CN102327642A - 糊状骨水泥 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及糊状骨水泥。具体地，本发明提供了一种基于两种糊的套件，其设计来生产具有高的初始稳定性以及因此地低的后固化的骨水泥。所述的套件包含糊A和糊B，由此(a)糊A包含(a1)在水中的pH为5–9的可聚合单体，(a2)不溶于(a1)中的填充剂，和(a3)选自下面的巴比妥酸衍生物：1，5-双取代的巴比妥酸盐、1，3，5-三取代的巴比妥酸盐和1，3，5-四取代的巴比妥酸盐，和(b)糊B包含(b1)在水中的pH是5–9的可聚合单体，(b2)不溶于(b1)的填充剂，(b3)可溶于(b1)的过氧化物，(b4)不溶于(b1)的重金属化合物，并且其选自重金属盐和重金属络合物，这里糊A和B中的至少一种包含卤化物盐。

Description

糊状骨水泥
技术领域
本发明涉及用于生产骨水泥的套件(kit)和所述套件的用途。
背景技术
常规的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)是几十年来已知的，并且是基于Sir Charnley的开创性工作(Charnley，J.：Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur.J.Bone Joint Surg.42(1960)28-30)。PMMA骨水泥的基本结构从那时至今保持不变。PMMA骨水泥的组成为液体单体组分和粉末组分。该单体组分通常包含(i)单体甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化剂(例如N, N-二甲基-对甲苯胺)。该粉末组分包含(i)一种或多种聚合物，其是通过聚合，优选通过悬浮聚合，基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体(例如苯乙烯、丙烯酸甲酯或者类似单体)来制造的，(ii)辐射不透过剂(radio-opaquer)，和(iii)引发剂(例如)过氧化二苯甲酰。混合该粉末组分和单体组分，该粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀，这产生了能够塑性成形的团状物。同时，活化剂N，N-二甲基-对甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，该过氧化物在所述方法中分裂，并且形成自由基。因此形成的自由基触发了甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。随着甲基丙烯酸甲酯聚合的进行，该水泥团状物的粘度升高，直到该水泥团状物凝固和因此固化。
对于医学用户来说，前述PMMA骨水泥的主要缺点是在即将使用该水泥之前，用户需要在混合系统中或者在坩埚中混合该液体单体组分和粉末组分。在该方法中容易发生混合误差，并且不利的影响该水泥的品质。此外，所述组分必须快速混合。在上下文中，重要的是混合全部的水泥粉末和单体组分，而不形成团块，并且防止在混合方法过程中引入空气气泡。不同于手工混合，真空混合系统的使用能够在很大程度上防止在水泥团状物中形成空气气泡。混合系统的例子公开在专利文件US4015945，EP0674888和JP2003181270中。但是，真空混合系统必须使用另外的真空泵，因此是相当昂贵的。此外，取决于所涉及的水泥的类型，在单体组分和粉末组分混合后需要等待某些时间，直到该水泥团状物表干和能够施用为止。因为在混合常规的PMMA骨水泥时会发生大量的多种误差，因此需要适当受过训练的人来进行这项工作。相应的培训是相当昂贵的。此外，液体单体组分和粉末组分的混合会将用户曝露于从该粉末状水泥中释放出来的单体蒸气和粒子。
作为常规的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的一个替代选项，已经在未审德国申请DE102007052116和DE102007050763中描述了糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述的骨水泥是以预混糊的形式提供给用户的，其在存储过程中是稳定的。在糊状双组分水泥的情况中，引发剂和促进剂每个分别溶解到一个水泥糊中。当这两种糊混合时，该促进剂与引发剂反应形成自由基，其引发了所述糊中单体的自由基聚合。这开始了该水泥糊的固化。在糊状单组分体系的情况中，该聚合可以通过引发剂的热分解来触发，该热分解是通过作用于包含在该糊中的铁磁体粒子或者超顺磁粒子上的磁场或者电磁场来进行的。
用于甲基丙烯酸酯单体和其他易于自由基聚合的单体的自由基聚合的引发剂体系长期以来是已知的。
因此，DE69621500公开相组合的过氧化物和金属化合物。在其上下文中使用相组合的枯烯氢过氧化物、金属化合物和硫脲。在EP1479364中提出了一种类似的相组合的硫脲和氢过氧化物。相反，DE19501933公开了氢过氧化物和干燥剂的混合物。在EP1754465中提出了一种令人感兴趣的新的体系，其基于氢过氧化物、酰基硫脲化合物和铜盐。这种类型引发剂体系的优点是它们高的热稳定性。但是，氢过氧化物是刺激性化合物，因此仅仅在有限的程度上适于引发直接与活的骨组织接触的PMMA骨水泥。
与组成为粉末组分和单体液体的常规的PMMA骨水泥一起使用时，过氧化二苯甲酰和N，N-二甲基-对甲苯胺的引发剂体系已经证明了它的一般价值(K.-D.Kühn：Knochenzemente für die Endoprothetik：ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsüblicher PMMA-Zemente。Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York，2001)。在本发明上下文中，过氧化二苯甲酰是作为固体存在于水泥粉末中的，并且N，N-二甲基-对甲苯胺溶解在单体组分中。
但是，我们对使用过氧化二苯甲酰/N，N-二甲基-对甲苯胺引发剂体系的水泥糊的试验证实含有N，N-二甲基-对甲苯胺的糊具有明显的自然聚合的倾向。此外，促进剂N，N-二甲基-对甲苯胺(其已经证明了它在常规的粉末/液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中的价值)由于它的毒性也受到了一些批评。
除了这些氧化还原体系之外，还描述了基于使用巴比妥酸盐的引发剂体系。
DE1495520描述了一种方法，用于聚合乙烯基化合物和聚酯。在所述的方法中，将巴比妥酸衍生物，卤化物离子给体和铜化合物溶解在单体或者单体混合物中。在其上下文中，巴比妥酸衍生物，卤化物离子给体和铜化合物的组合物引发了聚合。同样可行的是加入有机过氧化物或者过氧化氢。我们自己在上下文中的试验表明在不存在大气氧气或者过氧化物时进行引发同样是可行的，这与DE1495520中所进行的假定是相反的，根据DE1495520，需要空气或者过氧化物来触发在铜离子和氯化物离子存在下的通过巴比妥酸盐的聚合。这意味着巴比妥酸盐本身很显然充当了引发剂。
US2003/0195273提出了一种用于牙齿使用的可固化组合物，其不仅包含不饱和单体，而且还包含水、氧化还原引发剂体系和铵盐。该引发剂体系(其基于巴比妥酸盐，并且从DE1495520中是已知的)在本文的上下文中也被提及。
GB2256875中公开了一种基于单体的底漆，该单体可以与水、铜盐、氯化物离子给体和硫代巴比妥酸盐以及巴比妥酸盐混合。这里很显然没有使用氢氧化铜(II)或者碱式碳酸铜。
WO2007/1400440中描述了一种非常令人感兴趣的系统，在其中将巴比妥酸的碱金属盐或者碱土盐(其不溶于非酸性单体中)用于糊中。酸性单体作用于所述的巴比妥酸盐上，通过阳离子交换释放出巴比妥酸盐。因此释放出的巴比妥酸盐在卤化物离子给体的存在下与存在于该糊中的溶解的铜离子反应，因此引发了自由基聚合。
在DE102007050763中描述了一种稍微更复杂的系统。在这种系统中，在一种糊中包含着巴比妥酸盐的碱土金属盐和碱性铜盐。这两种盐不溶于甲基丙烯酸酯单体中。有机弱酸例如2-乙基己酸存在于第二种糊中。此外，氯化物离子给体也存在于该糊中。混合这两种糊，该有机弱酸同时将巴比妥酸盐转化成可溶性酸形式，将铜转化成可溶性铜盐。这些系统的优点(特别是在具有多功能单体的糊的情况中)是该早期扩散和离子交换方法允许提高加工时间，否则该加工时间是非常短的，通常在使用多功能单体时其处于秒的量级。
DE102007050762公开了另外一种生产骨水泥的系统。此处所述的发明基于提供两种糊的方案，每种糊包含甲基丙烯酸酯单体，在其中溶解着能够溶解于其中的聚合物，和在其中悬浮着不能溶解于其中的聚合物。这使得待生产的团状糊表现出高的内聚性，其归因于溶解在其中的聚合物。为了固化该甲基丙烯酸酯单体，所述糊中的一种包含自由基引发剂，例如诸如巴比妥酸衍生物，另一种糊包含促进剂，例如诸如有机铜(II)盐。在这两种糊混合后，引发剂的活化开始了该甲基丙烯酸酯单体的聚合，其包括形成具有高的4-点挠曲强度和高的挠曲模量的骨水泥。
涉及到使用含有不溶于甲基丙烯酸酯单体中的填充剂(例如诸如聚合物粒子)的糊状双组分水泥的试验证实了低的初始稳定性，以及随之而来的明显的表现出后固化的倾向。这种效应归因于包含在该不溶性填充剂中的单体。在该固化方法中，单体聚合主要处于不溶性聚合物粒子之外。随后，残留的单体，以及溶解的引发剂或者溶解的促进剂，从该聚合物粒子中扩散出来，该单体然后进行后固化。试验已经表明该后固化效应主要是由促进剂溶解在其中的糊引起的。为此原因，有利的是如果可能，则提供双组分骨水泥和引发剂二者。但是，这与这样的技术矛盾有关，即，需要促进剂来使得两种引发剂形成自由基，但是另一方面在水泥糊存储的同时必须不能过早的触发聚合。
发明内容
本发明所以基于这样的目标，其提供了一种基于两种糊的套件，其设计来生产具有高的初始稳定性以及因此地低的后固化的骨水泥。
所述的目标是通过这样的套件来实现的，其包含糊A和糊B，由此
(a)糊A包含：
        (a1)可聚合单体，该单体在水中的pH是5–9；
        (a2)不溶于(a1)的填充剂；和
        (a3)选自下面的巴比妥酸衍生物：1,5-双取代的巴比妥酸盐、1,3,5-三取代的巴比妥酸盐和1,3,5-四取代的巴比妥酸盐，和
(b)糊B包含：
        (b1)可聚合单体，该单体在水中的pH是5–9；
        (b2)不溶于(b1)的填充剂；
        (b3)可溶于(b1)的过氧化物；
        (b4)不溶于(b1)的重金属化合物，并且其选自重金属盐和重金属络合物，
这里糊A和B中的至少一种包含卤化物盐。
具体实施方式
本发明基于这样的想法来在一种糊中使用溶解在甲基丙烯酸酯单体中的过氧化物类型引发剂，和另外，在所述的糊中悬浮碱性重金属盐，该盐不溶于所述的甲基丙烯酸酯单体中。很显然令人惊讶的是悬浮于甲基丙烯酸酯单体中的不溶性重金属盐例如氢氧化铜(II)不会分解溶解在甲基丙烯酸酯单体中的过氧化物。因此，在所述的糊中不存在自发的聚合。本发明进一步基于这样的想法来使用第二种糊，其包含可溶于甲基丙烯酸甲酯中的巴比妥酸盐。混合这两种糊，该可溶性巴比妥酸盐因为它的酸性而与碱性重金属盐反应。已经令人惊讶的发现这允许在可溶性卤化物离子给体的存在下引发该聚合反应。该巴比妥酸盐对于碱性重金属盐的作用很显然将该重金属离子转化成可溶性盐，通过该可溶性盐对于巴比妥酸和过氧化物的作用，由其来引发甲基丙烯酸酯单体的聚合。在本文的上下文中，不再需要使用芳族胺作为促进剂。
因此，该套件用于生产骨水泥的糊状组分每种包含引发剂(巴比妥酸衍生物和/或过氧化物)，并且这些糊状组分中的至少一种包含促进剂(不溶性重金属化合物)。令人惊讶的，在两种糊的目标混合之前，这里没有不期望的过早的聚合。这克服了这样的技术矛盾，即，一方面，需要促进剂来使得两种引发剂形成自由基，但是另一方面在水泥糊存储的同时必须不能过早的触发聚合。使用本发明的引发剂体系，并且在每个套件组分中提供聚合引发剂使得骨水泥能够获得高的初始稳定性，并且防止了骨水泥明显的后固化。
根据本发明，套件应当被理解为是一种系统，其由至少两种组分制成。虽然在下面提到的是两种组分，但是该套件也可以根据需要包含大于两种组分，例如三种、四种、五种或者大于五种的组分。单个组分优选是彼此单独包装的，以使得一种套件组分的成分不与另一种套件组分的成分接触。因此，例如可行的是将该套件组分彼此单独的包装，并且将它们一起存储到储存器容器中。
根据本发明，该套件包含至少一种糊A和一种糊B。
糊A包含至少一种可聚合单体(a1)，该单体在水中的pH是5–9。
优选的，该可聚合单体(a1)在25℃的温度和1013 hPa的压力时是液体。
该可聚合单体(a1)优选是甲基丙烯酸酯。优选该甲基丙烯酸酯(a1)是单官能甲基丙烯酸酯。所述的单官能甲基丙烯酸酯优选是疏水性的。使用疏水性的单官能甲基丙烯酸酯(a1)允许随后由于吸水而增大该骨水泥的体积，并因此防止损害骨头。根据一种优选的实施方案，如果该单官能甲基丙烯酸酯除了酯基团之外不包含另外的极性基团，则它是疏水性的。该单官能疏水性的甲基丙烯酸酯优选不含羧基，羟基，酰胺基团，磺酸基团，硫酸盐基团，磷酸盐基团或者膦酸盐基团。
该酯优选是烷基酯。根据本发明，环烷基酯也包括在烷基酯中。根据一种优选的实施方案，该烷基酯是甲基丙烯酸和醇的酯，所述的醇包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，甚至更优选1-6个碳原子，和特别优选1-4个碳原子。该醇可以是取代的或者非取代的，优选是非取代的。此外，该醇可以是饱和的或者不饱和的，优选是饱和的。
根据一种特别优选的实施方案，该可聚合单体(a1)是甲基丙烯酸甲基酯和甲基丙烯酸乙基酯。
根据另外一种特别优选的实施方案，该可聚合单体(a1)不是双酚A来源的甲基丙烯酸酯。
本发明所用的可聚合单体(a1)优选的摩尔量小于1000g/mol。这还包含可聚合单体，其是单体混合物的组分，由此该单体混合物的至少一种可聚合单体具有摩尔量小于1000g/mol的规定结构。
该可聚合单体(a1)的特征在于该可聚合单体(a1)的水溶液的pH是5-9，优选是5.5–8.5，甚至更优选是6-8，和特别优选是6.5–7.5。
糊A优选包含15-85重量%，更优选20-70重量%，甚至更优选25-60重量%，和特别优选25-50重量%的至少一种可聚合单体(a1)，相对于糊A中所包含的组分的总重量。因此，糊A可以包含一种或多种结构不同的可聚合单体(a1)。
此外，糊A包含至少一种不溶于(a1)的填充剂(a2)。
填充剂(a2)在室温是固体物质，其能够提高由糊A中所包含的其他组分所构成的混合物的粘度。该填充剂(a2)应当是生物相容的。
根据一种优选的实施方案，填充剂(a2)选自聚合物，无机盐，无机氧化物，金属和金属合金。
填充剂(a2)优选是微粒。根据一种特别优选的实施方案，填充剂(a2)的平均粒度是10nm–100μm，特别优选是100nm–10μm。该平均粒度在此应当理解为表示能够应用于至少90%的粒子的尺寸范围。
在本发明的范围中，术语聚合物应当包括均聚物和共聚物二者。
该用作填充剂的聚合物优选是平均(重量)摩尔量为至少150000g/mol的聚合物。该摩尔量规格指的是通过粘度测量法所测量的摩尔量。该聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或者共聚物。根据一种特别优选的实施方案，该至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸甲基酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸乙基酯(PMAE)，聚甲基丙烯酸丙基酯(PMAP)，聚甲基丙烯酸异丙基酯，聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)，和聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。但是，该聚合物也可以选自聚乙烯，聚丙烯或者聚丁二烯。此外，该糊可以是交联的或者非交联的。
能够用作填充剂(a2)的无机盐可以是这样的盐，其能够溶于或者不溶于可聚合单体中。优选该无机盐是选自元素周期表第二主族的元素的盐。根据一种优选的实施方案，该无机盐是钙、锶或者钡盐。根据一种特别优选的实施方案，该无机盐是硫酸钙，硫酸钡或者碳酸钙。
能够用作填充剂(a2)的无机氧化物可以优选是金属氧化物。根据一种优选的实施方案，该无机氧化物是过渡金属氧化物。根据一种特别优选的实施方案，该无机氧化物是二氧化钛或者二氧化锆。
能够用作填充剂(a2)的金属可以例如是过渡金属。根据一种优选的实施方案，该金属是钽或者钨。
能够用作填充剂(a2)的金属合金是至少两种金属的合金。优选该合金包含至少一种过渡金属。根据一种特别优选的实施方案，该合金至少包含钽或者钨。该合金还可以是钽和钨的合金。
填充剂(a2)不溶于pH5–9的可聚合单体(a1)中。根据本发明，如果在25℃的温度填充剂(a2)在可聚合单体(a1)中的溶度小于50g/l，优选小于25g/l，更优选小于10g/l，甚至更优选小于5g/l时，则填充剂(a2)不溶于pH5–9的可聚合单体(a1)中。
该至少一种填充剂(a2)的分数优选小于85重量%，更优选小于80重量%，和甚至更优选小于75重量%，相对于糊A中所包含的组分的总重量。糊A优选包含15-85重量%，更优选15-80重量%，和甚至更优选20-75重量%的至少一种填充剂(a2)，相对于糊A中所包含的组分的总重量。
此外，糊A包含至少一种巴比妥酸衍生物(a3)。所述的巴比妥酸衍生物(a3)选自1,5-双取代的巴比妥酸盐、1,3,5-三取代的巴比妥酸盐和1,3,5-四取代的巴比妥酸盐。
根据一种优选的实施方案，巴比妥酸衍生物(a3)可溶于可聚合单体(a1)中。如果至少1g/l，优选至少3g/l，甚至更优选至少5g/l，和特别优选至少10g/l的巴比妥酸衍生物(a3)能够溶解在25℃温度的可聚合单体(a1)中，则该巴比妥酸衍生物(a3)可溶于可聚合单体(a1)中。
这里对于巴比妥酸上的取代基的类型没有限制。该取代基可以例如是脂肪族或者芳族取代基。在本文上下文中，烷基，环烷基，烯丙基或者芳基取代基可以是优选的。该取代基还可以包括杂原子。具体的，该取代基可以是硫醇取代基。因此，1,5-双取代的硫代巴比妥酸盐或者1,3,5-三取代的硫代巴比妥酸盐可以是优选的。
根据一种优选的实施方案，该取代基每个的长度是1-10个碳原子，更优选的长度是1-8个碳原子，和特别优选的长度是2-7个碳原子。
根据本发明，优选的巴比妥酸盐在位置1和位置5的每个上具有一个取代基，在位置1，3和5的每个上具有一个取代基或者在位置1和3的每个上具有一个取代基和在位置5上具有两个取代基。
根据另外一种优选的实施方案，该巴比妥酸衍生物是1,5-双取代的巴比妥酸盐或者1,3,5-三取代的巴比妥酸盐。还可以使用1,3,5-四取代的巴比妥酸盐，虽然它们能够穿过血-脑屏障，并因此具有药学活性。
根据一种特别优选的实施方案，该巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。
至少一种巴比妥酸衍生物(a3)占糊A的分数优选是0.1-10重量%，更优选0.5-8重量%，和甚至更优选1-5重量%，相对于糊A所包含的组分的总重量。
糊A优选基本上没有重金属化合物。在本文的上下文中，术语重金属化合物应当表示在20℃的温度密度为至少3.5，优选至少5的金属。重金属化合物占糊A的分数优选小于50ppm，更优选小于25ppm，甚至更优选小于10ppm，和特别优选小于5ppm。
糊B包含至少一种可聚合单体(b1)，该单体在水中的pH是5–9。
优选该可聚合单体(b1)在25℃的温度和1013 hPa的压力时是液体。
可聚合单体(b1)优选是甲基丙烯酸酯。优选该甲基丙烯酸酯(b1)是单官能甲基丙烯酸酯。所述的单官能甲基丙烯酸酯优选是疏水性的。使用疏水性的单官能甲基丙烯酸酯(b1)允许随后由于吸水而增大该骨水泥的体积，并因此防止损害骨头。根据一种优选的实施方案，如果该单官能甲基丙烯酸酯除了酯基团之外不包含另外的极性基团，则它是疏水性的。该单官能疏水性的甲基丙烯酸酯优选不含羧基，羟基，酰胺基团，磺酸基团，硫酸盐基团，磷酸盐基团或者膦酸盐基团。
该酯优选是烷基酯。根据本发明，环烷基酯也包括在烷基酯中。根据一种优选的实施方案，该烷基酯是甲基丙烯酸和醇的酯，所述的醇包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，甚至更优选1-6个碳原子，和特别优选1-4个碳原子。该醇可以是取代的或者非取代的，优选是非取代的。此外，该醇可以是饱和的或者不饱和的，优选是饱和的。
根据一种特别优选的实施方案，该可聚合单体(a1)是甲基丙烯酸甲基酯和甲基丙烯酸乙基酯。
根据另外一种特别优选的实施方案，该可聚合单体(a1)不是双酚A来源的甲基丙烯酸酯。
本发明所用的可聚合单体(b1)优选的摩尔量小于1000g/mol。这还包含可聚合单体，其是单体混合物的组分，由此该单体混合物的至少一种可聚合单体具有摩尔量小于1000g/mol的规定结构。
该可聚合单体(b1)的特征在于该可聚合单体(b1)的水溶液的pH是5-9，优选是5.5–8.5，甚至更优选是6-8，和特别优选是6.5–7.5。
糊B优选包含15-85重量%，更优选20-70重量%，甚至更优选25-60重量%，和特别优选25-50重量%的至少一种可聚合单体(b1)，相对于糊B中所包含的组分的总重量。因此，糊B可以包含一种或多种结构不同的可聚合单体(b1)。
此外，糊B包含至少一种不溶于(b1)的填充剂(b2)。
填充剂(b2)在室温是固体物质，其能够提高由糊B中所包含的其他组分所构成的混合物的粘度。该填充剂(b2)应当是生物相容的。
根据一种优选的实施方案，填充剂(b2)选自聚合物，无机盐，无机氧化物，金属和金属合金。
填充剂(b2)优选是微粒。根据一种特别优选的实施方案，填充剂(b2)的平均粒度是10nm–100μm，特别优选是100nm–10μm。该平均粒度在此应当理解为表示能够应用于至少90%的粒子的尺寸范围。
在本发明的范围中，术语聚合物应当包括均聚物和共聚物二者。
该用作填充剂的聚合物优选是平均(重量)摩尔量为至少150000g/mol的聚合物。该聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或者共聚物。根据一种特别优选的实施方案，该至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸甲基酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸乙基酯(PMAE)，聚甲基丙烯酸丙基酯(PMAP)，聚甲基丙烯酸异丙基酯，聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)，和聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。但是，该聚合物也可以选自聚乙烯，聚丙烯或者聚丁二烯。此外，该糊可以是交联的或者非交联的。
能够用作填充剂(b2)的无机盐可以是这样的盐，其能够溶于或者不溶于可聚合单体中。优选该无机盐是选自元素周期表第二主族的元素的盐。根据一种优选的实施方案，该无机盐是钙、锶或者钡盐。根据一种特别优选的实施方案，该无机盐是硫酸钙，硫酸钡或者碳酸钙。
能够用作填充剂(b2)的无机氧化物可以优选是金属氧化物。根据一种优选的实施方案，该无机氧化物是过渡金属氧化物。根据一种特别优选的实施方案，该无机氧化物是二氧化钛或者二氧化锆。
能够用作填充剂(b2)的金属可以例如是过渡金属。根据一种优选的实施方案，该金属是钽或者钨。
能够用作填充剂(b2)的金属合金是至少两种金属的合金。优选该合金包含至少一种过渡金属。根据一种特别优选的实施方案，该合金至少包含钽或者钨。该合金还可以是钽和钨的合金。
填充剂(b2)不溶于pH5–9的可聚合单体(b1)中。如果在25℃的温度填充剂(b2)在可聚合单体(b1)中的溶度小于50g/l，优选小于25g/l，更优选小于10g/l，甚至更优选小于5g/l时，则填充剂(b2)不溶于pH5–9的可聚合单体(b1)中。
该至少一种填充剂(b2)占糊B的分数优选小于85重量%，更优选小于80重量%，和甚至更优选小于75重量%，相对于糊B中所包含的组分的总重量。糊B优选包含15-85重量%，更优选15-80重量%，和甚至更优选20-75重量%的至少一种填充剂(b2)，相对于糊B中所包含的组分的总重量。
此外，糊B包含至少一种可溶于可聚合单体(b1)中的过氧化物(b3)。
根据本发明，过氧化物(b3)被理解为表示包含至少一种过氧化基团(-O-O-)的化合物。
该过氧化物(b3)优选不包含游离酸基团。
过氧化物(b3)可以是无机过氧化物，例如诸如毒物学上可接受的氢过氧化物，或者有机过氧化物。
根据本发明，如果在25℃的温度至少1g/l，优选至少3g/l，甚至更优选至少5g/l，和特别优选至少10g/l的过氧化物(b3)溶解在可聚合单体(b1)中，则该过氧化物(b3)可溶于可聚合单体(b1)中。
根据一种特别优选的实施方案，该过氧化物(b3)选自过氧化二苯甲酰和过氧化二月桂酰。
糊B优选包含0.01-12重量%，优选0.03-10重量%，更优选0.05-8重量%，和甚至更优选0.1-5重量%的至少一种过氧化物(b3)，相对于糊B中所包含的组分的总重量。
此外，糊B包含至少一种重金属化合物(b4)，其不溶于(b1)中，并且选自重金属盐和重金属络合物。
根据本发明，重金属化合物应当理解为表示在20℃的温度密度至少是3.5，优选至少5的金属。
根据一种优选的实施方案，不溶于(b1)的重金属化合物(b4)是碱性重金属化合物。碱性重金属化合物应当理解为表示这样的重金属化合物，其当溶解或者悬浮于水中时，pH是至少6.5，优选至少7，和甚至更优选至少7.5。
根据一种特别优选的实施方案，该重金属化合物是这样的金属的化合物，该金属能够改变它们的氧化态。
铜(II)，铁(II)，铁(III)，锰(II)，锰(III)，钴(II)和钴(III)化合物是本发明优选的。
本发明的重金属化合物能够在巴比妥酸衍生物(a3)存在下转化成为能够溶于可聚合单体(a1)和/或(a2)中的形式。
根据本发明，该重金属化合物是重金属盐或者重金属络合物。
该重金属盐优选是重金属的卤化物，氢氧化物，碳酸盐或者碳酸化盐。铜(II)，铁(II)，铁(III)，锰(II)，锰(III)，钴(II)和钴(III)盐是优选的重金属盐。
根据一种实施方案，该重金属盐选自氢氧化铜，氢氧化钴(II)和碱式碳酸铜。
根据一种特别优选的实施方案，不溶于(b1)的重金属化合物(b4)是卤化物盐。根据所述的实施方案，在糊A和B的至少一种中存在着卤化物盐的需求是通过不溶性重金属化合物的卤化物盐来满足的。所以，根据本发明，卤化物盐可以是不溶于(b1)的重金属化合物和糊B的卤化物盐(其是卤化物离子给体)二者。所以，包含在糊B 中的卤化物盐与不溶于(b1)的重金属化合物(b4)可以是相同的化合物。
该卤化物盐优选可以选自重金属氯化物和溴化物。根据一种特别优选的实施方案，该卤化物盐是选自下面的化合物：氯化铜(II)，氯化锰(II)，氯化铁(II)，氯化铁(III)，氯化钴(II)和氯化钴(III)。
重金属化合物(b4)占糊B的分数优选是0.0005-0.5重量%，更优选0.001-0.05重量%，和特别优选0.001-0.01重量%，相对于糊B的总重量。
此外，至少一种卤化物离子给体存在于糊A和B中任一中。
根据一种实施方案，该卤化物离子给体是卤化物盐。该卤化物盐可以例如是无机卤化物盐或者有机卤化物盐。在这些情况中，该卤化物盐优选是氯或者溴盐。
根据一种特别优选的实施方案，该卤化物盐是卤化物的季铵盐。该季铵盐可以优选是季烷基，芳基，芳基二烷基，二芳基烷基或者环烷基二烷基铵盐。例如三辛基甲基氯化铵是优选的卤化物盐。
根据另外一种特别优选的实施方案，该卤化物盐还可以是氢卤化物，优选氢氯化物或者氢溴化物。在本文上下文中，该卤化物盐优选可以是叔铵化合物的氢卤化物。
根据仍然另外一种优选的实施方案，该卤化物盐可以是卤化物，具有金属阳离子或者金属氧化物阳离子。可能的金属阳离子例如是锂(Li+)，锌(Zn2+)和锆(Zr4+)阳离子。氧化锆阳离子ZrO2+例如可以是一种优选的金属氧化物阳离子。优选该具有金属阳离子或者金属氧化物阳离子的卤化物盐是选自下面的卤化物盐：氯化锂(LiCl)，二氯化锌(ZnCl2)和氧二氯化锆(ZrOCl2)。
此外，根据另外一种优选的实施方案，该卤化物离子给体在糊中所存在的可聚合单体(a1)和/或(b1)中(卤化物离子给体也存在于该单体中)的溶解度至少是10g/l，更优选至少25g/l，甚至更优选至少50g/l，和甚至更优选至少100g/l。
根据一种特别优选的实施方案，可行的是该卤化物盐包含在糊B中，并且与不溶于(b1)的重金属化合物(b4)相同。所以，包含在糊B中的该卤化物盐和不溶于(b1)中的重金属化合物(b4)可以是相同的化合物。根据所述的实施方案，优选的是该卤化物盐可以选自重金属氯化物和溴化物。根据一种特别优选的实施方案，该卤化物盐是选自下面的化合物：氯化铜(II)，氯化锰(II)，氯化铁(II)，氯化铁(III)，氯化钴(II)和氯化钴(III)。
该卤化物离子给体占各自的糊的分数优选是0.005-10重量%，更优选是0.001-8重量%，甚至更优选是0.01-5重量%，和特别优选是0.3-3重量%，相对于含有该卤化物离子给体的糊的总重量。
如果充当卤化物离子给体的至少一种化合物与不溶于(b1)的至少一种重金属化合物(b4)是相同的卤化物盐，则优选的是所述的卤化物盐占糊B的分数是0.005-10重量%，更优选0.001-8重量%，甚至更优选0.01-5重量%，和特别优选0.001-0.01重量%，相对于糊B的重量。
此外，本发明套件的糊可以包含另外的组分。
例如，至少一种所述的糊可以包含至少一种粘附促进剂。所述的粘附促进剂有利于弥补骨水泥的粘附。甲基丙烯酰胺例如被证明是一种合适的粘附促进剂。
此外，至少一种所述的糊可以包含至少一种交联剂。所述的交联剂优选是双官能或者三官能化合物。根据本发明，该交联剂的目的是交联在骨水泥固化过程中聚合的单体。根据一种优选的实施方案，该交联剂包含至少两个(甲基)丙烯酸酯基团。特别优选的是选自下面的交联剂：二甲基丙烯酸乙二醇酯，二甲基丙烯酸丁二醇酯(例如丁-1,4-二醇-二甲基丙烯酸酯)，和六亚甲基二甲基丙烯酸酯(例如己-1,6-二醇-二甲基丙烯酸酯)。
此外，至少一种所述的糊还可以包含至少一种辐射不透过剂。该辐射不透过剂优选是选自金属氧化物(例如诸如氧化锆)，硫酸钡，毒物学可接受的重金属粒子(例如诸如钽)，铁氧体和磁铁矿(可能是超磁体)。所述的辐射不透过剂优选的平均粒径是10nm-500μm。另外，有利的是可以使用可溶于可聚合单体的辐射不透过化合物。这样的化合物的例子是3，5-双(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸酯。同样可行的是将钆化合物例如螯合钆与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的酯进行整合，作为造影剂用于至少一种糊的磁共振成像中。
根据一种优选的实施方案，至少一种所述的糊，但是优选两种糊都包含至少一种聚合物，该聚合物能够溶于所述的糊所包含的可聚合单体中。根据本发明，如果至少10g/l，优选至少25g/l，更优选至少50g/l，和特别优选至少100g/l的该聚合物溶解在所述的可聚合单体中，则能够溶于所述的糊所包含的可聚合单体中所述的聚合物还包含可溶性聚合物。能够溶于该可聚合单体中的聚合物可以是均聚物或者共聚物。所述的聚合物优选是平均(重量)摩尔量是至少150000g/mol的聚合物。该聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或者共聚物。根据一种特别优选的实施方案，该至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸甲基酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸乙基酯(PMAE)，聚甲基丙烯酸丙基酯(PMAP)，聚甲基丙烯酸异丙基酯，聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)，和聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。能够溶于可聚合单体的聚合物占包含该聚合物的糊的分数优选是5-50重量%，更优选10-40重量%，和特别优选20-30重量%。
此外，至少一种所述的糊可以包含至少一种稳定剂。该稳定剂应当适于防止该糊中所包含的单体的自然聚合。此外，该稳定剂不应当发生与糊中所包含的其他组分的干扰性相互作用。所述类型的稳定剂是本领域已知的。根据一种优选的实施方案，该稳定剂是2,6-二-叔丁基-4-甲基酚和/或2,6-二-叔丁基-酚。
此外，至少一种所述的糊可以包含至少一种药物物质。根据一种特别优选的实施方案，糊A包含所述的药物物质。但是，该药物物质也可以同时包含在或者仅仅包含在糊B中，限定它相对于糊B所含的组分表现出足够的稳定性。该至少一种药物物质可以以溶解或者悬浮的形式包含在糊A和/或糊B中。
该药物物质优选可以选自抗生素，消炎剂，类固醇，荷尔蒙，生长因子，双膦酸盐，细胞生长抑制剂和基因载体。根据一种特别优选的实施方案，该至少一种药物物质是抗生素。
该至少一种抗生素优选是选自氨基配糖抗生素，糖肽抗生素，林可酰胺类(lincosamide)抗生素，旋转酶抑制剂，碳青霉烯类药物(carbapenemes)，环脂肽，甘氨酰四环素类，噁唑烷酮和多肽抗生素。
根据一种特别优选的实施方案，该至少一种抗生素选自庆大霉素，托普霉素，氨基羟丁基卡那霉素A，万古霉素，替考拉宁(teicoplanin)，达巴万星(dalbavancin)，氯林肯霉素(lincosamine)，氯林可霉素，莫西沙星(moxifloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，环丙沙星(ciprofloxacin)，多尼培南(doripenem)，美罗培南(meropenem)，替加环素(tigecycline)，利奈唑胺(linezolide)，eperezolide，雷莫拉宁(ramoplanin)，灭滴灵，替硝唑(tinidazole)，奥硝唑(omidazole)和黏菌素，以及其盐和酯。
因此，该至少一种抗生素可以选自硫酸庆大霉素，盐酸庆大霉素，硫酸氨基羟丁基卡那霉素A，盐酸氨基羟丁基卡那霉素A，硫酸托普霉素，盐酸托普霉素，盐酸氯林可霉素，盐酸氯林肯霉素和莫西沙星。
该至少一种消炎剂优选是选自非类固醇消炎剂和肾上腺皮质激素。根据一种特别优选的实施方案，该至少一种消炎剂选自乙酰基水杨酸，布洛芬，双氯芬酸，酮洛芬，地塞米松，强的松，氢化可的松，氢化可的松乙酸盐和氟替卡松(fluticasone)。
该至少一种荷尔蒙优选是选自血清素，生长激素，睾丸激素和雌激素。
该至少一种生长因子优选是选自纤维原细胞生长因子(FGF)，转变生长因子(TGF)，血小板来源的生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，胰岛素状生长因子(IGF)，肝细胞生长因子(HGF)，成骨蛋白质(BMP)，白细胞素-1B，白细胞素8和神经生长因子。
该至少一种细胞生长抑制剂优选是选自烷基化剂，铂类似物，插入试剂，有丝分裂抑制剂，紫杉烷类，topoitheserase抑制剂和抗代谢物。
该至少一种双膦酸盐优选是选自唑来磷酸(zoledronate)和阿仑唑奈(aledronate)。
此外，至少一种所述的糊可以包含至少一种着色剂。特别优选的是该着色剂是食品着色剂。根据一种特别优选的实施方案，该着色剂选自E101，E104，E132，E141(叶绿酸)，E142，核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还应当包括有色清漆，例如诸如绿色清漆，E104和E132混合物的铝盐。
根据一种特别优选的实施方案，糊A包含至少20重量%的可聚合单体(a1)，至少20重量%的不溶性填充剂(a2)，至少0.1重量%的巴比妥酸衍生物(a3)，和至少0.05重量%的卤化物离子给体，糊B包含至少20重量%的可聚合单体(b1)，至少20重量%的不溶性填充剂(b2)，至少0.01重量%的可溶性过氧化物(b3)，至少0.01重量%的重金属化合物(b4)和至少0.05重量%的卤化物离子给体。
根据另外一种特别优选的实施方案，糊A包含15-85重量%的可聚合单体(a1)，15-85重量%的不溶性填充剂(a2)，0.1-10重量%的巴比妥酸衍生物(a3)和0.05-10重量%的卤化物离子给体，糊B包含15-85重量%的可聚合单体(b1)，15-85重量%的不溶性填充剂(b2)，0.01-12重量%的可溶性过氧化物(b3)，0.001-0.05重量%的重金属化合物(b4)和0.05-10重量%的卤化物离子给体。
根据本发明，含有至少糊A和B的套件的目的是生产骨水泥。
为此目的，将至少两种糊A和B彼此混合，通过其来获得另外一种糊：糊C。
混合比优选是0.5–1.5重量份的糊A和0.5–1.5重量份的糊B。根据一种特别优选的实施方案，糊A的分数是30–70重量%，糊B的分数是30–70重量%，相对于糊A和B的总重量。
该混合方法可以包括普通的混合装置，例如静态混合器或者动态混合器。
该混合方法可以在真空中进行。但是，使用本发明的引发剂体系还允许没有真空时混合糊A和B，而不会对骨水泥性能产生不利影响。
在混合所述套件的糊之后最终所获得的糊C是根据ISO5833标准消粘(tack-free)的，并且可以立刻进行加工。
在套件所包含的糊混合后大约6-8分钟后，由糊C固化所产生的骨水泥达到了高的强度。
根据一种优选的实施方案，本发明的套件可以用于关节内假体(articular endoprostheses)的机械固定，用于覆盖头骨缺陷，用于填充骨腔，用于大腿骨矫正术，用于脊椎矫正术，用于脊柱后凸矫正术，用于制造间隔体，和用于生产局部抗生素疗法所用的载体材料。
在本文上下文中，术语“间隔体”应当理解为表示这样的插入物，其能够临时用于除腐手术中的假体修补术的两步交换的空间中。
用于局部抗生素疗法的载体材料可以作为球体或者球状体或者作为豆形体来提供。此外，同样可行的是生产棒形或者圆盘形载体材料，其包含由本发明的套件制成的骨水泥。此外，该载体材料还可以以珠状方式线绕到可吸收或者不可吸收的缝合材料上。
上述本发明的骨水泥的用途从文献中是已知的，并且已经在众多的场合中进行了描述。
根据本发明，该套件用于上述用途，在其中优选将该套件所包含糊的彼此混合，来产生一种糊，其然后仅仅以类似于现有技术已知的糊那样用于上述用途。
本发明应当通过下述实施例来说明，但是并非限制本发明的范围。
实施例：
实施例中提供了用于生产骨水泥的不同的套件，并且用于生产骨水泥，比较了因此所获得的骨水泥的性能。
实施例1涉及一种本发明的套件，其含有两种糊：A和B。
实施例2涉及一种本发明的套件，其含有两种糊：A和B，另外还含有作为抗生素的硫酸庆大霉素。
参考例1涉及一种从DE102007050762 B3中已知的套件，其包含两种糊：A和B。
参考例2涉及一种市售套件Palacos? R，其含有液体组分(该组分包含待聚合的单体)和固体组分(该组分包含作为填充剂的聚合物)。
参考例3涉及一种市售套件Palacos? R+G，其含有液体组分(该组分包含待聚合的单体)和固体组分(该组分包含作为填充剂的聚合物)。Palacos? R+G不同于Palacos? R之处在于它还另外包含抗生素硫酸庆大霉素。
a)提供套件：
为了提供实施例1和2和参考例1的套件，通过彻底混合各自的组分(如表1所示)来分别生产糊A和B。参考例2(Palacos? R；批号7034)和3(Palacos? R+G；批号7047)的套件是市售来源的。
表1：实施例1和2和参考例1的套件所包含的糊的组成。
Figure 607754DEST_PATH_IMAGE001
b)使用套件生产骨水泥
在实施例1和2和参考例1中，将各自套件的糊A和B以1：1的混合比彼此彻底混合。因此所获得的混合物然后引入到高度3.3mm的矩形模具中，并置于其中直到完全固化。使用真空混合装置将参考例2和3各自的套件的固体组分和液体组分强力混合。因此所获得的混合物然后引入到高度3.3mm的矩形模具中，并置于其中直到完全固化。
c)因此获得的骨水泥的性能
对于4-点挠曲强度测试和挠曲模量测试来说，从完全固化后的水泥板上锯下长度75mm和宽度10mm的条。
在将该测试体曝露于23℃的空气存储24小时之后，使用Zwick Universal测试设备来进行4-点挠曲强度测试和挠曲模量测试。
生产高度12mm和直径6mm的圆柱测试体，用于测试耐压强度。这种测量还在将该测试体在23℃存储24小时之后，使用Zwick Universal测试设备来进行。
这些测试的结果表示在表2中。
表2：在曝露于空气存储24 h之后，在该骨水泥上的4-点挠曲强度和挠曲模量测试的结果。
水泥 4-点挠曲强度 挠曲模量[MPa]
实施例1 70.5±1.7 2730±17
实施例2 57.5±2.8 2350±66
参考例1 47.0±1.5 1809 ±81
参考例2 68.6 ±0.7 2925±50
参考例3 69.0±1.3 2945±52
另外，将一些测试体在它们刚刚生产之后，在37℃的水中存储48小时。随后，如上所述来测量了4-点挠曲强度和挠曲模量。这些测试的结果表示在表3中。
表3：在存储中水中48h之后，在该骨水泥上的4-点挠曲强度和挠曲模量测试的结果。
水泥 4-点挠曲强度 挠曲模量[MPa]
实施例1 79.6 ±5.2 3035±74
实施例2 69.4 ±3.4 2726 ±58
参考例1 68.6 ±1.8 2577 ±94
参考例2 74.0±1.3 2882 ±46
参考例3 66.5±1.4 2774 ±39
从表2中很显然，与现有技术中已知的骨水泥(其同样也基于使用两种糊(参考例1))相比，实施例1和2的骨水泥(其是使用本发明的套件生产的)在24h的存储之后表现出明显更高的4-点挠曲强度和明确更高的挠曲模量。这证实了本发明的糊体系具有明显提高的初始稳定性。具体的，实施例1和2的骨水泥(其是使用本发明的套件生产的)在24h存储后表现出与包含固体组分和液体组分的常规套件的这些相当的4-点挠曲强度和挠曲模量值，但是不具有与后者的体系有关的主要缺点(例如昂贵的真空混合系统，有毒的单体蒸气)。
表3表明在存储于水中的过程中(其基本上模拟了运输环境)，在现有技术已知的系统(根据参考例1)中，所获得的骨水泥的稳定性以一种不利的方式明显增大，这不同于本发明的系统和包含固体组分和液体组分的已知的系统。
表4表明了在曝露于空气24h存储后的4-点挠曲强度和挠曲模量值与在水中存储48h后的4-点挠曲强度和挠曲模量值之间的关系(初始4-点挠曲强度和初始挠曲模量)。
表4：在实施例1和2和参考例1中所获得的骨水泥的初始4-点挠曲强度和初始挠曲模量。
水泥 初始4-点挠曲强度 [MPa] 初始挠曲模量 [MPa]
实施例1 88.6% 90.0%
实施例2 82.9% 86.2%
参考例1 68.5% 66.4%
表4表明与现有技术已知的骨水泥相比，用本发明的套件所生产的骨水泥以一种有利的方式明显更早的确立了4-点挠曲强度和挠曲模量。

Claims (10)

1.一种套件，其包含糊A和糊B，由此
(a)糊A包含：
       (a1)可聚合单体，该单体在水中的pH是5–9；
       (a2)不溶于(a1)的填充剂；和
       (a3)选自下面的巴比妥酸衍生物：1,5-双取代的巴比妥酸盐、1,3,5-三取代的巴比妥酸盐和1,3,5-四取代的巴比妥酸盐，和
(b)糊B包含：
       (b1)可聚合单体，该单体在水中的pH是5–9；
       (b2)不溶于(b1)的填充剂；
       (b3)可溶于(b1)的过氧化物；
       (b4)不溶于(b1)的重金属化合物，并且其选自重金属盐和重金属络合物，
其中糊A和B中的至少一种包含卤化物盐。
2.根据权利要求1的套件，特征在于糊A中的该可聚合单体是甲基丙烯酸酯单体。
3.根据权利要求1或者2的套件，特征在于糊A包含可溶于(a1)的聚合物。
4.根据权利要求1–3任一的套件，特征在于该不溶性填充剂(a2)是微粒聚合物。
5.根据任一前述权利要求的套件，特征在于糊B中的该可聚合单体是甲基丙烯酸酯单体。
6.根据任一前述权利要求的套件，特征在于糊B包含可溶于(b1)的聚合物。
7.根据任一前述权利要求的套件，特征在于该不溶性填充剂(b2)是微粒聚合物。
8.根据任一前述权利要求的套件，特征在于该不溶于(b1)的重金属化合物(b4)是碱性重金属化合物。
9.根据任一前述权利要求的套件，特征在于该卤化物盐包含在糊B中，并且与所述不溶于(b1)的重金属化合物(b4)是相同的。
10.根据任一权利要求1–8的套件的用途，其用于生产用于下面的糊：用于关节内假体的机械固定、用于覆盖头骨缺陷、用于填充骨腔、用于大腿骨矫正术、用于脊椎矫正术、用于脊柱后凸矫正术、用于制造间隔体、和用于生产局部抗生素疗法所用的载体材料。
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