JP2013544271A - 式(i)の化合物の薬学的組成物、投薬形態、および新規の形態、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)11.2、15.8、および26.4度(2θ)(±0.2度)にピークを有する粉末X線回折パターン(CuKα λ=1.54059Å)、または実質的に図1に示されたものに従う粉末X線回折パターン;
(b)示差走査熱量測定(DSC)での融解後、約324℃の開始温度での分解または実質的に図2に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラム(DSC);
(c)3427、1716、1637、1514および1240cm−1にバンドを有するFT−IRスペクトル、または実質的に図3に示されたものに従うFT−IRスペクトル;
(d)1216、1176、699、343および133cm−1にバンドを有するFT−ラマンスペクトルまたは実質的に図4に示されたものに従うFT−IRスペクトル;ならびに
(e)13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm(±0.2ppm)におけるシフト
のうちの少なくとも1つを有することを特徴とする、式(I)の化合物の結晶性無水形態を提供する。
定義:
本明細書で用いている種々の用語の定義を以下に示す。
該処置部位に利用可能となる割合および/または程度をいう。
(a)20〜30℃の温度で、2.1〜2.5モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式(II):
(b)得られた溶液を40〜50℃の温度まで加熱する工程;
(c)得られた溶液を40〜50℃の温度で濾過する工程;
(d)40〜50℃の温度で、メタノールまたは50〜90%v/vのメタノール/水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程;
(e)少なくとも2時間にわたって、工程(a)で使用した塩基の量より1モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程(ここで、該酸は3〜6の範囲のpKaを有するものであり;温度を40〜50℃の温度に維持する);
(f)得られた懸濁液を40〜50℃の範囲の温度から20〜30℃の範囲の温度まで少なくとも1.5時間にわたって冷却する工程;
(g)工程(f)の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;および
(g)任意選択で、該結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶性ポリ−D形態の式(I)の化合物の調製プロセスを提供する。
(a’)20〜30℃の温度で、1.0〜1.1モル当量の塩基を含む該塩基の水性溶液を、式(II):
(b’)得られた混合物を50〜60℃の温度まで加熱する工程;
(c’)得られた混合物を40〜50℃の温度で濾過する工程;
(d’)濾液を40〜50℃の範囲の温度から10〜−10℃の範囲の温度まで少なくとも2時間にわたって冷却する工程;
(e’)工程(e’)の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;および
(f’)任意選択で、該結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶性ポリ−D形態の式(I)の化合物の調製プロセスを提供する。
式(II)の酸のモノアニオンを形成するために使用され、少なくとも5のpKaを有するものである。
本明細書で用いる場合、用語「投与」および「投与すること」は、活性薬剤が被験体に提示される様式をいう。本開示のほとんどは経口投与が中心であるが、投与は、他の種々の当該技術分野で知られた経路、例えば、非経口、経皮、吸入、移植、経眼、経耳などによって行なってもよい。
本発明の組成物は、即放錠剤、丸剤、カプセル剤などの形態であり得る。好ましくは、投薬形態は即放錠剤である。
処方物は、該化合物に対してアルカリ性の微小環境がもたらされるように設計した。アルカリ化剤は、処方物中に、該処方物が水和型媒質中に存在してからの薬物放出を最適化するための微小環境を作出するために使用される。本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHを、該媒質の開始pHに関係なく、該活性な酸のpKa約1より大きいpHまで上昇させ得るものである。一実施形態において、本明細書に記載の組成物のアルカリ化剤は、水和型処方物中の微小環境のpHを、該媒質の開始pHに関係なく、典型的には約9.0〜9.5まで上昇させ得るものである。このように、アルカリ化剤により、水和型媒質中でpHがpH10まで増大すると水和型処方物からの生成物放出/溶解プロフィールが向上するため、活性物の溶解度の増大が補助される。pH調整剤を本発明のアルカリ化剤ともに使用してもよいが、当業者には、アルカリ化剤が全体として水和型処方物中の該化合物に対する微小環境のpHを該活性な酸のpKa約1より大きく上昇させる限り(pKa約3.3)、アルカリ化剤のpHを調整するために酸性薬剤も使用され得ることが認識されよう。
溶解性向上剤を低溶解度の薬物と使用することにおける課題の1つは、胃腸液中での該薬物の結晶化である。したがって、ある一群の実施形態では、本発明の組成物には結晶化インヒビターも含める。本明細書で用いる場合、用語「結晶化インヒビター」は、溶液中に存在させると、式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の結晶化を低減させる塩、イオン、炭水化物、界面活性剤、アミノ酸、ポリマーおよび他の化合物をいう(特に、実施例13:過飽和測定および安定化に記載のようにして測定したとき)。結晶化インヒビターの例としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、登録商標PVP K30、PVP K29/32およびPVPP XL(架橋PVP)で知られている生成物、特に、1000000を超える分子量を有するもの、より特別には400ミクロン未満または74ミクロン未満の粒径分布を有するものが挙げられる。別の例は、商標名Pharmacoat(例えば、Pharmacoat 603)で知られているHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)である。
加速放出、例えば30分以内、より特別には15分以内の期間に約20%の放出が所望される場合、クロスカルメロースナトリウム(AcDiSiol)、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤が使用され得る。また、水の存在下で錠剤の速やかな崩壊をもたらす反応性添加剤(発泡性混合物);例えば、化学結合された二酸化炭素を含有する塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムに対して水中で作用し、二酸化炭素を放出させる固体形態の酸(典型的にはクエン酸)が含有されたいわゆる発泡性錠剤を使用することも可能である。したがって、ある一群の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される。別の一群の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースである。別の一群の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の一群の実施形態では、崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量%からの量で存在している。別の一群の実施形態では、崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量%〜約11重量%の量で存在している。
本明細書で用いる場合、用語「キャリア」はまた、治療用薬剤などの薬物に対して「希釈剤」またはビヒクルとして使用される典型的には不活性な物質もいう。また、該用語は、該組成物に対して粘着性を付与する典型的には不活性な物質も包含している。本発明の組成物における使用のための好適なキャリアとしては、限定されないが、結合剤、ガム基剤およびその組合せが挙げられる。キャリアおよび希釈剤の非限定的な例としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、ラクトース、デキストロース、スクロース、グルコース、イノシトール、粉糖、糖蜜、デンプン、セルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、アルギネート、アイルランドゴケエキス、パンワ(panwar)ガム、ガティガム、イサポールハスク(isapol husks)の粘液、Veegum(登録商標)、カラマツのアラビノガラクタン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸(例えば、カルボポル)、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびその組合せが挙げられる。このような希釈剤は、その流動性および味が改善されるように、当該技術分野で知られ方法、例えば、フリーズドライ(例えば、Fundamentals of Freeze−Drying,Pharm.Biotechnol.,14:281−360(2002);Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms,Drug.Dev.Ind.Pharm.,29:595−602(2003)参照);固溶調製(solid−solution preparation)(例えば、米国特許第6,264,987号参照);および適当な潤滑剤を用いた滑沢剤ダスティングおよび湿式造粒調製(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,上掲参照)によって前加工処理してもよい。例えば、Mannogem(登録商標)およびSorbogem(登録商標)(SPI Pharma Group(New Castle,DE)によって販売)は、それぞれ、マンニトールおよびソルビトールがフリーズドライ加工処理された形態である。典型的には、本発明の組成物には約25重量%〜約90重量%、好ましくは約50%〜約80%の希釈剤を含める。しかしながら、当業者には、本発明の組成物は、例えば、高度にもろい投薬形態を作製するために希釈剤なしで作製され得ることが認識されよう。
活性薬剤を含む処方物の混合には任意の適当な方法が使用され得る。一実施形態では、活性薬剤とキャリアを合わせ、混合し、混合物が直接錠剤に圧縮され得る。典型的には、流動特性および圧縮特性を改善するために、1種類以上のビヒクルまたは添加剤が混合物に添加され得る。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルクなど;矯味矯臭薬;および甘味料が挙げられる。圧縮(例えば、直接圧縮)は、コスト、時間、作業速度および機械類の削減;活性薬剤−賦形剤相互作用の抑制;ならびに活性薬剤の不安定性の低下などの利点を有する。また、直接ブレンドまたは乾式造粒により有機溶媒による汚染の可能性が排除され得る。
本発明の組成物は、治療適用、例えば血栓症の処置に有用である。重要なことに、本発明の組成物では、活性物周囲のpHが調節されることにより、最大血漿濃度(Cmax)および最大血漿濃度に達するまでの時間(Tmax)に関して、活性薬剤の迅速で予測可能な送達がもたらされ、驚くほどに被験体間のばらつきが少ない。特に、治療用薬剤の送達により吸収が最適化される。その結果、治療用薬剤が従来の経口(例えば、錠剤)投与よりもかなり短い時間で、かつかなり高い濃度で体循環に達し得る。また、本発明の組成物は、本明細書に記載のキャリア(例えば、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターまたはその組合せ)を含まない経口投与のための組成物と比べて利点をもたらす。特に、本発明の組成物におけるアルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビターまたはその組合せによって、pHがpH10まで増大することによる活性物の溶解度の増大、および/または水和型媒質中での結晶化が抑制されることによる生成物の放出プロフィールの向上が補助され得るため、治療用薬剤は、該キャリアを含まない経口投与のための組成物よりもかなり短い時間で(例えば、治療活性の発現までの時間が少なくなる)、かつかなり高い濃度で体循環達する。
また、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を処置または予防を必要とする被験体に投与することを含む、血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法を提供する。
総論
一般的に使用されている薬学的賦形剤が一般的な処方物に使用され得る。微晶質セルロース、Lactose Fastfloが、処方物中の希釈剤として単独または組合せで使用され得る。タルクが滑剤として使用され得、ステアリン酸マグネシウムが処方物中の滑沢剤であり得る。また、水溶性および非水溶性の溶解性向上剤、例えば、PVPおよびHPMCを使用してもよい。さらに速やかな崩壊を確実にするために適当な崩壊剤(例えば、Ac−Di−Sol(登録商標)またはクロスポビドン(PVPP))を使用してもよい。
1当量の式(II)の酸を水に懸濁させ、次いで、2.35当量の50%w(50重量%のKOH/溶液重量)KOH溶液を添加する。同時に、得られる混合物を50℃まで加熱する。次いでメタノールを40〜50℃で添加し、過飽和溶液を形成する。次いで、1.35〜1.55当量の5〜30%酢酸をおよそ2〜12時間の間でゆっくり添加する。得られた懸濁液を20℃までおよそ1.5〜10時間で冷却する。結晶を濾過し、まずメタノール:水(3:7の混合物)で、次いで純粋なメタノールで洗浄する。乾燥を60〜80℃で、または減圧下で60〜120℃の温度にて行なう。
1.0〜1.1当量のKOHを5〜50%w(5〜50重量%のKOH/溶液重量)KOH溶液(滴定済)として、1.0当量の式(II)の化合物を含むメタノール/水(1:1 w/w)の懸濁液に添加する。得られた懸濁液を50〜60℃まで1時間加熱する。遊離酸の溶解後、混濁した溶液(不純物は溶解しない)を木炭で処理し、続いて、加熱した(50℃)メンブレンフィルターで、45℃に維持した容器に濾過する。
粉末X線回折パターン
粉末X線パターンをBruker D8 Advance Diffractometerで、1.54059Aの波長のCuKα放射線、走査速度(連続走査):0.3秒/ステップ、ステップサイズ:0.017°(2θ)、走査範囲2°〜4’°(2θ)を用いて記録した。温度:周囲温度(20℃〜25℃)。
示差走査熱量測定曲線(DSC)(図2参照)をMettler DSC822eで、10K/分の加熱速度、ピンホールを有するるつぼおよび1〜3mgの試料質量を用いて記録した。
FT−IRスペクトル(図3)をBruker Vertex 70 FT−IT分光測光器(Nujol)で記録した。
13C CP/MAS固体NMRスペクトル(図5)をBruker ASX300 NMR分光器で、約4000Hzのスピン速度、4μsの90°プロトンパルス長、1msの接触時間および約1sの遅延時間を用いて記録した。
165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0、および31.4(±0.2)ppm。
無水ポリ−D形態の結晶構造を、高エネルギーX線放射線を使用する単結晶X線分析によって分解した。該結晶構造は以下結晶パラメータによって特性評価される。
式量 562.03
温度 100(2)K
波長 0.71073Å
結晶系 単斜晶系
空間群 P21/c
単位格子寸法 a=7.249(14)Å α=90°
b=17.42(4)Å β= 95.73(3)°
c=17.63(4)Å γ=90°
体積 2216(8)Å3
Z 4
密度(計算値)1.684 Mg/m3。
無水形態のポリ−Dの相対熱力学的安定性を、式(I)の化合物の既知のA形態およびB形態との比較において、無水形態のポリ−DおよびA形態の混合物、ならびに無水形態のポリ−DおよびB形態の混合物を別々に水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合物に懸濁させるクロスシーディング(cross−seeding)実験によって評価した。次いで、懸濁液を種々の温度で数日間平衡化させた。次いで、固体物部分を濾過によって単離し、粉末X線回折によって分析した。結果によりA形態およびB形態が無水形態のポリ−Dに変換されることが示され、したがって、無水ポリ−D形態が式(I)の化合物のA形態またはB形態と比べて熱力学的に安定であることが示される。
組成物(B形態)は、式(I)の化合物とステアリン酸マグネシウム以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒し、粉砕し、次いでカプセル内に充填する。
組成物は、式(I)の化合物(B形態)とステアリン酸マグネシウム以外の賦形剤と秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒し、粉砕し、次いでカプセル内に充填する。
組成物は、式(I)の化合物(ポリ−D形態)と、半分のステアリン酸マグネシウムおよびAerosil以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒する。この顆粒をAerosilとブレンドし、続いて残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、この最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤を除塵し(dedust)、続いて、コーティングパンにてHPMC含有ラッカーでコートする。バッチサイズは約8.28kgである。インプロセス制御は以下のとおりとする(標的値):
組成物は、式(I)の化合物(ポリ−D形態)と、半分のステアリン酸マグネシウムおよびAerosil以外の賦形剤とを秤量し、混合することにより調製される。混合物をふるいにかけ、混合し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを添加する。組成物をブレンドし、ローラー圧縮によって乾式造粒する。この顆粒をAerosilとブレンドし、続いて残りのステアリン酸マグネシウムとブレンドする。この混合物をブレンドし、錠剤に圧縮する。錠剤を除塵し、続いて、コーティングパンにてHPMC含有ラッカーでコートする。錠剤のバッチサイズは約9.2kgである。インプロセス制御は以下のとおりとする(標的値):
HPLCによる同一性、アッセイおよび分解生成物
原則 UV検出を備えたRP HPLC
試薬
アセトニトリル勾配グレード、例えば、Merck 1.0030
例えば、Nanopureからの脱塩した水、または同等のリン酸水素二アンモニウム(≧99.0%)、例えば、Merck 1.01207.0500
28%濃水酸化アンモニウム、分析用、例えば、Sigma 338818−5ml(アンプル)
溶媒 アセトニトリル/水(50/50 v/v)
リン酸水素二アンモニウムバッファー pH9.0 25mmol/L
3.3g(25mmol)のリン酸水素二アンモニウムを1000mlの水に溶解させ、濃水酸化アンモニウム(アンプル)を用いてpH値を9.0に調整する
機器
装置 UV検出を備えたHPLC、例えば、HP 1200(Agilent)
カラム XSELECT CSH C18 3.5μm
長さ 150mm,内径 3.0mmまたは同等のカラムおよび粒径
クロマトグラフィー条件
移動相A:リン酸水素二アンモニウムバッファー 25mmol/L pH9.0 B:アセトニトリル
検出 UV 250nm
カラム温度 50℃
オートサンプラー温度 20℃
針洗浄/洗浄バイアル溶媒
インジェクション容積 5μlの試験および参照溶液、参照溶液中、約1μgの式(I)の化合物に相当。
投薬単位の数 最低10個の単位を個々に試験する
試験ストック溶液(TSS) 10個の投薬単位を表16に従ってメスフラスコに移し、フラスコにその公称容量の約50%まで溶媒を入れ、約30分間超音波処理する
溶液を15分間振盪する
振盪後、フラスコに印まで溶媒を入れ、十分に混合し、上清が透明になるまで4000rpmで約15分間、アリコートを遠心分離する
原則 滴定によるカール・フィッシャー法
試薬
滴定標準 酒石酸二ナトリウム二水和物,ACSグレード、例えば、Merck,カタログ番号106664、15.66%の水を含む
滴定剤ハイドラナール−滴定剤2,Riedel de Haeon,カタログ番号34811、または同等のピリジン無含有試薬
溶媒ハイドラナール−溶媒,Riedel de Haeon,カタログ番号34800、または同等のピリジン無含有溶媒
機器
装置 例えば、Metrohm 784 KFP Titrino,Methrom AG,Herisau,CH
ビュレット 公称容量5ml
標準化 係数決定を少なくとも3回行なう
30〜60mgの滴定標準を少なくとも0.1mg単位まで正確に秤量し、即時に40mlの前滴定溶媒(pre−titrated solvent)に溶解させ、終点まで滴定する
計算 滴定剤の水等価係数(water equivalence factor)f
F=ms×Ws
As×100
式中、
ms=滴定標準の質量(単位:mg)
Ws=滴定標準の水分(単位:パーセント)
as=標準化のための滴定剤の容積(単位:ml)
該係数についての値が1.0%より大きく異ならない場合、水分パーセンテージの式においてfとして平均値を代用する。
参照物質(式(I)の化合物)を0.01mg単位まで正確に秤量し、メスフラスコ内に入れ、4%の溶媒アセトニトリル/水 7/3に溶解させ、容量まで試験媒質で希釈する。重量および容量は以下の表18を参照のこと。
評価 試験溶液の吸光度を適当な分光測光器を用いて測定する。参照溶液を用いて結果を計算する場合、参照溶液の吸光度をさらに測定する。
n 試料採取点の数
Dun 採取した容積に関する申告含有量(補正なし)のエリノグレルの溶解(単位:パーセンテージ)
Dun n 最後とみなされる試料採取点における式(I)の化合物の補正なしの溶解
Dun i それぞれの試料採取時点における個々の各Dun、iをインデックス表示
i 試料採取時点のインデックス表示のための実行因子(running factor)。最初の試料採取時点の1から始まって最後とみなされる試料採取点のnで終わる。
ATi 試料採取時点iでの試験溶液中での約325nmにおける極大吸光度の式(I)の化合物の吸光度
mR 参照物質の質量(単位:mg)
VT 試験溶液の容積(単位:ml)
CR 参照物質の申告含有量(単位:パーセント)
AR 参照溶液中での約325nmにおける極大吸光度の式(I)の化合物の吸光度
VR 参照溶液の容積(単位:ml)
mD 投薬形態あたりの申告薬物物質含有量(単位:mg)
SF 塩分/酸要因Mod D(1.073)
Vw 採取した容積(単位:ml)
d セル厚(単位:cm)
10 パーセントに対する換算係数mg/ml
100 パーセントに対する換算係数
評価 USP<711>,「Dissolution」の判定基準表(acceptance table)に従う。試験は、結果がステージS1で適合しない限りステージS2まで継続すべきである。
溶解試験法 pH7.4
原則 Ph.Eur.2.9.3「Dissolution for Solid Dosage Forms」またはUSP<711>「Dissolution」に従い、溶解装置1(バスケット)に溶解させた薬物物質の量を測定。HPLC検出によって測定。
− NaH2PO4*H2O リン酸二水素ナトリウム一水和物(例えば、Merck p.a.1.06346または同等物)
− 脱イオン水
− NaOH 10N 例えば、Fluka 38214または同等物
− NaOH 2N 例えば、Fluka 71474または同等物
− HCl 2N 例えば、Fluka 35327または同等物
− リン酸バッファー(pH7.4)
6.9gのNaH2PO4*H2Oと3.5mlのNaOH 10Nを1000mlの水に溶解させる。必要な場合は、NaOH 2NまたはHCl 2NでpH値を7.4±0.05に調整する。媒質は使用前に脱気する。
回転速度 100±4rpm
試験媒質 リン酸バッファー(pH7.4)
試験媒質の容積 900ml
温度 37±0.5℃
試験した単位の数 現行のUSPの判定基準表に従う規定数(最低6個、容器1つあたり1個)の単位を調べる。
試験溶液 45分後、≧10mlの溶液を採取し、ガラス繊維フィルター(例えば、Whatman GF/F 0.7μmまたは同等物)に通して濾過する。任意選択で溶解プロフィールを測定してもよい。この場合、少なくとも15、30、45、60および75分後に試料採取することが推奨される(無限試験)。試料採取分は試験媒質で置き換えなければならない。
溶解させた薬物物質を実施例10に記載のHPLC法に従って測定。
方法:試料の溶解度を、フラスコ振盪方法論を用いて測定し、試料をUV分光法によって一連の異なる媒質;酢酸ナトリウムバッファー(pH4.52);リン酸ナトリウムバッファー(pH6.81);絶食状態の消化管内を模した溶液(FaSSIF,pH6.5);食後状態の消化管内を模した溶液(FeSSIF,pH5.0)および人工胃液(SGF,pH2.1)において定量した。FaSSIFとFeSSIFの溶液は、Phares SIF粉末を用いて処方指示書に従って調製し、SGF溶液は、備えられたガイドラインを用いて調製した。多形体Aのモル吸光係数を25.0μΜの試料濃度で各溶解度媒質において測定した。低pHでは試料が溶解しないため、SGF溶液では正確なMECを得ることができなかった。したがって、酢酸バッファー(pH4.5)中で測定したMECを使用し、SGF溶液中における試料の溶解度を確認した。溶解度の測定のため、2.0mlの溶解度媒質を適切な重量の純粋な多形体A(5.0〜10.9mg)に添加して懸濁液を作製し、続いてこれを電子振盪プレート上で72時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を96時間放置して沈降/平衡化させた後、適切な量の上清をピペットで抜き出し、0.2μm PVDFフィルタープレートに通して減圧濾過し、その吸収スペクトルを記録した。上清のpHと温度をSiriusT3機器で測定した。続いて、上清溶液の測定された吸光度および事前に求めたモル吸光係数(280〜320nm(FaSSIFとFeSSIFの溶解度では310〜330nm)の波長範囲を使用)から溶解度を求めた。試料は各溶解度媒質において二連で分析した。その結果を表21に記録している。一部の実験で得られたpHが、試料の溶解のため溶解度媒質のpHからシフトしていることに注目されたい。したがって、報告した溶解度の値は、測定された最終pHに対応しており、表21に報告する。調製の48時間以内の使用の推奨により、FaSSIFとFeSSIFの溶解度を48時間後と7日後の両方で求めた。5.0mlのFaSSIF/FeSSIFを30mgの試料に添加し、24時間攪拌した。この時間後、この懸濁液のうち2mlを抜き出し、さらに24時間放置して沈降/平衡化させた後、濾過と分析を行なった。残りの溶液は合計72時間攪拌を継続し、次いで、さらに96時間放置して沈降/平衡化させた後、分析(その他の実験と同一)を行なった。48時間実験と7日間実験のどちらのデータ処理にも、48時間後にFaSSIFとFeSSIFで得られたMECを使用している。FaSSIF溶液は48時間後、不透明になったため、溶解度の測定の7日間実験に必要とされる希釈(必要であれば)は脱イオン水を用いて行なった。
方法:
接触角(angel)機器:EasyDrop DSA15E(Kruess,Hamburg,Germany)
シリンジ:NE44,針の直径0.5mm(Kruess,Hamburg,Germany)
標準(Kruess,Hamburg,Germany):CP24 20007107,接触(conatct)角ゲージ#4=30.00°+/− 0.3,ゲージ#5=60.00°+/− 0.3,ゲージ#6=120.00°+/−0.3。
過飽和実験
過飽和測定はよく知られており、既刊文献で見ることができる[1− Stuart,M.Box,K.Chasing equilibrium:measuring the intrinsic solubility of weak acids and bases.Anal.Chem.2005,77(4),983−990;2− Box,K J.Volgyi,G.Baka,E.Stuart,M.Takacs−Novak,K.Comer,J E A.Equilibrium vs.kinetic measurements of aqueous solubility,and the ability of compounds to supersaturate in solution − a validation study.J.Pharm.Sci.2006,95,1298−1307;3− Skold,C.Winiwarter,S.Johan Wernevik,J.Bergstrom,F.Engstrom,L.Allen,R.Box,K.Comer,J.Mole,J.Hallberg,A.Lennernas,H.Lundstedt,T.Ungell,A−L.Karlen,A.Presentation of a Structurally Diverse and Commercially Available Drug Data Set for Correlation and Benchmarking Studies.J.Med.Chem.2006,49(23),6660−6671;4− Llinas,A.Burley,J C.Box,K J.Glen,R C.Goodman,J M.J.Diclofenac Solubility:Independent Determination of the Intrinsic Solubility of Three Crystal Forms.Med.Chem.;2007,50 (5),979−983;5− Llinas,A.Box,KJ.Burley,J C.GIen,R C.Goodman,J M.J.A new method for the reproducible generation of polymorphs:two forms of Sulindac with very different solubilities.J.Applied Crystallography,2007,40(2),379−381.6− Box K et al,Using Measured pKa,LogP and Solubility to Investigate Supersaturation and Predict BCS Class,Current Drug Metabolism,2008,9,869−878]。
1−速度論的溶解度は、誘導沈殿物が最初にみられたときの溶液中の化合物の濃度である。
2−平衡溶解度(熱力学的溶解度とも称される)は、過剰の固体が存在し、溶液と固体が平衡である場合の飽和溶液中の化合物の濃度である。
3−固有溶解度[Horter,D.;Dressman,J.B.Adv.Drug Deliv.Rev.,1997,25,3−14]は、イオン化性の化合物の遊離酸または塩基形態の完全に非イオン化状態のpHでの平衡溶解度である。
典型的には、過飽和が高いほど、起こる沈殿はより迅速で、より大量となる。他方において、より高いバイオアベイラビリティは、過飽和状態において、薬物と相互作用する賦形剤を使用することにより得られ得る。この過飽和状態では、沈殿が抑制および/または遅滞され、したがって、インビボで溶存薬物の高い管腔内薬物濃度がもたらされる。
方法−Kibron Delta−8 Tensiometerによる表面張力の測定(ミクロテンシオメトリー)
表面張力は、8つの試料を同時に測定することができることを意味する8チャネル微量天秤であるKibron Delta−8張力計を用いて測定する。試料は、標準フットプリント96ウェルプレート内に50μLの試料容積を用いて調製する。この手法により、メニスカスの重量が高性能微量天秤を用いて測定される。細いロッドを試料中に浸漬させ、次いで引き上げ、最大力を測定する(Du−Nouy−Padday法としても知られている,J.Chem.Soc,Faraday Trans.1,1975,71 ,1919 −1931 ,DOI:10.1039/F19757101919)。メニスカスの重量は表面張力、ロッドの直径および液体密度のみに依存する。較正は、表面張力が既知の液体、例えば、脱イオン水を用いて行なう。界面活性剤/両親媒性分子は、親水性部分と疎水性部分の両方を含むものである。該分子の親水性部分は水との相互作用を好むが、疎水性部分は水をはじく。表面活性分子は空気/水界面において吸収され、表面張力を低下させる。界面が飽和状態になるにつれて、該分子は液体バルク中で凝集体またはミセルを形成し始めるが、表面張力は一定のままである。Kibron Delta−8により、最低濃度から最高濃度までの試料の連続希釈物表面張力を記録し、CMC(臨界ミセル濃度)に必要とされる界面活性剤の濃度を得る。臨界ミセル濃度(CMC)では、急激な移行がもたらされ、これより上では遊離界面活性剤/両親媒性分子の濃度は一定のままである。濃度の増大に伴うさらなる表面張力の低下は起こらず、濃度に対する表面張力の曲線において平坦部が得られる。
式(I)のカリウム塩の試料のストック溶液は、脱イオン水で1.62mg/mLおよび1.81mg/mLの濃度で調製した。これらのストック溶液を使用し、測定プレートの希釈系列を調製した。試験プレートは、1列に12個のウェルを有し、8列で合計96個のウェルを有するものである。
これは、健常成人志願者における非盲検無作為化4期不完全クロスオーバー単一施設試験とした。試験には、4つの処置:3用量のFMI(絶食または高脂肪の朝食の食後に投与)と、1回の参照IRカプセル剤(典型的な朝食の食後に投与)を入れた。用語「FMI」は、実施例7(30mg FMI)または実施例8(75mg FMI)の投薬形態を示す。
処置2(T2)=エリノグレル 75mg FMI 絶食時投与
処置3(T3)=エリノグレル 150mg FMI 絶食時投与
参照(R)=エリノグレル 150mg IRカプセル剤 食後投与(典型的な朝食);実施例6(参照)
食後処置1(F1)=エリノグレル 30mg FMI 食後投与(高脂肪の朝食)
食後処置2(F2)=エリノグレル 75mg FMI 食後投与(高脂肪の朝食)
食後処置3(F3)=エリノグレル 150mg FMI 食後投与(高脂肪の朝食)
被験体には以下の処置を無作為の順序で与える:
・処置(T1,F1)、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例7のIR(IR=即放)錠剤、30mg、絶食状態および食後状態
・処置(T2,F2)、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例8のIR(IR=即放)錠剤、75mg、絶食状態および食後状態
・処置(R)、実施例6のIR(IR=即放)カプセル剤を2つ(参照):2×75mg(150mg)、食後状態
・処置(T3,F3)、pH改良アルカリ化剤を含有する実施例8のIR(IR=即放)錠剤を2つ、2×75mg(150mg)、絶食状態および食後状態
この試験では、健常な男性および女性の被験体において非盲検無作為化5処置の単一用量5期クロスオーバー設計を使用した。合計50名の被験体を登録することを計画し、5つの処置シーケンスのうちの1つを受けるように無作為化し、すべての処置期を完了させるのにおよそ40名の被験体が必要とされた。合計43名の被験体を登録し、37名の被験体が試験を完了した。
・処置T2(バリアント002):腸溶コーティング錠剤,150mg
・処置T3(バリアント003):標準的なIR錠剤,150mg
・処置T4(バリアント004):IRカプセル剤,Portola MFカプセル処方物にかなりの程度まで適合,2×75mg
・処置R(参照):Portola MFカプセル処方物、2×75mg
5処置のRussell「nearly」balanced Latin Square設計を使用し、ドロップアウト被験体を補うためのより良好な堅調性を得た。被験体を、この5つのRussell「nearly」balanced Latin Squareシーケンスのうちの1つに同数で無作為化した。適格被験体を、表30において以下に示した以下の処置シーケンスのうちの1つに無作為化した。
・pH改良アルカリ化剤を含有していない米国特許出願第61/294,385号(WO/2011/088152も参照のこと)に記載の実施例13の即放錠剤での処置,150mg、絶食状態
・米国特許出願第61/294,385号(WO/2011/088152も参照のこと)に記載の実施例2のIRカプセル剤での2回の処置,2×75mg(150mg)、絶食状態
・実施例6のIRカプセル剤での2回の処置(参照):2×75mg(150mg)、絶食状態
T1=pH改良剤を有するIR錠剤(150mg)、T2=腸溶コーティング錠剤(150mg)、T3=IR錠剤(150mg)、T4=Novartis IRカプセル剤(2×75mg)、R=Portola MFカプセル剤(2×75mg)。
pH改良剤を有する単一150mg用量のエリノグレルIR錠剤、即放(IR)錠剤、腸溶コーティング錠剤、IR錠剤、Novartis IRカプセル剤およびPortola MFカプセル処方物の経口投与後のエリノグレルのPKパラメータの統計学的比較
エリノグレルのカリウム塩の種々の多形体間で観察された150mg用量のバイオアベイラビリティ(AUC)には約2倍の範囲が存在する(AUC[ng*h/ml]多形体A:17000,B:27590およびD:35227)。したがって、多形形態は、薬物のバイオアベイラビリティに対して強い影響を有する。熱力学的に最も安定な多形体Dが3種類の多形体のうちで最も高い溶解度、また最も高いバイオアベイラビリティを有することは自明ではない(MADHU PUDIPEDDI,ABU T.M.SERAJUDDIN,JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.94,NO.5,MAY 2005 第929頁)。
Claims (38)
- 以下の特徴:
(a)11.2、15.8、および26.4度(2θ)(±0.2度)にピークを有する粉末X線回折パターン(CuKα λ=1.54059Å)、または実質的に図1に示されたものに従う粉末X線回折パターン;
(b)示差走査熱量測定(DSC)での融解後、約324℃の開始温度での分解、または実質的に図2に示されたものに従う示差走査熱量測定のサーモグラム(DSC);
(c)3427、1716、1637、1514および1240cm−1にバンドを有するFT−IRスペクトル、または実質的に図3に示されたものに従うFT−IRスペクトル;
(d)1216、1176、699、343および133cm−1にバンドを有するFT−ラマンスペクトル、または実質的に図4に示されたものに従うFT−ラマンスペクトル;ならびに
(e)13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm(±0.2ppm)におけるシフト
のうちの少なくとも1つを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。 - (i)11.2、15.8、および26.4度(2θ)(±0.2度)(CuKα λ=1.54059Å)にピークを有する;または
(ii)11.2、15.8、17.2、19.1、24.8、25.6、26.4、28.8、29.4および32.0度(2θ)(±0.2度)にピークを有する(CuKα λ=1.54059Å);または
(iii)本質的に図1に示されたとおりである
粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。 - (a)3427、1716、1637、1514および1240cm−1にバンドを有する;または
(b)1715、1632、1421、1313、1216、1176、919、699、343および133cm−1にバンドを有する;または
(c)実質的に図4に示されたものに従う
FT−ラマンスペクトルを特徴とする、請求項1に記載の結晶性形態。 - (a)13C固体NMRで特性評価したとき、165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、および112.8ppm(±0.2ppm);または
(b)13C固体NMRで特性評価したとき、約165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0、および31.4ppm(±0.2ppm)
におけるシフトを示す、請求項1に記載の結晶性形態。 - 99、95、90、85、80、75、70または65%の純度の請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性形態。
- 前述の請求項のいずれか1項に記載の結晶性形態、および1種類以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- さらなる治療用薬剤を含む、請求項7に記載の組成物。
- 血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防における使用のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物。
- 血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物の使用。
- 血小板ADP受容体の阻害、特にP2Y12の阻害と関連している状態または障害の処置または予防のための方法であって、処置または予防を必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶性形態または請求項7もしくは8に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- (a)20〜30℃の温度で、2.1〜2.5モル当量の塩基を含む塩基の水性溶液を、式(II):
(b)得られた溶液を40〜50℃の温度まで加熱する工程;
(c)得られた溶液を40〜50℃の温度で濾過する工程;
(d)40〜50℃の温度で、メタノールまたは50〜90%w/wのメタノール/水混合物を添加し、過飽和溶液を形成する工程;
(e)少なくとも2時間にわたって、工程(a)で使用した塩基の量より1モル当量少ない量を含む水性酸性溶液を該過飽和溶液に添加する工程であって、ここで、該酸は3〜6の範囲のpKaを有するものであり;温度を40〜50℃の温度に維持する、工程;
(f)得られた懸濁液を40〜50℃の範囲の温度から20〜30℃の範囲の温度まで少なくとも1.5時間にわたって冷却する工程;
(g)工程(f)の最後に得られた結晶を分離して洗浄する工程;
(h)および任意選択で、該結晶を乾燥させる工程
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶性形態を調製するのためのプロセス。 - 固体薬学的組成物であって、
a)該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量%の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)、および
b)少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。 - 固体薬学的組成物であって、
a)該薬学的組成物全体の総重量に対して約15重量%〜約90重量%の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および
b)少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、固体薬学的組成物。 - 前記キャリアが、アルカリ化剤、崩壊剤、結晶化インヒビター、可溶化剤、充填剤、ポリマー、滑剤および滑沢剤からなる群より選択される、請求項13または14に記載の固体薬学的処方物。
- 前記アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群より選択される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記アルカリ化剤が約8重量%〜約90重量%の量で存在している、請求項13〜16のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記アルカリ化剤が約11重量%の量で存在している、請求項13〜17のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される、請求項13〜18のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項13〜19のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 請求項13〜20のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量%からの量で存在している、固体薬学的処方物。
- 請求項13〜21のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記崩壊剤が薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約2.5重量%〜約6重量%の量で存在している、固体薬学的処方物。
- 前記結晶化インヒビターが、ポリ(ビニルピロリドン)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項13〜22のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約5cPの粘度を有する、請求項13〜23のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 前記ポリ(ビニルピロリドン)がPVP K30である、請求項13〜24のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 請求項13〜25のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量%からの量で存在している、固体薬学的処方物。
- 請求項13〜26のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物であって、前記結晶化インヒビターが薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも3重量%〜約11重量%の量で存在している、固体薬学的処方物。
- 前記結晶化インヒビターが約4.22重量%からの量で存在している、請求項13〜27のいずれか1項に記載の固体薬学的処方物。
- 式(II)の化合物のカリウム塩がA形態、B形態またはポリ−D形態である、請求項13〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリ−D形態が請求項1〜6のいずれか1項に記載の形態である、請求項29に記載の組成物。
- 錠剤またはカプセル剤の形態にある、請求項13〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- a)固体薬学的組成物を含む、圧縮固体経口投薬形態であって、該固体薬学的組成物は、
a)該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量%の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)、および
b)少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリア
を含む、圧縮固体経口投薬形態。 - 活性薬剤が約50〜300mgの単位投薬量の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)を含む、請求項32に記載の圧縮固体投薬形態。
- 活性薬剤が約75〜100mgの単位投薬量の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)を含む、請求項33に記載の圧縮固体投薬形態。
- 活性薬剤が約150mgの単位投薬量の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)を含む、請求項33に記載の圧縮固体投薬形態。
- 血栓性の状態の処置または予防を必要とする哺乳動物において血栓性の状態を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に、有効量の固体薬学的組成物であって、a)該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量%の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)、およびb)少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアを含む、固体薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 式(II)の化合物の溶解を補助する方法であって、組成物において式(II)の化合物に、炭酸カルシウム、酸化マグネシウムおよびリン酸カルシウムからなる群より選択されるアルカリ化剤;クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドンからなる群より選択される崩壊剤;ならびに任意選択で、ポリ(ビニルピロリドン)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される結晶化インヒビターを、該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約3重量%からの量で供給する工程を含む、方法。
- 式(II)の化合物を含む固体薬学的組成物の作製方法であって、
a)該薬学的組成物全体の総重量に対して少なくとも約15重量%の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(例えば、カリウム塩)を、
b)少なくとも1種類の薬学的に許容され得るキャリアと
接触させることによる、方法。
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