CN107029278B - 抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。本发明提出了抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其由甲基丙烯酸甲酯、至少一种聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯‑共聚物、至少一种聚合引发剂如自由基引发剂、至少一种聚合促进剂和至少一种不透射线物组成，由此组分以粉末组分和液体单体组分形式存在，或以在室温下为糊状的两种组分存在。根据本发明的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂包含环状脂酰肽、达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物和至少一种钙盐，其优选包含至少两种不同的释放曲线。

Description

抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂
技术领域
本发明的目的是抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂（bone cement），其包含甲基丙烯酸甲酯、至少一种聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物、至少一种聚合引发剂、至少一种聚合促进剂和至少一种不透射线物（radiopaquer），由此该组分可以以粉末组分和液体单体组分形式存在，或以在室温下为糊状的两种组分存在。根据本发明的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂包含环状脂酰肽、达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物和至少一种钙盐，其优选包含至少两种不同的释放曲线（release profile）。
本发明的主题是旨在用于在一期和二期脓毒性翻修手术（revision surgery）范围内锚固翻修关节内置假体的抗菌骨接合剂，其中革兰氏阳性细菌，特别是耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）或耐万古霉素葡萄球菌是潜在感染的原因。此外，该抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂还非常适于制造作为二期脓毒性翻修手术中的临时占位物（temporaryplace-holders）的间隔物（spacer）。
背景技术
关节内置假体广泛和非常成功地用在多种关节疾病中，旨在保持患者的行动能力。不幸的是，一小部分患者在关节内置假体处和周边骨组织与软组织中遭受感染。为了治疗这些感染，非常常见的是进行关节内置假体的一期或二期翻修。含有一种抗生素或两种或更多种抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已经证明对翻修关节内置假体的永久性机械固定是有利的。所述抗生素至少在手术后保护该翻修关节内置假体和周围的骨组织与软组织免受恢复的微生物定殖。除了医生提供的抗生素的个性化混合物之外，工业生产的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已经证明有利。因此，Heraeus Medical GmbH制造并分销该翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂——COPAL® G+C和COPAL® G+V。COPAL® G+C含有庆大霉素和克林霉素的组合。COPAL® G+V含有庆大霉素和万古霉素的组合。迄今为止，如果该关节内置假体的感染是由耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）引起的话，庆大霉素与万古霉素的组合是特别适合的。但是，葡萄球菌和肠球菌的万古霉素耐药菌株多年来也是已知的。可以预期，除了目前的MRSA/MRSE之外，这些万古霉素耐药细菌将在不久的将来作为关节相关感染的原因起到越来越大的作用。因此，开发含有至少一种有效对抗万古霉素耐药细菌的抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂是有意义的。
多重耐药革兰氏阳性细菌，特别是万古霉素耐药细菌造成的植入物相关感染极难治疗，并且对患者是严重的危害。因此，对于这些困难的植入物相关感染，含有预期提供安全的局部防护以免受这些棘手细菌再感染的抗生素的翻修接合剂是合意的。
达托霉素（CAS 103060-53-3）是有效对抗万古霉素耐药细菌的抗生素。达托霉素是环状脂酰肽。其作用机理与糖肽抗生素如万古霉素和替考拉宁显著不同。因此，其通常具有抗菌作用，甚至对抗万古霉素耐药性革兰氏阳性细菌。达托霉素变得嵌入到革兰氏阳性细菌的细胞膜中并形成孔隙，来自细菌细胞的细胞质的钾离子经此孔隙离开，到达细胞周围。由于钾离子的流出，细菌细胞变得去极化并死亡。达托霉素依赖钙离子作为形成孔隙的辅因子（G. M. Eliopoules, S. Wiley, E. Reiszner, P. G. Spitzer, G. Caputo, R.C. Moellering: In vitro and in vivo activity of LY146032, a new lipopeptideantibiotic. Antimicrob. Agents Chemother. 30 (1986) 532-535；R. N. Jones, A.L. Barry: Antimicrobial activity and spectrum of LY146032, a lipopetideantibiotic, including susceptibility testing recommendations. Antimicrob.Agents Chemother. 31 (1987) 625-629）。
先前已用于聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的抗生素，如庆大霉素、妥布霉素、万古霉素、克林霉素、红霉素和粘菌素的抗菌功效不依赖于辅因子。这意味着先前已知的抗生素改性的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂在抗生素从固化的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中被体液（如伤口渗出液和血液）溶解时具有局部抗菌作用，而不需要体液的组分作为抗菌功效的辅因子。
在一期和二期脓毒性翻修手术中，在移出感染的关节内置假体后对感染的骨组织和软组织进行彻底清创。这意味着通过手术方法除去感染的骨组织和软组织。因此，在一期和二期翻修手术中观察到伤口渗出液的形成。伤口渗出液的目的是运走任何碎片如细胞碎片和其它组织残余物。在一期翻修中，其在用于机械固定翻修内置假体的骨接合剂与先前清创的骨植入床表面之间的边界处形成。
在二期翻修手术中，伤口渗出液首先在首次清创后在间隔物表面与该骨组织和/或软组织之间形成，随后在翻修关节内置假体实施期间在二次清创后再次形成。通常，伤口渗出液通过引流装置从患者体内排出。该引流装置保留在患者体内，直到伤口渗出液的流动平息。在这种情况下，伤口渗出液的量在个别患者之间可能由数百毫升变化至数升。伤口渗出液主要由水和蛋白质组成。其不含有限定浓度的碱金属和碱土金属离子。其组成变化很大。该伤口渗出液将抗生素从抗生素改性的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂表面溶解出来。使用其抗菌功效无需辅因子的抗生素，这总是能确保通过溶解在伤口分泌物中的抗生素对接合剂表面和周围的骨组织进行抗生素防护。相反，达托霉素的功效取决于足够高的钙离子浓度。但是，所述浓度可以在患者之间因人而异。单独用达托霉素配制的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂因此不能保证具有可再现的局部抗菌功效。
发明内容
本发明的目的是开发具有抗菌功效的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其含有抗生素达托霉素，并且一旦达托霉素被含水体液（如伤口渗出液和血液）溶解出固化接合剂表面时确保达托霉素的局部抗菌功效，而不考虑周围的含水体液的化学组成。
本发明基于令人惊讶的发现：达托霉素和钙离子从聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中经数天时间的同步释放是可行的，使得即使在含有不足量的钙离子的体液的存在下达托霉素的局部抗菌功效依然明显。因此，即使如果由骨植入床和周围软组织释放大量含有低至极低的钙离子含量的伤口渗出液，也能够获得接合剂表面、翻修关节内置假体表面和围绕翻修接合剂的骨组织的最佳局部抗菌防护。本发明基于将易溶于水的、生理上可接受的钙盐和难溶于水的、生理上可接受的钙盐与达托霉素一起合并入聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中。易溶性钙盐产生与达托霉素的高初始释放平行的钙离子的高初始释放。随后，在几天的过程中释放少量的达托霉素。这与由难溶性钙盐以延迟方式释放少量的钙离子平行。这确保了在最初两天达托霉素的初始抗菌效果和随后的日子里的抗菌效果两者。
通过如权利要求1所述的骨接合剂以及通过如权利要求13所述的用于治疗和/或预防细菌感染的组合物以及通过如权利要求15所述的应用于治疗和/或预防细菌感染的方法的可聚合骨接合剂或通过如权利要求16至18所述的成型体或植入物来满足该目的。在从属权利要求和说明书中详细举例说明了优选实施方案。
本发明的主题是抗菌可聚合骨接合剂，其包含：
（i）至少一种用于自由基聚合的单体；
（ii）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的有机聚合物，该聚合物特别可以在该单体中溶胀或溶解；和
（iii）至少一种聚合引发剂；
（iv）至少一种不透射线物；
（v）作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；以及
（vi）至少一种钙盐，特别是至少一种药理上容许的钙盐。
根据本发明，该骨接合剂含有速释钙盐和任选的缓释钙盐，优选存在的至少一种钙盐具有1至250微米的平均粒度。根据替代实施方案，存在的至少一种钙盐具有为释放而限定的至少两种不同的平均粒度。因此，一部分可以具有10至150微米的平均粒度，并且至少第二部分可以具有160至250微米的平均粒度。
本发明中提及的平均粒度均通过沉降分析测定。
此外，优选组分1，即达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物具有1至250微米的平均粒度，特别具有10微米至250微米，优选100至250微米的平均粒度。
可以以不同的方法和方式控制所述至少一种钙盐的释放曲线。因此，可以通过不同的粒度部分在持续时间浓度方面控制释放曲线。同样，可以通过在骨接合剂中使用具有不同溶解度的钙盐来控制该释放曲线。另一种选择是以包含至少一种赋形剂的制剂形式将至少一种钙盐合并入该骨接合剂中。
本发明的另一个主题是骨接合剂，其包含特别含有至少两种具有不同的在水中的溶解度的钙盐的组合作为（vi），优选地：
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐；并由此任选地，
c）组分1、2和/或3的至少一种具有1至250微米的平均粒度。
本发明的另一个主题是包含两种组分A和B的骨接合剂，由此：
（i）组分A以糊剂形式存在，并包含：
（a1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（a2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；并且
组分B以糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；或
（ii）组分A以粉末形式存在，并包含：
（a1）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯的粉末状聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末状混合物；
（a2）至少一种粉末状的不透射线物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；和
组分B以液体或糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）任选地，至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；和
由此至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，和/或
由此组分B以糊剂形式存在并包含
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
优选地，组分A和/或B各自独立地包含至少组分1和2、组分1和3或组分1、2和3。或者，组分A包含至少组分1和任选的组分2，或其包含组分1和任选的组分3，或其包含组分1、2和3，由此同时地，组分B包含至少组分2和任选的组分1，或包含组分2和任选的组分3，和任选的组分1，或其包含组分1、2和3。根据另一个替代方案，组分B包含至少组分1和任选的组分2，或其包含组分1和任选的组分3，或其包含组分1、2和3，由此同时地，组分A包含至少组分2和任选的组分1，或其包含组分2和组分3以及任选的组分1，或其包含组分1、2和3。
组分1、2和3优选作为单独的粒子存在于该聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中，由此所述粒子优选存在于粉末组分中或存在于该聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的至少一种糊状组分中。
在本发明的一个有利改进中，组分1、2和3的粒子各自作为组合存在于颗粒制剂中，由此所述颗粒制剂优选存在于该聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的粉末组分中或至少一种糊状组分中。
本发明的另一个主题是骨接合剂，其包含：
（v）组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物，和（vi）a）组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐，和b）组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地为颗粒制剂，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种，和至少一种药理学赋形剂，并且任选地，各自独立地包含1至250微米的平均粒度。
由两种糊状组分组成并且在储存时稳定且仅在应用前混合以形成骨接合剂团状物（dough）的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已经描述在DE102007050762、DE102008030312和DE102007052116中。这些骨接合剂具有单独储存在合适的筒状物（cartridge）中的两种接合剂糊剂。除了至少一种单体和合适的聚合物之外，这些各自含有氧化还原引发剂体系的组分。氧化还原引发剂体系通常由过氧化物、促进剂和（如果适用的话）合适的还原剂组成。只有如果该氧化还原引发剂体系的所有组分一齐起作用时才形成自由基。因此，该氧化还原引发剂体系的个别组分适当地布置在单独的接合剂糊剂中，以使得它们不能触发自由基聚合。
根据一个实施方案的一个变体，本发明的主题是骨接合剂，由此至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地作为颗粒制剂存在，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种，并且任选地，各自独立地包含1至250微米的平均粒度；
由此组分B以糊剂形式存在，并包含：
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地作为颗粒制剂存在，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种，并且任选地，各自独立地包含1至250微米的平均粒度；
特别优选地，组分1、2和3的粒子各自作为组合包含在颗粒制剂中，其可以包含在组分A和/或B中。
根据一个实施方案的一个变体，
a）该骨接合剂，由于（a4）和/或（b4），以至少组分1和2的组合的粒子形式存在，或各自独立地以含有至少组分1和2的组合和至少一种药理学赋形剂的颗粒制剂形式存在；或
b）该骨接合剂，由于（a4）和/或（b4），以组分1、2和3的组合的粒子形式存在，或各自独立地，以含有组分1、2和3的组合和至少一种药理学赋形剂的颗粒制剂形式存在。
优选地，（vi）至少一种钙盐，特别是具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐选自糖酸的至少一种钙盐，具有1至10个碳原子的羧酸，特别是乳酸的盐，具有1至10个碳原子的羟基羧酸的酸，果酸的盐，单糖的盐，二糖的盐和/或相应衍生物，氯化钙，优选CaCl2或其水合物。
根据实施方案的特别优选的变体，该骨接合剂包含作为a）组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐，包括葡萄糖酸钙、葡萄糖醛酸钙、乳酸钙、乙酸钙和/或山梨酸钙的钙盐，或含有至少两种所述钙盐的混合物。
优选地，该（vi）至少一种钙盐，特别是具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，包括包含至少一种无机阴离子的钙盐，包括硫酸盐、磷酸盐或具有6至31个碳原子的脂肪酸的盐。
根据一个实施方案的一个进一步特别优选的变体，该骨接合剂包含作为b）组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，包括二水合硫酸钙、半水合硫酸钙、α-磷酸三钙和/或β-磷酸三钙。
除了达托霉素之外，根据本发明的骨接合剂可以含有至少一种第二抗生素，其选自氨基糖苷类抗生素和/或林可酰胺类抗生素和/或安莎类抗生素和/或氟喹诺酮类抗生素和/或ß-内酰胺类抗生素。优选地，该进一步的抗生素选自庆大霉素、妥布霉素和克林霉素。该抗生素可以通过具有广谱和抗菌防护范围的抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂产生更宽的抗菌作用谱。这些抗生素攻击细菌细胞的不同靶点，随后是达托霉素，由此提高具有抗菌功效的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的可能性。
本发明的另一个主题是制造可固化骨接合剂或局部释放剂载体的方法以及可以通过混合组分A和B根据所述方法获得的可聚合骨接合剂和药剂载体。将该可聚合骨接合剂成型并聚合以制造该局部释放剂载体。
本发明的另一个主题是组合物，特别是作为翻修接合剂，其用于治疗和/或预防由细菌引起的感染，特别是用于治疗和/或预防由细菌多重耐药病原体（MDR病原体）引起的感染的方法，由此该组合物包含：
（i）至少一种用于自由基聚合的单体；（ii）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和（iii）至少一种聚合引发剂；（iv）不透射线物；（v）作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；（vi）至少两种不同的钙盐的组合，由此，特别地，一种钙盐快速释放，以及任选的，至少一种另外的钙盐以延迟方式释放；（vii）任选的至少一种聚合促进剂。优选地，组分1、2和/或3的至少一种具有1至250微米的平均粒度。作为钙盐，优选考虑至少一种水溶性钙盐和/或至少一种难溶于水的钙盐。
骨接合剂或药剂载体用于治疗和/或预防细菌引起的感染的用途特别优选包括治疗和/或预防细菌多重耐药病原体（MDR病原体）引起的感染，所述病原体如VRSA、MRSA、VRE等等。下面被认为是MDR病原体：
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌（VISA）菌株、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（DRSA）菌株、产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的病原体
多重耐药性革兰氏阳性细菌（MRGP/MDRGP）可以包含耐万古霉素/糖肽肠球菌（VRE、GRE）、耐青霉素肺炎双球菌等等。多重耐药性革兰氏阴性细菌（MRGN/MDRGN）尤其可以包含绿脓假单胞菌：鲍氏不动杆菌作为伤口感染和败血症的原因。
本发明的另一个主题是用于制造可聚合骨接合剂（特别为翻修接合剂形式）的试剂盒（kit），其包含组分A和B，由此：
（i）组分A以糊剂形式存在，并包含：
（a1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（a2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；并且
组分B以糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；或
（ii）组分A以粉末形式存在，并包含：
（a1）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯的粉末状聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末状混合物；
（a2）至少一种粉末状的不透射线物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；和
组分B以液体或糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）任选地，至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；和
由此至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，和/或，任选地，
由此组分B以糊剂形式存在并包含：
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐；
由此该试剂盒含有至少组分1和2或至少组分1和3，优选含有组分1、2和3。
在这种情况下，组分1、2或3，各自独立地可以以颗粒制剂形式或以颗粒制剂的组合的形式包含在试剂盒中，任选包含至少一种药理学赋形剂。
根据进一步的替代方案，本发明的主题是用于治疗和/或预防细菌引起的感染，特别是治疗和/或预防细菌多重耐药病原体引起的感染的方法的聚合的、固化骨接合剂，由此组分1达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物，和至少一种钙盐，优选至少两种具有不同的在水中的溶解度的钙盐作为组分2和3，特别是一种钙盐快速释放，且任选至少一种另外的钙盐以延迟方式释放，由此在湿气、水、水性介质如体液的存在下或在水溶液中发生该释放。优选地，组分2和3选自组分2具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐和组分3具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
本发明的另一个主题是可以通过成型和聚合该可聚合骨接合剂获得的成型体。
本发明的另一个主题是手术植入物，其特别用于治疗和/或预防由细菌、特别由多重耐药病原体引起的感染的方法。实例是手术植入物或植入物的一部分、抗菌植入物、翻修植入物、螺钉、钉子、手术板，用于机械固定主要全关节内置假体，用于机械固定翻修全关节内置假体，用于增强骨质疏松的骨组织，和特别优选地，用于椎体成形术、椎体后凸成形术和增强骨质疏松的骨组织中的钻孔，用于填充骨腔，用于股骨头成形术，用于制造间隔物，用于机械固定关节内置假体，用于覆盖颅骨缺损或用于生产用于局部抗生素疗法的载体材料或作为用于局部释放药物活性物质的载体材料。
优选地，该（i）单体选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯，各自独立地在该烷基中具有1至20个碳原子，各自独立地在该芳基中具有6至14个碳原子，各自独立地在该芳基烷基中具有6至14个碳原子，并且各自独立地在该烷基酯基团中具有1至10个碳原子，或包含所述单体的至少两种的混合物，和/或
该（ii）有机聚合物优选选自至少一种聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯)，各自独立地在所述烷基中具有1至20个碳原子，各自独立地在所述芳基中具有6至14个碳原子，各自独立地在所述芳基烷基中具有6至14个碳原子，并且各自独立地在所述烷基酯基团中具有1至10个碳原子，或包含所述聚合物的至少两种的混合物。
除了该可溶性有机聚合物，特别是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），以及用于自由基聚合的单体，特别是甲基丙烯酸甲基酯之外，根据本发明的骨接合剂可以包含颗粒状无机添加剂，优选以相对于总组合物计0.01至0.5重量%、特别是0.01至0.25重量%、优选0.02至0.14重量%的浓度。根据本发明，通过混合该粉末组分与液体单体组分产生的骨接合剂团状物以0.02至0.14重量%的浓度包含该颗粒状无机添加剂。除了上述组分之外，根据本发明的骨接合剂包含不透射线物、聚合引发剂和/或聚合促进剂，以及任选地，除简单具有增稠效果的添加剂之外的附加填充剂。
该颗粒状无机添加剂可以选自热解二氧化硅、热解混合金属-硅氧化物、膨润土、蒙脱石以及含有至少两种所述添加剂的混合物。此外，还可以使用疏水性的热解二氧化硅。
根据本发明的骨接合剂、糊剂、液体和/或粉末组分可以含有至少一种聚合引发剂（其优选可溶于用于自由基聚合的单体）、至少一种聚合促进剂（其优选可溶于用于自由基聚合的单体）、至少一种聚合共促进剂，如果适用的话，或至少一种聚合引发剂、至少一种聚合促进剂、和如果适用的话，至少一种聚合共促进剂。
可以考虑作为聚合引发剂的特别是过氧化物和巴比妥酸衍生物，由此优选至少1克/升，更优选至少3克/升，甚至更优选至少5克/升和特别优选至少10克/升的该过氧化物和巴比妥酸衍生物可以在25℃的温度下溶解在该可聚合单体中。
根据本发明，过氧化物理解为是指含有至少一个过氧基（-O-O-）的化合物。该过氧化物优选不包含游离酸基团。该过氧化物可以是无机过氧化物或有机过氧化物，如毒理学可接受的氢过氧化物。根据一个特别优选的实施方案，该过氧化物选自氢过氧化枯烯、1,1,3,3-四甲基丁基氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物、叔戊基氢过氧化物、单氢过氧化二异丙基苯及其至少两种的混合物。该巴比妥酸衍生物优选是选自1-单取代巴比妥酸盐、5-单取代巴比妥酸盐、1,5-二取代巴比妥酸盐和1,3,5-三取代巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物。根据本发明的糊剂的一种特定细化方案，该巴比妥酸衍生物选自1,5-二取代巴比妥酸盐和1,3,5-三取代巴比妥酸盐。优选使用1,5-二取代硫代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代硫代巴比妥酸盐。根据一个优选实施方案，该取代基各自具有1至10个碳原子的长度。根据一个特别优选的实施方案，该巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。
聚合引发剂和聚合促进剂可以各自独立地以0.01至5重量%存在于组分A和/或B中。
选自重金属盐和重金属络合物的重金属化合物优选作为聚合促进剂。根据本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰基丙酮酸铜(II)、2-乙基己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基己酸钴(II)、碱式碳酸铜(II)、2-乙基己酸铁(II)、2-乙基己酸铁(III)及其至少两种的混合物。
根据另一个实施方案，该骨接合剂或至少一种糊剂、液体或粉末组分可以包含聚合促进剂，其选自N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双-羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、均苯四酸二酰亚胺及其至少两种的混合物。
本发明的另一个有利的细化方案包括使用重金属盐和以下的至少一种的组合作为聚合促进剂：N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、均苯四酸二酰亚胺。在这种情况下，两种和三种不同的聚合促进剂的组合公开在本发明的范围内。
本发明的一个有利的细化方案在于根据本发明的组合物或糊剂A、B或液体B或粉末组分A的任一种含有至少一种聚合共促进剂，如果适用的话，由此叔胺和脒优选作为聚合共促进剂，并且由此N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-双羟乙基对甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0-]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯特别优选作为共促进剂/促进剂。
根据本发明的骨接合剂，特别是糊剂形式，可以含有多至10重量%、优选1至5重量%的（总）量的聚合引发剂、聚合促进剂、聚合共促进剂或聚合引发剂、聚合促进剂和聚合共促进剂，其相对于该骨接合剂的总重量，或各自彼此独立地相对于糊剂A，B、液体B或粉末组分A的任一种的总重量。
根据本发明的骨接合剂，特别是糊剂，或糊剂A，B或液体B或粉末组分A的形式，可以含有除上述组分之外的其它成分。
组分A和组分B的混合比通常为按体积%计1:10至10:1，优选按体积%计1:2至2:1。
所述不透射线物可以是本领域中常见的不透射线物。合适的不透射线物可以溶于或不溶于用于自由基聚合的单体。该不透射线物优选选自金属氧化物（如二氧化锆）、硫酸钡、毒理学可接受的重金属粒子（如钽）、铁氧体、磁铁矿（如果适用的话也包括超磁性(supramagnetic)磁铁矿）和生物相容性钙盐。所述不透射线物优选具有10纳米至500微米的平均粒径。此外，可考虑的不透射线物还包括3,5-双(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸的酯，钆化合物，如包含1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）的酯的钆螯合物。在该骨接合剂或糊剂A、B，液体B或粉末组分A的任一种中的不透射线物的浓度，特别是二氧化锆的浓度可以各自彼此独立地为例如相对于相应的总组合物计3至30重量%。不透射线物在本文中不被视为填充剂。
该聚合稳定剂应适于防止该糊剂中所含用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外，该稳定剂不应与根据本发明的糊剂中所含其它成分发生干扰性相互作用。所述类型的稳定剂是根据现有技术已知的。根据一个优选实施方案，该稳定剂是2,6-二叔丁基-4-甲基酚和/或2,6-二叔丁基酚。
根据本发明的抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂用作翻修接合剂，用于一期和二期脓毒性翻修手术，用于制造间隔物和用于制造局部释放剂载体。该局部释放剂载体可以采取任何合适的三维形状，如球形、豆形或棒形。可以挤出或可以在造粒或压实方法中获得的形状是特别优选的。
通过下文呈现的实施例来举例说明本发明，但本发明的范围不限于所述实施例。
具体实施方式
首先，通过在1.5升塑料瓶中使用Turbula混合器混合组分来制造具有下列组成的基础接合剂粉末：
88.9重量%的聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯（Mw > 400,000克/摩尔）、10.0重量%的二氧化锆、1.1重量%的过氧化二苯甲酰。
通过使用Turbula混合器将该基础接合剂粉末与达托霉素（活性系数AC = 943）、硫酸庆大霉素（Fukang Fujian，活性系数AC = 580）、葡萄糖酸钙（Sigma-Aldrich）和二水合硫酸钙（Sigma-Aldrich）混合来制造接合剂粉末调查实施例1-4。
实施例1-4的接合剂粉末的组成
Figure DEST_PATH_IMAGE002
具有AC = 580的活性系数的硫酸庆大霉素
具有AC = 943的活性系数的达托霉素。
为了随后制造测试体，将实施例1至4的接合剂粉末各自与20毫升的单体液体混合。单体液体在每种情况下由18.50克甲基丙烯酸甲酯、0.38克N,N-二甲基对甲苯胺、0.002克氢醌和痕量的叶绿酸（E241）组成。在将实施例1-4的接合剂粉末各自与20毫升单体液体混合后，在大约60秒后产生可塑性形变的绿色（greenish）接合剂团状物，并用于制造测试体。该接合剂团状物在大约4分钟后固化。
制造尺寸为3.3毫米×10.0毫米×75.0毫米的条形测试体用于根据ISO 5833-E/F:2002测定弯曲强度和弯曲模量。制造直径为6.0毫米且高度为10.0毫米的圆柱形测试体用于测定压缩强度。Zwick Z010通用测试装置用于根据ISO 5833测定弯曲强度、弯曲模量和压缩强度。
实施例 弯曲强度[MPa] 弯曲模量[MPa] 压缩强度[MPa]
1 69.9 ± 1.6 3120 ± 95 91.8 ± 1.3
2 71.9 ± 1.6 3251 ± 60 93.4 ± 2.6
3 72.3 ± 1.4 3342 ± 113 90.3 ± 1.9
4 66.0 ± 2.3 3148 ± 168 93.3 ± 2.8
ISO 5833要求超过50 MPa的弯曲强度、超过1,800 MPa的弯曲模量以及超过70MPa的压缩强度。实施例1至4的接合剂在弯曲强度、弯曲模量和压缩强度方面满足ISO 5833的要求。
为了测试达托霉素、庆大霉素和钙的体外释放，实施例1至4的接合剂粉末用于制造圆柱形测试体（直径25毫米，高度10毫米）。为此，将各一个测试体在37℃下储存在20毫升0.1 M Tris-HCl水性缓冲液（pH 7.4）中5天。各接合剂的三个测试体平行洗脱。每天，完全除去洗脱介质，并代之以新的洗脱介质。通过HPLC-MS/MS（AZB Biopharm GmbH, Berlin,AZB Report: AZB15-025）测定洗脱液的达托霉素和庆大霉素含量。测量结果的平均值示于下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
ICP-MS用于测定洗脱液中的钙浓度。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
此外，为了测试抗菌功效，使用实施例1至4的接合剂粉末和单体液体制造圆柱形测试体（直径6毫米，高度15毫米）。在使用金黄色葡萄球菌CCUG 45315（VRSA）作为测试菌的CERTIKA增殖测试中使用这些测试体。来自实施例1至4的接合剂的测试体显示出在CERTIKA增殖测试中对测试菌的完全抑制（Quality Labs GmbH Nürnberg, Report of Work Order1935, Measurement 20140925-R06-01-10）。

Claims (29)

1.抗菌可聚合骨接合剂，其包含：
（i）至少一种用于自由基聚合的单体；
（ii）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（iii）至少一种聚合引发剂；
（iv）至少一种不透射线物；
所述骨接合剂包含
（v）作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；
其特征在于所述骨接合剂还包含：
作为（vi）的组合，其包含
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
2.如权利要求1所述的骨接合剂，其特征在于其包含两种组分A和B，由此：
（i）组分A以糊剂形式存在，并包含：
（a1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（a2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；并且
组分B以糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；或
（ii）组分A以粉末形式存在，并包含：
（a1）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯的粉末状聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末状混合物；
（a2）至少一种粉末状的不透射线物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；和
组分B以液体或糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；和
（b3）至少一种聚合促进剂；和
所述骨接合剂包含
作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；和
组合，其包含
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐；
由此至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，和/或
由此组分B以糊剂形式存在并包含
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
3.如权利要求1至2任一项所述的骨接合剂，其特征在于（v）组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物，和（vi）a）组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐，和b）组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地为颗粒制剂，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种和至少一种药理学赋形剂，并且各自独立地包含1至250微米的平均粒度。
4.如权利要求2所述的骨接合剂，其特征在于至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地作为颗粒制剂存在，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种，并且各自独立地包含1至250微米的平均粒度；
由此组分B以糊剂形式存在，并包含：
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其各自独立地以组分1、2或3的粒子形式存在或各自独立地作为颗粒制剂存在，该制剂各自独立地含有组分1、2和/或3的至少一种，并且各自独立地包含1至250微米的平均粒度。
5.如权利要求2所述的骨接合剂，其特征在于：
a）该骨接合剂，由于（a4）和/或（b4），以至少组分1和2的组合的粒子形式存在，或各自独立地以含有至少组分1和2的组合和至少一种药理学赋形剂的颗粒制剂形式存在；或
b）该骨接合剂，由于（a4）和/或（b4），以组分1、2和3的组合的粒子形式存在，或各自独立地，以含有组分1、2和3的组合和至少一种药理学赋形剂的颗粒制剂形式存在。
6.如权利要求1或2所述的骨接合剂，其特征在于：
a）组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐，包括葡萄糖酸钙、葡萄糖醛酸钙、乳酸钙、乙酸钙和/或山梨酸钙，或含有至少两种所述钙盐的混合物。
7.如权利要求1或2所述的骨接合剂，其特征在于：
b）组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，包括二水合硫酸钙、半水合硫酸钙、α-磷酸三钙和/或β-磷酸三钙。
8.如权利要求1或2所述的骨接合剂，其特征在于
其含有至少一种第二抗生素，所述第二抗生素选自氨基糖苷类抗生素和/或林可酰胺类抗生素和/或安莎类抗生素和/或氟喹诺酮类抗生素和/或β-内酰胺类抗生素。
9.如权利要求1所述的骨接合剂，其特征在于，
组分1、2和/或3的至少一种具有1至250微米的平均粒度。
10.如权利要求2所述的骨接合剂，其特征在于
在（ii）的情形下，组分B还包含
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物。
11.用于制造可固化骨接合剂或局部释放剂载体的方法，其通过混合如权利要求2、4或5所定义的组分A和B进行。
12.用于制造局部释放剂载体的方法，其通过混合并成型如权利要求2、4或5所定义的组分A和B进行。
13.根据如权利要求11或12所述的方法获得的局部释放剂载体。
14.用于治疗和/或预防由细菌引起的感染的组合物，其特征在于所述组合物包含：
（i）至少一种用于自由基聚合的单体；
（ii）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（iii）至少一种聚合引发剂；
（iv）不透射线物；
（v）作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；以及
（vi）组合，其包含
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
15.权利要求14的组合物，用于治疗和/或预防由细菌多重耐药病原体（MDR病原体）引起的感染。
16.权利要求14的组合物，其特征在于，所述组合物还包含
（vii）至少一种聚合促进剂。
17.如权利要求14所述的用于治疗和/或预防由细菌引起的感染的组合物，为聚合固化骨接合剂的形式，其特征在于组分1达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物，以及组合，其包含
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，
- 在湿气、水、水性介质的存在下释放。
18.如权利要求17所述的组合物，用于治疗和/或预防由细菌多重耐药病原体引起的感染。
19.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述水性介质是体液或水溶液。
20.用于制造可聚合骨接合剂的试剂盒，其特征在于其包含组分A和B，由此：
（i）组分A以糊剂形式存在，并包含：
（a1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（a2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；并且
组分B以糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物；和
（b3）至少一种聚合促进剂；或
（ii）组分A以粉末形式存在，并包含：
（a1）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯的粉末状聚合物和/或包含聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的粉末状混合物；
（a2）至少一种粉末状的不透射线物；和
（a3）至少一种聚合引发剂；和
组分B以液体或糊剂形式存在，并包含：
（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；和
（b3）至少一种聚合促进剂；
其中所述试剂盒包含
作为组分1的达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；和
组合，其包含
a）作为组分2的具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和
b）作为组分3的具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐；
由此至少组分A包含：
作为（a4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐，和/或，
由此组分B以糊剂形式存在并包含
作为（b4）的组分1、2和3的至少一种，其选自组分1，达托霉素、达托霉素的药理上容许的盐、达托霉素的多晶型形式、含有达托霉素的溶剂合物和/或水合物；组分2，具有大于或等于5克/升的在室温下在水中的溶解度的水溶性钙盐；和组分3，具有小于5克/升的在室温下在水中的溶解度的难溶于水的钙盐。
21.如权利要求20所述的用于制造可聚合骨接合剂的试剂盒，其特征在于
在（ii）的情形下，组分B还包含
（b2）至少一种包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯和/或一种聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物的有机聚合物。
22.通过混合根据权利要求20所定义的组分A和B获得的可聚合骨接合剂。
23.通过成型并聚合如权利要求22所述的骨接合剂获得的成型体。
24.如权利要求23所述的成型体，其用于治疗和/或预防由细菌引起的感染，其作为手术植入物。
25.如权利要求24所述的成型体，其作为抗菌植入物、翻修植入物、螺钉、钉子或手术板。
26.如权利要求24所述的成型体，其用于机械固定主要全关节内置假体，用于机械固定翻修全关节内置假体，或用于增强骨质疏松的骨组织。
27.如权利要求24所述的成型体，其用于椎体成形术和增强骨质疏松的骨组织中的钻孔，用于填充骨腔，用于股骨头成形术，用于制造间隔物，用于机械固定关节内置假体，用于覆盖颅骨缺损或用于生产用于局部抗生素疗法的载体材料或作为用于局部释放药物活性物质的载体材料。
28.如权利要求24所述的成型体，其用于椎体后凸成形术。
29.如权利要求23所述的成型体，其用于治疗和/或预防由细菌引起的感染，其作为植入物的一部分。
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