CN104971378A - 磷霉素制剂、制备该制剂的方法和包含该制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种磷霉素制剂，其包含：a)磷霉素的钙盐，和b)至少一种熔点在70℃以上的糖醇，其中糖醇与磷霉素钙盐的重量比为至少0.8。另外，本发明提出了制备所述磷霉素制剂的方法和包含所述磷霉素制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。

Description

磷霉素制剂、制备该制剂的方法和包含该制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉
技术领域
本发明涉及磷霉素制剂、制备该制剂的方法和包含该制剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。
背景技术
关节假体非常成功地广泛用于多种关节病中以保持患者的移动能力。遗憾的是，一小部分患者在关节假体处和周围骨组织及软组织中罹患感染。为治疗这些感染，非常普遍的做法是进行关节假体的一期或二期翻修（revision）。
包含一种抗菌素或者两种或更多种抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已证实对翻修关节假体的永久机械固定有利。所述抗菌素至少在手术刚结束后保护翻修关节假体及周围骨组织和软组织免于再度发生微生物定殖（renewed microbial colonisation）。除了医生根据个体配制（individualised）的抗菌素混合物之外，工业化生产的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已证实是有利的。
因此，Heraeus Medical GmbH生产并分发（distribute）了翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂Copal® G+C和Copal® G+V。Copal® G+C包含庆大霉素和氯林肯霉素的组合。Copal® G+V包含庆大霉素和万古霉素的组合。迄今为止，如果关节假体的感染是由耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA, MRSE)引起，则庆大霉素和万古霉素的组合特别适用。
然而，知道葡萄球菌和肠球菌的耐万古霉素菌株也有很多年了。预计在不远的将来这些耐万古霉素细菌将越来越多地成为关节相关感染的诱因。因此，有必要开发包含至少一种对耐万古霉素细菌具有活性的抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。除此之外，日益难处理的革兰氏阴性细菌也成为关节相关感染的显著诱因。具体而言，其涉及所谓的ESBL菌株。
磷霉素是一种具有非常广谱活性的抗菌素。抗菌素磷霉素((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷磷酸(methyloxiranphosphonic acid)，CAS 23155-02-4)于1969年被发现(D. Hendlin等：Phosphonomycin a new antibiotic produced by strains of Streptomyces. Science 96 (1969) 122-123.)。
磷霉素抑制细菌酶MurA (UDP-N-乙酰葡糖胺-烯醇式丙酮酸-转移酶) (F. M. Kahan等：The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin)。 Ann N Y Acad Sci 235 (1974) 364-386； E. D. Brown等：MurA (MurZ), the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli. J. Bacteriol. 177 (14) (1995) 4194–4197)。其催化胞壁质生物合成的第一步。在这一步中，基于磷酸烯醇丙酮酸盐/酯(PEP)的烯醇丙酮酸结构部分（enolpyruvil moiety）被转移到UDP-N-乙酰葡糖胺3-位处的羟基基团上。这意味着在UDP-N-乙酰葡糖胺的3-位处产生了乳酸醚。磷霉素对这一步的中断抑制了细菌细胞壁的合成。
磷霉素在敏感细菌中产生杀菌作用。磷霉素对包括耐甲氧西林的葡萄球菌在内的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有活性(W. Graninger等: In vitro activity of fosfomycin against methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Infection 12 (1984) 293-295)。磷霉素对耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRS)和耐万古霉素的肠球菌也是有效的(F. Allerberger, I. Klare: In-vitro activity of fosfomycin against vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemother 43 (1999) 211-217；T. Hara等：Antimicrobial activity of fosfomycin against beta-lactamase-producing methicillin-sensitive Staphylococcus aureus and methicillin-sensitive coagulase-negative staphylococci. Jpn J Antibiot 56 (20013) 142-147)。另外，磷霉素对ESBL也是有效的(M. E. Falagas等：fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum ß-lactamase producing enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 10 (2010) 43-50)。
对于制药用途，磷霉素被转化成盐，所述盐在存储期间足够稳定并且可形成具有生理学可耐受的pH值的水溶液。欧洲药典描述了三种磷霉素盐。它们是磷霉素钙盐一水合物(CAS 26016-98-8)，磷霉素二钠盐(CAS 26016-99-9)和氨基丁三醇-磷霉素 (CAS 78964-85-9)。
磷霉素的钠盐和钙盐的吸湿性非常高。这两种盐吸引大气中的水分并在此过程中潮解。试验已显示这些盐在干态时可被整合到聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的接合剂粉末中。然而，当在空气中存储时，所述接合剂粉末也会吸引大气中的水分，由此使抗菌素颗粒潮解。这会导致接合剂粉末结块。出于此原因，这两种磷霉素盐均不适合或不太适合用于抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉的工业化生产。尽管氨基丁三醇-磷霉素也有一些吸湿性，但其与磷霉素钙盐和二钠盐的情形相比更不那么显著。
对于抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的生产来说，磷霉素钙盐是特别受关注的。钙离子是骨的基本矿物组分。由此可推测包含磷霉素钙盐的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂会被骨组织所耐受。由于磷霉素钙盐的吸湿特性，基本上不可能容易地将所述盐结合到聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉中。聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的工业化生产基本上不可能进行。
发明内容
本发明的目的是克服上面提到的现有技术的缺陷。具体地，本发明提供了磷霉素钙盐的制剂，其在室温下是粉状的，并且仅显示极小的吸湿特性。该制剂在室温和50%相对湿度下不会因大气水分的加入而潮解。另外，所述制剂将以自由流动的粉状固体形式存在，该固体能够被毫无困难地磨碎，不会吸引大气水分，并且不会潮解。本发明的另一个目的是开发包含该磷霉素钙盐制剂并且满足ISO5833对聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的最低机械要求的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。
意外地，包含熔点在70℃以上（above 70℃）的糖醇（sugar alcohol）的磷霉素钙盐制剂满足了本发明的目的。
因此，本发明涉及磷霉素制剂，其包含：
a) 磷霉素的钙盐，和
b) 至少一种熔点在70℃以上的糖醇，
其中糖醇与磷霉素钙盐的重量比为至少0.8。
本发明基于以下意外发现：磷霉素钙盐与至少一种熔点在70℃以上的糖醇的混合物与单独的磷霉素钙盐相比吸湿性明显更低或几乎不吸湿。该混合物可毫无困难地在50%相对湿度和室温下存储于空气中，而不会像在使用磷霉素钙盐的情形中那样由于吸引大气水分而发生制剂潮解或者制剂聚结成半液体物质。根据本发明的磷霉素制剂能够被毫无困难地磨碎，且由此获得的粉末不显示显著的吸湿特性并且能毫无困难地加工。
不希望受限于任何一种理论，推测吸湿特性的意外改善是基于糖醇与钙离子的相互作用，其显著降低了钙离子吸引水的趋势。
根据本发明的制剂可用于生产在非干燥空气存在下不结块的自由流动的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。因此，可使用普通的技术设备和/或机器生产包含磷霉素钙的接合剂粉末，例如用于翻修接合剂，而无需昂贵的针对大气水分的特殊保护措施。
具体实施方式
本发明在下文中详细解释。
如上面所提到的，磷霉素是(2R,3S)-3-甲基环氧乙烷磷酸，CAS 23155-02-4。磷霉素钙盐通常包含水合水。其也被称为磷霉素钙盐一水合物(CAS 26016-98-8)或一水合磷霉素钙。磷霉素钙盐可商购自，例如，西班牙的Ecros。磷霉素钙盐是吸湿性粉末。
任何熔点在70℃以上的糖醇均适合用作糖醇。糖醇也称为醛醇(alditol)。可使用一种或多种糖醇。所有立体异构体或立体异构体的任何混合物均可用作糖醇。糖醇价格低廉，并且在毒理学方面无不利之处（non-objectionable）。
用于本发明制剂的糖醇优选为具有4、5或6个碳原子的糖醇或它们的混合物。糖醇的合适例子包括赤藓醇、苏糖醇、木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇，其中特别优选赤藓醇、木糖醇和甘露糖醇。
根据本发明的磷霉素制剂中的糖醇(b)与磷霉素钙盐(a)的重量比(b/a)为至少0.8，优选至少1，且特别优选至少1.5。根据本发明的磷霉素制剂中的糖醇与磷霉素钙盐的重量比通常不大于5，优选不大于4,，且特别优选不大于3.5。然而，原则上讲，更高重量分数的糖醇也是可行的。在这种情形中也得到非吸湿性粉末。然而，由此不必要地提高了接合剂中非有效材料(糖醇)的量，这通常是不利的，因为削弱了机械稳定性。
糖醇与磷霉素钙盐的重量比优选为0.8-5，更优选1-4，且特别优选1.5-3.5，其中糖醇与磷霉素钙盐的重量比特别优选为2-3，例如约2-1或约3-1。
特别地，根据本发明的磷霉素制剂为固体制剂，即固体，且优选以粉末形式存在。如果适用的话，其也可以颗粒形式存在。优选地，根据本发明的磷霉素制剂是其中分散有磷霉素钙盐的固化糖醇熔体，其中该固化熔体优选以磨碎的或粉状的形式存在。如果适用的话，其也可以粒状形式使用。通常，该磷霉素制剂是无色的非吸湿性粉状固体。
如果适用的话，根据本发明的磷霉素制剂可包含一种或多种添加剂。然而，根据本发明的磷霉素制剂优选由或主要由磷霉素钙盐与一种或多种糖醇组成。
优选地，所述制剂通过以下步骤以简单方式制成：将磷霉素钙盐悬浮在至少一种糖醇的熔体中，然后冷却并研磨固化的熔体。因此，本发明还涉及制备磷霉素制剂的方法，其包括以下步骤：
a) 使至少一种糖醇熔融；
b) 将磷霉素钙盐悬浮在糖醇熔体中；
c) 在将磷霉素钙盐悬浮于熔体中之后冷却该熔体以得到其中分散有磷霉素钙盐的固化熔体；以及
d) 研磨该固化熔体以得到粉状固体。
在步骤b)中，将磷霉素钙盐添加到糖醇熔体中，特别是作为固体添加，优选作为粉末添加。在步骤c)中，熔体优选在悬浮步骤之后立即冷却以便得到其中分散有磷霉素钙盐的固化熔体。通常，使冷却进行到环境温度和/或室温。优选地，将熔体迅速冷却。对于迅速冷却，可实施本领域技术人员已知的惯用措施，例如通过水或冰水的外部冷却。
其中分散有磷霉素钙盐的固化糖醇熔体易于在步骤d)中研磨，例如，使用研钵手动研磨或通过磨机研磨。研磨得到无色的非吸湿性粉状固体。
根据本发明的磷霉素制剂适合用作用于粉状组合物的抗菌剂，特别是用于聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。因此，可避免（foregone）与磷霉素钙盐的吸湿特性相关的困难。
聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂通常作为双组分体系存在。第一组分通常为骨接合剂粉。骨接合剂粉也称为聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉。第二组分包含可聚合单体，通常为甲基丙烯酸甲酯，并且通常为液体。混合两种组分，得到可塑性变形的骨接合剂料团(dough)，其在一段时间之后硬化（固化）。
根据本发明的磷霉素制剂特别适合用作用于聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的骨接合剂粉的抗菌剂。因此，本发明还涉及包含如上所述的根据本发明的磷霉素制剂（优选粉末形式）的骨接合剂粉。
优选地，包含根据本发明的磷霉素制剂的骨接合剂粉还包含至少一种粒状聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、粒状辐射遮蔽剂(radiopaquer)、自由基引发剂和，如果适用的话，额外的抗菌素和/或防腐剂。优选地，根据本发明的磷霉素制剂在骨接合剂粉中的含量分数为按骨接合剂粉的总重计1-20 wt%。
特别地，粒状聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物是未交联聚合物和/或共聚物。粒状聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物优选为悬浮聚合物。
所有常用的粒状辐射遮蔽剂均可用作粒状辐射遮蔽剂。特别地，相关例子包括二氧化锆、硫酸钡、毒理学上无不利之处的重金属颗粒如钽、铁酸盐和磁铁矿、或者毒理学上无不利之处的钙盐。
自由基引发剂的目的在于当与第二组分混合之后引发存在于第二组分中的单体的聚合，该单体通常为甲基丙烯酸甲酯。所有常用的自由基引发剂均可使用。相关例子包括过氧化物和偶氮化合物，其中优选过氧化物，且特别是过氧化二苯酰。
如果适用的话，骨接合剂粉可包含一种或多种额外的抗菌素和/或一种或多种防腐剂。如果适用的话，可存在于骨接合剂粉中的额外抗菌素的相关例子包括庆大霉素、妥布霉素、氯林肯霉素、万古霉素、替考拉宁和达托霉素。如果适用的话，可存在于骨接合剂粉中的防腐剂的相关例子包括奥替尼啶双盐酸盐、聚己缩胍、过氧化钙和过氧化脲。
待与骨接合剂粉混合以产生接合剂料团的第二组分可以是，例如，本领域中常用的单体液体。此类型的单体液体包含，例如，甲基丙烯酸甲酯和叔胺如N,N-二甲基-对-甲苯胺、以及稳定剂如对-苯二酚、和/或染料，如果适用的话。
根据本发明的骨接合剂粉可通过如下方式使用：与包含例如甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基-对-甲苯胺、对-苯二酚或由它们组成的常用单体液体混合以产生可塑性变形的骨接合剂料团，所述骨接合剂料团在固化后满足ISO 5833的如下要求，即挠曲强度为至少50 MPa，挠曲模量为至少1,800 MPa，且抗压强度为至少70 MPa。
包含根据本发明的磷霉素制剂的骨接合剂粉特别适用于生产用于翻修目的的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂、用于生产间隔物（spacer）和用于生产局部活性物质释放体系。
用于翻修目的的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂应理解为表示意图用于用在受感染关节假体的一期或二期感染性翻修(septic revision)范围内的翻修关节假体的永久固定的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。术语间隔物应理解为表示在受感染关节假体的二期感染性翻修范围内作为临时占位物(place-holder)插入的临时植入体。聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉还可用于生产局部活性物质释放体系，其中接合剂粉末与常用的甲基丙烯酸甲酯与叔胺（如N,N-二甲基-对-甲苯胺）混合物混合，由此产生了能被铸型（cast）或模制（modelled）为任何形状的自固化接合剂料团，其中在通过自由基聚合固化之后产生了机械稳定的成形体（form bodies）。这些可用在局部抗菌素治疗的范围内。活性物质释放体系可提供为球形、豆形、杆状。也可以将球形或豆形成形体附连到生物相容的线上。
本发明可通过以下实施例更详细地阐述，所述实施例不以任何方式或形式限制本发明。
实施例
以下实施例使用西班牙Ecros生产的磷霉素钙盐一水合物作为磷霉素钙盐，并且在下文中为了简便的原因称之为一水合磷霉素钙。
实施例 1
将总共4.00 g赤藓醇(熔点120℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。然后将瓷坩锅置于温度为150℃的加热板上。赤藓醇形成透明的熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却到室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 2
将总共8.00 g赤藓醇(熔点120℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。随后将瓷坩锅置于温度为150℃的加热板上。赤藓醇形成透明的熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却至室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 3
将总共12.00 g赤藓醇(熔点120℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。随后将瓷坩锅置于温度为150℃的加热板上。赤藓醇形成透明的熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却至室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 4
将总共8.00 g木糖醇(熔点94℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。随后将瓷坩锅置于温度为150℃的加热板上。木糖醇熔融并形成透明熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却至室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 5
将总共12.0 g木糖醇(熔点94℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。随后将瓷坩锅置于温度为150℃的加热板上。木糖醇形成透明的熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却至室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 6
将总共8.00 g 甘露糖醇(熔点166℃，Sigma-Aldrich)称重到瓷坩锅中。随后将瓷坩锅置于温度为230℃的加热板上。甘露糖醇（erythritol）形成透明熔体。随后向所述熔体中添加总共4.00 g一水合磷霉素钙。通过剧烈搅拌将一水合磷霉素钙与熔体混合。随后，将混合物立即冷却至室温。熔体固化为无色固体。将所述固体从瓷坩锅中取出并在研钵中研磨。这产生了无色的粉状固体，其可毫无困难地存储于空气中而不会通过吸引大气水分发生制剂结块或潮解。
实施例 7-12 的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉
在每种情形中，通过使用Turbula混合器研磨产生了88.53 g粒状聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯(悬浮聚合物)、10.00 g二氧化锆和1.47 g过氧化二苯酰(75%) (用25wt%水减敏(phlegmatised)的过氧化二苯酰)的混合物。
实施例 7
将总共40.0 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例1的磷霉素制剂混合。随后将44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体(包含甲基丙烯酸甲酯、叶绿酸E141、N,N-二甲基-对-甲苯胺和对-苯二酚的混合物)。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。将所述料团用于制备尺寸为75 mm×10 mm×3.3 mm的条形测试体，用于根据ISO 5833测试挠曲强度和挠曲模量。另外，还制备了用于抗压强度测试的圆柱形测试体(直径6 mm，高12 mm)。
实施例 8
将总共40.00 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例2的磷霉素制剂混合。将总共44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体混合。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。随后，如实施例7中所述制备测试体。
实施例 9
将总共40.00 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例3的磷霉素制剂混合。将总共44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体混合。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。随后，如实施例7中所述制备测试体。
实施例 10
将总共40.00 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例4的磷霉素制剂混合。将总共44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体混合。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。随后，如实施例7中所述制备测试体。
实施例 11
将总共40.00 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例5的磷霉素制剂混合。将总共44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体混合。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。随后，如实施例7中所述制备测试体。
实施例 12
将总共40.00 g 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉与4.00 g实施例6的磷霉素制剂混合。将总共44.0 g所述接合剂粉末与20 ml Palacos单体液体混合。将其搅拌30秒。由此制得可塑性变形的接合剂料团。随后，如实施例7中所述制备测试体。
根据 ISO5833 对实施例 7-12 的机械参数进行的测试
ISO 5833要求挠曲强度≥ 50 MPa，挠曲模量至少≥ 1,800 MPa，且抗压强度≥ 70 MPa。在将实施例7-12的测试体于23℃和50%相对湿度存储24小时时间之后，根据ISO 5833测定挠曲强度、挠曲模量和抗压强度。结果显示实施例8-12的接合剂满足ISO 5833对于挠曲强度、挠曲模量和抗压强度的机械要求。实施例7的接合剂满足对挠曲模量和抗压强度的要求。挠曲强度处在ISO 5833要求的界线（limit）上。
实施例 挠曲强度[MPa] 挠曲模量[MPa] 抗压强度[MPa]
7 49.7 ± 2.7 3326 ± 61 97.5 ± 1.7
8 59.2 ± 3.4 3063 ± 140 98.5 ± 3.5
9 62.2 ± 2.8 3092 ± 68 99.5 ± 1.7
10 61.5 ± 2.0 2854 ± 50 96.8 ± 2.0
11 66.9 ± 2.7 3246 ± 120 99.4 ± 0.7
12 56.0 ± 1.7 3446 ± 86 98.6 ± 1.8

Claims (13)

1.磷霉素制剂，其包含：
a) 磷霉素的钙盐，和
b) 至少一种熔点在70℃以上的糖醇，
其中糖醇与磷霉素钙盐的重量比为至少0.8。
2.根据权利要求1所述的磷霉素制剂，其特征在于所述糖醇包含4、5或6个碳原子，其中所述糖醇优选选自赤藓醇、木糖醇和甘露糖醇。
3.根据权利要求1或2所述的磷霉素制剂，其特征在于糖醇与磷霉素钙盐的重量比为至少1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的磷霉素制剂，其特征在于所述制剂为固体制剂，优选粉末。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的磷霉素制剂，其特征在于所述制剂为其中分散有磷霉素钙盐的固化糖醇熔体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的磷霉素制剂，其特征在于糖醇与磷霉素钙盐的重量比为0.8-5，优选1-4，且更优选1.5-3.5。
7.制备根据权利要求1-6中任一项所述的磷霉素制剂的方法，其中
a) 使所述至少一种糖醇熔融；
b) 搅拌下使所述磷霉素钙盐悬浮到所述糖醇熔体中；
c) 将其中悬浮有磷霉素钙盐的熔体冷却以得到其中分散有磷霉素钙盐的固化熔体；以及
d) 对所述固化熔体进行研磨以得到粉状固体。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于将其中分散有磷霉素钙盐的所述熔体迅速冷却。
9.包含根据权利要求1-6中任一项所述的磷霉素制剂的骨接合剂粉。
10.根据权利要求9所述的骨接合剂粉，还包含至少一种粒状聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯-共聚物，粒状辐射遮蔽剂、自由基引发剂如过氧化二苯酰，和，如果适用的话，额外的抗菌素和/或防腐剂。
11.根据权利要求9或10所述的骨接合剂粉，其特征在于所述磷霉素制剂在所述骨接合剂粉中的含量分数为1-20 wt%。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的骨接合剂粉用于制备用于翻修目的的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂、用于制备间隔物和用于制备局部活性物质释放体系的用途。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的磷霉素制剂在粉状组合物中，特别是在骨接合剂粉中，作为抗菌剂的用途。
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