CN103566417A - 糊状骨水泥 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少一种用于自由基聚合的单体、至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物、和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊，其中所述填充剂是包含以下特性i）和ii）的微粒无机钙盐：i)至少90wt%的微粒无机钙盐具有如通过分子筛分析测定的小于63μm的粒径；ii)在20℃在水中微粒无机钙盐的溶解度小于8.5g/L。本发明还涉及一种试剂盒，糊或由根据本发明的试剂盒制备的糊用于机械固定关节假体、覆盖头骨缺陷、填充骨腔、股骨成形术、椎体成形术、后凸成形术、制备间隔物或制备用于局部抗生素治疗的载体材料的用途，以及一种成形体。

Description

糊状骨水泥

技术领域

本发明涉及一种糊、试剂盒、糊或者由试剂盒制备的糊用于机械固定关节假体、用于覆盖头骨缺陷、用于填充骨腔、股骨成形术、椎体成形术、后凸成形术、制备间隔物或制备用于局部抗生素治疗的载体材料的用途，以及成形体(form body)。 

背景技术

传统的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥（PMMA骨水泥）已经问世数十年，并且基于Sir Charnley的突破性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur"; J. Bone Joint Surg. 42 (1960) 28-30)。从此，PMMA骨水泥的基本结构一直保持未变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分组成。单体组分通常包含（i）单体，甲基丙烯酸甲酯，和（ii）溶解在其中的活化剂（例如，N，N-二甲基对甲苯胺）。粉末组分包含（i）一种或多种通过基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体(如苯乙烯、丙烯酸甲酯或类似的单体)的聚合、优选悬浮聚合制备的聚合物，（ii）辐射不透明剂(radio-opaquer)，和（iii）引发剂（例如过氧化二苯甲酰）。混合粉末组分和单体组分，在甲基丙烯酸甲酯中的粉末组分的聚合物发生溶胀，其产生可以塑性成形的料团。同时，活性剂，N，N-二甲基-p-甲苯胺，与在该过程中分解并且形成自由基的过氧化二苯甲酰反应。由此形成的自由基触发了甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在甲基丙烯酸甲酯的聚合进行中，水泥料团的粘度增加，直至水泥料团凝固并由此被固化。 

对于医疗用户，以前的PMMA骨水泥的主要缺点是用户需要在即将应用该水泥之前将液体单体组分和粉末组分在混合系统或坩锅中混合。在该过程中容易发生混合误差，并且不利地影响水泥的质量。此外，必须快速混合组分。在此情况下，重要的是混合所有的水泥粉末和单体组分而不形成块和避免在混合过程期间引入气泡。不同于手动混合，使用真空混合系统在很大程度上避免了在水泥料团中形成气泡。混合系统的实例公开在专利说明书US 4,015,945、EP-A-0674888和JP-A-2003181270。然而，真空混合系统需要额外的真空泵并因此相对昂贵。此外，取决于所涉及的水泥类型，在将单体组分和粉末组分混合之后需要一定的等待时间直至水泥料团不发粘并且可以应用。由于在混合传统的PMMA骨水泥时可能出现的大量误差，为此需要经适当培训的人员。相应的培训与大量的费用相关。此外，将液体单体组分和粉末组分混合涉及将用户暴露于由粉末状水泥释放的单体蒸汽和颗粒。 

在未审的德国专利申请DE-A-102007052116, DE-A-102007050762和DE-A-102007050763中已经描述了包含用于自由基聚合的甲基丙烯酸单体、可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的聚合物，和不溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，作为传统的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的替代物。这种类型的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可以作为单组分体系（在这种情况下，该糊包含了固化所需的所有组分，特别是可活化的自由基引发剂，例如光引发剂或光引发剂体系）或作为双组分体系（在这种情况下，该体系包括两种预先混合的在存储下稳定的糊，其中的一种包含自由基聚合引发剂，含另一种包含聚合活化剂）存在。对于双组分体系，区分了“对称体系”（在该种情况下，两种糊都包含不可溶于甲基丙烯酸酯单体的颗粒聚合物）和“非对称体系”（在该种情况下，两种糊中仅一种包含不可溶于甲基丙烯酸酯单体的颗粒聚合物）。 

作为所选择的组合物的结果，由上述糊制备的骨水泥拥有足够高的粘度和粘合力以经受流血的压力直至其完全固化。归功于进行中的聚合，该糊固化同时消耗甲基丙烯酸酯单体。 

除了至少一种用于自由基聚合的单体和至少一种溶解在其中的聚合物，在DE-A-102007052116、DE-A-102007050762和DE-A-102007050763中公开的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥还包含不溶于所述单体的聚合物颗粒。所述不可溶的聚合物颗粒是填充剂。所述填充剂对水泥糊的粘度具有显著的影响。所述聚合物颗粒对于加工性能是重要的以保证水泥糊在成形过程的施加阶段中显示尽可能少的恢复运动。这使得水泥糊能够在加工阶段成型成任何形状，如对于基于混合聚合物粉末和单体液体的传统聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥来说通常已知的。 

不可溶于甲基丙烯酸单体的交联聚合物颗粒的制备相对艰苦并且因此是昂贵的。因此，期望找到一种替代的、便宜的颗粒材料，其在混合至甲基丙烯酸酯单体与溶解在其中的聚合物的混合物中之后产生在成形后仅显示极小的回弹性的糊，很类似交联聚合物颗粒。 

然而，一个问题是目前为止使用的交联聚合物颗粒还对固化的糊状水泥的机械稳定性有贡献。因此，重要的是找到一种替代的填充剂，其不仅能保证颗粒具有必需的加工性能，而且不会对固化水泥的机械参数有不利影响，由此符合ISO 5833的机械稳定性要求。 

发明内容

本发明是基于克服现有技术的基于糊的骨水泥体系的缺点的目的，特别对于上述双组分体系。 

具体地，本发明是基于提供骨水泥糊的目的，特别是基于双组分体系的骨水泥糊，其可以由比根据现有技术已知的骨水泥更便宜的原料制备，但仍然展现与根据现有技术的糊相同的加工性能。 

一种糊对达到上述目的做出了贡献，所述糊包含至少一种用于自由基聚合的单体，至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物，和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂，其中所述填充剂是包含以下特性i)和ii）的微粒无机钙盐： 

i)   至少90wt%、特别优选至少95wt%和最优选100wt%的微粒无机钙盐具有如通过分子筛分析测定的小于63μm，特别优选小于20μm和最优选小于10μm的粒径；

ii)  在20℃在水中微粒无机钙盐的溶解度小于8.5g/L，特别优选小于5g/L，和最优选小于3g/L。

具体实施方式

本发明基于以下发现：可以良好成形和成型的骨水泥可以通过使用来自小于63μm的分子筛级分（根据DIN 66165-1/-2）的微粒无机钙盐制备，考虑到先前已知的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，这是一个意外。该意外是不溶于甲基丙烯酸酯单体的迄今习惯的交联聚合物颗粒可以被微粒无机钙盐完全或部分替代。无机钙盐比交联聚合物颗粒明显更便宜并且由此可以经济有利地用于制备糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中。令人惊奇地，据发现特别是来自小于63μm的分子筛级分的碳酸钙特别适合作为填充剂。 

无机钙盐例如碳酸钙的硬度相对较低。因此，碳酸钙（方解石）的特征是根据Mohs 2的硬度。由于硬度低，预期将微粒无机钙盐并入聚甲基丙烯酸甲酯糊将使得固化的糊不能满足ISO 5833的四点弯曲强度、弯曲模量和抗压强度要求。因此，相当令人意外的是，尽管使用了微粒无机钙盐代替交联聚合物颗粒，但制备在固化后满足ISO 5833的机械要求的水泥糊仍是可行。 

作为原则问题，根据本发明的糊可以是上述的单组分体系类型的也可以通过混合上述双组分体系类型的两种糊获得。 

根据本发明的糊包含至少一种用于自由基聚合的单体作为一个组分，其中优选甲基丙烯酸酯单体，特别是在25℃的温度和1013hPa的压力下为液体的甲基丙烯酸酯单体。 

优选地，用于自由基聚合的单体不是双酚A衍生的甲基丙烯酸酯。 

优选地，甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸酯。优选地，甲基丙烯酸酯是单官能的甲基丙烯酸酯。优选地，所述物质是疏水的。使用疏水的单官能甲基丙烯酸酯使得能够避免由于吸水造成的骨水泥体积的随后增加和由此对骨的损伤。根据优选的实施方案，如果除了酯基其不包含进一步的极性基团，则单官能甲基丙烯酸酯是疏水的。单官能疏水甲基丙烯酸酯优选不包含羧基、羟基、酰胺基、磺酸基、硫酸根基团、磷酸根基团或膦酸酯基团。 

该酯优选烷基酯。根据本发明，环烷基酯也包括在烷基酯中。根据优选的实施方案，烷基酯是甲基丙烯酸和醇的酯，所述醇包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，进一步更优选1-6个碳原子，和特别优选1-4个碳原子。该醇可以是取代的或非取代的，优选是非取代的。此外，该醇可以是饱和的或不饱和的，优选是饱和的。 

根据本发明所使用的用于自由基聚合的单体优选具有小于1000g/mol的摩尔质量。这还包括为单体混合物的组分的用于自由基聚合的单体，其中单体混合物的用于自由基聚合的至少一种单体具有规定的结构，以及小于1000g/mol的摩尔质量。 

用于自由基聚合的单体优选地特征为该用于自由基聚合的单体的水性溶液具有5-9范围的pH，优选5.5-8.5，进一步更优选6-8，和特别优选6.5-7.5。 

根据特别优选的实施方案，甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两种单体的混合物。 

优选地，根据本发明的糊包含15-85wt%范围的量的用于自由基聚合的单体，更优选20-70wt%，进一步更优选25-60wt%，和特别优选25-50wt%，各自相对于根据本发明的糊的总重量。 

根据本发明的糊包含，作为另外的组分，至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物。根据本发明，如果至少10g/l，优选至少25g/l，更优选至少50g/l和特别优选至少100g/l的聚合物溶解在可聚合单体中，则聚合物是可溶于所述可聚合单体的。可溶于可聚合单体的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶的聚合物优选是具有至少150000g/mol的平均（重量）摩尔质量的聚合物。该可溶聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方案，所述至少一种可溶的聚合物选自甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、甲基丙烯酸乙酯（PMAE）、甲基丙烯酸丙酯（PMAP）、甲基丙烯酸异丙酯、聚（甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯）、聚（苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯）和所述聚合物中的至少两种的混合物。 

可溶于存在于糊中的所述用于自由基聚合的单体的聚合物的量，相对于根据本发明的糊的总重量，通常在1-85wt%的范围。 

此外，根据本发明的糊包含至少一种难溶于或不溶于该至少一种用于自由基聚合的单体并且具有以上给定的特性i）和ii）的微粒无机钙盐作为填充剂。 

根据本发明的糊的优选的改进(refinement)，所述微粒无机钙盐选自碳酸钙、白云石、二水硫酸钙、磷酸α-三钙，磷酸β-三钙、羟基磷灰石、磷酸八钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、碳酸磷灰石和这些物质中的至少两种的混合物。在这些之中特别优选的是选自碳酸钙、白云石、二水硫酸钙、磷酸β-三钙、羟基磷灰石和这些物质中的至少两种的混合物的微粒无机钙盐，其中作为微粒无机钙盐最优选碳酸钙。 

在根据本发明的糊中存在的微粒无机钙盐的量通常在0.5-25wt%的范围，特别优选1-20wt%，和最优选5-15wt%，各自相对于糊的总重量，。除了上述微粒无机钙盐，如果适用，根据本发明的糊还可以包含一定量的另外的添加剂，例如根据现有技术已知的交联聚合物颗粒，其中在这种情况下微粒无机钙盐与交联聚合物颗粒的重量比优选为至少1:15（即相对于填充剂的总量至少大约6wt%的微粒无机钙盐），特别优选为至少1:1（即相对于填充剂的总量至少50wt%的微粒无机钙盐）。 

优选地，根据本发明的糊根据ISO 5833在制备后不大于15分钟是不粘的(tack-free)。 

此外，根据本发明的糊可以包含至少一种聚合引发剂（其优选在用于自由基聚合的单体中是可溶的），至少一种聚合促进剂（其优选在用于自由基聚合的单体中是可溶的），至少一种聚合助促进剂，或者至少一种聚合引发剂，至少一种聚合促进剂和至少一种聚合助促进剂(如果适用)。 

在单组份体系的情况下，聚合引发剂优选是可活化的聚合引发剂，例如溶解或悬浮在糊中的光引发剂或是溶解或悬浮在糊中的光引发剂体系。提供一种引发剂或多种引发剂，其中它/它们临时与糊例如在容器部分、进料设备或传送导管中接触也是可行的。此外，在单组分体系中，根据本发明的糊除了可活化的聚合引发剂还可以包含导电的辐射不透明剂。在此范畴内，由钴、铁、NdFeB、SmCo、钴-铬钢、锆、铪、钛、钛-铝-硅合金和钛-铌合金制备的粒径为0.5-500μm的颗粒是特别适合的。通过频率在500Hz至50kHz范围的交变磁场在所述导电的辐射-不透明剂中诱导涡流也是可行的，其引起辐射-不透明剂升温。由于热传递，引发剂也被加热并且诱导了热分解。 

在通过合并双组分体系的两种糊获得的根据本发明的糊的情况下，所述糊优选包含至少一种聚合引发剂（其包含在双组分体系的一种糊中）和至少一种聚合促进剂（其包含在双组分体系的另一种糊中）。 

可想到的聚合引发剂为特别是过氧化物和巴比妥酸衍生物，其中优选至少1g/l，更优选至少3g/l，进一步更优选至少5g/l和特别优选至少10g/l的过氧化物和巴比妥酸衍生物在25℃的温度下可以溶解在该可聚合的单体中。 

根据本发明，过氧化物可理解为是指包含至少一个过氧基（-O-O-）的化合物。该过氧化物优选不包含游离的酸基。该过氧化物可以是无机过氧化物或有机过氧化物，例如毒理学上可接受的氢过氧化物。根据特别优选的实施方案，过氧化物选自过氧化氢异丙苯、1,1,3,3-四甲基丁基-过氧化氢、叔丁基-过氧化氢、叔戊基-过氧化氢、二-异丙苯-单-过氧化氢，和这些物质中的至少两种的混合物。 

巴比妥酸衍生物优选为选自如下的巴比妥酸衍生物：1-单-取代的巴比妥酸盐、5-单-取代的巴比妥酸盐、1,5-双-取代的巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代的巴比妥酸盐。根据本发明的糊的特别的改进，巴比妥酸衍生物选自1,5-双-取代的巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代的巴比妥酸盐。 

对于巴比妥酸上的取代基的类型没有限制。该取代基可以例如是脂肪族或芳香族取代基。在此范畴内，烷基、环烷基、烯丙基或芳基取代基可以是优选的。该取代基还可以包括杂原子。具体地，该取代基可以是硫醇取代基。因此，1,5-双取代的硫代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代的硫代巴比妥酸盐可以是优选的。根据优选的实施方案，每一取代基具有1-10个碳原子的长度，更优选1-8个碳原子的长度，和特别优选2-7个碳原子范围的长度。根据本发明，在位置1和位置5的每一个带有一个取代基或在位置1,3和5每一个上带有一个取代基的巴比妥酸盐是优选的。根据另一个优选的实施方案，巴比妥酸衍生物是1,5-双取代的巴比妥酸盐或1,3,5-三取代的巴比妥酸盐。根据特别优选的实施方案，巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。 

选自重金属盐和重金属复合物的重金属化合物优选作为聚合促进剂。 

本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜（II）、甲基丙烯酸铜（II）、乙酰丙酮铜（II）、铜（II）-2-乙基-己酸盐、氢氧化钴（II）、钴（II）-2-乙基-己酸盐、碱式碳酸铜（II）、铁（II）-2-乙基-己酸盐、铁（III）-2-乙基-己酸盐，和这些物质中的至少两种的混合物。 

根据本发明的糊的另一个改进，所述聚合促进剂选自N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺，和这些物质中的至少两种的混合物。

本发明另一个有利的改进在于（consists of）使用重金属盐与至少一种以下物质的组合作为聚合促进剂：N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺。在此上下文中，两种的组合和三种不同聚合促进剂的组合包括在本发明的范围内。 

本发明的一个有利的改进在于根据本发明的糊组成包含至少一种聚合助促进剂(如果适用)，其中优选叔胺和脒作为聚合助促进剂，其中特别优选N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯作为助促进剂。 

根据本发明的糊可以包含，相对于根据本发明糊的总重量，最高10wt%（总）量的聚合引发剂、聚合促进剂、聚合助促进剂或聚合促进剂和聚合助促进剂。 

根据本发明的糊可以包含除了以上明确的成分之外的另外的成分。 

根据本发明的糊的优选实施方案，所述糊可以包含至少一种辐射-不透明剂。该辐射-不透明剂可以是该领域中普通的辐射-不透明剂。合适的辐射-不透明剂在用于自由基聚合的单体中是可溶的或不可溶的。辐射-不透明剂优选选自金属氧化物（例如氧化锆）、硫酸钡、毒理学上可接受的重金属颗粒（例如钽）、铁氧体、磁铁矿（如果适用，还有超磁体）和生物相容性钙盐。所述辐射-不透明剂优选具有10nm-500μm范围的平均颗粒直径。此外，可以想到的辐射-不透明剂还包括3，5-双（乙酰氨基）-2,4,6-三碘苯甲酸的酯、钆化合物，例如涉及1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）的酯的钆螯合物。存在于根据本发明的糊中的辐射不透明剂的浓度，特别是二氧化锆的浓度，可以例如在3-30wt%的范围。 

根据另一优选的实施方案，根据本发明的糊可以包含至少一种着色剂。该着色剂可以是该领域的普通着色剂，优选可以是食品着色剂。此外，着色剂在该至少一种用于自由基聚合的单体中是可溶的或不溶的。根据特别优选的实施方案，着色剂选自E101、E104、E132、E141 (叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还应当包括有色清漆，例如绿色清漆、E104和E132的混合物的铝盐。 

根据另一优选的实施方案，根据本发明的糊可以包含至少一种药物制剂。所述至少一种药物制剂可以以溶解或悬浮的形式存在于根据本发明的糊中。所述药物制剂可以优选选自抗生素、消炎剂、类固醇、荷尔蒙、生长因子、双膦酸盐、细胞生长抑制剂和基因载体。根据特别优选的实施方案，所述至少一种药物制剂是抗生素。优选地，所述至少一种抗生素选自氨基配糖抗生素、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素、旋转酶抑制剂、碳青霉烯类、环脂肽、甘氨环素类、恶唑烷酮类和多肽抗生素。根据特别优选的实施方案，所述至少一种抗生素选自庆大霉素、托普霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、万古霉素、替考拉宁、达巴万星、氯林肯霉素、氯林可霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、多尼培南、美罗培南、替加环素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷莫拉宁、灭滴灵、替硝唑、奥硝唑和黏菌素，以及它们的盐和酯。因此，所述至少一种抗生素可以选自硫酸庆大霉素、盐酸庆大霉素、硫酸氨基羟丁基卡那霉素A、盐酸氨基羟丁基卡那霉素A、硫酸托普霉素、盐酸托普霉素、盐酸氯林可霉素、盐酸氯林肯霉素和莫西沙星。所述至少一种消炎剂优选选自非甾体类消炎剂和肾上腺皮质激素。根据特别优选的实施方案，所述至少一种消炎剂选自阿斯匹林、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、强的松、氢化可的松、氢化可的松乙酸盐和氟替卡松。所述至少一种荷尔蒙优选选自血清素、生长激素、睾丸素和雌激素。优选地，所述至少一种生长因子选自纤维母细胞生长因子（FGF）、转变生长因子（TGF）、血小板来源的生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素状生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白（BMP）、白细胞介素-1B、白细胞介素8和神经生长因子。所述至少一种细胞生长抑制剂优选选自烷基化试剂、铂类似物、插入剂、有丝分裂抑制剂、紫衫烷类、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物。所述至少一种双膦酸盐优选选自唑来膦酸和阿仑膦酸。 

根据另一优选的实施方案，根据本发明的糊可以包含至少一种生物相容性弹性体。优选地，该生物相容性弹性体是微粒状的。优选地，该生物相容性弹性体在该至少一种用于自由基聚合的单体中是可溶的。使用丁二烯作为生物相容性弹性体已经证实是特别适合的。 

根据另一优选的实施方案，根据本发明的糊可以包含至少一种具有吸收基团的单体，所述吸收基团可以例如是酰胺基团。因此，具有吸收基团的单体可以例如是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一种具有吸收基团的单体将允许以有针对性的方式影响骨水泥到关节假体的结合。 

根据另一优选的实施方案，根据本发明的糊可以包含至少一种稳定剂。所述稳定剂应当适合防止包含在糊中的该用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外，该稳定剂不应当遭受与根据本发明的糊中包含的其它成分的干扰相互作用。根据现有技术，这种类型的稳定剂是已知的。根据优选的实施方案，该稳定剂是2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚和/或2,6-二叔丁基-苯酚。 

包含糊A和糊B的试剂盒也对满足上述目标的溶液做出了贡献。 

其中 

(a)     糊A包含

(a1)   至少一种用于自由基聚合的单体；

(a2) 至少一种可溶于（a1）的聚合物；和

(a3)   至少一种聚合引发剂；

(b)     糊B包含

(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(b2) 至少一种可溶于（b1）的聚合物；和

(b3)   至少一种聚合促进剂；

且其中糊A和B中的至少一种包含，分别作为组分（a4）或（b4），至少一种分别难熔或不溶于（a1）或（b1）的填充剂，其中该填充剂为包含以下特性i）和ii）的微粒无机钙盐：

i)   至少90wt%、特别优选至少95wt%和最优选100wt%的微粒无机钙盐具有如通过分子筛分析测定的小于63μm，特别优选小于20μm和最优选小于10μm的粒径；

ii)  在20℃在水中微粒无机钙盐的溶解度小于8.5g/L，特别优选小于5g/L，和最优选小于3g/L。

根据本发明，试剂盒应当被理解为由至少两种组分组成的体系。虽然在以下参照了双组分（即糊A和糊B），但是根据需要试剂盒还可以包含多于两种组分，例如三、四、五种或多于五种组分。优选相互分离地包装来提供该单独的组分，使得一个试剂盒组分的成分不接触另一试剂盒组分的成分。由此，例如相互分离地包装各自的试剂盒组分并且将它们在储存容器中一起存储是可行的。 

优选地，该试剂盒被设计为包括第一容器和第二容器的用于制备骨水泥的试剂盒，其中第一容器包含糊A和第二容器包含糊B，其中至少一个容器可以打开以允许糊A和糊B在该打开后混合，还包括用于混合糊A和糊B的混合单元。 

作为用于自由基聚合的单体（a1）和/或（b1），作为可溶于（a1）和/或（b1）的聚合物，作为聚合引发剂（a3），作为聚合促进剂（b3）和作为微粒无机钙盐（a4）和/或（b4），优选在根据本发明的糊的上下文中作为优选的用于自由基聚合的单体，作为可溶于所述单体的聚合物，作为聚合引发剂，作为聚合促进剂和作为微粒无机钙盐而在上面描述的组分。 

优选地，糊A和糊B包含15-85wt%范围的量的至少一种用于自由基聚合的单体（a1）和/或（b1），更优选20-70wt%，进一步更优选25-60wt%，和特别优选25-50wt%，各自相对于糊A和/或糊B的总重量。 

优选地，糊A包含0.01-10wt%范围的量的聚合引发剂（a3），更优选0.01-8wt%，和进一步更优选0.1-5wt%，各自相对于糊A和/或糊B的总重量。 

假如聚合促进剂（b3）是选自重金属盐和重金属复合物的重金属化合物，特别是选自如下的重金属化合物：氢氧化铜（II）、甲基丙烯酸铜（II）、乙酰丙酮铜（II）、铜（II）-2-乙基-己酸盐、氢氧化钴（II）、钴（II）-2-乙基-己酸盐、碱式碳酸铜（II）、铁（II）-2-乙基-己酸盐、铁（III）-2-乙基-己酸盐，和这些物质中的至少两种的混合物，则糊B优选包含0.0005-0.5wt%范围的量的所述聚合促进剂（b3），相对于糊B的总重量。 

假如聚合促进剂（b3）是选自如下的化合物：N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺，和这些物质中的至少两种的混合物，则糊B优选包含0.1-10wt%范围的量的所述聚合促进剂（b3），相对于糊B的总重量。 

具体地，糊A可以进一步包含以上所述的聚合助促进剂作为组分（a5），其优选为选自以下的化合物：N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯和这些物质中的至少两种的混合物。在此上下文中优选糊A包含0.1-10wt%范围的量的至少一种聚合助促进剂（a5），相对于糊A的总重量。 

假如根据本发明的试剂盒的糊之一包含难溶或不溶的填充剂，而另一糊一点不包含难溶或不溶的填充剂或包含与存在于另一糊中的量相比可忽略量的难熔或不溶的填充剂，则该试剂盒被称为“非对称的”。与此相反，所谓的“对称的”试剂盒在两种糊中存在大约相当的量的难溶或不溶的填充剂。 

此外，除了上述组分之外，糊A和/或糊B可以包含另外的添加剂，例如辐射-不透明剂、着色剂、药物制剂、生物相容性弹性体、具有粘合基团的单体或稳定剂，其中在根据本发明的糊的上下文中，作为优选的辐射-不透明剂、着色剂、药物制剂、生物相容性弹性体、具有粘合基团的单体和稳定剂而在上面描述的组分在这里也是优选的。 

根据本发明的试剂盒的第一种具体改进，该试剂盒是“非对称的”试剂盒。在此上下文中优选糊A包含20-70wt%，特别优选25-60wt%，进一步更优选30-55wt%，和最优选34-47wt%的不溶于（a1）的填充剂（a4），各自相对于糊A的总重量，和糊B包含小于5wt%，特别优选小于1wt%，进一步更优选小于0.1wt%，和仍更优选小于0.01wt%的不溶于（b1）的填充剂（b4），各自相对于糊B的总重量，其中最优选糊B一点也不含不溶于（b1）的填充剂（b4）。 

此外，在根据本发明的试剂盒的所述第一具体改进的上下文中，优选糊A包含1-25wt%范围的量的可溶于（a1）的聚合物（a2），特别优选2-20wt%的范围，进一步更优选2-18wt%的范围，和最优选3-16wt%的范围，各自相对于糊A的总重量，和糊B包含25-85wt%范围的量的可溶于（b1）的聚合物（b2），特别优选35-85wt%的范围，进一步更优选35-80wt%的范围，和最优选35-75wt%的范围，各自相对于糊B的总重量。 

此外，优选在根据本发明的试剂盒的所述第一具体改进的上下文中，不溶于（b1）的填充剂（b4）与至少一种可溶于（b1）的聚合物（b2）的重量比不大于0.2，更优选不大于0.15，进一步更优选不大于0.1，仍更优选不大于0.05，特别优选不大于0.02，和进一步更特别优选等于0。 

根据本发明的试剂盒的第二具体改进，该试剂盒是“对称的”试剂盒。在此上下文中，优选糊A包含15-85wt%，特别优选15-80wt%和进一步更优选20-75wt%的不溶于（a1）的填充剂（a4），各自相对于糊A的总重量，和糊B包含15-85wt%，特别优选15-80wt%，和进一步更优选20-75wt%的不溶于（b1）的填充剂（b4），各自相对于糊B的总重量。 

此外，在根据本发明的试剂盒的所述第二具体改进的上下文中，优选糊A含有5-50wt%范围的量的可溶于（a1）的聚合物（a2），特别优选10-40wt%的范围，和进一步更优选20-30wt%的范围，各自相对于糊A的总重量，和/或糊B包含5-50wt%范围的量的可溶于（b1）的聚合物（b2），特别优选10-40wt%的范围，和进一步更优选20-30wt%的范围，各自相对于糊B的总重量。 

根据本发明，糊和/或包含至少糊A和B的根据本发明的试剂盒的目的是制备骨水泥。 

参照试剂盒，为了该目的，将该至少两种糊A和B相互混合，此时获得了另一种糊，糊C。混合比优选为0.5-1.5重量份的糊A和0.5-1.5重量份的糊B。根据特别优选的实施方案，各自分别相对于糊A和糊B的总重量，糊A的分数为30-70wt%和糊B的分数为30-70wt%。可以使用普通的混合设备实现混合，例如静态混合器或动态混合器。 

在混合试剂盒的糊之后，最终获得的糊C（并且对应于上述根据本发明的糊）在不大于15分钟之前根据ISO 5833是不粘的。 

通过固化而由糊C产生的骨水泥在混合容纳在试剂盒中的糊之后大约6-8分钟达到高强度。 

根据优选的实施方案，糊C和/或根据本发明的试剂盒可以用于机械固定关节假体、覆盖头骨缺陷、填充骨腔、股骨成形术、椎体成形术、后凸成形术、制备间隔物和制备局部抗生素治疗的载体材料。 

在此上下文中，术语“间隔物”应当理解为是指在感染性修复手术中能够暂时用作两步假体置换范畴内的间隔物的植入物。 

用于局部抗生素治疗的载体材料可作为球或类球体或作为豆形体提供。此外，同样可行的是制备棒状或盘状的载体材料，其接纳由根据本发明的糊和/或根据本发明的试剂盒制备的骨水泥。此外，载体材料还可以以类似珠的方式串绕(thread)到可吸收或不可吸收的缝合材料上。 

上述骨水泥的根据本发明的用途从文献中是已知的并且已经在众多场合中进行了描述。 

还通过成形体对达到上述目的做出了贡献，所述成形体可通过糊（所述糊可通过混合根据本发明试剂盒的糊A和糊B获得）的聚合，或通过根据本发明糊的聚合获得。根据本发明范围的成形体可以是任何三维体，特别是上述的“间隔物”。 

本发明将通过以下描述的实施例阐明，但不限制本发明的范围。 

  

示例性实施方案

       通过简单地混合组分制备了实施例A1-8的糊A。然后将由此形成的糊在室温下储存过夜。

  

糊A

CH:       过氧化氢异丙苯 

BH: N,N-双-羟乙基对甲苯胺

DM:       N,N-二甲基对甲苯胺

EG: 二甲基丙烯酸乙二醇酯

MA: 甲基丙烯酰胺

MMA:      甲基丙烯酸甲酯

PL:  线性聚 (甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯) MW < 500,000 g/mol

CA: 碳酸钙 (小于63μm的分子筛级分)

ZrO₂:      二氧化锆

Rod:       2,6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚

       通过简单地混合组分还制备了实施例B1-8的糊B。然后将由此形成的糊随在室温下储存过夜。

  

糊B

SAC:      糖精 

CuOct:   铜（II）-2-乙基己酸盐

MMA:      甲基丙烯酸甲酯

PL:  线性聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯) MW < 500,000 g/mol

HM: 甲基丙烯酸2-羟乙基酯

Rod:       2,6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚

GS: 硫酸庆大霉素 (活性系数AK=621)

将实施例A1-8和B1-8的糊A和B以1:1的重量比相互混合。这制备了糊C，其马上就是不粘的，并且具有与传统的高粘度聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥类似的加工阶段。该加工阶段持续4-6分钟。

由实施例1-8的糊A和B（糊A对糊B的重量比为1:1）制备的混合糊C被用于制备用于用于弯曲强度和弯曲模量测试的尺寸为（75mm×10mm×3.3mm）的条形测试体和用于抗压强度测试的圆柱测试体（直径6mm，高12mm）。然后将测试体在23±1℃下于空气中存储24小时。随后使用Zwick万能测试装置测定测试体的4-点弯曲强度、弯曲模量和抗压强度。 

  

ISO 5833定义了以下参数：至少50MPa的4-点弯曲强度，至少1800MPa的弯曲模量，和至少70MPa的抗压强度。在固化的糊C1-8上的4-点弯曲强度、弯曲模量和抗压强度测试的结果显示满足了ISO 5833的机械稳定性要求。 

此外，使用硫酸钡代替二氧化锆制备糊。所述糊具有与由糊A1-8和B1-8制备的糊C1-8类似的固化行为。 

此外，类似于糊B8制备另外的糊B，不同之处在于每一个添加了1.0g盐酸万古霉素、盐酸克林霉素、达托霉素和盐酸奥替尼啶。在以1:1的重量比将这些糊B与糊A1混合后，混合的糊C显示了与糊A8和糊B8以1：1的重量比的组合相似的固化行为。 

此外，类似于实施例A1制备了糊A，不同之处在于使用叔丁基-过氧化氢、叔戊基-过氧化氢和过氧化二异丙苯代替过氧化氢异丙苯。在以1:1的重量比将这些糊A与糊B1混合后，混合的糊显示了与该糊A1和糊B1的组合相似的行为。 

Claims (32)

1.包含至少一种用于自由基聚合的单体、至少一种可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的聚合物、和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊，其中所述填充剂是包含以下特性i）和ii）的微粒无机钙盐：

i) 至少90wt%的微粒无机钙盐具有如通过分子筛分析测定的小于63μm的粒径；

ii) 在20℃在水中微粒无机钙盐的溶解度小于8.5g/L。

2.根据权利要求1的糊，其中所述填充剂包含特性i）和ii）：

i)  至少90wt%的微粒无机钙盐具有如通过分子筛分析测定的小于20μm的粒径；

ii) 在20℃在水中微粒无机钙盐的溶解度小于5g/L。

3.根据权利要求1或2的糊，其中所述微粒无机钙盐选自碳酸钙、白云石、二水硫酸钙、磷酸α-三钙，磷酸β-三钙、羟基磷灰石、磷酸八钙、无定形磷酸钙、氟磷灰石、氯磷灰石、碳酸磷灰石和这些物质中的至少两种的混合物。

4.根据权利要求3的糊，其中所述微粒无机钙盐选自碳酸钙、白云石、二水硫酸钙、磷酸β-三钙、羟基磷灰石，和这些物质中的至少两种的混合物。

5.根据权利要求4的糊，其中所述微粒无机钙盐是碳酸钙。

6.根据前述权利要求中任意一项的糊，其中相对于所述糊的总重量，所述糊包含0.5-25wt%的所述微粒无机钙盐。

7.根据前述权利要求中任意一项的糊，其中所述用于自由基聚合的单体是甲基丙烯酸酯。

8.根据前述权利要求中任意一项的糊，其中此外所述糊还包含至少一种聚合引发剂、至少一种聚合促进剂，至少一种聚合助促进剂，如果适用，或至少一种聚合引发剂、至少一种聚合促进剂和，如果适用，至少一种聚合助促进剂。

9.根据前述权利要求中任意一项的糊，其中所述可溶性聚合物选自聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丙酯）、聚（甲基丙烯酸异丙酯）、聚（甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯）、聚（苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯）和所述聚合物中的至少两种的混合物。

10.根据前述权利要求中任意一项的糊，其中该糊根据ISO 5833在制备后不大于15分钟是不粘的。

11.包括糊A和糊B的试剂盒，其中：

(a) 糊A包含

(a1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(a2) 至少一种可溶于（a1）的聚合物；和

(a3) 至少一种聚合引发剂；

(b) 糊B包含

(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(b2) 至少一种可溶于（b1）的聚合物；和

(b3) 至少一种聚合促进剂；

且其中糊A和B中的至少一种包含，分别作为组分（a4）或（b4），至少一种分别难熔或不溶于如权利要求1-5中任意一项定义的（a1）和/或（b1）的填充剂。

12.根据权利要求11的试剂盒，其中所述用于自由基聚合的单体（a1）和/或（b1）是甲基丙烯酸酯。

13.根据权利要求11或12的试剂盒，其中所述至少一种聚合引发剂（a3）选自巴比妥酸盐和过氧化物。

14.根据权利要求13的试剂盒，其中所述至少一种聚合引发剂（a3）选自过氧化氢异丙苯、1,1,3,3-四甲基丁基-过氧化氢、叔丁基-过氧化氢、叔戊基-过氧化氢、二-异丙苯-单-过氧化氢，和这些物质中的至少两种的混合物。

15.根据权利要求11-14中任意一项的试剂盒，其中相对于糊A的总重量，糊A包含0.01-10wt%范围的量的至少一种聚合引发剂（a3）。

16.根据权利要求11-15任意一项的试剂盒，其中所述至少一种聚合促进剂（b3）是选自重金属盐和重金属复合物的至少一种重金属化合物。

17.根据权利要求16的试剂盒，其中所述重金属化合物选自氢氧化铜（II）、甲基丙烯酸铜（II）、乙酰丙酮铜（II）、铜（II）-2-乙基-己酸盐、氢氧化钴（II）、钴（II）-2-乙基-己酸盐、碱式碳酸铜（II）、铁（II）-2-乙基-己酸盐、铁（III）-2-乙基-己酸盐，和这些物质中的至少两种的混合物。

18.根据权利要求16或17的试剂盒，其中基于糊B的总重量，糊B包含0.0005-0.5wt%的范围的量的聚合促进剂（b3）。

19.根据权利要求11-15中任意一项的试剂盒，其中所述至少一种聚合促进剂（b3）选自N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺，和这些物质中的至少两种的混合物。

20.根据权利要求19的试剂盒，其中基于糊B的总重量，糊B包含0.1-10wt%的范围的量的聚合促进剂（b3）。

21.根据权利要求11-20中任意一项的试剂盒，其中糊B包含重金属盐与至少一种以下物质的组合作为聚合促进剂（b3）：N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、和1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺。

22.根据权利要求11-21中任意一项的试剂盒，其中糊A包含至少一种聚合助促进剂（a5），其选自N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯和这些物质中的至少两种的混合物。

23.根据权利要求22的试剂盒，其中糊A相对于糊A的总重量0.1-10wt%范围的量的至少一种聚合助促进剂（a5）。

24.根据权利要求11-23中任意一项的试剂盒，其中糊A和糊B包含15-85wt%范围的量的用于自由基聚合的至少一种单体（a1）和/或（b1），各自相对于糊A和/或糊B的总重量。

25.根据权利要求11-24中任意一项的试剂盒，其中分别可溶剂于（a1）和/或（b1）的所述聚合物（a3）和/或（b3）选自聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丙酯）、聚（甲基丙烯酸异丙酯）、聚（甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯）、聚（苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯）和所述聚合物中的至少两种的混合物。

26.根据权利要求11-25中任意一项的试剂盒，其中糊A，相对于糊A的总重量，包含20-70wt%的在权利要求1-5中定义的填充剂（a4），且糊B，相对于糊B的总重量，包含小于5wt%的在权利要求1-5中定义的填充剂（b4）。

27.根据权利要求26的试剂盒，其中糊A，相对于糊A的总重量，包含1-25wt%范围的量的可溶于（a1）的聚合物（a2），且糊B，相对于糊B的总重量，包含25-85wt%范围的量的可溶于（b1）中的聚合物（b2）。

28.根据权利要求11-25中任意一项的试剂盒，其中糊A，相对于糊A的总重量，包含15-85wt%范围的量的在权利要求1-5中定义的填充剂（a4），且糊B，相对于糊B的总重量，包含15-85wt%范围的量的在权利要求1-5中定义的填充剂（b4）。

29.根据权利要求28的试剂盒，其中糊A，相对于糊A的总重量，包含5-50wt%范围的量的可溶于（a1）的聚合物（a2），和/或糊B，相对于糊B的总重量，包含5-50wt%范围的量的可溶于（b1）的聚合物（b2）。

30.根据权利要求11-29中任意一项的试剂盒，其中糊A和/或糊B包含适合量的权利要求1-5中定义的填充剂（a4）和/或（b4），使得通过混合糊A和B制备的糊C包含0.5-25.0wt%范围的量的填充剂。

31.根据权利要求1-10中任意一项的糊或由根据权利要求11-30任意一项的试剂盒制备的糊用于机械固定关节假体、覆盖头骨缺陷、填充骨腔、股骨成形术、椎体成形术、后凸成形术、制备间隔物或制备用于局部抗生素治疗的载体材料的用途。

32.可通过根据权利要求1-10中任意一项的糊或由权利要求11-30定义的试剂盒制备的糊的聚合获得的成形体。