JP2014050675A - 骨セメント様ペースト - Google Patents

Abstract

【課題】関節の内部人工器官の機械的固定の、頭蓋骨欠陥の被覆の、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術の、椎体形成術の、椎骨形成術の、スペーサの製造の、若しくは局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造の、ためのペーストの提供。
【解決手段】ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー、当該ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに溶解性の少なくとも１つのポリマー、および当該ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤を含むペーストであって、前記充填剤は、以下の特性ｉ）およびｉｉ）を含む粒子状無機カルシウム塩であるペースト：ｉ）少なくとも９０重量％の粒子状無機カルシウム塩が、ふるい分析手段により決定した６３μｍ未満の粒径を有し、ｉｉ）粒子状無機カルシウム塩の２０℃での水溶性は、１リットルあたり８．５ｇ未満である。
【選択図】なし

Description

本発明は、関節の内部人工器官の機械的固定のための、頭蓋骨欠陥の被覆のための、骨空洞を充填するための、大腿骨形成術（ｆｅｍｕｒｏｐｌａｓｔｙ）のための、椎体形成術のための、椎骨形成術のための、スペーサの製造のための、または局所的な抗生物質療法のための担体材料の製造のためのペーストを製造するためのペースト、キット、ペーストの使用、キットから製造されたペーストの使用、
および成形体に関する。

従来のポリメチルメタクリレート骨セメント（ＰＭＭＡ骨セメント）は数十年にわたって知られており、Ｃｈａｒｎｌｅｙ卿の基礎研究（非特許文献１）を基礎としている。そのＰＭＭＡ骨セメントの基本構造は、そのとき以来同じままである。ＰＭＭＡ骨セメントは、液体モノマー成分および粉末成分からなる。このモノマー成分は、一般に、（ｉ）モノマーであるメチルメタクリレート、および（ｉｉ）このモノマーに溶解された活性化剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）を含有する。上記粉末成分は、（ｉ）メチルメタクリレートおよびコモノマー（スチレン、メタクリル酸エステルまたは類似のモノマーなど）に基づいて、重合、好ましくは懸濁重合により製造される１以上のポリマー、（ｉｉ）放射線不透過性物質、および（ｉｉｉ）開始剤（例えばジベンゾイルペルオキシド）を含む。この粉末成分が上記モノマー成分と混合されると、メチルメタクリレートの中でのこの粉末成分のポリマーの膨潤に起因して、塑性変形できる生地が製造される。同時に、活性化剤であるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンはこのジベンゾイルペルオキシドと反応し、このジベンゾイルペルオキシドは、このプロセスで、ラジカルの形成を伴って分解する。形成されたラジカルはメチルメタクリレートのラジカル重合を開始する。このメチルメタクリレートの重合の進行に伴って、当該セメント生地の粘度は、このセメント生地が固化しそして硬化するまで、上昇する。

医療関係の使用者にとってのこれまでのＰＭＭＡ骨セメントの著しい不都合は、使用者は、その液体モノマー成分を、そのセメントの施用の直前に混合システムの中またはるつぼの中で粉末成分と混合しなければならないということにある。このプロセスにおいて、混合のエラーが容易に起こる可能性があり、これが起こるとそのセメントの品質に悪影響を及ぼしかねない。さらに、これらの成分は迅速に混合される必要がある。この場合、セメント粉末全体が集塊の形成なしに当該モノマー成分と混合されること、およびその混合プロセスの間に気泡の入り込みが回避されることが重要である。真空混合システムを用いると、手による混合とは対照的に、セメント生地の中での気泡の形成はほぼ防止される。混合システムの例は、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に開示されている。しかしながら、真空混合システムは付加的な真空ポンプが必要となり、それゆえ相対的に費用がかかる。さらには、そのモノマー成分を粉末成分と混合した後、関与するセメントの種類によっては、そのセメント生地が不粘着性であり施用することができるようになるまで、ある程度の待ち時間が必要とされる。従来のＰＭＭＡ骨セメントの混合の際に非常に様々なエラーが起こり得るため、この目的のために適切に訓練された人材も必要とされる。この対応する訓練には、かなりのコストが伴う。さらには、上記液体モノマー成分と上記粉末成分との混合は、モノマー蒸気、および粉末状セメントから放出される粒子に使用者が曝露されることにつながる。

ラジカル重合用のメタクリレートモノマーを含むペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメント、当該メタクリレートモノマーに溶解性のポリマーおよび当該メタクリレートモノマーに不溶性の微粒子ポリマーが、従来の粉末−液体ポリメチルメタクリレート骨セメントに代わるものとして、未審査の独国特許出願の特許文献４、特許文献５、および特許文献６に記載されている。この種のペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントは、一成分系（この場合、このペーストは、硬化のために必要とされるすべての成分、特に活性化可能なラジカル開始剤、例えば光開始剤または光開始剤系を含有する）として、または二成分系（この場合、この系は、保存時に安定である２つの予め混合されたペーストを含み、これらのペーストのうちの１つはラジカル重合開始剤を含有し、一方で、他方のペーストは重合活性化剤を含む）として存在することができる。二成分系に言及する際、「対称系」（この場合、両方のペーストが、メタクリレートモノマーに不溶性である微粒子ポリマーを含有する）と「非対称系」（この場合、２つのペーストのうちの一方のみが、メタクリレートモノマーに不溶性である微粒子ポリマーを含有する）との間で区別がなされる。

選択された組成物の結果として、上記ペーストから製造される骨セメントは、骨セメントが十分に硬化するまで出血からの圧力に耐えるために、十分に高い粘度および凝集を有する。進行する重合のため、メタクリレートモノマーが消費されるあいだ、このペーストは硬化する。

ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーおよびそこに溶解される少なくとも１つのポリマーとは別に、ペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントは、上記モノマーに不溶性のポリマー粒子を含む特許文献４、特許文献５、および特許文献６に開示されている。上記不溶性のポリマー粒子は、充填剤である。上記充填剤は、セメントペーストの粒度でかなり影響する。ポリマー粒子は、セメントペーストが成形工程の塗布相の間でほとんど修復形態にないことを示すことを確保する固有の性質に必須である。このことは、セメントペーストが、例えば、ポリマー粉末および液体モノマーを混合することに基づく従来のポリメチルメタクリレート骨セメントとして一般に公知のプロセス相を形成する間の任意の形状に成形されることを可能とする。

メタクリレートモノマー中で不溶性である架橋ポリマー粒子の製品は、比較的多くの時間と労力を要し、かつ、そのために高価である。このため、メタクリレートモノマー混合物後、そこにポリマーが溶解され、ほとんど架橋ポリマー粒子のように成形した後に最小の弾性復元力のみを示すペーストを生成する代替可能で、安価な微粒子材料を特定するのが好ましい。

しかしながら、１つの問題は、これまでのところ使用された架橋ポリマー粒子も硬化したペースト様セメントの機械的安定性に寄与することである。それゆえ、ペーストが必要なプロセス特性を有することを確保するだけでなく、ＩＳＯ５８３３の機械的な安定性の必要性が満たされるような硬化セメントの機械的パラメータに悪影響を及ぼさない代替充填剤を特定するのが重要である。

米国特許第４，０１５，９４５号明細書 欧州特許出願公開第０ ６７４ ８８８（Ａ）号明細書 特開２００３−１８１２７０号公報 独国特許出願公開第１０ ２００７ ０５２ １１６（Ａ）号明細書 独国特許出願公開第１０ ２００７ ０５０ ７６２（Ａ）号明細書 独国特許出願公開第１０ ２００７ ０５０ ７６３（Ａ）号明細書

Ｃｈａｒｎｌｅｙ，Ｊ．："Ａｎｃｈｏｒａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｏｒａｌ ｈｅａｄ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈａｆｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｅｍｕｒ"；Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９６０年、４２巻、ｐ２８−３０．

本発明は、先行技術のペーストに基づく骨セメントシステム、特に上記の２成分系に関する欠点を克服する目的に基づいた。

特に、本発明は、骨セメントペースト、特に、先行技術に係るペーストとして同じプロセス特性を特徴とするが、先行技術の公知の骨セメントペーストより安価な出発物質から製造される得る２成分系に基づく骨セメントペーストを提供する目的に基づいた。

上記の目的をは、ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー、当該ラジカル重合用のモノマーに溶解する少なくとも１つのポリマー、および当該ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤を含むペーストであって、上記充填剤は、以下の特性ｉ）およびｉｉ）を含む粒子状無機カルシウム塩であるペーストにより生成される：
ｉ）少なくとも９０重量％、特に好ましくは少なくとも９５重量％、および最も好ましくは１００重量％の粒子状無機カルシウム塩は、ふるい分析手段により決定した６３μｍ未満の粒径、特に好ましくは２０μｍ未満の粒径、最も好ましくは１０μｍ未満の粒径を有し；
ｉｉ）粒子状無機カルシウム塩の２０℃での水溶性は、１リットルあたり８．５ｇ未満、特に好ましくは１リットルあたり５ｇ未満、最も好ましくは１リットルあたり３ｇ未満である。

本発明は、形成されおよび成形され得る骨セメントペーストが、（ＤＩＮ６６１６５−１／−２に従って）６３μｍより小さいふるい分級物から粒子状無機カルシウム塩の使用して十分に製造され得るという知見に基づき、このことは、以前から知られているペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントをのことを考えれば驚きである。メタクリレートモノマー中に不溶性であるこれまで慣用的な架橋ポリマー粒子は、完全にまたは部分的に粒子状無機カルシウム塩で置換され得ることは驚きである。無機カルシウム塩は、架橋ポリマー粒子より著しく安価であり、それゆえペースト様ポリメチルメタクリレート骨セメントの製造で使用され経済的に有利である。驚くべきことに、特に６３μｍより小さいふるい分級物由来の炭酸カルシウムは、特に充填剤として十分に適していることがわかった。

無機カルシウム塩（例えば、炭酸カルシウムなど）の硬度は、比較的低い。従って、炭酸カルシウム（カルサイト）は、Ｍｏｈｓによると２の硬度であると特徴付けられる。硬度が低いせいで、ポリメチルメタクリル酸ペーストに粒子状無機カルシウム塩を組み込むとＩＳＯ５８３３に必要な４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度を満たすことができない硬いペーストのままとなるだろう。驚くべきことに、架橋ポリマー粒子の変わりの粒子状無機カルシウム塩の使用にも関らず、硬化後のＩＳＯ５８３３の機械的要求を満たすセメントペーストを製造することが可能となった。

それゆえ、架橋ポリマー粒子の替わりに粒子状無機カルシウム塩を使用したにも関らず、硬化後、ＩＳＯ５８３３の機械的要求を満たすセメントペーストを製造することができるのは全くの驚きであった。

原則の問題として、本発明に係るペーストは、上記の種の一成分系であり得、または上記の種の二成分系の２つのペーストを混合することにより得られ得る。

本発明に係るペーストは、一成分として、ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーを含み、これが、好ましくはメタクリレートモノマーであり、特に２５℃の温度かつ１，０１３ｈＰａの圧力で液体であるメタクリレートモノマーである。

好ましくは、ラジカル重合用モノマーは、ビスフェノールＡ由来のメタクリル酸エステルではない。

好ましくは、メタクリレートモノマーは、メタクリル酸エステルである。好ましくは、メタクリル酸エステルは一置換メタクリル酸エステルである。好ましくは、上記物質は、疎水性である。疎水性の一官能性のメタクリル酸エステルの使用は、水の吸収により骨セメントの体積が後に膨張し、従って骨を損傷することが、防止されるようになる。好ましい実施形態によれば、一官能性のメタクリル酸エステルは、エステル基とは別にさらなる極性基を含有しない場合に疎水性である。この一官能性の疎水性メタクリル酸エステルは、好ましくは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホン酸基、スルフェート基、ホスフェート基またはホスホネート基を含まない。

本発明のエステルは、好ましくは、アルキルエステルである。本発明によれば、シクロアルキルエステルも、アルキルエステルに包含される。好ましい実施形態によれば、このアルキルエステルは、メタクリル酸とアルコールとのエステルであり、当該アルコールは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。このアルコールは、置換されていてもよいしまたは非置換であってもよいが、好ましくは非置換である。さらに、このアルコールは、飽和であってもよいし、または不飽和であってもよいが、好ましくは飽和である。

本発明において使用されるラジカル重合用モノマーは、好ましくは１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。これは、モノマー混合物の成分であるラジカル重合用モノマーも含み、この場合、そのモノマー混合物のラジカル重合用モノマーのうちの少なくとも１つは、１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量をもつ明確な構造を有する。

ラジカル重合用モノマーは、好ましくは、ラジカル重合用モノマーの水溶液が、ｐＨ５〜９の範囲、好ましくは５．５〜８．５の範囲、さらにより好ましくは６〜８の範囲、特に好ましくは６．５〜７．５の範囲であることを特徴とする。

特に好ましい実施形態によれば、メタクリレートモノマーは、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸エチルエステルまたは上記２つのモノマー混合物である。

好ましくは、本発明に係るペーストは、ぞれぞれ本発明に係るペーストの総重量に対し、１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、および特に好ましくは２５〜５０重量％の範囲のラジカル重合用モノマーを含む。

本発明に係るペーストは、さらなる成分として、上記ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに溶解性の少なくとも１つのポリマーを含む。本発明において、少なくとも１０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも２５ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５０ｇ／Ｌ、および特に好ましくは少なくとも１００ｇ／Ｌのポリマーが上記重合性モノマーに溶解する場合、ポリマーは重合性モノマーに溶解し得る。上記重合性モノマーに溶解性のポリマーはホモポリマーまたはコポリマーであり得る。上記溶解性のポリマー、好ましくは、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌの（重量による）平均モル質量を有するポリマーである。溶解性のポリマーは、例えば、メタクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーでありうる。特に好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの溶解性のポリマーは、ポリメタクリル酸メチルエステル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチルエステル（ＰＭＡＥ）、ポリメタクリル酸プロピルエステル（ＰＭＡＰ）、ポリメタクリル酸イソプロピルエステル、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および上記ポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

上記ペースト中に存在するラジカル重合用の上記モノマーに溶解性のポリマーは、普通、本発明のペーストの総重量に対して、１〜８５重量％の範囲にある。

さらに、本発明に係るペーストは、ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに難溶性または不溶性である少なくとも粒子状無機カルシウム塩を含み、かつ上記で充填剤として記載された特性ｉ）およびｉｉ）を有する。

本発明に係るペーストの好ましい改良において、粒子状無機カルシウム塩は、炭酸カルシウム、苦灰石（ドロマイト）、硫酸カルシウム二水和物、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、オクタリン酸カルシウム、非晶リン酸カルシウム、フルオロアパタイト、クロロアパタイト、炭酸アパタイト、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択され、これらの特に好ましい粒子状無機カルシウム塩は、炭酸カルシウム、苦灰石（ドロマイト）、硫酸カルシウム二水和物、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択され、炭酸カルシウムが粒子状無機カルシウム塩として最も好ましい。

本発明に係るペースト中に存在する粒子状無機カルシウム塩の量は、それぞれペーストの総重量に対して、通常、０．５〜２５重量％の範囲にあり、特に好ましくは１〜２０重量％、および最も好ましくは５〜１５重量％の範囲にある。上記の粒子状無機カルシウム塩とは別に、本発明に係るペーストは、別の充填剤を適用できる場合、例えば、先行技術に係る公知である架橋ポリマー粒子を含み得、架橋ポリマー粒子に対する粒子状無機カルシウム塩の重量比は、この場合、好ましくは少なくとも１：１５（すなわち、充填剤の全量に対し、少なくとも約６重量％粒子状無機カルシウム塩）、特に好ましくは、少なくとも１：１（すなわち、充填剤の全量に対し、少なくとも５０重量％粒子状無機カルシウム塩）である。

好ましくは、本発明に係るペーストは、製造後１５分間以上は、ＩＳＯ５８３３に従って不粘着である。

さらに、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの重合開始剤（好ましくは、ラジカル重合用モノマーに溶解し得る）、少なくとも１つの重合促進剤（好ましくは、ラジカル重合用モノマーに溶解し得る）、少なくとも１つの重合共促進剤、適用できる場合、または少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤、および、適用できる場合、少なくとも１つの重合共促進剤を含み得る。

一成分系の場合に、重合開始剤は、好ましくは活性化可能な重合開始剤（例えば、ペーストに溶解または懸濁される光開始剤またはペーストに溶解または懸濁される光開示剤系）である。１以上の開始剤を提供するのは、適当に実行可能であり、１以上の開始剤は、例えば、コンテナの部品、投与装置または輸送カニューレ内で、一時的にペーストと接触する。さらに、一成分系で、本発明に係るペーストは、活性化可能な重合開始剤とは別に電気伝導性の放射線不透過性物質も含み得る。本明細書において、コバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト−クロムスチール、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン−アルミニウム−ケイ素合金、および０．５−５００μｍの粒径を有するチタン−ニオブ合金から構成される粒子は、特に適している。放射線不透過性物質を加熱する原因となるものは、５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数を有する交番磁界を通して上記電気伝導性の放射線不透過性物質中で渦電流を誘導するのに適している。伝熱のせいで、開始剤はさらに加熱され、熱分解が誘導される。

二成分系の２つのペーストを混合することにより得られる本発明に係るペーストの場合、当該ペーストは好ましくは、少なくとも１つの重合開始剤（二成分系の１つのペースト中に含まれた）および少なくとも１つの重合促進剤（二成分系の他のペースト中に含まれた）を含む。

重合開始剤として考えられ得るものは、特に過酸化物およびバルビツール酸誘導体であり、過酸化物およびバルビツール酸誘導体の好ましくは少なくとも１ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／Ｌ、および特に好ましくは少なくとも１０ｇ／Ｌが、２５℃の温度で重合性モノマーに溶解し得る。

本発明に係る過酸化物は、少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含む化合物を意味すると理解される。過酸化物は、好ましくは、遊離酸基を含まない。過酸化物は、例えば、毒物学的に許容できるヒドロペルオキシドのような無機過酸化物または有機過酸化物であり得る。特に好ましい実施形態によれば、過酸化物は、クメンヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンモノヒドロペルオキシド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

バルビツール酸誘導体は、好ましくは、１−一置換バルビツール酸、５−一置換バルビツール酸、１，５−二置換バルビツール酸、および１，３，５−三置換バルビツール酸からなる群から選択されるバルビツール酸の誘導体である。本発明に係るペーストの特定の改良したものにおいて、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸および１，３，５−三置換バルビツール酸からなる群から選択される。

バルビツール酸の置換基の種類は限定されない。その置換基は、例えば、脂肪族または芳香族の置換基であり得る。本明細書において、アルキル、シクロアルキル、アリルまたはアリール置換基が好ましい。置換基は、ヘテロ原子も含有し得る。特に、置換基は、チオールの置換基であり得る。従って、１，５−二置換チオバルビツール酸または１，３，５−三置換チオバルビツール酸が好ましい。好ましい実施形態によれば、置換基は、それぞれ、１〜１０個の範囲の炭素原子の長さ、より好ましくは１〜８個の範囲の炭素原子の長さ、特に好ましくは２〜７個の範囲の炭素原子の長さを有する。本発明に係る、バルビツール酸は、１位と５位または１位、３位、および５位にそれぞれ１つの置換基を有するのが好ましい。別の好ましい実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸または１，３，５−二置換バルビツール酸である。特に好ましい実施形態によれば、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチルバルビツール酸、１−フェニル−５−エチルバルビツール酸、および１，３，５−トリメチルバルビツール酸からなる群から選択される。

重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物は、重合促進剤として好ましい。

本発明で好ましい重金属化合物は、水酸化銅（ＩＩ）、メタクリレート銅（ＩＩ）、アセチルアセトナト銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、水酸化コバルト（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸コバルト（ＩＩ）、ベーシック炭酸銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩＩ）、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

本発明に係るペーストの別の改良で、重合促進剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミド、ならびにこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

本発明の別の有利な改良は、重合促進剤として、重金属塩とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミドからなる群の少なくとも１つとの混合物の使用からなる。

本発明の有利な改良は、適用できる場合、少なくとも１つの重合共促進剤を含む本発明に係るペーストからなり、重合共促進剤として、第三級アミンおよびアミジンが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンが共促進剤として特に好ましい。

本発明に係るペーストは、本発明に係るペーストの総重量に対し、最大１０重量％の（全）量の重合開始剤、重合促進剤、重合共促進剤または重合促進剤と重合共促進剤を含み得る。

本発明に係るペーストは、上記の特定の成分とは別にさらなる成分を含み得る。

本発明に係るペーストの好ましい実施形態によれば、上記ペーストは、少なくとも１つの放射線不透過性物質を含み得る。この放射線不透過性物質は、この分野の一般の放射線不透過性物質であることができる。好適な放射線不透過性物質は、ラジカル重合用モノマーに溶解性、または不溶性であり得る。この放射線不透過性物質は、好ましくは、金属酸化物（例えば、酸化ジルコニウムなど）、硫酸バリウム、毒物学的に許容できる重金属粒子（例えば、タンタルなど）、フェライト、磁鉄鉱（適用できる場合、超常磁性磁鉄鉱も）、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。この放射線不透過性物質は、好ましくは、１０ｎｍ〜５００μｍの範囲の平均粒径を有する。さらに、想定できる放射線不透過性物質としては、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸のエステル、ガドリニウム化合物（例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルが関与するガドリニウムキレート）も含有する。放射線不透過性物質の濃度、特に本発明のペースト内に存在する二酸化ジルコニウムの濃度は、例えば３〜３０重量％の範囲内にあり得る。

さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの着色料を含み得る。この着色料は、この分野の一般の着色料であってよく、好ましくは食品着色料であり得る。さらに、この着色料は、ラジカル重合用モノマーに溶解性、または不溶性であり得る。特に好ましい実施形態によれば、この着色料は、Ｅ１０１、Ｅ１０４、Ｅ１３２、Ｅ１４１（クロロフィリン）、Ｅ１４２、リボフラビン、およびリサミングリーンからなる群から選択される。本発明の用語「着色料」は、色ワニス（例えば、色ワニスグリーンなど）、Ｅ１０４およびＥ１３２の混合物のアルミニウム塩も包含するものとする。さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの医薬品を含み得る。この少なくとも１つの医薬品は、溶解した形態または懸濁した形態で、本発明に係るペーストに存在し得る。この医薬品は、好ましくは、抗生物質、消炎薬、ステロイド、ホルモン、増殖因子、ビスホスホネート類、細胞分裂抑制剤、および遺伝子ベクターからなる群から選択されてもよい。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの医薬品は抗生物質である。好ましくは、当該少なくとも１つの抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質、糖ペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、ジャイレース阻害剤、カルバペネム、環状リポペプチド、グリシルサイクリン、オキサゾリドン類、およびポリペプチド抗生物質からなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの抗生物質は、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ダルババンシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ドリペネム、メロペネム、チゲサイクリン、リネゾリド、エペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）、ラモプラニン、メトロニダゾール、チニダゾール、オミダゾール（ｏｍｉｄａｚｏｌ）、およびコリスチン、ならびにこれらの塩ならびにエステルからなる群から選択される抗生物質である。従って、この少なくとも１つの抗生物質は、硫酸ゲンタマイシン、塩酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン、塩酸アミカシン、硫酸トブラマイシン、塩酸トブラマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコマイシン、およびモキシフロキサシンからなる群から選択されてもよい。 当該少なくとも１つの消炎薬は、好ましくは、非ステロイド系消炎薬およびグルココルチコイド類からなる群から選択される。特に好ましい実施形態によれば、この少なくとも１つの消炎薬は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、デキサメサゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、およびフルチカゾンからなる群から選択される。当該少なくとも１つのホルモンは、好ましくは、セロトニン、ソマトトロピン、テストステロン、およびエストロゲンからなる群から選択される。好ましくは、当該少なくとも１つの増殖因子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターロイキン−１Ｂ、インターロイキン８、および神経成長因子からなる群から選択される。当該少なくとも１つの細胞分裂抑制剤は、好ましくは、アルキル化剤、白金類似体、挿入剤、有糸分裂阻害剤、タキサン類、トポイソメラーゼ阻害剤、および代謝拮抗物質からなる群から選択される。当該少なくとも１つのビスホスホネートは、好ましくは、ゾレドロン酸およびアレンドロン酸からなる群から選択される。

さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの生体適合性エラストマーを含み得る。好ましくは、生体適合性エラストマーは微粒子である。好ましくは、この生体適合性エラストマーは、少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに溶解性である。生体適合性エラストマーとしてのブタジエンの使用は特に好適であるということが判明した。

さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを含む。吸着基は、例えば、アミド基であり得る。従って、吸着基を有するモノマーは、例えば、メタクリル酸アミドであり得る。吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを使用することで、関節の内部人工器官への当該骨セメントの結合が狙った態様で行われるようになるであろう。

さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストは、少なくとも１つの安定剤を含み得る。この安定剤は、ペースト中に含まれるラジカル重合用モノマーの自発的重合を防止するために好適あるべきである。さらに、この安定剤は、本発明に係るペーストの中に含まれる他の成分と干渉性の相互作用を起こさないものであるべきである。当該種の安定剤は公知である。好ましい実施形態によれば、安定剤は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび／または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールである。

ペーストＡおよびペーストＢを含有するキットは、上記の目的を満たす解放にも寄与し、ここで、（ａ）ペーストＡは、
（ａ１）ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー；
（ａ２）（ａ１）に溶解性の少なくとも１つのポリマー；および
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤；を含み、
（ｂ）ペーストＢは、
（ｂ１）ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー；
（ｂ２）（ｂ１）に溶解性の少なくとも１つのポリマー；および
（ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤；を含み、
ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つは、それぞれ（ａ１）または（ｂ１）に難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤の成分（ａ４）または（ｂ４）を含み、その充填剤は、以下の特性ｉ）およびｉｉ）を含む粒子状無機カルシウム塩である：
ｉ）少なくとも９０重量％、特に好ましくは少なくとも９５重量％、および最も好ましくは１００重量％の粒子状無機カルシウム塩は、ふるい分析手段により決定した６３μｍ未満の粒径、特に好ましくは２０μｍ未満の粒径、最も好ましくは１０μｍ未満の粒径を有し；
ｉｉ）粒子状無機カルシウム塩の２０℃での水溶性は、１リットルあたり８．５ｇ未満、特に好ましくは１リットルあたり５ｇ未満、最も好ましくは１リットルあたり３ｇ未満である。

本発明に係るキットは、少なくとも２つの成分を構成するシステムであると理解されるものとする。２つの成分（すなわち、ペーストＡおよびペーストＢ）の例が以下でされているが、キットは、２成分超を含むのが適当であり得、必要に応じて、例えば、３、４、５または５成分超含み得る。好ましくは、個々の成分は、好ましくは、１つのキットの成分の成分が他のキットの成分に接触しないように互いに包装されて分離されている。従って、キット成分を互いから分離するように個々のキットを包装し、それらを一緒に貯留容器に貯蔵することができる。

好ましくは、キットは、第１コンテナおよび第１コンテナを包含する骨セメントの製造用キットとしてデザインされ、その第１コンテナは、ペーストＡを包含し、第１コンテナはペーストＢを包含し、このコンテナのうちの少なくとも１つは、開封され、ペーストＡおよびペーストＢが開封後に混ざり、そしてペーストＡおよびペーストＢを混合するための混合ユニットとなり得る。

好ましいラジカル重合用モノマーとして、上記のモノマーに溶解性のポリマーとして、重合開始剤として、重合促進剤として、および粒子状無機カルシウム塩としての本発明に係るペーストとの関連で、上記の成分は、それぞれ、ラジカル重合用のモノマー（ａ１）および／または（ｂ１）として、モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）に溶解性のポリマーとして、重合開始剤（ａ３）として、重合促進剤（ｂ３）として、および粒子状無機カルシウム塩（ａ４）および／または（ｂ４）として好ましい。

好ましくは、ペーストＡおよびペーストＢは、それぞれペーストＡおよび／またはペーストＢの総重量に対して、ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー（ａ１）および／または（ｂ１）を１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、および特に好ましくは２５〜５０重量％の範囲の量で含む。

好ましくは、ペーストＡは、それぞれペーストＡの総重量に対して、０．０１〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．０１〜８重量％の範囲、さらにより好ましくは０．０１〜５重量％の範囲の量の重合開始剤（ａ３）を含む。

重合促進剤（ｂ３）が、重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物である場合、特に水酸化銅（ＩＩ）、メタクリレート銅（ＩＩ）、アセチルアセトナト銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、水酸化コバルト（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸コバルト（ＩＩ）、ベーシック炭酸銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩＩ）、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される重金属化合物である場合、ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して、好ましくは、０．０００５〜０．５重量％の範囲の量の上記重合促進剤（ｂ３）を含む。

重合促進剤（ｂ３）が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロメリット酸ジイミド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される化合物である場合、ペーストＢは、ペーストＢの総重量に対して、好ましくは、０．１〜１０重量％の範囲の量の上記重合促進剤（ｂ３）を含む。

特に、ペーストＡは、さらに、重合共促進剤である成分（ａ５）として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される化合物を含み得る。本明細書において、ペーストＡは、ペーストＡの総重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲の量の少なくとも１つの重合共促進剤（ａ５）を含むのが好ましい。

上記キットは「非対称的」と呼ばれる。対照的に、いわゆる「対称的」なキットは、双方のペースト中に難溶性または不溶性の充填剤のほぼ比較可能な量を有する。

さらに、ペーストＡおよび／またはＢは、上記の成分（例えば、放射線不透過性物質、着色料、医薬品、生体適合性エラストマー、接着基を有するモノマーまたは安定剤）とは別の添加剤を含み得、本発明に係るペーストとの関連で、放射線不透過性物質、着色料、医薬品、生体適合性エラストマー、接着基を有するモノマー、および安定剤の上記の成分が十分好ましい。

本発明に係るキットの第１の特定の改良によれば、キットは「非対称的」キットである。これに関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、２０〜７０重量％、特に好ましくは２５〜６０重量％、さらにより好ましくは３０〜５５重量％、最も好ましくは３４〜４７重量％の、（ａ１）に不溶性である充填剤（ａ４）を含み、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、５重量％未満、特に好ましくは１重量％未満、さらにより好ましくは０．１重量％未満、なおより好ましくは０．０１重量％未満の、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）を含むのが好ましく、この場合、ペーストＢは、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）をまったく含まないことが最も好ましい。

さらに、本発明に係るキットの上記第１の特定の改良との関連で、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、１〜２５重量％の範囲、特に好ましくは２〜２０重量％の範囲、さらにより好ましくは２〜１８重量％の範囲、最も好ましくは３〜１６重量％の範囲の量の、（ａ１）に溶解性のポリマー（ａ２）を含み、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、２５〜８５重量％の範囲、特に好ましくは３５〜８５重量％の範囲、さらにより好ましくは３５〜８０重量％の範囲、最も好ましくは３５〜７５重量％の範囲の量の、（ｂ１）に溶解性のポリマー（ｂ２）を含むことが好ましい。

さらに、本発明に係るキットの上記第１の特定の改良との関連で、（ｂ１）に溶解性の少なくとも１つのポリマー（ｂ２）に対する（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）の重量比は、０．２以下、より好ましくは０．１５以下、さらにより好ましくは０．１以下、なおより好ましくは０．０５以下、特に好ましくは０．０２以下であり、さらにより特に好ましくは０に等しいのが好ましい。

本発明に係るキットの第２の特定の改良によれば、当該キットは「対称的」キットである。これに関して、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、１５〜８５重量％、特に好ましくは１５〜８０重量％、さらにより好ましくは２０〜７５重量％の、（ａ１）に不溶性である充填剤（ａ４）を含み、ペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、１５〜８５重量％、特に好ましくは１５〜８０重量％、さらにより好ましくは２０〜７５重量％の、（ｂ１）に不溶性である充填剤（ｂ４）を含むことが好ましい。

さらに、本発明に係るキットの上記第２の特定の改良との関連で、ペーストＡは、いずれもペーストＡの総重量に対して、５〜５０重量％の範囲、特に好ましくは１０〜４０重量％の範囲、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の範囲の量の、（ａ１）に溶解性のポリマー（ａ２）を含有し、かつ／またはペーストＢは、いずれもペーストＢの総重量に対して、５〜５０重量％の範囲、特に好ましくは１０〜４０重量％の範囲、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の範囲の量の、（ｂ１）に溶解性のポリマー（ｂ２）を含有することが好ましい。

本発明によれば、少なくともペーストＡおよびＢを含有するペーストおよび／またはキットの目的は、骨セメントの製造である。

この目的のために、別のペーストである少なくとも２つのペーストＡおよびＢは互いに混合され、ペーストＣが得られる。その混合比は、好ましくは、０．５〜１．５重量部のペーストＡおよび０．５〜１．５重量部のペーストＢである。特に好ましい実施形態によれば、いずれもペーストＡおよびＢの総重量に対して、それぞれ、ペーストＡの割合は３０〜７０重量％であり、ペーストＢの割合は３０〜７０重量％である。一般的な混合装置（例えば、スタティックミキサーまたはダイナミックミキサー）を用いて混合することが効果的である。

上記キットのペーストを混合した後、（上記で特定される本発明に係るペーストと関連して）最終的に得られるペーストＣは、ＩＳＯ５８３３標準に従って、１５分以内不粘着性である。

硬化によってペーストＣから生成される骨セメントは、キットに含まれるペーストを混合したおよそ６〜８分後に、高強度を達成する。

好ましい実施形態によれば、本発明に係るペーストＣおよび／またはキットは、関節の内部人工器官の機械的固定用、頭蓋骨欠陥の被覆用、骨空洞の充填用、大腿骨形成術用、椎体形成術用、椎骨形成術用、スペーサ製造用、および局所的な抗生物質療法用の担体材料の製造用に使用することができる。

これに関して、用語「スペーサ」は、腐敗性の再置換（ｓｅｐｔｉｃ ｒｅｖｉｓｉｏｎ）手術における人工器官の二期的交換の範囲で一時的にスペーサーとして使用することができるインプラントを意味すると理解されるものとする。

局所的な抗生物質療法のための担体材料は、球もしくは球様の物体としてまたは梁形状の物体として提供され得る。加えて、本発明に係るキットから作製される骨セメントを含有する棒（ロッド）形状または円板形状の担体材料を製造することも可能である。さらに、この担体材料は、ビーズの様な様式で吸収性または非吸収性の縫合糸材料を通されてもよい。

上記の骨セメントの本発明に係る使用は、文献から公知であり、その中に多くの事例についてすでに文献に記載されている。

上記の目的を満たす寄与は、本発明に係る重合性組成物の重合によって、または、本発明に係るキットのペーストＡおよびペーストＢを混合することで得られるペーストの重合によって得られる成形体によってなされる。本発明の範囲の成形体は、任意の３次元物体であり得、特に上記の「スペーサ」であり得る。

本発明は、以下に記載される実施例を通して説明されるものとするが、それらの実施例は本発明の範囲を限定しない。

実施例Ａ１〜Ａ８のペーストＡを、下記成分を単純に混合して製造した。そして、このように形成された当該ペーストを、室温で一晩保存した。

実施例Ｂ１〜Ｂ８のペーストＢも、下記成分を単純に混合して製造した。そして、このように形成された当該ペーストを、室温で一晩保存した。

実施例Ａ１〜８およびＢ１〜８のペーストＡおよびＢを互いに重量比１：１で混合した。これにより、直ぐに不粘着であり、従来の高い粘度を有するポリメチルメタクリレート骨セメントと同様のプロセス相を有していた。これらのプロセス相は４〜６分間続いた。

実施例１〜８のペーストＡおよびＢから製造された混合ペーストＣ（ペーストＡとペーストＢの重量比１：１）を使用して、曲げ強度および曲げ弾性率の評価のための寸法を有する帯状試験体（７５ｍｍ×１０ｍｍ×３．３ｍｍ）と圧縮強度の評価のために使用するシリンダー形試験体（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）を製造した。その後、それらの試験体を２３℃±１℃で空気中で２４時間保存した。そして、それらの試験体の４点曲げ強度、曲げ弾性率および圧縮強度をズウィック・ユニバーサル試験装置（Ｚｗｉｃｋ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）を使用して決定した。

ＩＳＯ５８３３は、以下のパラメータを定義する：少なくとも５０ＭＰａの４点曲げ強度、少なくとも１，８００ＭＰａの曲げ弾性率、および少なくとも７０ＭＰａの圧縮強度。硬化したペーストＣ１〜８の４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度試験の結果は、ＩＳＯ５８３３の機械的安定性の要求が満たされていることを示す。

さらに、二酸化ジルコニウムの代わりに硫酸バリウムを使用してペーストを作製した。上記ペーストは、ペーストＡ１〜８とＢ１〜８から製造されたペーストＣ１〜８と同様の硬化挙動を有した。

さらに、追加のペーストＢを、それぞれ１．０ｇの塩酸バンコマイシン、塩酸クリンダマイシン、ダプトマイシン、およびオクテニジン二塩酸塩が添加されたことを除いてペーストＢ８と同様に製造した。これらのペーストＢをペーストＡ１と重量比１：１で混合した後、当該混合ペーストＣは、ペーストＡ８とペーストＢ８との重量比１：１の混合物と同様の硬化挙動を示した。

さらに、ペーストＡを、クメンヒドロペルオキシドの代わりにｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、およびジクミルペルオキシドを使用して、実施例Ａ１と同様に製造した。これらのペーストＡをペーストＢ１と重量比１：１で混合した後に、当該混合ペーストはペーストＡ１とペーストＢ１との混合物と同様の挙動を示した。

Claims (32)

1. ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー、当該ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに溶解性の少なくとも１つのポリマー、および当該ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマーに難溶性または不溶性である少なくとも１つの充填剤を含むペーストであって、前記充填剤は、以下の特性ｉ）およびｉｉ）を含む粒子状無機カルシウム塩であるペースト：
   ｉ）少なくとも９０重量％の粒子状無機カルシウム塩が、ふるい分析手段により決定した６３μｍ未満の粒径を有し、
   ｉｉ）粒子状無機カルシウム塩の２０℃での水溶性は、１リットルあたり８．５ｇ未満である。
2. 前記充填剤が、以下の特性ｉ）およびｉｉ）を含む、請求項１に記載のペースト；
   ｉ）少なくとも９０重量％の粒子状無機カルシウム塩が、ふるい分析手段により決定した２０μｍ未満の粒径を有し、
   ｉｉ）粒子状無機カルシウム塩の２０℃での水溶性は、１リットルあたり５ｇ未満である。
3. 前記粒子状無機カルシウム塩が、炭酸カルシウム、苦灰石（ドロマイト）、硫酸カルシウム二水和物、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、オクタリン酸カルシウム、非晶リン酸カルシウム、フルオロアパタイト、クロロアパタイト、炭酸アパタイト、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される請求項１または２に記載のペースト。
4. 前記粒子状無機カルシウム塩が、炭酸カルシウム、苦灰石（ドロマイト）、硫酸カルシウム二水和物、β−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載のペースト。
5. 前記粒子状無機カルシウム塩が炭酸カルシウムである、請求項４に記載のペースト。
6. 前記ペーストが、ペーストの総重量に対して、０．５〜２５重量％の前記粒子状無機カルシウム塩を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペースト。
7. ラジカル重合用モノマーが、メタクリル酸エステルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペースト。
8. 前記ペーストが、加えて、少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤、少なくとも１つの重合共促進剤、適用できる場合、または少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合促進剤、および、適用できる場合、少なくとも１つの重合共促進剤を含むペーストである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペースト。
9. 溶解性のポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）および前記ポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載のペースト。
10. 前記ペーストが、製造後１５分以内でＩＳＯ５８３３に従って不粘着である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペースト。
11. ペーストＡおよびペーストＢを含むキットであって、
    （ａ）ペーストＡが、
    （ａ１）ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー；
    （ａ２）（ａ１）に溶解性の少なくとも１つのポリマー；および
    （ａ３）少なくとも１つの重合開始剤；
    を含み、
    （ｂ）ペーストＢが、
    （ｂ１）ラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー；
    （ｂ２）（ｂ１）に溶解性の少なくとも１つのポリマー；および
    （ｂ３）少なくとも１つの重合促進剤；
    を含み、
    ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つが、成分（ａ４）および／または（ｂ４）として、それぞれ、（ａ１）および／または（ｂ１）のそれぞれに難溶性または不溶性であり、請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの充填剤を含むキット。
12. ラジカル重合用モノマー（ａ１）および／または（ｂ１）がメタクリル酸エステルである、請求項１１に記載のキット。
13. 少なくとも１つの重合開始剤（ａ３）は、バルビツール酸および過酸化物の群から選択される、請求項１１または１２に記載のキット。
14. 少なくとも１つの重合開始剤（ａ３）が、クメンヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンモノヒドロペルオキシド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載のキット。
15. ペーストＡが、ペーストＡの総重量に対して０．０１〜１０重量％の範囲の量の少なくとも１つの重合開始剤（ａ３）を含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のキット。
16. 少なくとも１つの重合促進剤（ｂ３）が、重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される少なくとも１つの重金属化合物である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載のキット。
17. 前記重金属化合物が、水酸化銅（ＩＩ）、メタクリレート銅（ＩＩ）、アセチルアセトナト銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸銅（ＩＩ）、水酸化コバルト（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸コバルト（ＩＩ）、ベーシック炭酸銅（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ＩＩＩ）、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載のキット。
18. ペーストＢが、ペーストＢの総重量に対して、０．０００５〜０．５重量％の範囲の量の重合促進剤（ｂ３）を含む、請求項１６または１７に記載のキット。
19. 少なくとも１つの重合促進剤（ｂ３）が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミドならびにこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの重合促進剤（ｂ３）である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載のキット。
20. ペーストＢが、ペーストＢの総重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲の量の重合促進剤（ｂ３）を含む、請求項１９に記載のキット。
21. ペーストＢが、重合促進剤（ｂ３）として、重金属塩とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミドからなる群の少なくとも１つの混合物である、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載のキット。
22. ペーストＡが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの重合共促進剤（ａ５）を含む、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載のキット。
23. ペーストＡが、ペーストＡの総重量に対して、０．１〜１０重量％の範囲の量の少なくとも１つの重合共促進剤（ａ５）を含む、請求項２２に記載のキット。
24. ペーストＡおよびペーストＢが、各ペーストＡおよび／またはペーストＢのそれぞれの総重量に対して、１５〜８５重量％の範囲の量のラジカル重合用の少なくとも１つのモノマー（ａ１）および／または（ｂ１）を含む、請求項１１〜２３のいずれか１項に記載のキット。
25. （ａ１）および／または（ｂ１）に溶解性のポリマー（ａ３）および／または（ｂ３）が、それぞれポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および前記ポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項１１〜２４のいずれか１項に記載のキット。
26. ペーストＡが、請求項１〜５に記載される充填剤（ａ４）をペーストＡの総重量に対して２０〜７０重量％含み、およびペーストＢが、請求項１〜５に記載される充填剤（ｂ４）をペーストＢの総重量に対して５重量％未満含む、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載のキット。
27. ペーストＡが、ペーストＡの総重量に対して、１〜２５重量％の範囲の量で（ａ１）に溶解性のポリマー（ａ２）を含み、およびペーストＢが、ペーストＢの総重量に対して、２５〜８５重量％の範囲の量で（ｂ１）に溶解性のポリマー（ｂ２）を含む、請求項２６に記載のキット。
28. ペーストＡが、請求項１〜５に記載される充填剤（ａ４）をペーストＡの総重量に対して１５〜８５重量％含み、およびペーストＢが、請求項１〜５に記載される充填剤（ｂ４）をペーストＢの総重量に対して１５〜８５重量％含む、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載のキット。
29. ペーストＡが、（ａ１）に溶解性のポリマー（ａ２）を、ペーストＡの総重量に対して、５〜５０重量％の範囲の量含み、および／またはペーストＢが、（ｂ１）に溶解性のポリマー（ｂ２）を、ペーストＢの総重量に対して、５〜５０重量％の範囲の量含む、請求項２８に記載のキット。
30. ペーストＡおよび／またはＢが、ペーストＡおよびＢを混合して製造されるペーストＣが、０．５〜２５．０重量％の範囲の量の充填剤を含むように請求項１〜５に記載された充填剤（ａ４）および／または（ｂ４）を適切な量含む、請求項１１〜２９のいずれか１項に記載のキット。
31. 関節の内部人工器官の機械的固定用、頭蓋骨欠陥の被覆用、骨空洞の充填用、大腿骨形成術用、椎体形成術用、椎骨形成術用、スペーサ製造用または局所的抗生物質治療用の担体材料の製造用の請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペーストまたは、請求項１１〜３０のいずれか１項に記載のキットから製造されるペーストの使用。
32. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペーストの重合または請求項１１〜３０に定義されるキットから製造されるペーストの重合により得られ得る形成体。