, 55.4 mmol) como cristales amarillo claro.
Paso 4
A una solución de metil 2-[4-(N-Boc-aminometil)-fenil]-oxazol-4-ilcarboxilato (1.66 g, 5 mmol) en THF (25 ml)/metanol (25 ml) se agregó LiOH acuoso 1M (25 ml, 25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 hrs, la solución se acidificó con HCl acuoso 2M para el pH 5-6, y se subdividió entre etil acetato (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, lo que entregó el compuesto titular como un sólido blanco (1.58 g, 4.96 mmol).
Referencia C
Síntesis del metil 3-(N,N-dimetilaminometil)-benzofuran-2-ilcarboxilato
16
Paso 1
A una solución de 3-metil-benzofuran-2-ácido carboxílico (0.98 g, 5.6 mmol) y cantidad catalítica de DMF (5 gotas) en THF (25 ml) se agregó cloruro oxalil (0.53 ml, 6.1 mmol). Después de agitar la solución durante 1 hr a temperatura ambiente, se agregó metanol (20 ml) y TEA (7.0 ml). La mezcla de reacción se revolvió durante la noche a temperatura ambiente, y después se concentró y disolvió en etil acetato (100 ml) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar metil 3-metilbenzofuran-2-carboxilato crudo (1.0 g, 5.3 mmol) como un sólido bronceado, el que se utilizó sin mayor purificación.
Paso 2
Una solución de metil 3-metilbenzofuran-2-carboxilato (1.0 g, 5.3 mmol), N-bromosucinimida (0.95 g, 5.3 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (87 mg, 0.53 mmol) se calentó a reflujo en CCl_{4} (40 ml) durante 3 hrs, y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en etil acetato (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar metil 3-bromometilbenzofuran-2-carboxilato crudo (1.55 g) como un sólido amarillento, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 3
A una solución de metil 3-bromometilbenzofuran-2-carboxilato (269 mg, 1.0 mmol) en DMF se agregó dimetilamina (solución 2M en THF, 1.5 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 1 a 2 hrs, se diluyó con etil acetato (50 ml), se lavó dos veces con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml) y finalmente con salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% de metanol en diclorometano) entregó metil 3-dimetil-aminometilbenzofuran-2-carboxilato (131 mg, 0.57 mmol).
Referencia D
Síntesis del 4-metoxi-benzofuran-2-il ácido carboxílico 
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17
Paso 1
A una solución de metóxido de sodio (solución a 25% del peso en metanol, 13.9 ml, 54.5 mmol) en metanol (100 ml) se agregó a una solución de 1,3-ciclohexanodiona (7.47 g, 58.0 mmol) en metanol (100 ml). Se agregó etil bromopiruvato (8.0 ml, 57.4 mmol) disuelto en metanol (50 ml) y la mezcla resultante se calentó en reflujo durante 2 hrs, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y la solución se acidificó para el pH 1 al agregar HCl acuoso 1M. La mezcla resultante se revolvió durante 5 días a temperatura ambiente para producir cristales de color blanco amarillento. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua fría, se secaron al vacío y se utilizaron sin mayor purificación.
Paso 2
Los cristales obtenidos anteriormente se disolvieron en metanol (200 ml) y se trataron con H2SO4 (1 ml) concentrado y se calentaron en reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite rojo resultante se diluyó en etil acetato (150 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (1/1) para producir metil 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-2-ilcarboxilato como un sólido blanco (5.60 g, 28.8 mmol).
Paso 3
A una suspensión de metil 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-2-ilcarboxilato (5.60 g, 28.8 mmol) en CCl_{4} (200 ml) se agregó N-bromosucinimida (5.18 g, 28.8 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.483 g, 2.88 mmol). La mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 80 mins y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en etil acetato (200 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (1/10) para producir metil 4-hidroxi-benzofuran-2-ilcarboxilato como un sólido blanco (4.21 g, 21.9 mmol).
Paso 4
Se agregó hidruro de sodio (32.5 mg, 1.35 mmol) a una solución de metil 4-hidroxi-benzofuran-2-ilcarboxilato (240 mg, 1.25 mmol) en DMF (5 ml). Después de revolver durante 10 mins, se agregó yoduro de metilo (888 mg, 6.25 mmol) y se continuó a revolvier durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió rápidamente cuidadosamente con agua (30 ml) y se diluyó con etil acetato (50 ml). La capa orgánica separada se lavó con HCl acuoso 0.5M, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para entregar metil 4-metoxi-benzofuran-2-ilcarboxilato puro (257 mg, 1.25 mmol) como un sólido blanco.
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Paso 5
A una suspensión de metil 4-metoxi-benzofuran-2-ilcarboxilato (206 mg, 1.0 mmol) en THF'/metanol/agua (6 ml, 1/1/1) se agregó NaOH acuoso 2M (1.0 ml) y se hizo refluir hasta que se completara la saponificación (\sim3 hrs). La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 1M (10 ml) y se diluyó con etil acetato (30 ml). La capa orgánica separada se lavó con HCl acuoso 1M (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proporcionar 4-metoxi-benzofuran-2-il ácido carboxílico como un sólido blanco (189 mg, 0.96 mmol), el cual se utilizó sin mayor purificación.
Referencia E
Síntesis del 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-benzofuran-2-il ácido carboxílico
18
Paso 1
A una solución de trifenilfosfina (1.54 g, 5.86 mmol) en THF anhidro (12 ml) se agregó DIAD (1.13 ml, 5.86 mmol). La solución se revolvió hasta que se formó un precipitado blanco (2 a 10 mins). Después de 60 minutos adicionales, se agregó una solución de metil 4-hidroxi-benzofuran-2-ilcarboxilato (750 mg, 3.91 mmol; vea la Referencia D anterior) y N,N-dimetiletanolamina (392 \mul, 3.91 mmol) en THF (2 ml) y se continuó la agitación durante 16 hrs. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el crudo se disolvió en etil acetato (20 ml). El producto se extrajo con HCl acuoso 2M (10 ml). La capa acuosa se lavó con etil acetato (30 ml), se neutralizó con la solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (9/1) proporcionó metil 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-benzofuran-2-ilcarboxilato (280 mg, 1.06 mmol) como un aceite altamente viscoso.
Paso 2
A una suspensión de metil 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-benzofuran-2-ilcarboxilato (280 mg, 1.06 mmol) en THF/metanol (6 ml, 1/1) se agregó NaOH acuoso 2M (0.75 ml, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC hasta que se completara la saponificación (\sim3 h), se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1M (2.6 ml) y se liofilizó para entregar (4-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)-benzofuran-2-ilácido carboxílico crudo (400 mg) como su sal clorhidrato, la cual se contaminó con cloruro de sodio. El ácido crudo se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación.
Referencia F
Síntesis del 4-metoxi-1H-indola-2-ácido carboxílico
19
El compuesto del título se sintetizó al seguir el Paso 5 en la Referencia D al comenzar a partir del metil 4-metoxi-1H-indola-2-carboxilato comercialmente disponible.
Referencia G
Síntesis de 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1H-indola-2-ácido carboxílico
20
Paso 1
Al seguir el Paso 1 en la Referencia E que comienza con 4-hidroxiindole (931 mg, 7.0 mmol) proporcionó 4-(2-N,N-dimetil-amino-etoxi)-1-indola (1.24 g, 6.1 mmol) como un aceite altamente viscoso.
Paso 2
A una solución de 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1-indola (1.24 g, 6.1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0.61 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC se agregó di-tert-butil bicarbonato (1.46 g, 6.69 mmol) seguido por trietilamina (1.23 g, 12.2 mmol). La mezcla de reacción se revolvió a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente por más de 2 horas. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (4/1) proporcionó 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1-Boc-indola (577 mg, 1.90 mmol) como aceite altamente viscoso.
Paso 3
A una solución de 4-(2-N,N-dimetilamino-etoai)-1-Boc-indola (577 mg, 1.90 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se agregó litio diisopropilamida (solución 1.8M en heptano/THF/etilbenzeno, 1.56 ml, 2.85 mmol). Después de revolvier la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 hora, se introdujo bióxido de carbono gaseoso por más de 15 minutos, y se continúo la agitación -78ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente por más de 1 hora y se enfrió rápidamente con HCl acuoso 0.5M (5 ml). El material crudo se concentró al vacío y se liofilizó para entregar 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1-Boc-indola-2-ácido carboxílico (750 mg) como su sal de clorhidrato, que se contaminó con cloruro de litio y sal de clorhidrato diisopropilamina. El ácido crudo se uso directamente en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 4
A una suspensión de 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1-Boc-indola-2-ácido carboxílico crudo en diclorometano (5 ml) se agregaron lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se revolvió durante 15 minutos, y se concentró al vacío para proporcionar 4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1H-indola-2-ácido carboxílico crudo. El ácido crudo se purificó por HPLC antes de que se usara en el siguiente paso.
Referencia H
Síntesis del 5-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-1H-indola-2-ácido carboxílico
21
El compuesto del título se sintetizó luego del procedimiento en la Referencia E comenzando con etil 5-hidroxi-1H-indola-2-carboxilato disponible comercialmente. El ácido crudo se purificó por HPLC antes de que se usara en el próximo paso.
Referencia I
Síntesis del 5-(2-metoxietoxi)-1H-indola-2-ácido carboxílico
22
Paso 1
Una solución de etil 5-hidroxi-1H-indola-2-carboxilato (5.0 g, 24.4 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se trató con trietilamina (6.7 ml, 36.6 mmol) seguida por di-tert-butil dicarbonato (8.0 g, 36.6 mmol) y se calentó a 70ºC (precaución: desarrollo de gas). Después de 2 h, se completó la reacción y la mayor parte del solvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en etil acetato (250 ml) y se lavó con HCl acuoso 1M (100 ml), agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró al vacío. El residuo se suspendió en hexano y el precipitado generado se filtró para proporcionar etil N-Boc-5-hidroxi-indola-2-carboxilato (8.2 g, 28.3 mmol) como un sólido blancuzco.
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Paso 2
A una solución de oftrifenilfosfina (6.5 g, 24.6 mmol) en THF anhidro (20 ml) se agregó DIAD (4.8 ml, 24.6 mmol). La solución se revolvió hasta que se formara un precipitado blanco (2 a 10 minutos). Después de 60 minutos adicionales, una solución de etil N-Boc-5-hidroxi-indola-2-carboxilato (5.0 g, 16.4 mmol) y 1-metoxietanol (1.3 ml, 16.4 mmol) en THF (20 ml) se agregó y se revolvió continuamente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en dietil éter (150 ml). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en hexano y se filtró el precipitado generado. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexanos (4/1) para proporcionar etil N-Boc-5-(2-metoxietoxi)-indola-2-carboxilato (3.2 g, 8.8 mmol) como un sólido blanco.
Paso 3
Una solución de etil N-Boc-5-(2-metoxietoxi)-indola-2-carboxilato (3.2 g, 8.8 mmol) en etanol (20 ml) se trató con HCl 4M en 1,4-dioxano (20 ml). Después de 1 h, el solvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en dietil éter (50 ml). El precipitado generado se filtró, lavó con dietil éter, y se secó al vacío para proporcionar 5-(2-metoxietoxi)-1H-indola-2-carboxilato (2.0 g, 7.4 mmol) como un sólido blancuzco.
Paso 4
Etil 5-(2-metoxietoxi)-1H-indola-2-carboxilato (2.0 g, 7.4 mmol) en THF (20 ml) se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0.62 g, 14.8 mmol) en agua (10 ml). Se agregó etanol hasta formarse una solución homogénea y se revolvió continuamente durante 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (50 ml) y los solventes orgánicos se retiraron al vacío. El pH se ajustó a 4 con HCl acuoso 1M y la solución acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para dar 5-(2-metoxietoxi)-1H-indola-1-ácido carboxílico (1.7 g, 7.2 mmol) como un sólido blanco. El ácido crudo se usó directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 1 Síntesis de N-hidroxi4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
23
Paso 1
A una solución de propargilamina (5.50 g, 100 mmol) en THF (50 ml) se agregó Pert-butiloxicarbonil anhídrido (21.8 g, 100 mmol) en THF (50 ml) y trietilamina (16.7 ml, 120 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió durante 3 h, luego se diluyó con etil acetato (200 ml), se lavó con HCl acuoso 0.5M (150 ml), y finalmente con salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. La N-Boc propargilamina cruda se usó directamente en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 2
A una solución de N-Boc propargilamina (2.07 g, 13.4 mmol), metil 4-iodobenzoato (3.50 g, 13.4 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0.938 g, 1.34 mmol) en DMF (20 ml) se agregó trietilamina (9.31 ml, 126 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó Cu^{(I)}I (0.508 g, 2.67 mmol) y se continuó revolviendo durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (250 ml), se lavó con HCl acuoso 0.5M (200 ml), y finalmente con salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (1/4) proporcionó metil 4-(N-Boc-3-aminoprop-1-inil) benzoato (3.44 g) como aceite altamente viscoso.
Paso 3
A una solución de metil 4-(N-Boc-3-aminoprop-1-inil) benzoato (3.40 g, 11.7 mmol) en THF (25 ml) se agregó HCI 4M/dioxano (25 ml, 100 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 1 h. El precipitado formado se recogió, lavó con dietil éter (200 ml) y se secó al vacío para proporcionar metil 4-(3-aminoprop-1-inil)benzoato clorhidrato (2.46 g) como blanco sólido. Por otra parte, la amina protegida por N-Boc puede disolverse en metanol en lugar de THF. En este caso el solvente se retiró al vacío y el precipitado se lavó con dietil éter.
Paso 4
A una suspensión de metil 4-(3-aminoprop-1-inil)-benzoato clorhidrato (0.226 g, 1 mmol) en THF (6 ml) se agregó benzotiofeno-2-carbonil cloruro (0.150 g, 1.0 mmol) seguido de trietilamina (0.253 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 1 h y se diluyó con etil acetato (50 ml). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 0.5M (50 ml), con solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml), y finalmente con salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío y el material crudo se usó directamente en el próximo paso.
Paso 5
A una solución de metil 4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzoato (0.5 mmol) en THF / metanol (10 ml/10 ml) se agregó hidroxilamina acuosa 50% en peso (3 ml) seguida por NaOH acuoso 1M (1 ml) ajustando el pH para 10-11. La mezcla de reacción se revolvió durante 14 h, se neutralizó a el pH a 7-8 con HCI acuoso 6M, y se concentró al vacío. El precipitado se recogió y purificó por HPLC que proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Síntesis del N-hidroxi-4-[3S-(4-feniltiazol-2-il-carbonilamino)-but-1-inil]-benzamida
24
Paso 1
A una solución de trifenilfosfina (5.61 g, 21.4 mmol) en THF anhidro (40 ml) se agregó DIAD (4.21 ml, 21.4 mmol). La solución se revolvió hasta que se formara un precipitado blanco (2 a 10 minutos). Después de los 60 minutos adicionales, una solución de di-tert-butiliminodicarboxilato (3.10 g, 14.3 mmol) y (R)-3-butin-2-ol (1.0 g, 14.3 mmol) en THF (25 ml) se agregó y la agitación fue continuada durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con etil acetato/hexano (1/20-1/1) para dar a N,N-bis-Boc-1(S)-metil-prop-2-inilamina (0.643 g) como sólido incoloro.
Paso 2 a 3
N,N-Bis-Boc-1(S)-metil-prop-2-inilamina se convirtió a metil 4-[3(S)-amino-but-1-inil)-benzoato clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2-3 anterior.
Paso 4
Una mezcla de 4-fenil-tiazol-2-ácido carboxílico (0.205 g, 1 mmol), EDC\cdotHCl (0.268 g, 1.4 mmol) y HOBT\cdotH_{2}O (0.203 g, 1.5 mmol) en DMF (6 ml) se revolvió durante 2 h. Se agregó metil 4-[3S-aminobut-1-inil)-benzoato clorhidrato (0.240 g, 1 mmol) seguido de trietilamina (0.121 g, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 2 h, se diluyó con etil acetato (50 ml), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml), y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El metil 4-[3S-(4-fenil-tiazol-2-il-carbonilamino)but-1-inil]-benzoato crudo se convirtió al compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5 anterior.
Ejemplo 3 Síntesis del N-hidroxi-4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)-3-metilbut-1-inil]-benzamida
25 
\newpage
Paso 1
A una solución de ácido 2-aminoisobutírico (10 g, 97 mmol) en NaOH acuoso 1M (100 ml) se agregó tert-butiloxicarbonil anhídrido (26 g, 120 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se revolvió durante 4 h, se diluyó con etil acetato (250 ml), se lavó con HCl acuoso 0.5M (200 ml), y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir ácido N-Boc-2-aminoisobutírico crudo (7.3 g).
Paso 2
Una mezcla de ácido N-Boc-2-aminoisobutírico (7.22 g, 35.5 mmol), EDC\cdotHCl (8.18 g, 42.6 mmol) y HOBT\cdotH_{2}O (7.20 g, 42.6 mmol) en diclorometano (100 ml) se revolvió durante 2 h. Se agregó N,O-Dimetilhidroxilamina clorhidrato (4.16 g, 42.6 mmol) seguido de N-metilmorfolina (15.6 ml, 142 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 16 h adicionales y luego el solvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en etil acetato (200 ml), se lavó con HCl acuoso 0.5M (150 ml), solución de bicarbonato de sodio saturada (150 ml), y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar N-Boc-2-amino-N-metoxi-N-metilisobutiramida (2.94 g, 11.9 mmol) como aceite incoloro.
Paso 3
A una solución de N-Boc-2-amino-N-metoxi-N-metilisobutiramida (2.94 g, 11.9 mmol) en dietil éter (70 ml) a-50ºC se agregó lentamente LiAlH_{4}/dietil éter 1N (24 ml). Se revolvió continuamente durante 1 h y la mezcla de reacción se pudo calentar a 0ºC por más de 2 h. La mezcla se enfrió a -50ºC, se enfrió rápidamente con etil acetato (5 ml), se revolvió durante 10 minutos adicionales, se hidrolizó con HCl acuoso 0.5M (50 ml), y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó HCl acuoso 1M hasta que la solución se volviera clara. La capa acuosa se extrajo con dietil éter (100 ml). Las capas orgánicas combinadas finalmente se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar N-Boc-2-amino-2-metil-propionaldehido (1.45 g) como aceite incoloro.
Paso 4
A una solución de dimetil 1-diazo-2-oxopropil fosfonato (vea Ohira, S. Synth. Commun. 19, 561-564, (1989)) (2.97 g, 15.5 mmol) en metanol (50 ml) a 0ºC se agregó carbonato de potasio (1.71 g, 12.4 mmol) y lentamente una solución de N-Boc-2-amino-2-metil-propionaldehido (1.45 g, 7.74 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla de reacción se revolvió entre 0 a 10ºC durante 6 h adicionales, y se diluyó con dietiléter (\sim150 ml) y con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (150 ml). La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (100 ml), agua (100 ml), y finalmente con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice que usaba etil acetato/hexano (1/10) proporcionó N-Boc-2-amino-2-metilbut-3-ino (1.38 g) como aceite amarillento.
N-Boc-2-amino-2-metil-but-3-ino se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Pasos 2-5 anteriores.
Ejemplo 4 Síntesis del N-hidroxi-4-[5-((2-metoxietoxi)-1H-indol-2-il-carbonilamino)prop-1-inil]-benzamida 
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26 
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Metil 4-(3-aminoprop-1-inil)benzoato clorhidrato (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Pasos 1 a 3 anteriores) y 5-(2-metoxietoxi)-1H-indola-2-ácido carboxílico (Referencia I) se acoplaron como se describe en el Ejemplo 6, Paso 7 de abajo, y el éster generado se convirtió en el compuesto del título descrito en el Ejemplo 6, Paso 5
anterior.
Ejemplo 5 N-hidroxi-4-[3-(3-(4-clorofenil)-ureido)prop-1-inil]-benzamida
27
Paso 1
A una solución de metil 4-(3-aminoprop-1-inil)benzoato clorhidrato (vea Ejemplo 1, Pasos 1 a 3 anteriores; 150 mg, 0.66 mmol) en THF (5 ml) se agregó 4-clorofenil isocianato (102 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (278 \mul, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se revolvió durante 30 minutos, se diluyó con etil acetato (50 ml), y se lavó secuencialmente con agua (25 ml), HCl acuoso 0.5M (25 ml), bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y finalmente con salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar metil 4-[3-(3-(4-clorofenil)-ureido) prop-1-inil]-benzoato como un sólido blanco.
Paso 2
Metil 4-[3-(3-(4-clorofenil)-ureido)prop-1-inil]-benzoato se convirtió al compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5 anterior.
Ejemplo 6 Síntesis del N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida
28
Paso 1
A una suspensión de ácido 1-amino-ciclohexanocarboxílico (3.0 g, 21.0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agregó pentahidrato de hidróxido de tetrametiloamonio (3.8 g, 21.0 mmol). La mezcla de reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 1 h hasta que se disolvieran la mayoría de los sólidos. Se agregó di-tert-butil dicarbonato (6.9 g, 31.4 mmol) y la mezcla de reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 3 días. La mayoría del acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (50 ml). El pH se ajustó a 7 mediante el uso de ácido cítrico sólido. La fase acuosa se extrajo con dietil éter y los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido N-Boc-1-amino-ciclohexanocarboxílico crudo (3.7 g, 15.2 mmol) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
Pasos 2 a 6
Metil 4-(1-aminociclohex-1-yl-etinil)-benzoato clorhidrato se sintetizó del ácido N-Boc-1-amino-ciclohexanocarboxílico de acuerdo a los Pasos 2 a 4 en el Ejemplo 3, y a los Pasos 2 a 3 en el Ejemplo 1 anterior.
Paso 7
Una solución de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP, 249 mg, 0.51 mmol) y ácido indola-2-carboxílico (83 mg, 0.51 mmol) en DMF (5 ml) se trató con trietilamina (0.21 ml, 1.5 mmol). Después de 20 minutos, se agregó metil 4-(1-amino-ciclohex-1-il-etinil)-benzoato clorhidrato (150 mg, 0.51 mmol) y la mezcla de reacción se revolvió durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (25 ml), HCl acuoso 1M (25 ml), bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proporcionar metil 4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinilo]-benzoato crudo que se usó sin purificación adicional.
\newpage
Paso 8
Metil 4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-iletinil]-benzoato se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5 anterior.
Ejemplo 7 Síntesis de N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida
29
Pasos 1 a 6
El ácido 1-N-Boc-4,4-amino-piperidinilcarboxílico se convirtió a sal metil 4-(4-amino-piperidin-4-iletinil)-benzoato dihidrocloruro como se describe en el Ejemplo 1, Pasos 1 a 6 anteriores.
Paso 7
Una solución de metil 4-(4-aminopiperidin-4-iletinil)-benzoato dihidrocloruro (791 mg, 2.4 mmol) en THF (15 ml) se trató con trietilamina (1.3 ml, 9.6 mmol) y di-tert-butil dicarbonato (521 mg, 2.4 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (150 ml) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proporcionar N-Boc metil 4-(4-amino-piperidin-4-iletinil)-benzoato (930 mg, 2.6 mmol) como espuma amarillenta que se usó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 8
N-Boc metil 4-(4-aminopiperidin-4-iletinil)-benzoato se convirtió a N-Boc metil 4-[4-(benzofuran-2-il-carbonilamino)piperidin-4-iletinil]-benzoato como se describe en el Ejemplo 6, Paso 7 anterior.
Paso 9
N-Boc metil 4-[4-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)piperidin-4-iletinil]benzoato se convirtió a sal metil 4-[4-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)piperidin-4-iletinil]benzoato clorhidrato como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 anterior.
Paso 10
Metil 4-[4-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)piperidin-4-iletinil]benzoato clorhidrato se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5 anterior.
Ejemplo 8 Síntesis del N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il-etinil]-benzamida
30 
\newpage
Pasos 1 a 9
Metil 4-[4-(1H-indol-2-ilcarbonilamino)piperidin-4-iletinil]benzoato clorhidrato se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 7, Pasos 1 a 9 anteriores.
Paso 10
Metil 4-[4-(1H-indol-2-ilcarbonilamino)piperidin-4-iletinil]benzoato clorhidrato (207 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con 2,6-lutidina (164 \mul, 1.4 mmol), seguido de (2,2,2-trifluoroetil)feniliodonio triflato (vea Montanari, V.; Resnati, G. Tetrahedron Lett. 35, 8015, (1994)) (207 mg, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. El 4-[4-(1H-indol-2-ilcarbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iletinil]benzoato se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 11
Metil 4-[4-(1H-indol-2-ilcarbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il-etinil]benzoato se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5 anterior.
Al proceder como se describió en los Ejemplos de Trabajo anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de la invención actual.
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Tabla I
Compuesto 1
N-hidroxi-4-[3-(3-fenilacriloilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 320.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 321.0, (M-1H)^{-}: 319.1.
Compuesto 2
N-hidroxi-4-[3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.50 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(m, 4H), 7.42 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H). EM (calc.): 377.08; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 378.0 (M-1H)^{-}: 376.0.
Compuesto 3
N-hidroxi-4-[3S-(3-fenilacriloilamino)-but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.03 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H). EM (calc.): 334.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 335.2, (M-1H)^{-}. 333.1.
Compuesto 4
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiquinotin-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.28 (s, 1H), 9.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (pseudo t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (pseudo t, J = 6.7 Hz,1H), 7.65 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H). EM (calc.): 375.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 375.8, (M-1H)^{-}: 374.0.
Compuesto 5
N-hidroxi-4-{3-[2-(4-aminometilfenil)oxazol-5-ilcarbonilamino)-prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.31 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (br s, 3H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 5.4 Hz, 2H). EM (calc.): 390.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 391.2, (M-1H)^{-}: 389.3.
\newpage
Compuesto 6
N-hidroxi-4-[3S-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DM-SO-d_{6}): \delta 11.30 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 5.19 (pseudo p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H). EM (calc.): 391.1; MS(ESI) m/e (M+1H)^{+}: 392.2, (M-1H)^{-}: 390.2.
Compuesto 7
N-hidroxi-4-[3-(fenilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.48 - 7.59 (m, 5H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 294.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 295.1, (M-1H)^{-}: 293.0.
Compuesto 8
N-hidroxi-4-{3-[metil-(3-fenilacriloil)amino]prop-1-inil)-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DM-SO-d_{6}) \delta^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.65 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 7.43 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.56 (s, 2H). EM (calc.): 334.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 335.1, (M-1H)^{-}: 333.1.
Compuesto 9
N-hidroxi-4-{3-[metil-(4-feniltiazol-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.10 (br, s 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.45 (s, 3H). EM (calc.): 391.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 392.3, (M-1H)^{-}: 390.2.
Compuesto 10
N-hidroxi-4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.27 (br s, 1H), 9.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (m, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 350.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 351.0, (M-1H)^{-}: 348.9.
Compuesto 11
N-hidroxi-4-[3-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 368.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 369.0, (M-1H)^{-}: 367.1.
Compuesto 12
N-hidroxi-4-[3-(5-indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.87 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H). EM (calc.): 367.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 368.0, (M-1H)^{-}: 366.3.
Compuesto 13
N-hidroxi-4-[3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H). EM (calc.): 334.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 335.1, (M-1H)^{-}: 333.1.
\newpage
Compuesto 14
N-hidroxi-4-[3S-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.30 (s, 1H), 9.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (dd,
J1 = 7.0 Hz, J2 = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 5.14 (pseudo p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H). EM (calc.): 364.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 365.3, (M-1H)^{-}: 363.1.
Compuesto 15
N-hidroxi-4-[3-(indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.62 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H). EM (calc.): 333.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 334.0, (M-1H)^{-}: 332.1.
Compuesto 16
N-hidroxi-4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetiloximetil)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 9.7 Hz, 2H). EM (calc.): 446.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 447.4,
(M-1H)^{-}: 445.3.
Compuesto 17
N-hidroxi-4-[3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.30 (s, 1H), 9.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 351.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 351.9, (M-1H)^{-}: 350.0.
Compuesto 18
N-hidroxi-4-{3-[(metil-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.30 (s, 1H), 9.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H). EM (calc.): 418.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 419.2, (M-1H)^{-}: 417.1.
Compuesto 19
N-hidroxi-4-[3-(benzimidazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DM-SO-d_{6}): \delta 11.31 (br s, 1H), 9.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (dd,
J1 = 3.1 Hz, J2 = 5.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H). EM (calc.): 334.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 335.0, (M-1H)^{-}: 333.1.
Compuesto 20
N-hidroxi-4-{3-[metil-(benzotiofen-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.32 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J1 =2.4 Hz, J2 = 6.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). EM (calc.): 364.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 365.2, (M-1H)^{-}: 363.1.
Compuesto 21
N-hidroxi-4-[3-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonilaminoprop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (dd,
J1 = 5.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J, = 2.7 Hz, J2 = 9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (td, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 368.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 369.0, (M-1H)^{-}: 367.2.
\newpage
Compuesto 22
N-hidroxi-4-[3-(3-N,N-dimetilaminometilbenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.34 (br s, 1H), 10.11 (br s, 2H), 9.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (td, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H). EM (calc.): 391.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 392.2, (M-1H)^{-}: 390.3.
Compuesto 23
N-hidroxi-4-{3-[1-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzimidazol-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.26 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (pseudo q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 6H). EM (calc.): 405.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 406.0, (M-1H)^{-}: 404.3.
Compuesto 24
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H). EM (calc.): 364.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 365.1, (M-1H)^{-}: 363.2.
Compuesto 25
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)-prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.30 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.91 (d,
J = 4.8 Hz, 6H). EM (calc.): 421.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 422.2, (M-1H)^{-}: 420.2.
Compuesto 26
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.61 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). EM (calc.): 363.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 364.4, (M-1H)^{-}: 362.3.
Compuesto 27
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-il-carbonil-amino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.74 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d,
J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (pseudo q, J = 4.9 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 6H). EM (calc.): 420.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 421.1, (M-1H)^{-}: 419.4.
Compuesto 28
N-hidroxi-4-[3-(5-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.47 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). EM (calc.): 363.1; MS (ESI) m/e (M+IH)^{+}: 364.3, (M-1H)^{-}: 362.3.
Compuesto 29
N-hidroxi-4-[3-(5-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-ilcarbonil-amino)-prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.59 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H). EM (calc.): 420.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 421.0, (M-1H)^{-}: 419.2.
Compuesto 30
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metoxietiloximetil)benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.27 (s, 1H), 9.27 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.36 (pseudo t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 4.0 Hz, J3 = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 3.6 Hz, J3 = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H). EM (calc): 422.15; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 423.2, (M-1H)^{-}: 421.3.
Compuesto 31
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metoxietiloxi)indol-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.28 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H). EM (calc.): 407.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 408.2, (M-1H)^{-}: 406.3.
Compuesto 32
N-hidroxi-4-[3-(5-tetrahidropiran-4-iloxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)-prop-1-inil]benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.28 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (pseudo sept, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (dt, J1 = 11.5 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H), 3.51 (td, J1 = 9.5 Hz, J2 = 2.8 H, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). EM (calc.): 434.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 435.3, (M-1H)^{-}: 433.4.
Compuesto 33
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 9.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1 = 2.6 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). EM (calc.): 447.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 448.0, (M-1H)^{-}: 446.4.
Compuesto 34
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-metoxietiloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]-prop-1-inil} benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.28 (s, 1H), 9.27 (t, J = 5.6, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H). EM (calc.): 408.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 409.2, (M-1H)^{-}: 407.0.
Compuesto 35
N-hidroxi-4-{3-[4-(N,N-dimetilaminoetiloxi)quinolin-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.30 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 9.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (pseudo q, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 4.9 Hz, 6H). EM (calc.): 432.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 433.5, (M-1H)^{-}: 431.4.
Compuesto 36
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iloxi)-benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil} benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (br s, 1H), 9.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). EM (calc.): 515.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 516.5, (M-1H)^{-}: 514.2.
\newpage
Compuesto 37
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.30 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.75 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.22, 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79, 4.60 (br s, 1H), 4.37 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.57 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.29 (br d, J = 14 Hz, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.84 (br d, 2H). EM (calc.): 473.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 474.2, (M-1H)^{-}: 472.2.
Compuesto 38
N-hidroxi-4-{3-[5-(tetrahidropiran-4-ilmetiloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.92 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.81 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (dt, J1 = 11.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.29 (m, 4H). EM (calc.): 447.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 448.5, (M-1H)^{-}: 446.4.
Compuesto 39
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-morfolin-4-iletiloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (s, 1H), 9.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H). EM (calc): 463.17; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 464.2, (M-1H)^{-}: 462.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla II
Compuesto 1
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-clorofenil)ureido]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H). EM (calc.): 343.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 343.9, (M-1H)^{-}: 342.1.
Compuesto 2
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-trifluorometilfenil)ureido]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DM-SO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (m, J = 8.9 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.4 Hz, 2H). EM (calc.): 377.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}:
378.0, (M-1H)^{-}: 376.0.
Compuesto 3
N-hidroxi-4-{3-[3-(fenil)ureido]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.71 (d, J8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (d,
J = 5.4 Hz, 2H). EM (calc.): 309.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 310.2, (M-1H)^{-}: 308.2.
Compuesto 4
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-trifluorometoxifenil)ureido]prop-1-inil}benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.05 (td, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H). EM (calc.): 393.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 394.1, (M-1H)^{-}: 392.3.
\newpage
Compuesto 5
N-hidroxi-4-[3-(fenilsulfonilamino)prop-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.27 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H). EM (calc.): 330.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 331.1, (M-1H)^{-}: 328.9.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla III
Compuesto 1
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(3-fenilacriloilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 3H), 6.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H). EM (calc.): 348.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 348.9, (M-1H)^{-}: 347.0.
Compuesto 2
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 1.82 (s, 6H). EM (calc.): 405.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 406.1, (M-1H)^{-}: 404.2.
Compuesto 3
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (dd, J1 = 5.8 Hz,
J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 1.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 1.77 (s, 6H). EM (calc.): 378.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 378.9, (M-1H)^{-}: 377.0.
Compuesto 4
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 6H). EM (calc.): 362.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 363.4, (M-1H)^{-}: 361.0.
Compuesto 5
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-iletinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.24 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (td, J1 = 1.3 Hz, J2 = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). EM (calc.): 360.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 361.3, (M-1H)^{-}: 359.1.
Compuesto 6
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.57 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J1 = 1.9 Hz, J = 8.4 Hz, 3H), 7.16 (td, J1 = 1.0 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (td, J1 = 0.9 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1H), 1.37 (pseudo q, J = 5.8 Hz, 2H), 1.26 (pseudo q, J = 4.3 Hz, 2H). EM (calc.): 359.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 360.0, (M-1H)^{-}: 358.1.
Compuesto 7
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-ciclobut-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.25 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.01 (m, 2H). EM (calc.): 374.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 375.0, (M-1H)^{-}: 373.2.
\newpage
Compuesto 8
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-cilohept-1-il-etinilo]-benzamida 
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.24 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (td, J1 = 1.3 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.78 (m, 4H). EM (calc.): 388.1; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 389.1, (M-1H)^{-}: 387.2.
Compuesto 9
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.25 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (td, J1 = 1.3 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32, (td, J1 = 0.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.31 (m, 1H). EM (calc.): 402.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 403.3, (M-1H)^{-}: 401.3.
Compuesto 10
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.55 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (pseudo td, J1 = 1.1 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (pseudo td, J1 = 0.7 Hz, J2 = 7.8 Hz. 1H), 2.31 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.30 (m, 1H). EM (calc.): 401.2; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 402.4, (M-1H)^{-}: 400.4.
Compuesto 11
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.66 (m, 6H). EM (calc.): 416.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 417.0, (M-1H)^{-}: 415.4.
Compuesto 12
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.57 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.67 (m, 8H). EM (calc.): 415.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 416.0, (M-1H)^{-}: 414.2.
Compuesto 13
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclopent-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.57 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.84 (m, 4H). EM (calc.): 387.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 388.1, (M-1H)^{-}: 386.3.
Compuesto 14
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclobut-1-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.56 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.08 (br s 1H), 8.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.62 (pseudo t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.08 (m, 2H). EM (calc.): 373.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 374.2, (M-1H)^{-}: 372.0.
Compuesto 15
N-hidroxi-4-[1-(benzotiofen-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.28 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.5 (pseudo t, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (pseudo q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.32 (pseudo q, J = 4.1 Hz, 2H). EM (calc.): 376.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 376.9, (M-1H)^{-}: 375.2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Compuesto 16
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)tetrahidrofuran-4-il-etinilo]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.61 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.76 (pseudo t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.35 (pseudo d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.13 (pseudo t,
J = 13.5 Hz, 2H). EM (calc.): 403.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 404.3, (M-1H)^{-}: 402.2.
Compuesto 17
N-hidroxi-4-[1-(4-metoxindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.61 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.39 (pseudo q, J = 2.7 Hz, 2H), 1.28 (pseudo q, J = 2.7 Hz, 2H). EM (calc.): 389.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 390.3, (M-1H)^{-}: 388.3.
Compuesto 18
N-hidroxi-4-[1-(5-metoxindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.45 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 11.2 Hz, 2H), 6.85 (dd, J1 = 2.4 Hz,
J2 = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (pseudo q, J = 2.6 Hz, 2H), 1.29 (pseudo q, J = 2.6 Hz, 2H). EM (calc.): 389.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 390.2, (M-1H)^{-}: 388.3.
Compuesto 19
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.68 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.54 (br m, 2H), 2.36 (m, 2H). EM (calc.): 402.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 403.0, (M-1H)^{-}: 400.8.
Compuesto 20
N-hidroxi-4-[4-(benzofuran-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida clorhidrato
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.37 (m, 2H). EM (calc.): 403.4; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 404.3, (M-1H)^{-}: 402.1.
Compuesto 21
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-il-etinil]-benzamida
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.65 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.34 (m, 2H). EM (calc.): 484.5; MS (ESI) m/e (M+1H)^{+}: 485.4, (M-1H)^{-}: 483.1.
Ejemplo 9 Síntesis del acetil-Gli-Ala-(N-acetil-Lis)-AMC tert-Boc (N-Acetil-Lis)-AMC (445 mg, 1 mmol, comprado de Bachem)
Se disolvió en HCl 4M en dioxano para proporcionar H-(N-acetil-Lis)-AMC como un sólido blanco. A una solución de H-(N-acetil-Lis)-AMC en DMF (5 ml) se agregó Ac-Gli-Ala-OH (188 mg, 1. 0 mmol) mediante el uso de PyBOP (520 mg, 1.0 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (135 mg, 1.0 mmol), y NMM (0.296 ml, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se revolvió por 1 h y se monitoreó por MS/LC para la presencia de H-(N-acetil-Lis)-AMC. Se agregaron cantidades adicionales de PyBOP (260 mg, 0.5 mmol), HOBt\cdotH_{2}O (70 mg, 0.5 Mmol), y NMM (0.146 ml, 1.0 mmol) y se continuaron revolviendo durante 4 h adicionales después de que el producto estuviera aislado en la producción
cuantitativa.
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Inhibición del HDAC in vitro
La actividad inhibitoria del HDAC de los compuestos de esta invención in vitro se determinó de la siguiente manera.
Las mediciones se realizaron en un volumen de reacción de 100 \mul mediante el uso de placas de ensayo con 96 pozos. HDAC-1 (concentración final 200 pM) en el amortiguador de la reacción (HEPES 50 mM, KCl 100 mM, 0.001% Tween-20, 5% DMSO, pH 7.4) se mezcló con el inhibidor en varias concentraciones y se le permitió incubar durante 30 minutos, después de que se agregaran tripsina y acetil-Gli-Ala-(N-acetil-Lis)-AMC a las concentraciones finales de 50 nM y 25 \muM, respectivamente, para iniciar la reacción. Las reacciones de control negativo se realizaron en ausencia del inhibidor en replicados de ocho.
Las reacciones se monitorearon en un lector de placa de fluorescencia. Después de un intervalo de 30 minutos, la fluorescencia se midió en un margen de tiempo mayor que 30 minutos al usar una longitud de onda de excitación de 355 nm y una longitud de onda de detección de 460 nm. El aumento de la fluorescencia con el tiempo se usó como medida de la velocidad de la reacción. Se obtuvieron constantes de inhibición mediante el uso del programa BatchKi (Kuzmic et al. Anal. Biochem. 286, 45-50, (2000)). El K_{i} para el Compuesto 22, Tabla I, fue
0.022 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Ensayo in vitro de la proliferación de células
La habilidad de los compuestos de la Fórmula (I) para inhibir el crecimiento de tumores in vitro se determinó de la siguiente manera.
Los cultivos en existencia de la línea de células del carcinoma de la próstata DU 145 se mantuvieron en medio RPMI 1640 que contiene 10% (v/v) de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM, 50 unidades/ml de penicilina, y 50 \mug/ml de estreptomicina a 37ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. Las células se cultivaron en frascos para cultivo de 75 cm^{2}, y se establecieron subcultivos cada 3 a 4 días para no permitir que las células superaran al 90% de confluencia.
Las células DU 145 se recogieron para ensayos de proliferación por tripsinización (0.05% tripsina/EDTA 0.53 mM), se lavaron dos veces en un medio de cultivo, se volvieron a suspender en un medio con volumen apropiado, y luego se contaron mediante el uso de un hemacitómetro. Las células se preseleccionaron en pozos de placas con un fondo plano de 96 pozos a una densidad de 5,000 células/pozo en 100 \mul. Se permitió que las células se unieran durante 1.5 a 2 h a 37ºC.
Los compuestos estaban diluidos en soluciones de reserva de 10 mM en DMSO. Las diluciones en serie de 3 pliegues se realizaron en el medio que contiene 0.6% de DMSO en los pozos (en triplicado) de placas con fondo en forma de U con 96 pozos comenzando con una solución 60 \muM. Luego de haberse completado las soluciones, 100 \mul de cada dilución de compuesto (en triplicado) se transfirió a los pozos triplicados designados de la placa con 96 pozos que contienen células en 100 \mul del medio. Las concentraciones finales de la dosis-respuesta para compuestos en las placas de ensayo estaban entre 0.12 a 30 \muM. Pozos de control (células sin tratamiento) recibieron 100 \mul de DMSO 0.6% en medio de cultivo. Pozos que contienen medio sin células sirvieron como los pozos del fondo. Las células se cultivaron durante 48 y 72 h a 37ºC en una incubadora de CO2 humidifica-
da.
La proliferación de células se evaluó al medir la fluorescencia después de la adición del indicador redox fluorogénico, Alamar Blue™ (BioSource International). Diez \mul de Alamar Blue™ se agregaron a cada pozo de la(s) placa(s)
con 36 pozos durante 3 a 4 h antes del final del período de incubación. Las placas de ensayo se leyeron en un lector de placa de fluorescencia (excitación, 530 nm; emisión, 620 nm). Los valores de GI_{50} (concentración en la que el crecimiento de los tumores se inhibió por 50%) para los compuestos se determinaron al tramar la fluorescencia para el control en porcentaje contra el logaritmo de concentración del compuesto. Los compuestos de esta invención impidieron el crecimiento de las células tumorales.
\newpage
Ejemplos de composiciones farmacéuticas
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Formula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación en tabletas
Los ingredientes siguientes se mezclan íntimamente y se presionan en tabletas de una ranura.
Ingrediente Cantidad por tableta, mg
Compuesto de esta invención 400
Fécula de maíz 50
Croscarmelosa sódica 25
Lactosa 120
Estereato de magnesio 5
Formulación en cápsulas
Los ingredientes siguientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina con cáscara dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula, mg
Compuesto de esta invención 200
Lactosa, secada con aerosol 148
Estereato de magnesio 2
Formulación en suspensión
Los ingredientes siguientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 1.0 g
Ácido fumárico 0.5 g
Cloruro de sodio 2.0 g
Metilo parabeno 0.15 g
Propilo parabeno 0.05 g
Azúcar granulada 25.5 g
Sorbitol (Solución al 70%) 12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
Saborizante 0.035 ml
Colorantes 0.5 mg
Agua destilada q.s. hasta 100 ml
Formulación inyectable
Los ingredientes siguientes se mezclan para formar una formulación inyectable.
Ingrediente Cantidad
Compuesto de esta invención 1.2 g
Solución buffer de acetato de sodio 2.0 ml 0.4M
HCl (IN) o NaOH (IN) q.s. a un pH adecuado
Agua (destilada, estéril) q.s. hasta 20 ml 
\newpage
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y calientan entre 60 a 70ºC al revolverlos. Una cantidad suficiente de agua a 60ºC luego se agrega al revolverla vigorosamente para emulsionar los ingredientes, y el agua luego se agrega q.s a 100 g.
Formulación del Supositorio
Un supositorio con un peso total de 2.5 g se prepara al mezclar el compuesto de la invención con Witepsol™ H-15 (triglicéridos del ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, New York), y tiene la siguiente composición:
Compuesto de la invención 500 mg
Witepsol™ H-15 Equilibrio
La invención anterior se ha descrito con algún detalle por medio de una ilustración y ejemplos, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para alguien con destreza que puedan practicarse cambios y modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones agregadas. Por lo tanto, se deberá entender que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El ámbito de la invención por lo tanto, debe determinarse no con referencia a la descripción anterior sino que en lugar de eso debe determinarse con referencia a las reivindicaciones siguientes agregadas.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
31
en donde:
R es hidrógeno, alquilo, o alquilcarbonil;
Ar^{1} es arileno o heteroarileno en donde dicho Ar^{1} se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo, halo, alkoxi, haloalkoxi, o haloalquilo;
X y Y se seleccionan independientemente de la unión o del alquileno en donde el alquileno se sustituye opcionalmente con halo, haloalquilo, hidroxi, alkoxi, haloalkoxi, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, heteroalquilo, sustituidos por heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxialquilo, alkoxialquilo, o aminoalquilo; o
R^{1} y R^{2} junto con el carbono al cual se unen forman cicloalquileno o heterocicloalquileno;
Z es -CONR^{3}-, -NR^{4}CO-, -SO2NR^{5}-, -NR^{6}SO2-, -NR^{7}CONR^{8}-, -NR^{9}SO2NR^{10}-, -OCONR^{11}-, o -NR^{12}COO- donde R^{3}-R^{12} se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalkoxi, alkoxialquilo, aralquilo, o heteroaralquilo; y
Ar^{2} es arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; y estereoisómeros individuales, isómeros geométricos individuales, o mezclas de los mismos; o
una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos siempre y cuando el ácido hidroxámico y los grupos acetilénicos no estén orto a cada uno.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en donde Z es -CONH- y R es hidrógeno.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 en donde Z es -CONH-, R es hidrógeno, y Ar^{1} es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo, halo, o haloalquilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 en donde Z es -CONH-, R es hidrógeno, y Ar^{1} es fenileno en donde el enlace triple unido al anillo de fenileno está en la posición relativa para al -CONHOH.
5. El compuesto de la Reivindicación 1 en donde Z es -CONH-, R es hidrógeno, y Ar^{1} heteroarileno.
6. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5 en donde X y Y están unidos y R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
7. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5 en donde X y Y están unidos y el otro es alquileno y R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
8. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5 en donde X y Y están unidos y R^{1} y R^{2} son alquilo.
9. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5 en donde X y Y están unidos y el otro es alquileno y R^{1} y R^{2} son alquilo.
10. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 9 en donde Ar^{2} es arilo.
11. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 9 en donde Ar^{2} es heteroarilo.
12. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 9 en donde Ar^{2} es tiofenil, piridinil, quinolinil, tiazolil, benzofuranil, benztiazolil, benzoxazolil, furanil, benzimidazolil, benzotiofenil, pirrolil, indolil, isoindolil, o isoquinolinil opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del alquilo, alkoxi, alkoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalkoxi, alkilamino, dialkilamino, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalkoxi, alkoxialquiloxi, opcionalmente sustituido por fenil, opcionalmente sustituido por heteroarilo, opcionalmente sustituido por feniloalquilo, opcionalmente sustituido por heteroaralquiloxi, opcionalmente sustituido por heteroariloxialquilo, opcionalmente sustituido por heterocicloalquilalquiloxi, u opcionalmente sustituido por heterocicloalquilalquilo.
13. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 9 en donde Ar2 es tiazolil, quinolinil, oxazolil, benzotiofenil, indolil, benzofuranil, benztiazolil, o benzimidazolil opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del halo, haloalquilo, alkoxi, haloalkoxialquilo, aminoalkoxi, aminoalquilo, alkoxialquiloxi, alkoxialquiloxialquilo, opcionalmente sustituido por heterocicloalquiloxi, opcionalmente sustituido por heterocicloalquilalquiloxi, o fenil opcionalmente sustituido por -(alquileno)NRR' en donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo.
14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 representado por la Fórmula (Ib):
32
en donde:
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo; y
Ar^{2} es heteroarilo.
15. El compuesto de la Reivindicación 14 en donde Ar^{2} es tiazolil, quinolinil, oxazolil, benzotiofenil, indolil, benzofuranil, benztiazolil, o benzimidazolil opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del halo, haloalquilo, alkoxi, haloalkoxialquilo, aminoalkoxi, aminoalquilo, alkoxialquiloxi, alkoxialquiloxialquilo, opcionalmente sustituido por heterocicloalquiloxi, opcionalmente sustituido por heterocicloalquilalquiloxi, o fenil opcionalmente sustituido por -(alquileno)NRR',
en donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo.
16. El compuesto de la Reivindicación 15 en donde Ar^{2} es 4-feniltiazol-2-il, 4-MeO-quinolin-2-il, 2-(4-H_{2}NCH_{2}fenil)-oxazol-5-il, benzotiofen-2-il, 5-Cl-benzofuran-2-il, 5-Cl-1H-indol-2-il, benzofuran-2-il, 1H-indol-2-il, 3-(CF_{3}CH_{2}OCH_{2})-benzofuran-2-il, benztiazol-2-il, 4-CF_{3}-benzotiofen-2-il, benzimidazol-2-il, 5-F-benzotiofen-2-il, 3-(CH_{3})_{2}NCH_{2}-benzofuran-2-il, 1-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}-benzimidzol-2-il, 4-MeO-benzofuran-2-il, 4-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-benzofuran-2-il, 4-MeO-1H-indol-2-il, 4-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-1H-indol-2-il, 5-MeO-1H-indol-2-il, 5-(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{2}O-1H-indol-2-il, 3-CH_{3}O(CH_{2})_{2}OCH_{2}-benzofuran-2-il, 5-CH_{3}O(CH_{2})_{2}O-1H-indol-2-il, 5-(tetrahidropiran-4-iloxi)-benzofuran-2-il, 5-(2-pirolidin-1-iletiloxi)benzofuran-2-il, 5-CH_{3}O(CH_{2})_{2}O-benzofuran-2-il, 5-(1-CF_{3}CH_{2}-piperidin-4-iloxi)benzofuran-2-il, 5-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-benzofuran-2-il, 5-tetrahidropiran-4-ilmetoxi-1H-indol-2-il, o 5-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzofuran-2-il.
17. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:
N-hidroxi-4-[3-(3-fenilacriloilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3S-(3-fenilacriloilamino)-but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[2-(4-aminometilfenil)oxazol-5-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-[3S-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(fenilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(3-fenilacriloil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(4-feniltiazol-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-clorobenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3S-(benzotiofen-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetiloximetil)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-trifluorometilbenzotiofen-2-ilcarbonil-amino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(benzimidazol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[metil-(benzotiofen-2-ilcarbonil)amino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-fluorobenzotiofen-2-ilcarbonilaminoprop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(3-N,N-dimetilaminometilbenofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[1-(2-N,N-dimetilaminoetil)benzimidazol-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxibenzofuran-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-[3-(4-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(4-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-il-carbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-metoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-ilcarbonil-amino)prop-1-inil]-benzamida clorhidrato
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metioxietiloximetil)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-metoxietiloxi)indol-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(5-tetrahidropiran-4-iloxibenzofuran-2-il-carbonilamino)prop-1-inil]benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-metoxietiloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}-benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[4-(N,N-dimetilaminoetiloxi)quinolin-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-iloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]-prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[5-(tetrahidropiran-4-ilmetiloxi)benzofuran-2-ilcarbonilamino]-prop-1-inil} benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[5-(2-morfolin-4-iletiloxi)benzofuran-2-il-carbonilamino]prop-1-inil}benzamida clorhidrato;
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-clorofenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(4-trifluorometilfenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(fenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-{3-[3-(2-trifluorometoxifenil)ureido]prop-1-inil}benzamida;
N-hidroxi-4-[3-(fenilsulfonilamino)prop-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(3-fenilacriloilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(4-feniltiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benztiazol-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[3-metil-3-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)but-1-inil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-iletinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-ilcarbonilamino)-ciclobut-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohex-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzofuran-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclohept-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclopent-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-ciclobut-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(benzotiofen-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)tetrahidrofuran-4-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(4-metoxindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[1-(5-metoxiindol-2-il-carbonilamino)-cicloprop-1-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida;
N-hidroxi-4-[4-(benzofuran-2-il-carbonilamino)piperidin-4-il-etinil]-benzamida clorhidrato; y
N-hidroxi-4-[4-(1H-indol-2-il-carbonilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il-etinil]-benzamida; o
una sal aceptable farmaceúticamente de los mismos.
18. N-hidroxi-4-[3-(5-N,N-dimetilaminoetoxiindol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo y que tiene la estructura:
33
19. N-hidroxi-4-[3-(5-(2-metoxietiloximetil)indol-2-ilcarbonilamino)prop-1-inil]-benzamida; o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo y que tiene la estructura:
34
20. Una composición farmacéutica que consta de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
21. Uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por HDAC.
22. Uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
23. Uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en combinación con uno o más compuestos seleccionados independientemente de un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor de retinoide, un agente citotóxico, otro agente antiproliferativo, un inhibidor de transferasa de prenil-proteína, un inhibidor de reductasa del HMG-CoA, un inhibidor de proteasa del HIV, un inhibidor de transcriptasa inverso, o un inhibidor de angiogénesis.
24. Uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en combinación con radioterapia y uno o más compuestos seleccionados independientemente de un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor de retinoide, un agente citotóxico, otro agente antiproliferativo, un inhibidor de transferasa de prenil-proteína, un inhibidor de reductasa del HMG-CoA, un inhibidor de proteasa del HIV, un inhibidor de transcriptasa inverso, o un inhibidor de angiogénesis.
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