CN103816566A - 抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了用作骨接合剂的抗菌性组合物，特别是抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其可被固化并且包含一定量的至少一种如下组分：该组分是具有氧化性效果的化合物或者是可由其释放具有氧化性效果的化合物的化合物。优选地，它是过氧化氢或可释放过氧化氢。在此情况下，特别优选使用在水或水性条件存在下释放过氧化氢的过氧化氢加合物或盐。所述抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂可用于初次全关节假体的机械固定，用于翻修全关节假体的机械固定，以及用于制造定位物。

Description

抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂
技术领域
本发明提出了用作骨接合剂(bone cement)的抗菌性组合物，特别是抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其可被固化并且包含一定量的至少一种如下组分：该组分是具有氧化性效果的化合物或者可由其释放具有氧化性效果的化合物的化合物。优选地，其为过氧化氢或者可释放过氧化氢。在此情况下，特别优选使用在水或水性条件存在下释放过氧化氢的过氧化氢加合物或盐。抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂可用于初次全关节假体(primary total articular endoprostheses)的机械固定，用于翻修全关节假体(revision total articular endoprostheses)的机械固定，以及用于生产定位物(spacers)。
本发明的主题是抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。所述接合剂特别是意图用于产生全关节假体(TEP)的两期感染性翻修范围(scope)内的定位物(临时性位置标识物(placeholders))。
背景技术
全关节假体广泛用于主要在膝关节或髋关节中保留关节功能。肩部TEP和肘部TEP也有使用，尽管程度较低。TEP可通过聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂或在无接合剂假体的情况下通过压入配合来固定在骨植入床中。
不幸的是，尽管有现代的卫生和手术技术，TEP的植入仍然会伴有TEP周围的骨及软组织的非常少量的感染。在这里，早期和晚期感染需要被区分开。早期感染通常由在TEP植入期间进入人体组织的病原体引起。在晚期感染中，通常讨论的是一些病原体的血液传播。所述感染对患者来说是非常严重的并发症。在极端情况下，TEP-相关感染可导致慢性骨炎，并且在非常极端的情况下甚至会导致危及生命的败血症。
TEP-相关的感染主要通过一期和二期TEP翻修治疗。在任一情况下，至关重要的是在清创术范围内彻底去除受感染的组织。在一期TEP翻修中，将初次TEP外植并立即进行彻底清创，随后立即使用掺杂抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂将翻修TEP机械固定在清除后的骨植入床中。在二期TEP翻修中，第一次手术用于去除受感染的初次TEP，然后进行受感染组织的清创，并且随后植入由包含抗生素(或者在大多数情况下，两种或更多种抗生素)的聚甲基丙烯酸甲酯组成的临时性位置标识物(定位物)。所述定位物复制(replicate)已被去除的初次TEP，并且用于所谓的盲区管理(dead-space management)。这意味着该定位物防止了大面积血肿的形成，其可能促进再生并且在很大程度上防止肌肉和肌腱体系的萎缩。而且，掺杂抗生素的定位物将其中存在的抗生素持续释放到周围组织。因此有效地控制了可能仍然存在于周围组织中并且主要存在于定位物表面上的任何残留的微生物病原体。在定位物植入约4～6周之后，通常对关节进行活体检查并测试活体检查试样中是否存在微生物病原体。在这种情况下还检测典型的临床炎性标记物例如CRP、发红、肿胀和温度升高。一旦已确定感染消退，则进行二次手术以去除定位物并进行另一次清创。随后，不使用接合剂或使用聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂植入翻修TEP。
通常在定位物生产过程中向接合剂粉末中添加抗生素的组合，由此选择抗生素来匹配感染的致病微生物病原体(L. Frommelt: Lokale Antibiotikatherapie. In: Septische Knochenchirurgie. Eds. R. Schnettler, H.-U. Steinau, Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 2004, 82-90)。在此情况下通常使用2到4种抗生素的组合。然而，由于耐药性的形成，抗生素的使用已经是争议性的论题。尽管如此，有利的是许多相关抗生素，例如庆大霉素和万古霉素，可被人体以几乎未改变的形式从肠道排泄掉。
已尝试向聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中加入抗菌剂(antiseptics)来替代抗生素。
因此，WO 8201990 A1提出了一种包含高达5 wt%银盐的骨接合剂。在US 4849223 A中公开了一种包含高达10 wt％银元素还有二氧化钛或氧化钽的抗菌性组合物。EP 1313518 A1描述了包含尺寸为20 μm的银颗粒的骨接合剂。所述银颗粒由尺寸在纳米范围内的较小银颗粒构成。
银元素或银盐的使用是一个问题，因为实际上用于杀菌的银离子是非选择性的，其不仅与微生物结构相互作用，而且也与人体组织相互作用。因此，可与半胱氨酸及含半胱氨酸的蛋白质形成水溶性差的盐。另外，银离子可与磷酸根离子反应形成溶解性差的正磷酸银。如早已知道的银质沉着病现象(即由于银导致的不可逆的皮肤变化)所证实的，不得不推测引入人体内的银化合物基本上不能被消除。
EP 1648531 A1公开了一种包含阳离子抗菌剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其中聚六亚甲基双胍特别优选作为抗菌剂。然而，在此情况下要讨论的问题是所述阳离子抗菌剂不能被人体组织降解，并且存在局部积累的风险。
发明内容
本发明基于开发骨接合剂的目的，优选聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其在植入后受体液影响释放广谱抗菌剂，其中所述抗菌剂不仅显示强的临时抗菌效果，而且应当或必须不会在人体组织内积累，从而防止不利的毒性作用。另外，如果可能，该抗菌剂应以延迟方式释放。
根据本发明的权利要求1和2以及根据权利要求23和24实现了本发明的目的。优选实施方式在从属权利要求中和说明书中详细描述。
本发明基于以下基本原理：向用作骨接合剂(例如聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂)的组合物中引入至少一种过氧化氢化合物，其中所述过氧化氢化合物能够在限定条件下释放过氧化氢作为具有氧化性效果的化合物，优选通过延迟释放(delayed release)方式释放。在此情况下，特别优选向聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中引入过氧化氢加合物和/或盐。优选的加合物和盐在暴露于水或水溶液，例如体内的水性条件，的影响下时释放过氧化氢。过氧化氢是一种因其氧化性效果而具有强杀菌效果的广谱抗菌剂。特别有利的是过氧化氢不能在人体内积累，因为人体包含降解过氧化氢的接触酶(catalase)和过氧化物酶。根据本发明的组合物或者根据本发明的骨接合剂的特别优点是其防止了借助抗生素类治疗时会发生的微生物耐药性的形成。根据本发明的用途的另一个优点是抗菌作用停留在非常局部的地方，这是因为上面提到的接触酶和过氧化物酶能降解形成的过氧化氢。
本发明的主题是用作骨接合剂的组合物，特别是聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其中所述组合物是可固化的，并且包含一定量的至少一种如下组分：该组分是具有氧化性效果的化合物或者是能由其释放具有氧化性效果的化合物的化合物，其中所述氧化性化合物在水存在下从所述组分释放。本发明的另一项主题是至少一种具有氧化性效果的化合物在抗菌性骨接合剂中的用途。优选地，具有氧化性效果的化合物在H2O存在下(例如水汽、水或在体液的水性条件中)以过氧化氢形式从所述组分释放。为此原因，根据本发明的具有氧化性效果的化合物包括过氧化氢或者包含至少一个过氧基团(–O–O–)并且与水反应同时释放过氧化氢(H2O2，H-O-O-H)的化合物。
根据本发明，所述组合物是抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。
作为广谱的抗菌剂，以延迟方式释放的过氧化氢可减少定位物或内置假体(endoprostheses)上的表面病原体，并且随后在体内被接触酶(基因名称：CAT)降解，该酶将过氧化氢(H2O2)转化形成氧(O2)和水(H2O)。通过此方式，抗菌功效被局部限制在植入体、定位物或内置假体的区域，并且不会在患者体内积累。
本发明的另一项主题是用作骨接合剂的组合物，特别是聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其中所述组合物是可固化的，并且释放过氧化氢，或者其中过氧化氢可从该组合物释放和/或递送。特别优选地，过氧化氢通过延迟释放从可固化或已固化组合物释放。优选和特别地，部分过氧化氢立即释放，即在至多4或6周内，以便立即杀死存在的病原体，如果可能，优选随后在后续时间段内进行较低浓度的释放，由此使得浓度可持续降低。
本发明的主题还在于用作骨接合剂的组合物，特别是聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，特别优选抗菌性骨接合剂。在此情况下，所述组合物是可固化的，并且包含优选作为组分的过氧化氢化合物，所述过氧化氢化合物是过氧化氢或者释放过氧化氢。优选地，所述过氧化氢化合物选自过氧化氢、过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢盐、包含过氧化氢的共晶、释放过氧化氢的化合物(例如因酶作用释放过氧化氢的化合物)、包含具有非化学计量组成的固体过氧化氢的溶液或包含至少两种上述化合物的混合物。根据本发明，过氧化氢可从所述过氧化氢化合物释放，优选在固化过程之后，例如通过液体单体和可溶于所述单体中的至少一种有机聚合物的聚合。
上述过氧化氢化合物，优选上述加合物、盐、复合物和/或共晶，通常可彼此独立地作为多晶型物、水合物(例如化学计量和非化学计量的水合物)、作为溶剂化物或以无定形形式用于所述组合物中。使用过氧化氢盐或过氧化氢加合物、复合物或共晶，通常所有药理学可接受的化合物或者根据药物法批准的化合物都适合在上述过氧化氢化合物中存在作为第二分子化合物或作为有机或无机离子化合物。优选钠、钾、镁、钙和/或锌的阳离子。
通常，药理学可接受的化合物在所述组合物中(优选骨接合剂中)用作过氧化氢化合物。相关例子包括葡糖酸盐、马来酸盐等。
术语聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂应理解为指代如下的常规接合剂：其中聚合物粉末组分和液体单体组分通过自由基聚合混合形成自固化的接合剂料团(dough)。该术语还包括如下的糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂：在其中混合两种独立的预溶胀(pre-swelled)的接合剂糊料以制备自固化的接合剂料团。例子包括未审查的德国专利申请DE 102007050762 B3、DE 102010024653 B4和DE 102010005956 B4。
可用作骨接合剂的根据本发明的组合物优选至少包括a)在水汽、水、水性条件或水溶液存在下释放过氧化氢作为具有氧化性效果的化合物的过氧化氢、过氧化氢加合物、过氧化氢复合物或过氧化氢盐，和/或b)以酶催化方式释放过氧化氢的过氧化氢化合物。因此，根据可选方案，因酶存在而释放过氧化氢的过氧化氢化合物也可用作释放过氧化氢的化合物。
根据本发明，特别优选包含至少一种在水、水汽、水溶液或水性条件存在下(特别是由已固化状态)释放过氧化氢的过氧化氢加合物或过氧化氢盐的抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。
此外，优选不使用酸性化合物并且无过氧酸(例如过氧乙酸)作为过氧化氢化合物。然而，通常可使用过氧酸的盐，例如过氧酸的碱金属或碱土金属盐或锌盐，其也用作缓冲剂。
根据本发明特别优选的组分(例如至少一种过氧化氢化合物)包括至少一种脲-过氧化氢加合物(CAS 124-43-6)和/或过碳酸钠(CAS 15630-89-4，过氧化氢与碳酸钠的加合物)。
根据同样优选的可选方案，过氧化氢盐例如过氧化钙(CAS 1305-79-9)、八水合过氧化钙(CAS 78403-22-2)和/或过氧化钠(1313-60-6)或包含上述物质的混合物被用作组分，优选作为过氧化氢化合物。根据再一项同样优选的可选方案，包括脲-过氧化氢加合物和过氧化钙的混合物在组合物中用作组分，特别是作为过氧化氢化合物。包含脲-过氧化氢加合物和过氧化钙的混合物是特别有利的，因为脲-过氧化氢加合物在水存在下相对迅速地释放过氧化氢。相反，过氧化钙在水存在下释放过氧化氢要更缓慢。在该水解过程中不仅产生不仅过氧化氢，而且还产生氢氧化钙。氢氧化钙是中等强度的碱，其能通过缓冲物质去除，特别是缓冲物质的碱金属盐，例如同时形成不溶盐。
因此结合具有不同但确定的过氧化氢释放特性的过氧化氢化合物允许根据需要良好地控制过氧化氢在已固化组合物(例如植入体或定位物)周围的表面上和/或组织中的释放速率、释放持续时间和局部浓度。
为根据需要调节过氧化氢的释放，相对于总组合物，所述组合物(特别是骨接合剂)可包含0.001～10 wt%，特别是0.01～5 wt%，优选0.01～2.5 wt%，更优选0.01～1 wt%的过氧化氢化合物。在此情况下，也可通过混合两种或更多种糊料或者混合糊料组分与粉末组分来制备所述组合物，其中过氧化氢化合物可存在于一种或两种糊料中并且也可在粉末组合物中。在此情况下，优选过氧化氢化合物在固化后以相当于约0.01～5 wt%的含量存在于组合物中。根据本发明，至少一种过氧化氢加合物或过氧化氢盐以0.01～5 wt%，优选0.01～1 wt％的范围存在于已固化的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中。
加合物(http://goldbook.iupac.org/A00138.html)- 加合物应理解为化学物质AB，其通过以改变可能的连接性的方式形成的两个单独分子A和B的直接组合来包含分子，而不损失分子A和B中的原子。加合物可具有不同于单独分子的性质。加合物的化学计量可以是1:1，但也可以为任何其它可能的化学计量，例如，双-加合物(2:1)或2:3 加合物等。当基团A和B存在于同一分子实体内时，可形成分子内加合物。Lewis加合物、π加合物、σ加合物或复合物也是已知的(http://goldbook.iupac.org/ C01203.html)。复合物(complex)应理解为通过两个或更多个分子化合物(其可以是离子型的或不带电的)的松散缔合形成的分子单元。术语电子供体-受体复合物等也是已知的。共晶应理解为如下的结晶化合物，其中参与分子的化学计量是固定的，并且其通常通过氢桥键或弱相互作用形成，例如，(π)C-H-O/N-、-(O)C-H-O/N-键。
例如醋酸钠、柠檬酸钠、琥珀酰亚胺、天门冬酰胺、六亚甲基四胺的药理学可接受的加合物和过氧化氢与药理学可接受的分子或盐的更多加合物可用作过氧化氢加合物。
已提出了许多建议以尝试改善过氧化氢加合物的储存稳定性；DE 681205 C建议将过氧化氢-脲加合物用防水剂浸渍，例如用脂肪或蜡。DE 687217 C描述了添加表面活性物质。根据U 3629331 A，推荐向过氧化脲中添加乙二胺四乙酸(EDTA)和磷酸二氢钠。此外，可添加3～9 wt%的胶态二氧化硅以改善流动性能。DE 1169901 B描述了一种制备含过氧化氢糊料的方法，其中过氧化氢或过水合脲被溶解在聚氧化乙烯中。
此外，优选所述组合物包括至少一种缓冲物质，优选选自以下的缓冲物质：碱金属磷酸二氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属柠檬酸二氢盐、碱金属柠檬酸一氢盐和/或羧酸(特别是具有1～20个碳原子的羧酸)的盐(优选果酸盐)、α-羟基酸盐和/或脂肪酸(特别是具有1～20个碳原子的脂肪酸)的盐。特别优选的上述酸的盐是柠檬酸、苹果酸、酒石酸和/或乳酸的碱金属盐、碱土金属盐和/或锌盐。特别优选的盐包括上述磷酸或羧酸的钠、钾、镁和/或锌阳离子的盐。
因此，果酸盐特别是水溶性盐，例如选自柠檬酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸和乳酸的果酸的盐，可存在于抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中。使用合适量的这种缓冲物质允许在过氧化钙水解过程中产生的氢氧化钙被中和。同样适合的是使用具有1～8个碳原子的α-羟基羧酸或脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐、锌盐作为缓冲物质。
在此情况下，用于控制pH和/或用于控制过氧化氢释放的缓冲物质可与过氧化氢化合物共同存在，i)作为包含缓冲物质的加合物，ii)在与缓冲物质一起的共晶中，iii)在与至少一种缓冲物质一起的制剂中，特别是作为颗粒、致密物、挤出物，在基质中、包衣制剂(coated formulation)、包膜颗粒中，或者iv)在包含至少一种缓冲物质的混合物中，各自任选地在其它缓冲物质和/或其它常规药物赋形剂和/或延迟释放涂布剂存在下。
根据另一个实施方式，过氧化氢化合物可包埋在能被H2O溶胀的丙烯酸酯中或被其包被，并且特别是孔形成性的和侵蚀性的以便更强地控制延迟释放动力学。例如，EUDRAGIT?粉末物质是典型的延迟释放丙烯酸酯。
如果将过氧化钙和缓冲物质一同粒化并将所述颗粒添加到聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中是特别有利的。特别的优点在于颗粒的每个晶粒都包含在过氧化钙水解期间稳定pH的缓冲物质。这几乎阻止了局部的碱反应。组合物的缓冲物质含量可以是0.001～10 wt%，优选0.001～5 wt%，特别优选0.001～2.5 wt%，甚至更优选0.001～1 wt%，各自相对于总组合物。在包含它联合过氧化氢化合物的制剂中，所述浓度可低于将过氧化氢化合物和缓冲物质与聚合物和单体简单混合时的浓度。
根据本发明的组合物是包含至少一种有机聚合物或有机聚合物混合物的骨接合剂，其中所述有机物特别地可溶于单体中，其中所述聚合物是聚丙烯酸酯。所述有机聚合物特别地选自聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)或包括至少两种所述聚合物的混合物，所述聚合物在烷基基团中各自独立地具有1～18个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～13个碳原子，特别是具有6、10、12或13个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，特别是具有8～12个碳原子，并且在烷基酯基团中各自独立地具有1～10个碳原子，特别是具有1～4个碳原子。
对于有机聚合物，特别是可溶于单体中的聚合物，特别优选选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、所述化合物的共聚物以及包含至少两种所述聚合物的混合物，其中特别优选使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
可溶于用于自由基聚合的单体的聚合物应理解为如下聚合物：至少10 g/l，优选至少25 g/l，更优选至少50 g/l，甚至更优选至少100 g/l的所述聚合物溶解于所述用于自由基聚合的单体。可溶于可聚合单体中的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶性聚合物优选是如下聚合物：其平均(重量)摩尔质量(Mw)为至少150,000 g/mol，特别是至少200,000 g/mol，到大于或等于5,000,000 g/mol。所述可溶性聚合物可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方式，所述至少一种可溶性聚合物选自以下：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯 (PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)以及至少两种所述聚合物的混合物。
可溶于存在于本发明组合物中的所述用于自由基聚合的单体中的聚合物的量相对于本发明组合物的总重通常在1～85 wt%的范围内。因此，随后的糊料A和/或B以及粉末组分D和/或粉末组分C的聚合物含量相对于糊料、粉末组分或单体组分各自的总组成彼此独立地为1～85 wt%。
至少一种聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)分别被用作特别优选的有机聚合物和单体，其中也可使用它们的包含其它单体或PMMA共聚物的混合物。
具有优选大于或等于200,000 g/mol的分子量(MW)的聚合物，特别是聚丙烯酸酯，可用作可溶于用于制备粉末组分的单体中的聚合物，其中优选大于或等于500,000 g/mol的分子量。具有小于或等于500,000 g/mol的分子量的聚合物也可用在糊料中。在此情况下，在另一方面，可根据以下来确定合适的分子量：是制备糊料还是粉末组分，糊料中存在的其它组分，以及所用的须溶于单体中的聚合物。
在组合物中使用的用于自由基聚合的单体，无论是在单体组分中或者作为单体组分，优选选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳烷基-2-丙烯酸烷基酯或包含至少两种所述单体的混合物，其中所述单体在直链、支链或环状烷基基团中各自独立地具有1～20个碳原子，优选具有18个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～13个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，特别是具有8～12个碳原子，并且在其烷基酯基团中各自独立地具有1～20个碳原子，优选在烷基酯基团中具有1～10个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，其中所述烷基酯基团可包含直链、支链或环状烷基基团，其中优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯或烷基丙烯酸甲酯。甲基丙烯酸甲酯，例如甲基丙烯酸酯单体，特别是在25℃的温度和1,013 hPa的压力下是液体的甲基丙烯酸酯单体是特别优选的。优选地，所述用于自由基聚合的单体不是双酚A衍生的甲基丙烯酸酯。
优选地，所述甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸酯。优选地，所述甲基丙烯酸酯是单官能团甲基丙烯酸酯。优选地，所述物质是疏水的。疏水性单官能团甲基丙烯酸酯的使用使得骨接合剂的体积随后因摄入水而增加，并且由此阻止对骨的破坏。根据优选实施方式，如果单官能团甲基丙烯酸酯不含除酯基团之外的其它极性基团，则它是疏水性的。单官能团疏水性甲基丙烯酸酯优选不包含羧基基团、羟基基团、酰胺基团、磺酸基团、硫酸基团、磷酸基团或膦酸基团。
根据本发明使用的用于自由基聚合的单体优选具有低于1,000 g/mol的摩尔质量。其还包括如下的用于自由基聚合的单体，它们是单体混合物的组分，其中该单体混合物中的至少一种用于自由基聚合的单体具有摩尔质量小于1,000 g/mol的确定结构。
用于自由基聚合的单体优选特征在于水溶液(优选其中添加了1:1的用于自由基聚合的单体的水溶液)的pH在5～9范围内，优选在5.5～8.5范围内，甚至更优选在6～8范围内，特别优选在6.5～7.5范围内。
根据特别优选的实施方式，甲基丙烯酸单体是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两种单体的混合物。
优选地，根据本发明的糊料所包含的用于自由基聚合的单体的量在15～85 wt%范围内，更优选20～70 wt%，甚至更优选25～60 wt%，特别优选25～50 wt%，每个百分数均基于本发明糊料的总重。
本发明还有一个主题是包含颗粒状无机添加剂(特别是BET表面积为至少40 m2/g的添加剂)的组合物，其中所述添加剂优选包括共价结合的羟基。根据本发明的合适的颗粒状无机添加剂包括共价结合到颗粒的HO-Si基团(硅烷醇基团)。位于颗粒表面上的所述羟基基团使得在填充剂颗粒之间形成氢键，所述氢键可通过机械能或热能的作用可逆释放。
颗粒状无机添加剂选自热解法二氧化硅(pyrogenic silicon oxide)、热解法混合金属-硅氧化物、膨润土、蒙脱石和包含至少两种所述添加剂的混合物。
此外，还可以使用制备为疏水的热解法二氧化硅。疏水二氧化硅可根据现有技术通过用二烷基二氯硅烷(例如二甲基二氯甲硅烷)处理热解法二氧化硅来制备。
特别优选使用BET表面积为至少40 m2/g、特别优选200 m2/g、最优选300 m2/g的热解法二氧化硅作为颗粒无机填料剂。所述热解法二氧化硅可通过商业途径以商标Aerosil?获得，其具有50 m2/g、90 m2/g、200 m2/g和380 m2/g的BET比表面积。
特别优选BET表面积为至少200 m2/g的热解法二氧化硅。还优选使用BET表面积为至少300 m2/g的热解法二氧化硅作为颗粒状无机添加剂。根据本发明的合适的颗粒状无机添加剂包括比表面积为270～330 m2/g的约7 nm的初级颗粒。
BET测量是通过气体吸附表征固体表面的分析方法。所述测定方法在以下文献中描述：DIN ISO 9277:2003-05 (根据BET方法通过气体吸附测定固体的比表面积(Determination of the specific surface of solids by gas adsorption according to the BET method))。
除了可溶性有机聚合物（特别是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)）和用于自由基聚合的单体（特别是甲基丙烯酸甲酯）之外，根据本发明的组合物还包括颗粒状无机添加剂，优选相对于总组合物的浓度为0.01～0.5 wt%，特别是0.01～0.25 wt%，优选0.02～0.14 wt%。根据本发明，通过混合粉末组分和液体单体组分制得的接合剂料团包括浓度为0.01～0.14 wt%的颗粒状无机添加剂。除了上述组分之外，根据本发明的组合物还包括放射不透明剂（radiopaquer）、聚合引发剂和/或聚合促进剂以及任选的不同于所述添加剂的仅具有增稠作用的其它填充剂。
此外，所述组合物可包含常规的无机或有机填充剂，例如BET表面积明显小于35 m2/g的二氧化硅。
根据本发明的实施方式，公开了优选用于制备根据本发明的组合物和/或骨接合剂的试剂盒，其包含糊料A和糊料B，其中
(a)  糊料A包含：
(a1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为15～85 wt%，优选20～70 wt%，更优选25～60 wt%，甚至更优选25～50 wt%；
(a2) 至少一种可溶于(a1)中的有机聚合物，特别为5～50 wt%，优选10～40 wt%，甚至更优选20～30 wt%；和
(a3) 至少一种聚合引发剂，特别为0.1～10 wt%，优选0.01～8 wt%，甚至更优选0.01～5 wt%，以及，任选的可溶于（a1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于糊料A的总重；且
(b) 糊料B包含：
(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为15～85 wt%，优选20～70 wt%，更优选25～60 wt%，甚至更优选25～50 wt%；
(b2) 至少一种可溶于(b1)中的有机聚合物，特别为5～50 wt%，优选10～40 wt%，甚至更优选20～30 wt%；和
(b3) 至少一种聚合促进剂，特别为0.0005～0.5 wt%，以及，任选的可溶于（b1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于糊料B的总重，且其中糊料A和B中的至少一者包含作为组分(a4)或(b4)的至少一定量的过氧化氢化合物或者糊料A和B都包含作为组分(a4)和(b4)的至少一定量的过氧化氢化合物，优选相对于糊料的总组成为0.001～10 wt%，更优选0.001～5 wt%，特别优选0.001～2.5 wt%，甚至更优选0.001～1 wt%。
在此情况下，每种糊料可包含浓度为0.001～2 wt%的颗粒状无机添加剂，特别是0.001～1 wt%，使得相对于总组成为0.01～0.5 wt%、特别是0.01～0.25 wt%，优选0.02～0.14 wt%的添加剂可存在于以下组合物中：该组合物可通过将糊料A和B以约1比1 (每个值可±0.5)的比率混合而得到。
相同情况以类似方式应用于随后的粉末组分C和单体组分D。
上面定义的单体和聚合物用作糊料A和B中的单体和聚合物。
根据另一个实施方式，公开了优选用于制备根据本发明的组合物和/或骨接合剂的试剂盒，其包含粉末组分C和单体组分D，其中所述：
(c) 粉末组分C包含：
(c1) 至少一种粉末状聚丙烯酸酯，特别为1～95 wt%，优选至多85 wt%；
(c2) 至少一种粉末状放射不透明剂，特别为3～60 wt%，优选3～30 wt%；和
(c3) 至少一种聚合引发剂，特别为0.1～10 wt%，优选0.01～8 wt%，甚至更优选0.01～5 wt%，以及，任选的可溶于（a1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于粉末组分C的总重；
且所述
(d) 单体组分D包含：
(d1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为90～99.9995 wt%；
(d2) 任选地，至少一种可溶于（d1)的有机聚合物；和
(d3) 至少一种聚合促进剂，特别为0.0005～0.5 wt%，以及，任选的可溶于（d1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均基于单体组分D的总重；且其中至少粉末组分C或单体组分D包含作为组分(c4)或(d4)的至少一定量的过氧化氢化合物，或者粉末组分C和单体组分D均包含作为组分(c4)和(d4)的至少一定量的过氧化氢化合物，优选相对于C或D一者的总组成为0.001～10 wt%，更优选0.001～5 wt%，特别优选0.001～2.5 wt%，甚至更优选0.001～1 wt%。
在此情况下，优选在糊料A和/或B或者粉末组分C和/或单体组分D之一中使用给定量的上述化合物作为过氧化氢化合物，特别是过氧化氢、过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢盐、过氧化氢共晶、释放过氧化氢的化合物或包含至少两种上述化合物的混合物，各自均相对于100 wt%的总组合物。
本发明的另一项主题是包含一定量的缓冲物质或缓冲物质混合物的试剂盒，所述缓冲物质或缓冲物质混合物存在于糊料A或B至少之一中作为组分(a4)或(b5)或者同时存在于糊料A和B中作为组分(a4)和(b5)。本发明的主题还在于包含一定量的缓冲物质或缓冲物质混合物的试剂盒，所述缓冲物质或缓冲物质混合物在粉末组分C或单体组分D中作为组分(c5)或(d5)或者同时在粉末组分C和单体组分D中作为组分(c5)和(d5)。缓冲物质的含量可为糊料或者单体组分和粉末组分的各自总组成的0.001～10 wt%，优选0.001～5 wt%，特别优选0.001～2.5 wt%，甚至更优选0.001～1 wt%。
根据前述定义，粉末形式的有机聚合物用作粉末状聚丙烯酸酯，其中优选粉末状PMMA。通常，添加剂成分可同时存在于粉末组分和糊料中。
在根据本发明的组合物通过合并双组分体系中的两种糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D获得的情况下，所述组合物优选包含至少一种聚合引发剂(其存在于双组分体系的一种糊料/组分中）和至少一种聚合促进剂（accelerator）(其存在于双组分体系的另一种糊料/组分中)。
上面定义的单体和聚合物用作粉末组分C和单体组分D中的单体和聚合物。
通常，糊料A和/或B以及粉末组分C和/或单体组分D各自彼此独立地包含放射不透明剂。
上述糊料A和B可以任意比率彼此混合，其中已证实优选以基本1:1的混合比率使用糊料A和B，其中该比率可彼此独立地以±50%变化。
根据本发明的组合物、糊料和/或粉末组分可包含至少一种聚合引发剂(其优选可溶于用于自由基聚合的单体)、至少一种聚合促进剂(其优选可溶于用于自由基聚合的单体)、视需要包含的至少一种共-聚合促进剂（co-polymerisation accelerator）或者视需要包含的至少一种共-聚合引发剂（co-polymerisation initiator）。
在根据本发明的组合物是单组分体系的情况下，聚合引发剂优选是可活化的聚合引发剂，例如溶解或悬浮于作为糊料存在的组合物中的光引发剂，或者溶解或悬浮于糊料中的光引发剂体系。还可以提供如下的引发剂（或多种引发剂）：其与糊料临时接触，例如在容器部件、配料设备或输送套管中。此外，在单-组分体系中，除可活化聚合引发剂之外，根据本发明的组合物或糊料还可包含导电性放射不透明剂。在此情况下特别适合的是粒度为0.5～500 μm的由钴、铁、NdFeB、SmCo、钴-铬钢、锆、铪、钛、钛-铝-硅合金和钛-铌合金制成的颗粒。可以通过频率为500 Hz～50 kHz的交替磁场在所述导电性放射不透明剂中引起涡电流，这导致放射不透明剂被加热升温。由于热传递，引发剂也被加热并引起热分解。
本发明的主题还在于可通过混合糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D得到的可固化骨接合剂，以及可通过聚合根据本发明的组合物得到或者可通过混合并聚合糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D得到的已固化骨接合剂，其中相对于总组合物，所述骨接合剂包括含量大于或等于0.01 wt%～5 wt%的过氧化氢化合物，优选0.01～1 wt%。优选地，过氧化氢化合物仅在水、水汽或水性条件存在下以延迟释放方式从所述可固化或已固化组合物释放，特别优选仅在固化之后。
本发明的另一项主题是已固化骨接合剂，其中上面定义的过氧化氢化合物优选是a)在水汽、水、水性条件或水溶液存在下释放过氧化氢作为具有氧化性效果的化合物的过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢共晶或过氧化氢盐，和/或b)通过酶催化释放过氧化氢的过氧化氢化合物，其中所述过氧化氢在a）和b）中通过延迟释放方式释放。
本发明的另一项主题是可通过根据本发明的组合物的聚合或通过混合糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D并进行聚合得到的成形体（form body）。在此背景下还优选已固化成形体中的过氧化氢化合物仅在与水、水汽或水性条件（例如体液）接触时释放过氧化氢。特别优选地，相对于总的已固化成形体，已固化成形体包含括0.01～5 wt%的过氧化氢化合物，例如优选位于已固化的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中的至少一种过氧化氢加合物或过氧化氢盐。
本发明的另一项主题是根据本发明的组合物或根据本发明的试剂盒在以下中的用途：用于制造植入体、抗菌性植入体、翻修植入体，用于初次全关节假体的机械固定，用于翻修全关节假体的机械固定，用于骨质疏松骨组织的填充，并且特别优选地，用于椎体成形术，椎体后凸成形术，以及在骨质疏松骨组织中的钻孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于制造定位物，用于关节假体的机械固定，用于覆盖头骨缺陷，或者用于生产局部抗生素治疗用载体材料或作为药物活性物质局部释放用的载体材料。
特别地，可作为聚合引发剂的有过氧化物和巴比妥酸衍生物，其中优选至少1 g/l、更优选至少3 g/l、甚至更优选至少5 g/l、特别优选至少10 g/l的过氧化物和巴比妥酸衍生物可于25℃的温度下溶解于可聚合单体中。聚合引发剂通过自由基反应分解，通常同时形成氢自由基并解离掉(cleaving off)氧。引发剂在水存在下不形成过氧化氢。过氧化氢异丙苯可在水存在下发生重排形成酮和醛。基团例如H-O-O·· 、R-O-O· （R＝有机残基）不被认为是过氧化物。
根据本发明，过氧化物应理解为表示包含至少一个过氧基团(-O-O-)的混合物。过氧化物优选不含游离酸基团。过氧化物可以是无机过氧化物或者有机过氧化物，例如毒理学可接受的氢过氧化物。然而，所述氢过氧化物不是过氧化氢。根据特别优选的实施方式，过氧化物选自以下：异丙苯氢过氧化物、1,1,3,3-四甲基丁基-氢过氧化物、叔丁基-氢过氧化物、叔戊基-氢过氧化物、二-异丙苯-单-氢过氧化物和至少两种这些物质的混合物。
巴比妥酸衍生物优选是选自以下的巴比妥酸衍生物：1-单-取代巴比妥酸盐、5-单-取代巴比妥酸盐、1,5-二-取代巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代巴比妥酸盐。根据本发明糊料的特别的细化方案，巴比妥酸衍生物选自1,5-二-取代巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代巴比妥酸盐。
对于巴比妥酸上的取代基类型没有限制。所述取代基可以是，例如脂族或芳族取代基。在此情况下，可优选烷基、环烷基、烯丙基或芳基取代基。取代基还可包括杂原子。特别是，取代基可以是硫醇取代基。因此，可优选1,5-二取代的硫代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代的硫代巴比妥酸盐。根据优选实施方式，所述取代基各自具有1～10个碳原子的长度，更优选1～8个碳原子的长度特别优选2～7个碳原子的长度。根据本发明，优选在1位和5位上各带有一个取代基或者在1位、3位和5位上各自带有一个取代基的巴比妥酸盐。根据另一个优选的实施方式，巴比妥酸衍生物是1,5-二取代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代巴比妥酸盐。根据特别优选的实施方式，巴比妥酸盐衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。
选自重金属盐和重金属复合物/络合物（complex）的重金属化合物优选作为聚合促进剂。根据本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰丙酮酸铜(II)、2-乙基-己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基-己酸钴(II)、碱式碳酸铜(II)、2-乙基-己酸亚铁(II)、2-乙基-己酸铁(III)和至少两种这些物质的混合物。
根据本发明组合物或糊料的另一细化方案，聚合促进剂选自N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精（saccharin）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、酞酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺和至少两种这些物质的混合物。
本发明的另一有利的细化方案包括使用重金属盐与选自以下的至少一种成分的组合作为聚合促进剂：N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、酞酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和苯均四酸二酰亚胺。在此情况下，在本发明范围内公开了两种和三种不同聚合促进剂的组合。
本发明的有利的细化方案是根据本发明的组合物或者糊料A、B或单体组分D中的任何一者或多者包含视需要包含的至少一种共-聚合促进剂，其中叔胺和脒优选作为助聚合促进剂，且其中N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0-]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)-壬-5-烯特别优选作为助促进剂(co-accelerator)。
相对于根据本发明的组合物的总重，或者各自彼此独立地相对于糊料A、B或单体组分D中的任何一者的总重，根据本发明的组合物，特别是糊料或单体组分，可包含一定（总）量的聚合引发剂、聚合促进剂、助聚合促进剂，或者所述聚合引发剂、聚合促进剂和助聚合促进剂的量为至多10 wt%。
根据本发明的组合物，特别是糊料A和B以及单体组分D和粉末组分C，可包含除上述组分之外的其它成分。
根据本发明组合物或糊料A、B和单体组分D或粉末组分C中任何一者的优选实施方式，它们可各自彼此独立地包含至少一种放射不透明剂。放射不透明剂可以是本领域中常用的放射不透明剂。合适的放射不透明剂可以可溶或不溶于用于自由基聚合的单体。放射不透明剂优选选自金属氧化物(例如，氧化锆)、硫酸钡、毒理学可接受的重金属颗粒(例如，钽)、铁酸盐、磁铁(视需要还是超磁性磁铁)以及生物相容性钙盐。所述放射不透明剂优选具有10 nm～500 μm的平均粒径。此外，可用的放射不透明剂还包括3,5-二(乙酰胺基)-2,4,6-三碘苯甲酸酯，钆化合物例如包括1,4,7,10-四氮杂环十二-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)酯的钆螯合物。相对于相应的总组成，在根据本发明的组合物或者糊料A或B和粉末组分C或单体组分D中的任何一者中的放射不透明剂的浓度，特别是二氧化锆的浓度，可各自彼此独立地为，例如3～30 wt%。放射不透明剂在本文中不被认为是填充剂。
根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物或上述糊料中的任一种可包含至少一种着色剂。着色剂可以是本领域中的常用着色剂，并且可优选是食品着色剂。此外，着色剂可以可溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。根据特别优选的实施方式，着色剂选自E101、E104、E132、E141 (叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还应包括有色清漆，例如，有色清漆绿，E104与E132混合物的铝盐。
根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物可包含至少一种生物相容性弹性体。优选地，生物相容性弹性体是颗粒状的。优选地，生物相容性弹性体可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。使用丁二烯作为生物相容性弹性体已被证明是特别合适的。
根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物可包含至少一种具有吸附基团的单体。吸附基团可以是，例如，酰胺基团。因此，具有吸附基团的单体可以是，例如，甲基丙烯酸酰胺。使用至少一种具有吸附基团的单体将允许骨接合剂以目标方式结合到要被影响的关节假体上。
根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物或糊料A、B或单体组分D中的至少一者可包含至少一种稳定剂。稳定剂应适于防止包含在糊料中的用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外，稳定剂不应与根据本发明的糊料中所含的其它组分发生干扰性相互作用。所述类型的稳定剂根据现有技术是已知的。根据优选实施方式，稳定剂是2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚和/或2,6-二-叔丁基-苯酚。
根据本发明，试剂盒应应理解为由至少两种组分构成的体系。尽管在下文中提到了两种组分(例如糊料A和糊料B)，但根据需要试剂盒还可包含多于两种组分，例如三种、四种、五种或多于五种组分。各组分优选提供为彼此独立包装的，以得一试剂盒组分的成分不接触另一试剂盒组分的成分。因此，可以，例如将各试剂盒组分彼此独立包装并将它们一起存储在储藏容器中。
优选地，试剂盒设计为用于以合适方式制备用作骨接合剂的组合物的器件，使得它包括第一容器和第二容器以及用于混合糊料A和B的混合单元，其中所述第一容器包括例如糊料A，且所述第二容器包括糊料B，其中至少一个容器可被打开以使得糊料A和糊料B能在打开后混合。因此，作为用于制备根据本发明的组合物的器件，所述试剂盒可包含用于粉末组分C的第一容器和用于单体组分D的第二容器。
对于第一试剂盒，为此目的，将所述至少两种糊料A和B彼此混合，由此得到根据本发明的组合物。混合比优选为0.5～1.5重量份糊料A比0.5～1.5重量份糊料B。根据特别优选的实施方式，糊料A的分数为30～70 wt%，且糊料B的分数为30～70 wt%，各自相对于糊料A和B的总重。粉末组分C和单体组分D的混合比优选为3:1～1:3，特别是2:2重量份。混合方法可采用常用混合器件，例如静态混合器或动力混合器。
在混合了试剂盒的糊料之后，在不超过1～2分钟之后最终得到的组合物根据ISO 5833标准是不粘性的。
根据本发明的抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂可用作用于以下的接合剂：用于初次全关节假体的机械固定、用于翻修全关节假体的机械固定和用于制造定位物。
具体实施方式
在下文所阐述的实施例中更详细地解释了本发明，不过其不限制本发明的范围。
以下实施例使用Palacos? R接合剂粉末(批号B7457)、PMMA接合剂粉末进行。脲-过氧化物加合物和过氧化钙从Sigma-Aldrich获得。
在每种情况下，称取10.0 g Palacos? R接合剂粉末和细粉状脲-过氧化物加合物或过氧化钙并将其置于带有螺帽的100 ml塑料容器中，随后在Turbula混合器中混合30分钟。实施例1～9的组合物在以下两个表中列出。
随后，将混合物各自与5 ml Palacos 单体液体（其是单体液体）混合。在60秒内形成不粘性接合剂料团。随后将所述接合剂料团糊贴(pasted)到圆筒形塑料模具中。在固化过程完成后取出圆柱形实验体(高12 mm，直径6 mm)。
Figure 759511DEST_PATH_IMAGE001
Figure 217037DEST_PATH_IMAGE002
对于对比实验(实施例10)，将纯Palacos? R粉末与5 ml单体液体混合，并且也以此方式制造圆柱形实验体(高12 mm，直径6 mm)。
通过QualityLabs BT GmbH Nuremberg (Report Measurement 20120807-RB01-10)测试实验体的抗菌活性。MRSA实验菌株金黄色葡萄球菌DSM 21979/EDCC 5247在实验中用作实验病原体。抗菌功效的实验根据用于表皮葡萄球菌的SOP进行，2008-08-05的使用MRSA实验菌株金黄色葡萄球菌的SOP 3.2。进行Certika增殖实验。首先将实验体在用于该目的的细菌悬浮液中温育。随后，清洗实验体并随后于37℃在新鲜营养培养基中温育18小时。然后，提取200试样并转移到微滴定板。然后在48小时内每30分钟测量光密度。如果存在细菌生长，则光密度随时间升高。目的是检测实验表面上的细菌增殖。
来自实施例1～9的实验体的等分试样显示实验病原体在48小时内完全无生长，如下表中所示。于37℃在大于或等于48小时的时间内细菌不能在周围介质中增殖，并且不产生子细胞。这表示实验体具有显著的抗菌效果。
相反，实施例10的对比实验体的洗出液未阻止实验病原体的生长。  
实施例 发作OD [h] 发作OD [h] 标准偏差 CV [%] 结果
对比实验体 12.6 - 1.2 9.3  
1 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
2 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
3 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
4 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
5 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
6 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
7 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌
8 > 48.0 > 48.0 0.0 0.0 抗菌

Claims (31)

1.用作骨接合剂的组合物，其特征在于所述组合物是可固化的，并且包含一定量的至少一种如下组分：该组分是具有氧化性效果的化合物或者是能由其释放具有氧化性效果的化合物的化合物，其中所述氧化性化合物在水存在下从所述组分释放。
2.用作骨接合剂的组合物，其特征在于所述组合物是可固化的，并且能从所述组合物释放过氧化氢。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少一种选自以下的过氧化氢化合物作为具有氧化性效果的化合物：过氧化氢和释放过氧化氢的化合物，特别是过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢盐、包括过氧化氢的共晶或包含上述化合物中至少两种的混合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其特征在于具有氧化性效果的化合物是药理学可接受的。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是抗菌性骨接合剂。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的组合物，其特征在于所述过氧化氢化合物是a)在水汽、水、水性条件或水溶液存在下释放过氧化氢作为具有氧化性效果的化合物和/或b)以酶催化方式释放过氧化氢的过氧化氢、过氧化氢加合物、过氧化氢复合物或过氧化氢盐。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的组合物，其特征在于所述过氧化氢化合物是脲-过氧化氢加合物和/或过碳酸钠、过氧化氢与碳酸钠的加合物。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的组合物，其特征在于所述过氧化氢盐是过氧化钙、八水合过氧化钙和/或过氧化钠。
9.根据权利要求3～8中任一项所述的组合物，其特征在于所述过氧化氢化合物是包含脲-过氧化氢加合物和过氧化钙的混合物。
10.根据权利要求3～9中任一项所述的组合物，其特征在于所述总组合物包含0.01～10wt%的过氧化氢化合物。
11.根据权利要求2～10中任一项所述的组合物，其特征在于以延迟释放方式从可固化或已固化的组合物释放过氧化氢。
12.根据权利要求2～11中任一项所述的组合物，其特征在于通过与H2O接触从已固化的组合物释放过氧化氢。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少一种缓冲物质。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于所述组合物包含选自碱金属磷酸二氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属柠檬酸二氢盐、碱金属柠檬酸一氢盐和/或选自具有1～20个碳原子的羧酸、果酸、α-羟基酸、脂肪酸、柠檬酸、酒石酸和乳酸的碱金属盐、碱土金属盐和/或锌盐的至少一种缓冲物质或缓冲物质混合物。
15.根据权利要求13或14中任一项所述的组合物，其特征在于所述过氧化氢化合物以如下形式存在：i)作为包含缓冲物质的加合物，ii)与缓冲物质一起在共晶中，iii)与至少一种缓冲物质一起在制剂中，或iv)在包含至少一种缓冲物质的混合物中。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是抗菌性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少一种用于自由基聚合的单体和至少一种有机聚合物，其中所述聚合物可溶于所述单体中。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包括至少一种颗粒状无机添加剂，特别是BET面积为至少40 m2/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂优选包含共价结合的羟基。
19.根据权利要求1～17中任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物选自聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)，或者包含至少两种所述聚合物的混合物，其中所述聚合物在烷基基团中各自独立地具有1～20个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，并且在烷基酯基团中各自独立地具有1～10个碳原子。
20.根据权利要求17～19中任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、所述化合物的共聚物和至少两种所述聚合物的混合物。
21.根据权利要求16～18中任一项所述的组合物，其特征在于所述单体选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳烷基-2-丙烯酸烷基酯或包含至少两种所述单体的混合物，其中所述单体在烷基基团中各自独立地具有1～20个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，并且在烷基酯基团中各自独立地具有1～10个碳原子。
22.根据权利要求16～20中任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物包括至少一种聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)和作为单体的甲基丙烯酸甲酯(MMA)。
23.包括糊料A和糊料B的试剂盒，其中：
(a) 糊料A包含：
(a1) 至少一种用于自由基聚合的单体；
(a2) 至少一种可溶于(a1)的有机聚合物；和
(a3) 至少一种聚合引发剂；
(b) 糊料B包含：
(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体；
(b2) 至少一种可溶于(b1)的有机聚合物；和
(b3) 至少一种聚合促进剂；
且其中糊料A和/或B中至少一者包含作为组分(a4)和/或(b4)的至少一定量的过氧化氢化合物。
24.包括粉末组分C和单体组分D的试剂盒，其中：
(c) 粉末组分C包含：
(c1) 至少一种粉末状聚丙烯酸酯；
(c2) 至少一种粉末状放射不透明剂；和
(c3) 至少一种聚合引发剂；
(d) 单体组分D包含：
(d1) 至少一种用于自由基聚合的单体；
(d2) 任选地，至少一种可溶于(d1)的有机聚合物；和
(d3) 至少一种聚合促进剂；
且其中粉末组分C和/或单体组分D中至少一者包含作为组分(c4)和/或(d4)的至少一定量的过氧化氢化合物。
25.根据权利要求23或24中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述至少一种过氧化氢化合物选自过氧化氢、过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢盐、包含过氧化氢的共晶、释放过氧化氢的化合物或者包含至少两种上述化合物的混合物。
26.根据权利要求23或24中任一项所述的试剂盒，其特征在于所述糊料A和/或B中至少一者包含作为组分(a5)和/或(b5)的至少一定量的缓冲物质或缓冲物质混合物，或者所述粉末组分C和/或单体组分D中至少一者包含作为组分(c5)和/或(d5)的至少一定量的缓冲物质或缓冲物质混合物。
27.能通过混合权利要求23～26中任一项所述的糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D得到的可固化骨接合剂。
28.能通过聚合权利要求1～22中任一项所述的组合物，或者通过混合并聚合权利要求23～26中任一项所述的糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D得到的已固化的骨接合剂，其中相对于总组合物，所述骨接合剂包含含量大于或等于0.01～5 wt%的过氧化氢化合物。
29.根据权利要求28所述的已固化的骨接合剂，其特征在于a)所述过氧化氢化合物是在水汽、水、水性条件或水溶液存在下释放过氧化氢作为具有氧化性效果的化合物的过氧化氢加合物、过氧化氢复合物、过氧化氢共晶或过氧化氢盐，和/或b)所述过氧化氢化合物是通过酶催化释放过氧化氢的过氧化氢化合物，其中过氧化氢在a)和b)中通过延迟释放方式释放。
30.能通过使权利要求1～22中任一项所述的组合物聚合，或者通过混合权利要求23～26中任一项所述的糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D并聚合得到的成形体。
31.权利要求1～22中任一项所述的组合物或者权利要求23～26中任一项所述的试剂盒在以下方面的用途：作为植入体，作为抗菌性植入体，作为翻修植入体，用于初次全关节假体的机械固定，用于翻修全关节假体的机械固定，用于骨质疏松骨组织的填充，并且特别优选用于椎体成形术，椎体后凸成形术，以及骨质疏松骨组织中的钻孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于制造定位物，用于关节假体的机械固定，用于覆盖头骨缺陷，或者用于生产局部抗生素治疗用载体材料或作为药物活性物质局部释放用的载体材料。
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