CN103339126A

CN103339126A - 式(i)化合物的药物组合物、剂型和新形式及其使用方法

Info

Publication number: CN103339126A
Application number: CN2011800663593A
Authority: CN
Inventors: U.梅尔; N.比里; D.贝克; J.泰勒迈特; M-P.菲利奥特; T.梅斯特
Original assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2031-12-05
Also published as: JP2013544271A; EP2646434B1; EP2646434A1; US20130252979A1; WO2012072824A1; JP2018039854A; CN103339126B; JP2016026231A; US8987285B2

Abstract

本发明涉及新型无水结晶形式的[(5-氯噻吩-2-基磺酰基氨甲酰基)-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)氨基钾盐，及其在治疗或预防动物(具体是人类)中具有血小板ADP受体抑制(具体是P2Y₁₂抑制)的病症或障碍中的用途。本发明还涉及制备这种新型结晶形式的方法。本发明还涉及该新型结晶形式的固体口服制剂、它的制备及其用途。

Description

式(I)化合物的药物组合物、剂型和新形式及其使用方法

技术领域

本发明涉及[(5-氯噻吩-2-基磺酰基氨甲酰基)-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)氨基钾盐的新型固态形式，涉及含该新型形式的药物组合物，并涉及制备该新型形式的方法。本发明还涉及该新型固态形式及其组合物在单独或与一种或多种治疗剂组合时治疗多种病症中的用途，具体是在治疗与血小板ADP受体抑制(具体是P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍中的用途。

本发明还涉及用于递送药理学活性剂的组合物，涉及提高药理学活性剂的生物利用度的方法，并涉及通过给予本发明的药理学活性剂来治疗和/或预防哺乳动物(具体是人类)中疾病的方法。

背景技术

重要的是提供作为药物(通常称作药物物质)来开发的一种物质形式的化合物，所述物质形式能被可靠地制备并大规模地纯化。该物质形式理想上应该是稳定的且不应在储存中降解。当将所述药物物质作为制剂生产时，所选的物质形式也必须是稳定的。

此外，药物组合物中存在的药物物质的给定固态可能自发地变化，由此导致给与患者的药物组合物的功效和性能上的变化。因此当开发药物制剂时，重要的是确保活性成分的形式在生产期间或最终剂型在仓库或药房中储存期间不发生变化。

因此有必要提供药物物质的热力学稳定的固体形式以便得到药物物质的稳定剂型，以及制备活性成分和/或剂型的稳固方法。

这样一种固态形式还可以具有其它期望的特性，如低吸湿性。例如，具有高熔点的固体形式比具有低熔点的固体形式能经受更高的温度。如果有需要，加工条件例如药物物质和/或剂型的干燥就可以在更高温度进行。

设计者的目的还在于，开发药物物质容易被生物利用的剂型，由此能够通过给予具有较低药量的剂型来实现同样的临床功效。

式(II)化合物，也称为伊诺格雷(elinogrel)，及其钾盐，即具有如下结构式的式(I)化合物，被描述成是WO07/056219中一类作为血小板ADP受体抑制剂的化合物的部分。

(II)

(I)

式(I)化合物的两种结晶形式在WO07/056219中有描述。均被描述为水合物的这两种结晶形式分别被命名为A形和B形。这些水合物形式具有多种缺点，其中之一是它们在低于80°C的中等温度失去其水合物的水。因此式(I)化合物的这些水合物形式不能在高于80°C的温度加工而不失去其多结晶形式，这使得这些形式不太适于最终剂型的配制。

令人惊奇的是，已经发现，式(I)化合物的固体形式，即无水形式，表现出期望的特性。本申请中将该新型固体形式称为“式(I)化合物的无水形式”、“式(I)化合物的无水结晶形式”、“D形”、“多晶型物D”、“D”、“多晶型D”，或者可选择地称为“无水多晶型D”。多晶型D在热力学上比A形或B形更稳定且令人惊奇的是比或者A形或者B形更易溶解在含水体系中。

本发明的另一个方面涉及适于给予患者的剂型形式的药物物质的制剂，该物质具体是式(II)化合物或其药用盐。药理学活性剂的口服递送通常是递送途径的选择，因其方便、相对容易且通常是无痛的，而导致其相对于其它递送方式而言具有更好的患者顺应性。然而，生物、化学和物理障碍如差溶解度、胃肠道中多变的pH、强效的消化酶和不能透过胃肠膜的活性剂，使对哺乳动物的某些药理学活性剂的递送成为问题。

具体是，已经证明式(II)化合物的配制是困难的，至少部分归因于所述游离酸形式在pH1.0-7.4的<0.1mg/ml(即实际上为不溶于水的)的差水溶性。式(II)化合物的pKa是约3.3，具有约2.5的logP及约-1.6的logD(pH7.4)。二级pKa是10.3。

式(II)化合物是弱酸，在pH1.0-7.4时具有酸性pH<0.1mg/ml的差水溶性(即实际上为不溶于水的)。在较高pH时水溶性增加(例如在pH8或以上时，≥1mg/ml)。在某些实例中，所述活性剂最初至少部分以离子化形式存在。在某些其它实例中，所述活性剂最初以非离子化形式存在。

制备式(II)化合物及其盐的持续(或控制)释放药物制剂的技术已经被公开(见例如2009年11月13日提交的美国专利申请12/618,511和WO2007/056219)。

然而，对具有即时释放(IR)分布的药物制剂的更多改善存在持续需求，例如，提供更好的式(II)化合物的生物利用度。因此，本发明提供了式(II)化合物的剂型，该剂型展现出多个pH溶出度、即时释放和改善的药物动力学性质及储存中的稳定性。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了无水结晶形式的化合物[(5-氯噻吩-2-基磺酰基氨甲酰基)-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)氨基钾盐，其具有结构式(I)。

(I)

在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物的无水结晶形式，其特征在于所述形式具有至少一种下列特征：

(a)具有在11.2、15.8和26.4°2θ(±0.2°)(CuK_αλ=1.54059

)的峰的X-射线粉末衍射图，或与图1中所示X-射线粉末衍射图基本上一致的X-射线粉末衍射图；

(b)分解前熔化的起始温度为约324°C的差示扫描量热法(DSC)，或与图2中所示差示扫描量热法热解曲线基本上一致的差示扫描量热法热解曲线(DSC)；

(c)具有在3427、1716、1637、1514和1240cm^-1处谱带的FT-IR光谱，或与图3中所示FT-IR光谱基本上一致的FT-IR光谱；

(d)具有在1216、1176、699、343和133cm^-1处谱带的FT-拉曼光谱，或与图4中所示FT-拉曼光谱基本上一致的FT-拉曼光谱；和

(e)当以¹³C固态NMR表征时在约165.7、152.3、146.4、141.2、130.2和112.8ppm(±0.2ppm)处的位移。

在本发明的另一个方面中，提供了包含无水结晶形式的式(I)化合物和一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。

在本发明的另一个方面中，提供了包含无水结晶形式的式(I)化合物的药物组合物，所述组合物在单独使用或作为多组分治疗方案的一部分时用于预防或治疗心血管疾病，具体是与血栓形成相关的心血管疾病。

此外，本发明提供了制备无水结晶形式的式(I)化合物的方法。

相应地，本发明涉及可口服给药的药物组合物，所述药物组合物意想不到地大大提高了具有差水溶性的弱酸性药物化合物如式(II)化合物或其药用盐的生物利用度。具体来说，本发明提供了可口服给药的固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在本发明的另一个方面中，提供了固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%至约90wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在另一个方面中，本发明涉及压制的固体剂型，该剂型包含：a)固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在再一个方面中，本发明涉及在有其需要的哺乳动物中治疗或预防血栓形成性病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在本发明的另一个方面中，提供了有助于溶解式(I)化合物或式(II)化合物的方法，该方法包括以下步骤：以相对于全部药物组合物总重量至少约3wt%的量，向组合物中的式(I)化合物或式(II)化合物提供崩解剂或结晶抑制剂，该崩解剂选自交联羧甲纤维素钠(

)、羧甲基淀粉钠和交聚维酮，该结晶抑制剂选自聚(乙烯吡咯烷酮)及其衍生物、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、黄原酸胶、果胶、藻酸盐、西黄蓍胶及衍生物、阿拉伯胶及衍生物、角叉菜聚糖、琼脂及衍生物、来自微生物源的多糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡聚糖、羧酸及衍生物如油酸、明胶以及表面活性剂如聚(乙烯吡咯烷酮)、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。

在另一个方面中，本发明提供了生产含有式(II)化合物或式(I)化合物的固体药物组合物的方法，该方法通过使得a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或式(I)化合物或其药用盐(例如钾盐)与b)至少一种药用载体、碱性赋形剂和/或结晶抑制剂相接触来生产。

本发明的另一个方面涉及生产片剂的方法。

本公开的更多方面和实施方案在下列说明书和权利要求书中有陈述。

附图说明

图1显示了式(I)化合物无水形式的X-射线粉末衍射图。

图1显示了式(I)化合物无水形式的DSC曲线。

图3显示了式(I)化合物无水形式的FT-IR光谱。

图4显示了式(I)化合物无水形式的FT-拉曼光谱。

图5显示了式(I)化合物无水形式的固态NMR谱。

图6显示了实施例5的多个pH溶出分布。所述五个pH阶段溶出方法包括在15、30分钟的pH2.0缓冲液；在45、60分钟的pH5.0缓冲液；在75、90分钟的pH6.4缓冲液；在105、120分钟的pH7.4缓冲液；在150分钟的pH8.2缓冲液的溶出评估。

图7显示了滚压法加工的实施例7和实施例8的多步骤pH溶出释放分布。

图8显示了滚压法加工的实施例7和实施例8在pH7.4的溶出释放分布。

具体实施方式

定义：

下面列出本申请中所用各种术语的定义。

术语“本发明的化合物”是指式(I)化合物的新型固体形式，且具体是无水结晶形式的式(I)化合物。该术语包括“所述式(I)化合物的无水形式”、“多晶型D”或者可选择地称作“无水多晶型D”。

本申请所用的短语“药用”是指在可靠医药判断的范围之内，适于用在与人类或动物组织接触中而没有过分毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

本发明包括式(I)化合物的所有结晶和药用同位素标记的形式。在同位素标记的形式中，一个或多个原子被具有相同原子序数的但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的一个或多个原子所代替。适宜的同位素包括氢的同位素，如²H和³H；碳的同位素，如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氮的同位素，如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O。某些同位素标记的化合物，如掺入放射性同位素的那些化合物，用在药物和/或底物组织分布研究中。鉴于其掺入的容易程度和简易的检测手段，所述放射性同位素氚即³H和碳-14即¹⁴C特别有效用于这一目的。用较重同位素如氘即²H的取代可能提供由更强的代谢稳定性所产生的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，并因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的取代可用在正电子发射断层扫描(PET)研究中来研究底物受体占据。同位素标记的化合物通常可如下制备：通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与随附实施例和制备中所描述的那些类似的方法，用适当同位素标记的试剂代替先前所用的非同位素标记的试剂。

除非上下文清楚地以其它方式规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。因此，例如，化合物的含义指一个或多个化合物或至少一个化合物。正因如此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本申请中可互换使用。

本申请所用的短语“约”，通过提供所给值可以是终末点“以上一点”或“以下一点”(这解释在不同的仪器、样品和样品制备中进行测量所可能看到的变化)而被用来给数字范围终末点提供灵活性。

在说明书和权利要求书通篇所用的术语“治疗”包括为相关领域人员所知晓的所有不同形式或模式的治疗并具体包括预防、治愈、进展的延迟和姑息治疗。

术语“治疗剂”、“活性剂”、“活性化合物”或某些情况下“化合物”、“生物活性剂”、“药物活性剂”和“药品”及“药物”可在本申请中互换使用来指具有药学、药理学、身心的或治疗学作用的物质。此外，当使用这些术语时，或者当通过名称或种类明确地辨别特殊活性剂时，应当理解，这样的叙述意在包括所述活性剂本身，以及其药用的、药理学活性衍生物，或与其明显相关的化合物，其包括且不限于，盐、药用盐、N-氧化物、前药、活性代谢产物、异构体、片段、类似物、溶剂化物、水合物、放射性同位素、共结晶及共结晶的盐和溶剂化物等等，其包括晶体的变形如多晶型物和无定形形式等等。药理学活性剂的上述变形包括固态并且液态也是有意义的。

本申请所用的“有效量”或“治疗有效量”的药物指治疗病症时为实现治疗效果的无毒但足量的药物。应当理解，多种生物学因素可以影响物质执行其预期任务的能力。因此，“有效量”或“治疗有效量”可以在某些实例中取决于这些生物学因素。此外，尽管治疗作用的实现可以由医师或其它合格的医学人员用本领域已知的评价来测量，但应当认识到，个体变异和对治疗的响应可能使治疗作用的实现成为略带主观的评断。在药学和医学领域的常规技术范围内，有效量的确定是良好的。参见，例如，Meiner and Tonascia,"ClinicalTrials:Design,Conduct,and Analysis,"Monographs in Epidemiology andBiostatistics,Vol.8(1986)，将其引入本申请作为参考。

本申请所用的术语“制剂”和“组合物”可互换使用并指两种或多种化合物、要素或分子的混合物。在某些方面术语“制剂”和“组合物”可以用来指一种或多种活性剂与载体或其它赋形剂的混合物。

本申请所用的“聚合物”指聚合物如纤维素衍生物、葡聚糖、淀粉、糖类、基础聚合物(base polymers)、天然或亲水的树胶如黄原胶、藻酸盐、明胶；聚丙烯酸、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、它们的组合等。

本申请所用的应用于药物制剂的术语“即时释放”具有"Remington'sPharmaceutical Sciences,"18^th Ed.,p.1677,Mack Pub.Co.,Easton,Pa.(1990)中所赋予的含义。

除非另有说明，下述聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或胶凝促进剂(例如，聚乙二醇)的“分子量”范围是加权平均分子量(经凝胶渗透色谱测量)。

术语“崩解”指实验条件下，当被置于液体介质中时，片剂或胶囊崩解为它们的颗粒或微粒成分。完全崩解被定义为如下状态：除不能溶解的包衣或胶囊壳的碎片之外的、残留在试验装置筛网上的整体的任何残渣是不具有明显硬核的软块。崩解并不意味着整体或甚至其活性成分的完全溶解。本领域已知的用于测定固体剂型崩解时间的适宜方法包括，例如，USP崩解试验<701>。术语“不崩解的”指用USP崩解试验<701>测定的，1小时内没有完全崩解或在适宜含水介质中崩解较少的组合物。术语“缓慢崩解的”指用USP崩解试验<701>测定的，在适宜含水介质中约1小时至约30分钟内完全崩解的组合物。

术语“生物利用度”指药物被吸收至体内治疗部位或成为所述治疗部位可用的比例和/或程度。

在本发明的另一个方面中，提供了基本上纯形式的无水结晶形式的式(I)化合物。

在另一个方面中，还提供了具有99%、95%、90%、85%、80%、75%、70%或65%纯度的无水结晶形式的式(I)化合物。

本发明还提供了用于制备结晶多晶型D的式(I)化合物的方法，包括如下步骤：

(a)在20-30°C的温度，向式(II)酸在水中的混悬液中加入含有2.1-2.5摩尔当量的碱的碱水溶液，

(II)

其中所述混悬液最初在20-30°C的温度；并且其中所述碱具有至少12的pKa；

(b)将所得溶液加热至40-50°C的温度；

(c)将所得溶液在40-50°C的温度过滤；

(d)在40-50°C的温度，加入甲醇或50-90%v/v甲醇/水混合物，以形成过饱和溶液；

(e)在至少2小时时间内，向所述过饱和溶液中加入含有比步骤(a)中所用碱的量少1摩尔当量的酸性水溶液，其中所述酸具有3-6的pKa；其中所述温度保持在40-50°C的温度；

(f)在至少1.5小时时间内，将所得混悬液自40-50°C的温度冷却至20-30°C的温度；

(g)分离并洗涤在步骤(f)结束时得到的晶体；和

(h)任选地干燥所述晶体。

步骤(a)中所加入的碱用来形成式(II)酸的二价阴离子并具有至少12的pKa。适宜的碱可以选自KOH、氢氧化钙、NaOH、L-精氨酸和甜菜碱。

步骤(e)中所加入的酸具有3-6的pKa并可以选自己二酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、棕榈酸、硬脂酸和琥珀酸。

晶体的干燥可以通过本领域中已知的常规方法如真空干燥或对流干燥来进行。干燥可以在50-120°C的温度进行。

在另一个方面中，本发明提供了用于制备结晶多晶型D的式(I)化合物的方法，包括如下步骤：

(a')在20-30°C的温度，向式(II)酸在甲醇或甲醇:水混合物中的混悬液中加入含有1.0-1.1摩尔当量的碱的碱水溶液，

(II)

其中所述甲醇:水混合物含有至少50%甲醇，其中所述混悬液最初在20-30°C的温度；且其中所述碱具有至少5的pKa；

(b')将所得混合物加热至50-60°C的温度；

(c')将所得混合物在40-50°C的温度过滤；

(d')在至少2小时期间内，将滤液自40-50°C的温度冷却至10至-10°C；

(e')分离并洗涤在步骤(d')结束时得到的晶体；和

(f')任选地干燥所述晶体。

步骤(a')中所加入的碱用来形成式(II)酸的一价阴离子并具有至少5的pKa；

适宜的碱可以选自KOH、氢氧化钙、NaOH、L-精氨酸、甜菜碱、氢氧化镁、胆碱、二乙胺、赖氨酸、氨水、丹醇(deanol)、N-甲基-葡糖胺。所述碱可以作为5-50%KOH溶液加入。

步骤(b')之后得到的所得混合物任选的纯化，可以通过加入活性炭并在50-60°C的温度搅拌所述混合物至少30分钟来进行；

晶体的干燥可以通过本领域已知的任何常规方法如真空干燥或对流干燥来进行。干燥可以在50-120°C的温度进行。

给药和药物组合物

本申请所用的术语“给药”和“给予”指将活性剂给与受试者的方式。虽然本公开大部分集中于口服给药，但是给药可以通过其它多种领域已知的途径来实现，所述途径如肠胃外、经皮、吸入、植入、经眼、经耳等等。

术语“口服给药”表示可通过吞咽、咀嚼或吮吸口服剂型经口服途径给予活性剂的任何给药方法。这些固体或液体口服剂型通常是用来基本上在胃肠道而不能在口和/或口腔释放和/或递送所述活性剂。固体剂型的实例包括常规的片剂、胶囊剂、小胶囊剂(caplets)等等。

本申请所用的“口服剂型”指制备用来经给药的口服途径给予受试者的制剂。已知的口服剂型的实例，包括但不限于，片剂、胶囊剂、小胶囊剂、粉末剂、小丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、预浓缩溶液剂、乳剂和预浓缩乳剂等等。在某些方面中，粉末剂、小丸剂、颗粒剂和片剂可以用适宜的聚合物或常规的包衣材料来包衣以得到例如胃肠道中更强的稳定性，或得到所期望的释放速率。此外，含有粉末、小丸或颗粒的胶囊剂可被进一步包衣。可以将片剂划开以便给药的分配。可选择地，本发明的所述剂型可以是单位剂形，其中所述剂形是用来在每次给药时递送一个治疗剂量。

在一个实施方案中，本发明提供了固体药物组合物，包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在另一个实施方案中，本发明提供了固体药物组合物，包含：a)相对于全部药物组合物总重量，约15wt%至约90wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在另一个实施方案中，本发明涉及压制的固体剂型，包含：a)固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在再一个实施方案中，本发明涉及有其需要的哺乳动物中治疗或预防血栓形成性病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

在另一个实施方案中，本发明提供了有助于溶解式(II)化合物的方法，该方法包括以下步骤：以相对于全部药物组合物总重量的至少约3wt%的量，向组合物中的式(II)化合物提供崩解剂和/或结晶抑制剂，该崩解剂选自交联羧甲纤维素钠(

)、羧甲基淀粉钠和交聚维酮，该结晶抑制剂选自聚(乙烯吡咯烷酮)和羟丙基甲基纤维素。

在另一个实施方案中，本发明提供了生产含有式(II)化合物或其药用盐的固体药物组合物的方法，该方法通过使得a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)与b)至少一种药用载体、碱性赋形剂和/或结晶抑制剂相接触来生产。

本发明的另一个实施方案涉及生产片剂的方法。

所述组合物为所述活性剂提供了所期望的释放分布，具体来说是在多阶段溶出方法中，该方法模拟生理条件下逐渐的pH变化。相比于常规的即时释放制剂，本发明的所述剂型在pH5.0-7.4阶段(最初暴露于酸性环境之后)带来更快和更完全的释放。

所述活性剂可以是任何适宜的形式。在某些实施方案中，使用固态或液态形式的药物，所述活性剂可以是无定形固体、晶体、颗粒或小丸。这些活性剂形式可促进所述活性剂的某些包衣方法。此外，所述微粒可含有单一的活性剂晶体(或颗粒或小丸或无定形固体)或可含有多种活性剂晶体(或颗粒或小丸或无定形固体)或它们的混合物。

在再一个实施方案中，活性剂是如果其与低pH(例如，对低pH微环境敏感的)时延长时间的模拟胃液或形成凝胶的基质接触而不稳定的药物。

在本发明的实施方案中，所述活性剂可以是任何适宜的形式。例如，它可以是粉末剂、小丸剂或颗粒剂(即，活性剂较小单元的聚集体)。所述活性剂可在不用任何粒径放大方法的情况下来使用并与其它赋形剂来组合。活性剂可以用本领域已知的任何适宜方法制成小丸或颗粒。经挤出(随后是滚圆)的制成小丸或制粒(湿法或干法)通常被定义为粒径放大方法，其中小微粒聚集成较大的聚集物，在该聚集物中仍可辨别出原先的微粒。

任何适宜的制粒方法可用来生产含有活性剂的微粒。通过定义，制粒是粒径放大和致密化的任何方法，由此小微粒一起聚集成较大的聚集物以使其变为自由流动的状态。例如，可使用湿法制粒或者干法制粒。

干法制粒指不使用热能和溶剂的制剂的制粒。干法制粒技术通常包括压片法(slugging)或滚压(roller compaction)。压片法包括干法共混、在压片机上将该制剂压制成疏松多孔的片(或预压片)和随后将其碾磨以产生所述颗粒。滚压法与压片法类似，但是用两个反方向旋转的辊代替压片机以形成要碾磨的条带形式的压块。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical GranulationTechnology,D.M.Parikh,eds.,Marcel-Dekker,Inc.pages102-103(1997)。干法制粒技术在某些实例中是有用的，例如，当所述活性剂对热能、水或溶剂敏感时。可选择地，将所述活性剂用高剪切混合制粒("HSG")或流化床制粒("FBG")来制粒。这两种制粒工艺都提供了放大的颗粒，但在所用装置和工艺操作机理方面有差别。经HSG的共混和湿法成块是由混合器中的叶轮和切碎机来完成。湿性物料的混合、致密化和聚结是由叶轮所施加的剪切和压实力来实现的。将所述湿块用商用设备如盘式干燥器(tray drier)或流化床干燥器来干燥。另一方面，流化作用是一种操作，通过该操作，用高速气体或空气操作大量粉末以展现出如流化媒介物的流体样特性。这种流化床类似于剧烈沸腾的流体，伴随着固体微粒进行涡旋运动，其通常可随气体速度的增加而增加。FBG是通过如下来生产颗粒的方法：喷洒并干燥粉末流化床上的粘合剂溶液以在流化床干燥器中形成较大颗粒。所述粘合剂溶液可由例如以任何适当方式(例如，顶部或底部)定位的一个或多个喷枪来喷洒。所述喷洒位置和喷洒速率可以取决于所述活性剂和所用粘合剂的性质，并且是本领域的技术人员可容易确定的。

任选地，制粒的活性剂可在湿法制粒或干燥之后来碾磨。碾磨可使用任何可商购的设备来进行，例如装备有适当筛孔大小的筛网的用于筛网的筛孔大小可根据期望的活性剂颗粒或小丸的粒径来选择。典型地，所述筛孔大小可在0.331英寸筛网(20目)至0.006英寸筛网(100目)的范围内。所述碾磨工艺有助于提供相对均一的粒径。湿法制粒的活性剂碾磨后，如果有需要可以进一步将其干燥(例如，在流化床干燥器中)。典型地，所述活性颗粒的平均粒径可在约20μm至约3mm，任选地在约50μm至约2mm、约100μm至约1mm。所述活性剂颗粒的堆密度和振实密度典型地在约0.1g/ml至约1.5g/ml，任选地在约0.3至约0.8g/ml，任选地在约0.4g/ml至约0.6g/ml。堆密度基于USP方法(参见US试验方法<616>)来测量。

其它组分和剂型

本发明的所述组合物可以采用即时释放片剂、丸剂、胶囊剂等形式。所述剂型优选地为即时释放片剂。

含有至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)和药用载体的剂型，如溶解片剂，为口服给药提供优于其它传统制剂的优点，所述载体如本申请所描述的碱化剂、崩解剂、结晶抑制剂及其组合物。例如，在多阶段溶出方法中，相比于传统的即时释放制剂，这些剂型在pH5.0-7.4阶段(最初暴露于酸性环境之后)带来更快和更完全的释放。类似地，与口服给药的传统剂型相比，所述治疗剂的生物利用度是增加的，从而缩短到达治疗活性起效的时间。

此外，本发明的优选剂型(例如，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，任选地含有至少一种载体，如本申请所描述的碱化剂、崩解剂、结晶抑制剂及其组合物)提供了优于使用更小量的活性成分的剂型的优点。重要的是，本发明更多剂型有助于含水介质中所述活性剂的更快释放。所述治疗剂的生物利用度是增加的，并且与口服给药的剂型相比，到达治疗活性起效的时间是调节过的，该口服给药的剂型不含在任何组合物中和相同药物剂量的上述功能性赋形剂。

本申请所用的术语“剂型”指适宜作为用于人类受试者或其它哺乳动物的单位剂量的物质上独立的单元，各单元含有与一种或多种适宜的药用赋形剂如载体联合以产生期望的起效、耐受性和治疗效果所计算出的预先确定量的治疗剂。制备这些剂型的方法是已知的或对本领域的技术人员是显而易见的。在其它实施方案中，本发明的片剂剂型可按照下列文献中所述步骤来制备，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20^th Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2003);Pharmaceutical Dosage Forms,Volume1:Tablets,2^nd Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.(1989)；和类似出版物。当依照本发明的教导给药时，在任何情况下，所要给药的剂型都含有用于缓解所要治疗的病症的治疗有效量的一些治疗剂。

典型地，本发明的片剂组合物含有至少约15.0wt%的所述活性剂(在任何一种所选形式中，按每个其游离酸形式来测量)，且典型地是在约15.0wt%至约90.0wt%的所述活性剂，且更典型地是在约30.0wt%至50.0wt%的所述活性剂。在某些实施方案中，使用大约35.0wt%的所述活性剂。本领域技术人员应当理解，上述百分比将会随以下条件而变化：所用活性剂的具体来源、最终剂型中期望的活性剂的量以及期望的活性剂的具体释放速率。

本发明的组合物可另外包含载体。在一组实施方案中，本发明的组合物含有碱化剂、结晶抑制剂、崩解剂或其组合。

碱化剂

制剂是设计用来为这些化合物提供碱性微环境。所述碱化剂是用来在所述制剂中创造微环境以优化该制剂处于含水介质之后的药物释放。不考虑所述介质的起始pH，本申请所描述的组合物的碱化剂能够将水合制剂中这些化合物微环境的pH提高至高于所述活性酸约pKa1的pH。在一个实施方案中，不考虑所述介质的起始pH，本申请所描述的组合物的碱化剂能够将水合制剂中微环境的pH提高至通常大约9.0-9.5。在该方法中，随着含水介质中pH升高直至pH10，所述活性剂有助于增加所述活性剂的溶解度来增强产品从所述水合制剂中的释放/溶出分布。虽然pH调节剂可以与本发明的碱化剂一同使用，但是本领域的技术人员应当理解，只要所述碱化剂作为整体将水合制剂中这些化合物微环境的pH提高至高于所述活性酸的约pKa1的pH(pKa约3.3)，酸性剂也可用来调节所述碱化剂的pH。

在一个实施方案中并如以下更详细的描述，随着含水介质中pH升高直至pH10，本申请所描述的组合物的碱化剂有助于增加所述活性剂的溶解度来增强所述产品的释放分布。在另一个实施方案中，当所述制剂在含水介质中时，本申请所描述的组合物的碱化剂有助于将所述制剂中基本上全部活性剂保持在其溶解的离子化形式。

适宜的碱化剂包括，但不限于，具有宽范围的水溶性和分子量的有机和无机碱性化合物等及其混合物。碱的代表性实例可在以下表1中找到。

无机碱性盐的代表性实例包括氢氧化铵、氢氧化铝、碱金属盐、碱土金属盐如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等及它们的混合物。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中所述碱化剂选自碳酸钙、氧化镁、磷酸氢钙。所述碱化剂的溶解度和分子大小可能影响其在水合产品中的扩散速率并影响所述活性剂的溶出分布。

在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中碱化剂的量是全部组合物的约3wt%至约90wt%，且更具体是3wt%至50wt%，且再更具体是3wt%至35wt%。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中所述碱化剂的组合重量百分比大于或等于活性剂的重量百分比。

在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中所述组合物在给药或使用后约15至约30分钟提供活性剂至少约15%的释放。

在一个实施方案中，本发明的碱化剂是二元碱化剂，例如含有碳酸盐或碳酸氢盐和第二碱化剂例如氧化镁。各碱化剂组分的浓度是特定的，这样使得实现水合制剂中这些化合物微环境的最终pH并持续一段时间，例如，持续至少约1小时。对于各碱化剂组分的适当重量比的选择可容易地确定以实现在含水环境中的所述溶出分布。例如，碳酸盐与碳酸氢盐的重量比可以在约1:10至约10:1，优选是在约1:5至约5:1，更优选是在约1:3至约3:1，并更优选在约1:2至约2:1。

适宜的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。不考虑起始pH，当与第二碱化剂一同使用来将水合制剂中这些化合物微环境的pH提高至约为活性成分pKa或更高的pH时，用在所述二元碱化剂中的碳酸盐或碳酸氢盐的量是充足的量，其中所述更高的pH优选约8.5或更高，且更优选9或更高(例如，约9-11)。在某些实例中，所述二元碱化剂中第二碱化剂的量大于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二碱化剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可以是约1:1至约10:1，优选是约1:1至约5:1，且更优选是约1:1至约3:1。在某些其它实例中，所述二元碱化剂中第二碱化剂的量小于或等于碳酸盐或碳酸氢盐的量。例如，第二碱化剂与碳酸盐或碳酸氢盐的重量比可以是约1:1至约1:10，优选是1:1至约1:5，且更优选是约1:1至约1:3。

所述第二碱化剂通常选自金属氧化物如氧化镁或氧化铝；磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸二氢镁、磷酸氢镁、磷酸二氢铵和磷酸氢二铵。此外，可用的其它碱性赋形剂如表1中所列。

表1碱性赋形剂

然而，本领域的技术人员应当理解，任何金属氧化物或柠檬酸、磷酸、硼酸、抗坏血酸或乙酸的盐适于用在本发明的碱化剂中。当与碳酸盐或碳酸氢盐一同使用来将水合制剂中这些化合物微环境的pH提高至约为活性成分pKa或更高的pH时，用在所述二元碱化剂中的第二碱化剂的量是充足的量。不考虑起始pH，该pH通常是约9.0至约9.5。不考虑起始pH，优选约8.5或更高，且更优选约9或更高(例如，约9-11)。在某些实施方案中，金属氧化物如氧化镁或氧化铝是优选的第二碱化剂。在具体优选的实施方案中，所述金属氧化物是无定形的氧化镁。

可选择地，在再一个实施方案中，本发明的碱化剂是三元碱化剂，其包括碳酸盐、碳酸氢盐和第三碱化剂。适宜的碳酸盐和碳酸氢盐如上所述。不考虑起始pH，当与第三碱化剂一同使用来将水合制剂中这些化合物微环境的pH提高至约为活性成分pKa或更高的pH时，用在三元碱化剂中的碳酸盐和碳酸氢盐的量是充足的量。其中更高pH优选约8.5或更高，且更优选9或更高(例如，约9-11)。

在一组实施方案中，所述碱化剂选自氧化镁、碳酸钙、磷酸钙及其组合。在另一组实施方案中，所述碱化剂是碳酸钙。在另一组实施方案中，所述碱化剂是氧化镁。在另一组实施方案中，存在约8wt%至约40wt%量的所述碱化剂。在另一组实施方案中，存在约11wt%量的所述碱化剂。

结晶抑制剂

在与低溶解度药物一同使用溶解度增强剂中的一个问题是胃肠液中所述药物的结晶作用。因此，在一组实施方案中，本发明的组合物还包含结晶抑制剂。本申请所用的术语“结晶抑制剂”是指当存在于溶液中时，尤其是当按实施例13：过饱和测量方法和稳定作用中所描述的测量时，降低式(II)化合物或其药用盐的结晶作用的盐、离子、糖类、表面活性剂、氨基酸、聚合物和其它化合物。结晶抑制剂的实例包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如已知属于注册商标PVP K30、PVP K29/32和PVPP XL(交联的PVP)的那些产品，具体是具有超过1000000分子量的产品，更具体的是具有小于400微米或小于74微米的粒度分布的产品。另一个实例是已知属于商标Pharmacoat例如Pharmacoat603的HPMC(羟丙基甲基纤维素)。

应当注意的是，结晶抑制剂可以作为稳定剂或增溶剂起作用。稳定剂在存储中保持式(II)化合物的单位活性并通过防止聚集物的形成或通过防止式(II)分子的化合物或其药用盐的降解起作用(例如通过酸催化的反应)。助溶剂主要是在一定程度上抑制溶液中药物沉淀作用的碱性赋形剂或聚合物。增溶剂或助溶剂将式(II)化合物的溶解度提高0.1mg/mL以上。助溶剂可以将式(II)化合物或其药用盐的浓度提高0.2mg/mL以上或1mg/mL以上。在一组实施方案中，组合物含有一种或多种助溶剂赋形剂或这些赋形剂的1:10至10:1(药物:一种或多种赋形剂)比率的混合物。在另一组实施方案中，结晶抑制剂选自聚(乙烯吡咯烷酮)和羟丙基甲基纤维素。在另一组实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素具有约5cP的粘度。在另一组实施方案中，所述聚(乙烯吡咯烷酮)是PVP K30。在另一组实施方案中，存在相对于全部药物组合物总重量的至少约3wt%量的结晶抑制剂。在另一个实施方案中，存在相对于全部药物组合物总重量的至少3wt%至约50wt%量的结晶抑制剂。在另一个实施方案中，存在所述剂型的3-10wt%例如4.22wt%量的结晶抑制剂。

崩解剂

当要求加速释放时，例如在30分钟内，更具体的是在15分钟内约20%的释放，可以使用崩解剂如交联羧甲纤维素钠(AcDiSiol)、羧甲基淀粉钠和交聚维酮。还有可能使用在水存在条件下影响快速崩解的活性添加剂(泡腾剂混合物)，例如所谓的泡腾片，该片含有固体形式的酸，典型的是柠檬酸，该片在水中在含有化学结合二氧化碳的碱上起作用，并释放二氧化碳，所述碱例如碳酸氢钠或碳酸钠。由此在一组实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠和交聚维酮。在另一组实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素。在另一组实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。在另一组实施方案中，存在相对于全部药物组合物总重量的至少约2.5wt%量的崩解剂。在另一组实施方案中，存在相对于全部药物组合物总重量的至少约2.5wt%至约11wt%量的崩解剂。

其它载体

本申请所用的术语“载体”还指典型惰性物质，其用作为药物如治疗剂的“稀释剂”或媒介物。该术语还包括赋予所述组合物粘合性质的典型惰性物质。用在本发明组合物中的适宜载体包括，但不限于，粘合剂、胶基(a gumbase)及其组合物。载体和稀释剂的非限制性实例包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、肌醇、糖粉、糖蜜、淀粉、纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、瓜耳胶、黄蓍胶、藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物(extract of Irish moss)、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶、Isapol壳的粘液、

落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸(例如，聚羧乙烯)、硅酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、高岭土、氯化钠、聚乙二醇及它们的组合物。这些稀释剂可通过本领域已知的方法如冷冻干燥(参见，例如，Fundamentals of Freeze-Drying,Pharm.Biotechnol.,14:281-360(2002);Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms,Drug.Dev.Ind.Pharm.,29:595-602(2003))、固溶体制备(参见，例如，美国专利6,264,987)和使用适宜润滑剂的润滑剂喷撒及湿法制粒(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra)被预加工以改善其流动性和味道。例如，SPI Pharma Group(New Castle,DE)销售的

和

分别是甘露醇和山梨醇的冷冻干燥加工形式。典型地，本发明的组合物含有约25wt%至约90wt%的稀释剂，并优选约50wt%至约80wt%的稀释剂。然而，本领域的技术人员应当理解，本发明的组合物可以不使用任何稀释剂来制备，例如，生产出极易碎的剂型。

在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其包含选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇的稀释剂。

所述制剂还可以含有pH调节剂；抗氧化剂，如丁羟甲苯和丁羟茴醚；增塑剂；助流剂；保护剂；弹性溶剂(elastiomeric solvents)；填充剂；湿润剂；乳化剂；增溶剂；润滑剂；助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；调味剂；着色剂和崩解剂。

当与一种或多种碱化剂组合以获得期望的药剂递送率时，优选加入这些pH调节酸以建立并调节缓冲的微环境。那些试剂是但不限于，柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸和维生素C。优选的是缓冲物质如柠檬酸。本申请所公开的药物制剂还可含有抗氧化剂和螯合剂。例如，所述药物制剂可含有丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、棓酸丙酯(PG)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸盐、焦亚硫酸钾、EDTA二钠(乙二胺四乙酸；也称作依地酸二钠)、EDTA、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物和亚硫酸钠。在一个实施方案中，所述药物制剂中含有约0.01%至约5%w/w的量的上述化合物。在一个具体的实施方案中，所述药物制剂含有约0.02%至约1%范围内的所用的BHA、BHT或PG和约2%至约5%范围内的所用的EDTA二钠、柠檬酸或柠檬酸一水合物。在一个优选的实施方案中，所述药物制剂含有约0.05%w/w所用的BHA。

润滑剂可用来防止剂型对辊、冲模和冲头表面的粘附，并降低微粒间的摩擦。润滑剂还可以便于剂型从模槽中顶出并在加工期间改善制粒流动率。适宜润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸镁、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、滑石、聚乙二醇、矿物油、巴西棕榈蜡、棕榈酸、硬脂酰醇富马酸钠、十二烷基硫酸钠、棕榈酰硬脂酸甘油酯、豆蔻酸和氢化植物油和脂肪，以及其它已知的润滑剂，和/或它们中的两种或更多种的混合物。在一个实施方案中，如果存在，原料制粒的润滑剂是硬脂酸镁。本发明的组合物可含有约0wt%至约10wt%的润滑剂，并优选约0.25wt%至约5wt%的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述组合物还可任选地含有抗粘附剂或助流剂。本申请所用助流剂和/或抗粘附剂的实例包括，但不限于，二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石和其它形式的二氧化硅，如聚集的硅酸盐和水合的二氧化硅，或混合物。在另一个实施方案中，所述组合物还可任选地含有遮光剂，例如，如二氧化钛。在再一个实施方案中，所述组合物还可任选地含有一种或多种着色剂，例如，基于铁氧化物的一种或多种着色剂。

所述片剂组合物还可以含有保护剂。所述保护剂涂覆至少部分的治疗剂，典型的是通过两种试剂的混合。所述保护剂可以与治疗剂以约0.1wt%至约100wt%的比例来混合，优选以约1wt%至约50wt%的比例来混合，并更优选以约1wt%至约10wt%的比例来混合。不受任何具体理论约束，所述保护剂降低了治疗剂与粘合剂之间的粘附，以使得治疗剂可以更容易地从粘合剂中释放。以这一方式，治疗剂可以在约7至约12小时内递送到胃，优选在约12小时内。适于作为保护剂的物质可以单独使用或与本发明的片剂组合物组合使用。

所述片剂组合物还可以含有一种或多种弹性溶剂如松脂和树脂。这些溶剂的非限制性实例可以单独使用或与本发明的片剂组合物组合使用。此外，所述片剂组合物还可以含有蜡类如蜂蜡和微晶蜡，脂肪或油类如豆油和棉籽油，及它们的组合。此外，所述片剂组合物可以另外含有增塑剂如软化剂或乳化剂。这些增塑剂，例如，可以有助于降低溶解片剂的胃液的粘度至期望的稠度和改善其全部构造和口感(bite)并有助于促进治疗剂的释放。这些增塑剂的非限制性实例可以单独使用或与本发明的片剂组合物组合使用。

在一个原料制粒的实施方案中，填充剂是微晶纤维素和/或乳糖一水合物；如果存在，粘合剂是预胶化淀粉；如果存在，崩解剂是羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或其组合；如果存在，润滑剂是硬脂酸镁；且如果存在，助流剂和/或抗粘附剂是胶态二氧化硅和/或滑石。

甜味剂可通过掩蔽其可能有的任何不愉快的味道用来改善所述组合物的适口性。适宜的天然或人造甜味剂的实例包括，但不限于，选自以下的化合物：糖类家族如单糖、二糖、三糖、多糖和寡糖；糖如蔗糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、麦芽糖糊精和聚葡萄糖；糖精及其盐如钠盐和钙盐；环己氨基磺酸及其盐；二肽甜味剂；氯化糖衍生物如三氯蔗糖和二氢查耳酮；糖醇如山梨醇、山梨醇糖浆、甘露醇、木糖醇、六-间苯二酚(hexa-resorcinol)等及它们的组合。也可以使用氢化淀粉水解产物及3,6-二氢代-6-甲基-11,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐、钙盐和钠盐。本发明的组合物可含有约0wt%至约80wt%的甜味剂，优选约0.5wt%至约75wt%的甜味剂，并更优选约0.5wt%至约50wt%的甜味剂。

调味剂也可用来改善所述组合物的适口性。适宜的调味剂的实例包括，但不限于天然和/或合成的(即，人造的)化合物如薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、薄荷脑、樱桃、草莓、西瓜、葡萄、香蕉、桃、菠萝、杏、梨、覆盆子、柠檬、葡萄柚、橙、梅、苹果、水果宾治(fruit punch)、大果西蕃莲、巧克力(例如，白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力)、香草、焦糖、咖啡、榛子及其组合等。着色剂可用来染色编码所述组合物，例如，用来指示其中所述治疗剂的类型和剂量。适宜的着色剂包括，但不限于天然和/或人造的化合物如FD&C着色剂、天然果汁浓缩物；染料如二氧化钛、二氧化硅和氧化锌；其组合等。本发明所述组合物可含有约0wt%至约10wt%的调味剂和/或着色剂，优选约0.1wt%至约5wt%，并更优选约2wt%至约3wt%。

含活性剂的固体组合物制备成片剂

任何适宜的方法都可用来混合含所述活性剂的制剂。在一个实施方案中，将所述活性剂和载体合并、混合且可将该混合物直接压制成片剂。典型地，一种或多种媒介物或添加剂可以加到该混合物中以改善流动和可压缩特性。这些添加剂包括，例如，润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石等；调味剂；和甜味剂。压片，例如，直接压片具有如下优点，如降低成本、缩短时间、降低操作速度和减少机器装置；防止活性剂-赋形剂相互作用；和活性剂不稳定性的减少。直接共混或干法制粒还能消除可能存在的由有机溶剂带来的污染。

在另一个实施方案中，某些制剂组分可以在压片前部分制粒或者所有制剂成分可以在压片前都制粒。例如，所述活性剂也可在混合前单独制粒。任何适宜的制粒方法都可用来混合制剂。在一个实施方案中，湿法制粒工艺可用来混合一种或多种制剂组分。例如，可使用高剪切制粒或流化床制粒工艺。任何适宜可商购的制粒设备可用在这些过程中。在所述制剂的一种或多种组分制粒之后，制粒制剂可任选地被碾磨。碾磨可使用任何适宜可商购的装置来进行，例如，装备有适当筛孔大小筛网的用于筛网的筛孔大小可根据期望的颗粒粒径来选择。在将湿法制粒的活性剂碾磨后，如果有需要可以进一步将其干燥(例如，在流化床干燥器中)。

按上述方法制备制剂后，将所述制剂压制成片剂形式。该片剂的成型可通过具有或没有压缩力的任何适宜方法来完成。例如，除非使用外部润滑过程，否则只要片剂组合物被充分地润滑，制粒步骤或共混后制剂的压片可使用任何压片机来完成。制剂中润滑剂的水平典型地为0.5-2.0%，例如，用最常用作润滑剂的硬脂酸镁。有多种完成该步骤可选的方法可用，并且本发明不受限于任何特殊设备的使用。所述压片步骤可使用旋转式压片机来进行。该旋转式压片机具有多个冲模和冲头的转台。将制剂填充至冲模里并随后压片。

所述片剂组合物可具有任何期望的形状、大小和构造。片剂的直径和形状取决于为制粒组合物成型或压片所选的模具、冲模和冲头。例如，片剂可以是盘状的、椭圆形的、长方形的、圆形的、圆柱状的、三角形的，并可具有棒、片、丸、球等形状。类似地，该片剂可以是任何期望的颜色。例如，片剂可以是任何色度的红、蓝、绿、橙、黄、紫、靛及其混合，并可被染色编码来指示其中治疗剂的类型和剂量。片剂可以是有压痕的以便于折断。上表面或下表面可以以符号或字母修饰或不修饰。片剂可通过本领域熟知的方法单独包装或以部分共同成组来包装。

压缩力可基于以下因素来选择：压片机的类型/模式、片剂产品期望的物理性质(例如，期望的硬度、脆碎度等等)、期望的片剂外观和大小等。典型地，所施用的压缩力是使得压制的片剂具有至少约2kP的硬度。这些片剂通常提供足够的硬度和强度以便包装、运输或由用户处理。如果有需要，可对片剂施用更大的压缩力以增加片剂的硬度。然而，优选压缩力从而不引起片剂的顶裂或叠片的压缩力。优选施用的压缩力使得压制的片剂具有小于约250kN的硬度。

典型地，最终的片剂应具有约50mg至约2000mg的重量，更典型的是约100mg至约1000mg，或约150mg至约500mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约150mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约100mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约75mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约60mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约50mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约40mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约30mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约25mg。在一个方面中，本发明提供了固体组合物，其中活性剂的量是约20mg。

如果有需要，其它修改可引入本发明的实施方案中。例如，对经本发明片剂基质的药物释放的修改也可通过任何已知的技术来实现，如，例如，多种包衣的应用；例如，离子交换络合物，例如Amberlite IRP-69。

胶囊剂可以用适当的充填机，通过将共混物与适宜赋形剂一同充填到明胶胶囊中来制备。

本发明的药物制剂可包装成促进所述药物制剂稳定性的任何包装。例如，可以用含硅胶干燥剂的密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶或衬有PVC(热成型的PVC泡罩)的铝泡罩或铝-铝泡罩。这种包装的施用有助于防止产品不必要的氧化和湿气进入。

优选地，本发明药物组合物中的成分在固体剂型各处是均质或均一混合的。不论所述活性剂是随机分布或非随机分布，片剂均可含有一种或多种类型的活性剂和/或一种或多种类型的包衣材料。活性剂的非随机分布可由不同层中不同的量来定量表示或由不同层中具有活性剂的不同形式来定性表示，例如，正如与片剂内层相比，外层微粒中具有更多包衣材料，或反之亦然。

实施例3和4中出现的制剂在薄膜包衣片的典型范围内是良好的，尤其是过程中控制和pH7.4的溶出度(见实施例5)和稳定性(见实施例6)。

薄膜包衣片在多个pH溶出试验中展现出高溶出度(表13，表14)，这证明良好的体内溶出度，且该片剂补偿了药物物质非常差的溶解度(见实施例9中饱和溶解度)，由此提供了如下证据：所用的赋形剂如崩解剂、碱化剂和结晶抑制剂提高了药物物质的溶出度。

令人惊奇的是，已经发现该药物的极高的过饱和状态，并随后以不明显的方式通过测试药用赋形剂用于片剂配制以发现对该药物进行强结晶抑制的物质(实施例11中有详述)。

给药方法

本发明的组合物用于治疗应用中，例如，治疗血栓形成。重要的是，通过围绕活性剂调节pH，本发明的组合物提供了活性剂的快速和可预测的递送，在最大血浆浓度(C_max)和到达最大血浆浓度的时间(T_max)方面具有令人惊奇地低患者间变异性。具体而言，治疗剂的递送优化了吸收。结果，所述活性剂能比传统口服(例如，片剂)给药在基本上更短的时间内并以基本上更高的浓度到达体循环。此外，本发明的组合物提供了优于不含本申请所述载体(例如碱化剂、崩解剂、结晶抑制剂或其组合)的口服给药组合物的优点。具体而言，由于本发明组合物中碱化剂、崩解剂、结晶抑制剂或其组合能有助于增加活性剂的溶解度如pH增加直至pH10，和/或防止水合介质中的结晶作用来增强产品的释放分布，与用不含载体的口服给药组合物相比，所述治疗剂在基本上更短时间内(例如，缩短治疗活性起效的时间)并以基本上更高的浓度到达体循环。

本发明的组合物在人类和兽医治疗学中有具体效用。可将本发明的组合物给予任何有其需要的动物来递送活性剂，所述动物包括，但不限于，哺乳动物，如啮齿类、牛、猪、狗、猫和灵长类，具体是人类。通常，向适当部位递送皮摩尔至微摩尔浓度活性剂的给药剂量会是有效的。本发明组合物的给药优选经任何公认的口服给药模式来进行。

下列实施例仅意在示例说明，而非意在限制本发明的范围。将本申请引用的所有美国专利和其它文献的内容全部引入本申请作为参考。

相应地，本发明提供了本申请所描述的药物组合物，其用作药物。还提供了本申请所描述的药物组合物，用于治疗与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的障碍或病症。

本申请所描述的药物组合物用于药物的生产，该药物用于治疗与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的障碍或病症。

还提供了预防或治疗与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的障碍或病症的方法，该方法包括对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的所述组合物。

治疗用途

本发明还提供了治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有其需要的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物。

本发明还提供了治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有其需要的受试者给予治疗有效量的本发明的药物组合物。

本发明还提供了治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有其需要的受试者给予治疗有效量的本发明的药物组合物，其中所述药物组合物含有本发明化合物。

因此，本发明提供了本发明化合物在单独或与另一种治疗剂组合使用时在制备用于在动物(具体是人类)中治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍的药物中的用途。还提供了单独或与另一种治疗剂组合使用的本发明化合物，用于在动物(具体是人类)中治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍。

还提供了本发明的药物化合物，用于在动物(具体是人类)中治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍。

还提供了本发明的药物组合物，用于在动物(具体是人类)中治疗或预防与血小板ADP受体抑制(具体为P2Y₁₂抑制)相关的病症或障碍，其中所述药物组合物含有本发明的化合物。

本发明的药物组合物适于单独使用或作为多组分治疗方案的部分来使用以用于预防和治疗心血管疾病，具体是那些与血栓形成相关的疾病。例如，根据本发明给药的化合物或药物组合物可以用作针对任何血栓形成的药物剂量方案，具体是血小板依赖性血栓形成适应症，其包括，但不限于，急性冠状动脉综合征、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、中风、外周血管病、先兆子痫/子痫、深部静脉血栓形成、栓塞、播散性血管内凝血和血栓性减少性紫癜(thrombotic cytopenic purpura)、侵入性治疗后血栓形成和再狭窄并发症(thrombotic and restenoticcomplications following invasive procedures)，所述侵入性治疗例如，血管成形术、颈动脉内膜切除术、CABG(冠状动脉旁路移植术)后手术、血管移植术、支架放置及血管内器械和假体的植入(insertion)，及与遗传因素或癌症相关的易凝状态。在其它组实施方案中，所述适应症选自经皮冠状动脉介入(PCI)，其包括血管成形术和/或支架、急性心肌梗塞(AMI)、不稳定型心绞痛(USA)、冠状动脉疾病(CAD)、短暂性缺血发作(TIA)、中风、外周血管病(PVD)、冠状动脉搭桥术(Surgeries-coronary bypass)、颈动脉内膜切除术(carotid endarectomy)。

所述药物组合物还可用于慢性冠心病和上述心血管疾病的二级预防中。

所述药物组合物还可用作用于预防或治疗哺乳动物血栓形成的与其它治疗剂或诊断剂组合的多组分治疗方案的部分。在某些优选的实施方案中，本发明所用的化合物或药物组合物可以与其它化合物共同给药，所述其它化合物是根据通常公认的医学实践为这些病症所开的药物，如抗凝血剂、血栓溶解剂或其它抗血栓药，其包括血小板聚集抑制剂、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、肝素、伊诺肝素、糖蛋白(GP)2b/3a抑制剂、阿司匹林、他汀类、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或华法林或抗炎药(非甾体抗炎药、环氧合酶II抑制剂)。共同给药还可便于减低剂量的两种抗血小板剂和血栓溶解剂的施用并由此将潜在的出血副作用降到最低。

本发明所用的化合物和药物组合物还可以协同性方式起作用来防止成功的血栓溶解治疗后再阻塞(reocclusion)和/或缩短到再灌注的时间。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物单独使用或与阿司匹林组合使用。阿司匹林可以每天10-300mg或每天70-120mg的量来用。在一个实施方案中，阿司匹林以每天81mg的量来用。

实施例

简介

通常所用的药用赋形剂可用于一般制剂。制剂中，微晶纤维素、LactoseFastflo可作为稀释剂单独使用或组合使用。制剂中，滑石可用作助流剂而硬脂酸镁可用作润滑剂。也可以使用可溶于水的和不溶于水的溶解度增强剂，包括PVP和HPMC。此外，适宜的崩解剂，例如

或交聚维酮(PVPP)，可用来确保快速崩解。

既然多晶型物B和A是湿气敏感的，那么湿法制粒工艺不能用来制备涉及这些固体形式的制剂。然而，既然多晶型物多晶型D具有低的湿气敏感性，那么用湿法制粒工艺制备制剂是可能的。

用于包装两种制剂片芯片剂的包装规格是具有干燥剂(每瓶2克)的75cc圆形白色HDPE瓶和具有感应式封口(induction seal)的儿童安全盖(childresistant closure)。制备几种不同制剂以用于30-150mg即时释放(IR)胶囊或具有至多约450至约650mg重量的片剂。标称剂量强度指伊诺格雷的游离酸量，例如薄膜包衣的片剂75mg。涉及剂型(在下列表中)组合物的%w/w值指如式(I)化合物所描述的钾盐的%w/w，如果有意义，所述钾盐包含结晶水。所述制剂的细节概述在下列表中。

实施例1：制备结晶形式多晶型D的式(I)化合物的方法。

将1当量的式(II)酸混悬于水中，接着加入2.35当量的50%w(50%重量KOH/重量溶液)KOH溶液。同时将所得混合物加热到50°C。然后在40-50°C加入甲醇，形成过饱和溶液。之后在大约2-12小时时间内缓慢加入1.35-1.55当量的5-30%乙酸。在大约1.5-10小时内将所得混悬液冷却至20°C。将晶体过滤并洗涤，首先用甲醇:水(混合物3:7)然后用纯甲醇洗涤。在60-80°C或在60-120°C在真空下进行干燥。

实施例2：制备多晶型物多晶型D的可选操作

向1.0当量的式(II)化合物在甲醇/水(1:1 w/w)中的混悬液中加入1.0-1.1当量的作为5-50% w(5-50%重量KOH/重量溶液) KOH溶液(滴定的)的KOH。将所得混悬液加热至50-60°C且保持1小时。游离酸溶解后，将该浑浊溶液(杂质是不溶解的)用活性炭处理，并随后在加热的(50°C)薄膜过滤器上过滤到保持在45°C的容器中。

将该混悬液在9小时内冷却到-10°C并在该温度连续搅拌至少2小时。

在室温将该浆状物过滤并用冷的甲醇/水混合物(1/1 w/w)和纯甲醇洗涤。在60-120°C和<20mbar(>12小时)条件下进行干燥直至甲醇含量<0.2%。

实施例3：结晶形式多晶型D的式(I)化合物的分析表征。

X-射线粉末衍射图

在Bruker D8 Advance衍射仪上记录X-射线粉末衍射图，使用具有1.54059A波长的CuK_α辐射，扫描速率(连续扫描)：0.3s/步，步长：0.017°(2θ)，扫描范围2°-4'°(2θ)。温度：环境温度(20°C至25°C)。

技术人员应当理解，下表中所给出的多个峰的相对强度可以随多种因素而变化，所述因素例如X-射线光束中晶体的定向效应或待分析物质的纯度或样品的结晶程度。峰位置由于样品高度的变化还可以移动，但峰位置仍将与给出表中所定义的基本一致。技术人员还应当理解，采用不同波长的测量会根据Bragg方程-nλ=2dsinθ得出不同的位移。通过可选波长的使用而产生的这种可选PXRD图仍然是同种物质的代表。

固体形式的XRPD分布示于图1。本申请特征峰的列表列于下表中。

最明显的衍射峰是11.2°、15.8°和26.4°(±0.2度)(2-θ)。

结晶形式多晶型D的式(I)化合物的差示扫描量热法(DSC)

在Mettler DSC822e上记录差示扫描量热法曲线(DSC)(见图2)，使用加热速率10K/分钟、具有针孔(pin hole)的坩埚和1-3mg的样品量。

当在DSC中在具有针孔的样品盘中以10K/分钟加热时，所述无水多晶型D显示熔化、接着在约324°C的起始温度分解。

结晶形式多晶型D的式(I)化合物的FT-IR光谱。

在Nujol的Bruker Vertex70FT-IT光谱仪上记录FT-IR光谱(图3)。

式(I)化合物的无水多晶型D的明显FT-IR谱带如下(最具特征的谱带以粗体强调)：3427、3247、3200、1716、1637、1560、1514、1463、1379、1317、1240、1142、782、618cm^-1。

结晶形式多晶型D的式(I)化合物的FT-拉曼光谱。

在Bruker RFS100分光光度计上记录FT-拉曼光谱(图4)。式(I)化合物无水多晶型D的明显FT-拉曼谱带的名单(最明显的谱带以粗体强调)：1715、1632、1421、1313、1216、1176、919、699、343和133cm^-1。

结晶形式多晶型D的式(I)化合物的固态NMR。

在Bruker ASX300NMR光谱仪上记录¹³C CP/MAS固态NMR谱(图5)，该谱仪使用约4000Hz的自旋速率、4μs的90°质子脉冲长度、1ms的接触时间和约1s的延迟时间。

多晶型D式明显的化学位移名单：165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0和31.4(±0.2)ppm。

结晶形式多晶型D的式(I)化合物的单晶结构

通过用高能量X-射线辐射的单晶X-射线分析来解析无水多晶型D的晶体结构并以下列晶体参数为特征：

晶体结构分析证实式(I)化合物的新多晶型D是无水晶体形式。

实施例4：无水多晶型D的相对热力学稳定性

与已知的式(I)化合物A形和B形相比，无水多晶型D的相对热力学稳定性通过交叉种晶实验(cross-seeding experiments)来评定，其中将无水多晶型D与A形的混合物和无水多晶型D与B形的混合物分别混悬于水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物中。然后将该混悬液在不同温度平衡数天。之后经过滤分离出固体部分并经X-射线粉末衍射进行分析。结果显示，A形和B形转化成无水多晶型D，由此表明无水多晶型D相对于式(I)化合物的A形或B形是热力学稳定的。

实施例5：即时释放胶囊(对照制剂)中的50mg式(I)化合物

表2

组合物式(I)化合物50mg即时释放胶囊

成分	功能	%w/w
			式(I)化合物(B形)	活性剂	12.5
甘露醇	填充剂	84.5
			滑石	助流剂	2.0
硬脂酸镁	润滑剂	1.0

制备

组合物(B形)通过称量并将式(I)化合物与除硬脂酸镁之外的赋形剂混合来制备。将该混合物过筛并混合，加入筛分的硬脂酸镁。将该组合物共混、经滚压和碾磨干燥制粒然后填充进胶囊。

实施例6：75mg式(I)化合物-即时释放羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(对照制剂)

表3

组合物75mg式(I)化合物-即时释放羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊

成分	功能	%w/w
			式(I)化合物(B形)	活性剂	21.41
甘露醇DC	填充剂	75.64
			滑石PH	助流剂	1.97
硬脂酸镁(分散介质)	润滑剂	0.98

制备

组合物通过称量并将式(I)化合物(B形)与除硬脂酸镁之外的赋形剂混合来制备。将该混合物过筛并混合，加入筛分的硬脂酸镁。将该组合物共混、经滚压和碾磨干燥制粒然后填充进胶囊。

实施例7：30mg FMI片:30mg式(I)化合物-薄膜包衣片(FCT)

表4

组合物30mg FMI片、30mg式(I)化合物-薄膜包衣片

成分	功能	%w/w
			式(I)化合物(多晶型D)	活性剂	33.53
PVP K30	结晶抑制剂	4.17
			氧化镁	碱化剂	11.25
Destab碳酸钙90S ultra	碱化剂	28.13
			PVPP XL	崩解剂	5.42
纤维素MK GR	填充剂	12.08
			Aerosil200PH	助流剂	0.43
硬脂酸镁(分散介质)	润滑剂	0.84
			片芯重量		92mg

HPMC包衣(碱性漆组合物形式，Colorcon Ldt,UK,称作Opadry)：

表5

组合物HPMC包衣的30mg式(I)化合物薄膜包衣片(FCT)

成分	%w/w
		白色基本包衣	2.79
黄色基本包衣	1.10
		红色基本包衣	0.25
黑色基本包衣	0.02
		包衣重量	14mg

制备

组合物通过称量并将式(I)化合物(多晶型D)与除一半硬脂酸镁和Aerosil之外的赋形剂混合来制备。将该混合物过筛并混合，加入筛分的硬脂酸镁。将该组合物共混并经滚压干燥制粒。将该颗粒与Aerosil共混，随后与剩余的硬脂酸镁共混，并将该最终混合物压制成片。对片剂进行除尘并随后用包衣盘中含漆的HPMC包衣。批量大小约8.28kg。过程中控制如下(目标值)：

表6

过程中控制结果

控制	范围	单位
			压片机压缩力	9.5	kN
片大小	6(取整)	mm
			片厚度	2.4-2.8	mm
破碎强度	>30	N
			脆碎度(500rpm)	<0.8	%
崩解时间	<10	分钟

实施例8：75mg FMI:75mg式(I)化合物-薄膜包衣片

表7

组合物75mg FMI-75mg式(l)化合物-薄膜包衣片

成分	功能	%w/w
			式(I)化合物(多晶型D)	活性剂	33.82
PVP K30	结晶抑制剂	4.20
			氧化镁	碱化剂	11.34
Destab碳酸钙90S ultra	碱化剂	28.36
			PVPP XL	崩解剂	5.46
纤维素MK GR	填充剂	12.18
			Aerosil200PH	助流剂	0.43
硬脂酸镁	润滑剂	0.84
			片芯重量		230mg

HPMC包衣(碱性漆组合物形式，Colorcon Ldt,UK,称作Opadry)：

表8

组合物HPMC包衣的75mg式(I)化合物-薄膜包衣片(FCT)

成分	%w/w
		白色基本包衣	2.25
黄色基本包衣	0.89
		红色基本包衣	0.20

黑色基本包衣	0.02
		薄膜包衣重量	8mg

制备

组合物通过称量并将式(I)化合物(多晶型D)与除一半硬脂酸镁和Aerosil之外的赋形剂混合来制备。将该混合物过筛并混合，加入筛分的硬脂酸镁。将该组合物共混并经滚压干燥制粒。该颗粒与Aerosil共混，随后与剩余的5硬脂酸镁共混，并将该最终混合物压制成片。对片剂进行除尘并并随后用包衣盘中含漆的HPMC包衣。批量大小约9.2kg。过程中控制如下(目标值)：

表9

过程中控制结果控制	范围	单位
			压片机压缩力	10.5	kN
片大小	8(取整)	mm
			片厚度	3.5-3.9	mm
破碎强度	>60	N
			脆碎度(500rpm)	<0.8	%
崩解时间	<10	分钟

实施例9：实施例7和实施例8的测试

表10

过程中控制结果实施例7和实施例8

控制	实施例7	实施例8
			剂型	薄膜包衣片	薄膜包衣片
片大小mm	6	8
			片厚度mm	2.5	3.7-3.8
破碎强度N	35-40	47
			脆碎度(500转)%	0.2	0.1-0.5
崩解时间分钟	1.0-1.45	0.4-0.5

溶出分布溶出方法：篮法100rpm磷酸钠缓冲液，pH7.4，900ml(方法见错误！未找到文献来源。)

表11：实施例7在pH7.4的溶出释放分布

30mg实施例7的薄膜包衣片(FCT)在pH7.4的溶出度

标准差=标准偏差

(见图8)

CV=变异系数=标准偏差/均值，等于相对标准偏差

表12：实施例8在pH7.4的溶出释放分布

75mg薄膜包衣片在pH7.4的溶出度

(见图8)

标准差=标准偏差

CV=变异系数=标准偏差/均值，等于相对标准偏差

两种制剂的溶出都是快速的且具有低变异性并很好地在45分钟后Q75%的USP标准范围之内。

溶出分布，多个pH(方法见错误！未找到文献来源。)

表13

结果薄膜包衣片30mg(实施例7，n=3)的多个pH溶出

时间分钟

平均%释放

标准差

CV%

0	0	0.0	0.0
				30	2.0	0.5	27.2
45	46.7	1.1	2.5
				75	83.6	2.8	3.3
105	96.2	4.4	4.6
				120	97.3	4.5	4.7
150	101.6	5.4	5.3

标准差=标准偏差

CV=变异系数=标准偏差/均值，等于相对标准偏差

表14

·结果薄膜包衣片75mg(实施例，8n=3)的多个pH溶出

时间分钟	平均%释放	标准差	CV%
				0	0	0.0	0.0
30	1.2	0.2	18.7
				45	51.6	1.5	2.9
75	85.0	1.1	1.3
				105	94.9	1.3	1.4
120	95.7	1.0	1.1

(见图7)

标准差=标准偏差

CV=变异系数=标准偏差/均值，等于相对标准偏差

两种剂量强度的溶出分布是非常相似的。

实施例10：HPLC方法

通过HPLC的鉴定、分析和降解产品

原理具有UV检测的RP HPLC

试剂

梯度级乙腈，例如Merck1.0030

去矿物质水，例如来自Nanopure的，或相当的≥99.0%磷酸氢二铵，例如Merck1.01207.0500

28%浓氢氧化铵，分析用，例如Sigma338818-5ml(Ampoule)

溶剂乙腈/水(50/50v/v)

磷酸氢二铵缓冲液pH9.025mmol/L

将3.3g(25mmol)磷酸氢二铵溶于1000ml水中，用浓氢氧化铵(Ampoule)调节pH值至9.0。

设备

装置具有UV检测的HPLC，例如HP1200(Agilent)

柱XSELECT CSH C183.5μm

长度150mm、内径3.0mm或相当的柱和粒径

色谱条件

流动相A：磷酸氢二铵缓冲液25mmol/L pH9.0，B:乙腈

表15

HPLC梯度

时间[分钟]	相A[%]	相B[%]
			0.0	90	10
2.0	90	10
			18.0	80	20
38.0	73	27
			39.0	73	27
39.1	90	10
			42.0	90	10

流速1.0ml/min

检测UV250nm

柱温50°C

自动进样器温度20°C

针头洗涤/洗涤小瓶溶剂

进样体积5μl测试和对照溶液，等于对照溶液中约1μg的式(I)化合物操作

剂量单位的数目单独测试最少10个单位

测试储备溶液(TSS)根据表16向容量瓶中转移10个剂量单位，用溶剂填充该瓶至其标定容量的约50%并超声处理约30分钟。

振摇该溶液15分钟。

振摇后，用溶剂填充该瓶至标线，混合均匀并在4000rpm将等分部分

离心约15分钟直至上清液澄清。

表16

HPLC测试溶液(TTS)

表17

HPLC测试溶液(TS)

测试溶液(手动)吸取表16中规定体积的TSS至规定的容量瓶中。用溶剂填充至标线并混合。

式(II)游离酸的浓度：0.15-0.17mg/ml

水(Karl-Fischer)

原理滴定分析的Karl Fischer方法。

试剂

滴定标准酒石酸二钠二水合物，ACS级，例如Merck,cat.no.106664,含15.66%的水。

滴定剂Hydranal-滴定剂2,Riedel de Haen,cat.no.34811，或相当的不含吡啶试剂。

溶剂Hydranal-溶剂,Riedel de Haen,cat.no.34800，或相当的不含吡啶溶剂。

设备

装置例如Metrohm784KFP Titrino,Methrom AG,Herisau,CH.

滴定管标定容积5ml。

标定至少进行3次因子确定。

以至少精确至0.1mg称取30-60mg滴定标准物，立即将其溶于40ml滴定前溶剂中并滴定至终末点。

计算滴定剂的水等价因子f。

F=m_s x Ws

A_s x100

其中

m_s=滴定标准的质量(mg)。

W_s=滴定标准的水(%)。

a_s=标定用的滴定剂的体积(ml)。

如果所得因子值相差不超过1.0%，则用式中f的平均值代替水的百分比。

对照溶液

以精确到0.01mg称取对照物质(式(I)化合物)至容量瓶内，溶于4%的溶剂。

乙腈/水的比为7/3并用测试介质稀释至容积。重量和容积见下表18。

表18

HPLC对照溶液

剂量(mg)	重量(mg)	容积(ml)
			25	15.0	500
30	18.0	500
			40	12.0	250
50	15.0	250
			60	18.0	250
75	22.5	250
			150	18.0	100

如果使用新的对照物质，则该重量必须与对照物质的新含量相适应。

评价用适宜的分光光度计测定测试溶液的吸光度。如果结果以对照溶液来计算，则要另外测定对照溶液的吸光度。

表19

比色池(石英)

对照：测试介质

波长325nm

以对照溶液计算

Dn=从开始到第n次取样点的测试间隔后以标称含量的累积百分数计的伊诺格雷(I)形的溶出度。

D_{n} = D_{{un}_{α}} + \frac{V_{W}}{V_{T}} \times Σ_{i = 1}^{n - 1} D_{{un}_{i}}

D_{{un}_{i}} = \frac{A_{Ti} \times m_{R} \times V_{T} \times C_{R}}{A_{R} \times V_{R} \times m_{D} \times SF}

以A1%计算

D_{{un}_{i}} = \frac{A_{Ti} \times V_{T} \times 10 \times 100}{A 1 % \times m_{D} \times d \times SF}

A 1 % = \frac{A_{R} \times V_{R} \times 10 \times 100}{m_{R} \times C_{R} \times d}

伊诺格雷(I)形的标准值=472.6(465.5-479.7)。如果将盐的因素考虑进A1%SF的计算中，则该标准值对应于507.1(499.5-514.7)的值。在该情况下，采用下式：

D_{{un}_{i}} = \frac{A_{D} \times V_{T} \times 10 \times 100}{{A 1 %}_{SF} \times m_{D} \times d}

其中

n取样点的数目

D_un以涉及取出体积的未校正的标称含量百分数计的伊诺格雷的溶出度。

D_un n最后考虑的取样点n处式(I)化合物未校正的溶出度。

D_uni记作i的在各个取样时间点的各单独D_un

i指示取样时间点的运行因子。它以第一个取样时间点1起始并以最后考虑的取样点n结束。

A1%标准化至1.0cm比色池路径的在325nm处的1%(m/v)溶液的吸光系数。

A_Ti取样时间点i时测试溶液中在约325nm的最大吸光度的式(I)化合物的吸光度。

m_R以mg计的对照物质的质量

V_T以ml计的测试溶液的体积

C_R以百分数计的对照物质标称含量

A_R对照溶液中在约325nm的最大吸光度的式(I)化合物的吸光度。

V_R以ml计的对照溶液的体积

m_D以mg/剂形计的标称药物物质含量

SF盐/酸因子Mod D(1.073)

V_w以ml计的取出体积

d以cm计的比色池厚度

10mg/ml至百分数的转化因子

100百分数的转化因子

评价根据USP<711>中公认的表，“溶出度”测试应该继续进行至阶段S₂直至结果与阶段S₁的一致。

实施例11：溶出测试

溶出测试方法pH7.4

原理根据Ph.Eur.2.9.3"Dissolution for Solid Dosage Forms"或USP<711>"Dissolution"测量溶于溶出装置1(篮)中的药物物质量的。经HPLC检测来测定。

试剂

-NaH2PO4*H2O磷酸二氢钠一水合物(例如Merck p.a.1.06346或相当的)

-去离子水

-10N NaOH，例如Fluka38214或相当的

-2N NaOH，例如Fluka71474或相当的

-2N HCI，例如Fluka35327或相当的

-磷酸盐缓冲液，pH7.4

将6.9g NaH2PO4*H2O和3.5ml的10N NaOH溶于1000ml水。如果有必要，用2N NaOH或2N HCI调节pH值至7.4±0.05。使用之前将介质脱气。

溶出条件根据USP<711>,"Dissolution"的篮法

旋转速度100±4rpm

测试介质磷酸盐缓冲液pH7.4

测试介质的体积900ml

温度37±0.5°C

所测试单位的数目按照当前USP验收表检查单位的规定数目(最少6个，每管1个)。

操作

测试溶液：45分钟后取出≥10ml溶液并经玻璃纤维滤器(例如WhatmanGF/F0.7pm或相当的)过滤。任选地，测量溶出分布。在该情况下，推荐在至少15、30、45、60和75分钟(无穷大测试)后取样。取出的样品必须以测试介质代替。

根据实施例10中所描述HPLC方法测定溶解药物物质

多个pH溶出测试方法

表20

多个pH溶出方法

阶段5：250rpm(无穷大测试)。

取样体积：5ml，无介质置换。

所述方法描述了最大取样时间。最小取样时间是阶段1至4中至少1个取样点。

实施例11：饱和溶解度

方法：用摇瓶法来测定样品的溶解度，并在如下一系列不同介质中通过UV光谱法进行样品定量：乙酸钠缓冲液(pH4.52)；磷酸钠缓冲液(pH6.81)；禁食状态模拟肠液(FaSSIF,pH6.5)；进食状态模拟肠液(FeSSIF,pH5.0)和模拟胃液(SGF,pH2.1)。所述FaSSIF和FeSSIF溶液根据配方说明书用PharesSIF粉来制备而所述SGF溶液用所提供的指导方针来制备。在各可溶性介质中25.0μΜ的样品浓度测量多晶型物A的摩尔消光系数。由于低pH时样品的不溶解性，在SGF溶液中不能获得精确的MECs。因此用乙酸盐缓冲液(pH4.5)中所测定的MECs来确定SGF溶液中所述样品的溶解度。为了测定该溶解度，向适当重量的纯的多晶型物A(5.0-10.9mg)中加入2.0ml可溶性介质而产生混悬液，该混悬液随后在电子振动板上振荡72小时。振荡后，将该混悬液放置96小时时间来沉降/平衡，之后用移液管吸取适当量上清液，经0.2pm PVDF滤板真空过滤，并记录器吸收光谱。在SiriusT3仪器上测量上清液的pH和温度。随后使用280-320nm波长范围(310-330nm，用于FaSSIF和FeSSIF中的溶解度)，根据测量的上清液的吸收和先前测量的摩尔消光系数来测定溶解度。在各可溶性介质中对所述样品进行一式两份分析，其结果录于表21。应当注意，由于样品的溶出，某些实验中所得pH已从可溶性介质的pH偏移。因此所报道的溶解度值对应于测量的最终pH，并录于表21。由于在48小时内的推荐的制剂使用，在48小时和7天后都测定了FaSSIF和FeSSIF中的溶解度。向30mg样品中加入5.0ml FaSSIF/FeSSIF并振荡24小时。之后吸取2ml混悬液并在过滤和分析前放置沉降/平衡另外的24小时。将剩余溶液继续振荡共72小时，并在分析前放置沉降/平衡另外的96小时(与其它实验相同)。48小时后在FaSSIF和FeSSIF中获得的MECs已用来处理48小时和7天实验这两者的数据。48小时后所述FaSSIF变得不透明，因此使用去离子水来进行针对7天实验溶解度测定所需的任何必要稀释。

结果：

表21

饱和溶解度结果

缓冲溶液和pH7左右模拟液体中的饱和溶解度从高到低是：多晶型物多晶型D>B形>A形>游离酸。

与式(I)化合物的其它结晶形式相比并与具有结构式(II)的游离酸相比，结晶形式聚D的式(I)化合物在缓冲含水介质和模拟胃液或肠液中表现出令人惊奇的溶出速率。

实施例12：润湿性

方法：

接触角仪器：EasyDrop DSA15E(Kruss,Hamburg,Germany)

注射器：NE44，针头直径0.5mm(Kruss,Hamburg,Germany)

标准(Kruss,Hamburg,Germany)：CP2420007107，接触角4号量规=30.00°+/-0.3，5号量规=60.00°+/-0.3，6号量规=120.00°+/-0.3。

将粉末压入(大约50mg粉末，3吨，2分钟)片中并通过接触角仪器来分析。使用水0秒及直至60秒之后测量固体和液体之间的角。

所有测定用上述方法且标准测量的限制均很好地在给定限制范围内。

根据BC Lippold,A.Ohm,Correlation between wettablity and dissolutionrate of pharmaceutical powders,Internatioal Journal of Pharmaceutics,28(1986)67-74.，估计临界角在50°左右(>50°疏水，<50°亲水)。

表22

接触角测量结果

多晶型物	批号	n=	0秒	10秒	20秒	30秒	60秒
								游离酸	C0015	2	65.9			60.8	60.1
B	28004677	2	72.4			54.6	53.5
								A	913008	2	78.8			53.3	51.0
聚D	C0010	1	53.3	28.2	22.9	20.6	15.2
								B	1019024	2	79.7			55.2	52.8
聚D	1013003	2	55.7	27.7	16.1
								聚D	1013022	1	78.1	33.4	21.7

结果：

接触角测量显示，与亲水性的多晶型物聚D相比，疏水性多晶型物B和A之间的表面疏水性存在显著差异。

实施例13：过饱和测量方法和稳定作用

过饱和实验

过饱和测量方法是熟知的，例如可从已发表的文献中看到[1-Stuart,M.Box,K.Chasing equilibrium:measuring the intrinsic solubility of weak acids andbases.Anal.Chem.2005,77(4),983-990;2-Box,K J.Volgyi,G.Baka,E.Stuart,M.Takacs-Novak,K.Comer,J E A.Equilibrium vs.kinetic measurements ofaqueous solubility,and the ability of compounds to supersaturate in solution-avalidation study.J.Pharm.Sci.2006,95,1298-1307;3-Skold,C.Winiwarter,S.Johan Wernevik,J.Bergstrom,F.Engstrom,L.Allen,R.Box,K.Comer,J.Mole,J.Hallberg,A.Lennernas,H.Lundstedt,T.Ungell,A-L.Karlen,A.Presentationof a Structurally Diverse and Commercially Available Drug Data Set forCorrelation and Benchmarking Studies.J.Med.Chem.2006,49(23),6660-6671;4-Llinas,A.Burley,J C.Box,K J.Glen,R C.Goodman,J M.J.DiclofenacSolubility:Independent Determination of the Intrinsic Solubility of Three CrystalForms.Med.Chem.;2007,50(5),979-983;5-Llinas,A.Box,J.Burley,JC.GIen,R C.Goodman,J M.J.A new method for the reproducible generation ofpolymorphs:two forms of Sulindac with very different solubilities.J.AppliedCrystallography,2007,40(2),379-381.6-Box K et al,Using Measured pKa,LogP and Solubility to Investigate Supersaturation and Predict BCS Class,Current Drug Metabolism,2008,9,869-878]。

用所引的CheqSol测量方法，例如式(I)化合物的多晶型物B展现出363的过饱和比，而式(II)的游离酸展现出178的过饱和比。

溶解度的定义如下：

1-动力学溶解度是当诱导的沉淀首先出现时溶液中化合物的浓度。

2-平衡溶解度(也称作热力学溶解度)是当存在过量固体且溶液和固体处于平衡时，饱和溶液中化合物的浓度。

3-固有溶解度[Horter,D.;Dressman,J.B.Adv.Drug Deliv.Rev.,1997,25,3-14]是在其全部非离子化时的pH，可离子化的化合物游离酸或碱形式的平衡溶解度。

过饱和比是按动力学溶解度除以固有溶解度的比率来计算的。具有不同过饱和比的药物实例列于表23中。

表23

各种药物的过饱和比[引自Box K et al,Using Measured pKa,LogP andSolubility to Investigate Supersaturation and Predict BCS Class,Current DrugMetabolism,2008,9,869-878]

如表24所示，针对式(II)化合物的游离酸或钾盐和钠盐测量的过饱和比高于所有已发表的比(表23)。

过饱和稳定作用实验

典型地过饱和作用越高，发生的沉淀作用越快并越广。另一方面，通过使用在过饱和状态下与药物相互作用的赋形剂可以实现更高的生物利用度。在该过饱和状态下，沉淀作用被抑制和/或被延迟，由此导致溶解药物更高的体内腔的药物浓度。

令人惊奇的是，随后用所述CheqSol测量方法的研究发现，当使用特定药用赋形剂时，式(II)化合物的过饱和能维持很长一段时间。本发明由此提供了实现药物物质更高生物利用度的药物组合物。

这些赋形剂的实例是重量比是1:1的PVP K90与药物。在pH>6.0观察到66小时约17-86倍的稳定过饱和。

通过Sirius CheqSol在pH6.0测量的溶解度是9.9ug/ml。66小时后pH变为7.2。与用PVP67小时后的860ug/ml相比，在该pH的式(II)化合物溶解度是大约170ug/ml。这导致了17或86倍的过饱和比。已经研究过的使用1:1重量比的药物与赋形剂的实例列于表25。

溶解度-赋形剂筛选：在多种赋形剂存在条件下，用Sirius CheqSol方法来筛选0.15M含水KCl中式(II)化合物的溶解行为。在所有实验中，式(II)化合物和赋形剂以1:1重量比存在。对于各赋形剂，用0.5M HCl以～1mg/ml初始浓度从pH12至低pH来滴定钾盐的A形。用UV-浊度探针来检测样品沉淀的存在且所有实验均根据标准CheqSol操作进行。

表25

式(I)化合物多晶型物与聚合物的动力学溶解度和固有溶解度

当使用PVP时动力学溶解度极大增加而当使用其它药用聚合物像HPMC和HPC时则有较小程度增加。与纯药物相比，表面活性剂泊洛沙姆188具有低动力学溶解度。在最高和最低动力学溶解度之间有明显的范围。

实施例14：表面张力

方法-通过Kibron Delta-8张力计(微张力测定法)的表面张力测定

用Kibron Delta-8张力计来测量表面张力，该张力计是8-通道微量天平，其意味着能同时测量8个样品。使用50μL样品容量在标准足迹96孔板中制备样品。该技术用高效微量天平测量弯月面的重量。将一根细杆浸入样品中，然后拉出并测量最大力(也称作Du-Nouy-Padday方法,J.Chem.Soc,FaradayTrans.1,1975,71,1919-1931,DOI:10.1039/F19757101919)。弯月面的重量只取决于表面张力、杆直径和液体的密度。用已知表面张力的液体例如去离子水进行校准。表面活性剂/两亲分子含有亲水和疏水部分。该分子的亲水部分倾向于与水相互作用而疏水部分被水排斥。表面活性分子在空气/水界面吸收，降低了表面张力。随着界面变得饱和，该分子以保持不变的表面张力开始在大量液体中形成聚集物或胶束。Kibron Delta-8记录从最低至最高浓度的连续稀释样品的表面张力，给出临界胶束浓度CMC所需的表面活性剂浓度。该临界胶束浓度(CMC)造成急剧的转变，在该浓度以上游离的表面活性剂/两亲分子的浓度保持不变。随着增加浓度不再出现表面张力的降低，造成表面张力对浓度曲线的平稳段。

结果

式(I)钾盐样品的储备溶液以1.62mg/mL和1.81mg/mL浓度在去离子水中配制。用这些储备溶液来配制用于测量板的连续稀释。研究用板一排具有12个孔，8排共计96个孔。

A排含有在去离子水中配制并双倍稀释的下列浓度的已知表面活性剂：A125mM、A212.5mM、A36.25mM...............A110.024mM。A12位置含有去离子水。

B排含有在pH2磷酸盐缓冲液中配制并双倍稀释的下列浓度的内部QC样品：B1100mM、B250mM、B325mM...............B110.098mM。B12位置含pH2磷酸盐缓冲液。

C排含有从1.62mg/mL储备液配制的式(I)钾盐的溶液。C1位置含有去离子水中1.62mg/mL的式(II)化合物K+。C2位置是向pH6磷酸盐缓冲液的双倍稀释物，即，0.81mg/mL。剩余的孔也是向pH6磷酸盐缓冲液的双倍稀释物：C30.40mg/mL、C40.20mg/mL..............C110.0016mg/mL。C12位置含有pH6磷酸盐缓冲液。

D排是C排的重复并含有从1.62mg/mL储备液配制的式(I)钾盐的溶液。D1位置含有去离子水中1.62mg/mL的式(I)的钾盐。D2位置是向pH6磷酸盐缓冲液中的双倍稀释液，即，0.81mg/mL。剩余的孔也是向pH6磷酸盐缓冲液的双倍稀释液：D30.40mg/mL、D40.20mg/mL...............D110.0016mg/mL。D12位置含有pH6磷酸盐缓冲液。

E排含有从1.81mg/mL储备液配制的式(I)的钾盐溶液。E1位置含有去离子水中1.81mg/mL的式(I)的钾盐。E2位置是向pH9.5硼酸盐缓冲液的双倍稀释液，即，0.91mg/mL。剩余的孔也是向pH9硼酸盐缓冲液的双倍稀释液：E30.45mg/mL、E40.23mg/mL...............E110.0018mg/mL。E12位置含有pH9.5硼酸盐缓冲液。

F排是E排的重复并含有从1.81mg/mL储备液配制的式(I)的钾盐溶液。F1位置含有去离子水中1.81mg/mL的式(I)的钾盐。F2位置是向pH9.5硼酸盐缓冲液的双倍稀释液，即，0.91mg/mL。剩余的孔也是向pH9硼酸盐缓冲液的双倍稀释液：F30.45mg/mL、F40.23mg/mL...............F110.0018mg/mL。F12位置含有pH9.5硼酸盐缓冲液。

G排是A排的重复并含有在去离子水中配制并双倍稀释的下列浓度的已知表面活性剂：G125mM、G212.5mM、G36.25mM...............G110.024mM。G12位置含有去离子水。

H排含有去离子水。

结果：

表26

pH依赖的表面张力测定结果

式(I)的钾盐在pH9.5硼酸盐缓冲液中不具有表面活性。

当以1.6-1.8mg/mL的浓度在去离子水中配制时，式(I)的钾盐样品不具有表面活性。这些溶液的天然pH估计在～pH8。式(I)的钾盐样品在pH6磷酸盐缓冲液中不展现出表面活性。最大表面压力变化是11mN/m且临界胶束浓度测定为0.1mg/mL。

表面活性可以在具体pH范围内维持该药物过饱和的稳定。

实施例15：药物动力学研究1

这是在健康成人志愿者上的开放标签的、随机、四周期、不完全交叉、单中心研究。在该研究中有4个治疗方案：3个FMI剂量组(空腹给与或高脂早餐进食后给与)和1个对照IR胶囊(典型的早餐进食后给与)。术语“FMI”指实施例7(30mg FMI)或实施例8(75mg FMI)的剂型。

各受试者随机进入18个治疗序列的1个，各具有4个治疗周期(表27)。第一个治疗周期由3个进食给与的FMI剂量组中的1个构成，而治疗周期2至4由1个剂量的IR胶囊(进食)和3个禁食给与的FMI剂量组中的2个构成。没有受试者接受所有3个FMI剂量组(在治疗周期1(进食)中给与的剂量，也在治疗周期2至4中禁食给与)，因此本研究设计被称作不完全交叉研究。各受试者因此具有2个用FMI制剂的禁食治疗、1个用FMI制剂的进食治疗和1个对照治疗(IR胶囊)。招募了72名受试者并有70名完成者在研究中服药。

所述研究由28天筛选周期、4个基线周期(各治疗周期前的周期)、4个具有最低5天间歇期的治疗周期以及在最后给药大约72小时后的研究完成评价组成。准许筛选中满足合格标准的受试者进行基线评价。所有基线安全性评价结果在给药前是可得的。

对于禁食给药，在至少10小时过夜禁食后，在早晨给予伊诺格雷。受试者继续禁食直至服药后4小时。对于FMI片的进食给药，在高脂早餐(大约1000卡路里)30分钟内，在早晨给予伊诺格雷。受试者继续禁食直至服药后4小时。对于对照(IR胶囊)的进食给药，在典型早餐(大约500卡路里)30分钟内，在早晨给药。受试者继续禁食直至服药后4小时。

准许受试者在基线评价的各周期中服药前大约12小时到研究地点。给予单剂量伊诺格雷之后，采取PK评估直到服药后48小时并进行安全性评估达72小时。

受试者服药后居留24小时以便于PK样品收集，在该时间他们从研究地点离开。针对48小时PK和72小时安全性样品，受试者在接下来的2个早晨返回。治疗周期4的72小时安全性评估后(或在受试者停药的情况下)，受试者经受研究完成评价并脱离该研究。安全性评估包括体格检查、ECGs、生命体征、标准临床实验室评价、体位性低血压问题、不良事件和严重不良事件的监测。

以下是对如何将受试者分配到剂量组的列表说明(表27)。

表27伊诺格雷A2123研究的治疗序列

这是具有附加食物效应周期(周期1)的三周期、四治疗交叉研究设计。

治疗1(T1)=伊诺格雷30mg FMI剂量禁食

治疗2(T2)=伊诺格雷75mg FMI剂量禁食

治疗3(T3)=伊诺格雷150mg FMI剂量禁食

对照(R)=伊诺格雷150mg IR胶囊剂量进食(典型早餐)；实施例6(对照)

进食治疗1(F1)=伊诺格雷30mg FMI剂量进食(高脂早餐)

进食治疗2(F2)=伊诺格雷75mg FMI剂量进食(高脂早餐)

进食治疗3(F3)=伊诺格雷150mg FMI剂量进食(高脂早餐)

受试者将以随机次序接受下列治疗：

.治疗(T1,F1)，用含pH调节碱化剂的实施例7的IR(IR=即时释放)片，禁食和进食状态下30mg。

.治疗(T2,F2)，用含pH调节碱化剂的实施例8的IR(IR=即时释放)片，禁食和进食状态下75mg。

.治疗(R)，用2X实施例6(对照)的IR(IR=即时释放)胶囊：

进食状态下2X75mg(150mg)。

.治疗(T3,F3)，用2X含pH调节碱化剂的实施例8的IR(IR=即时释放)片，禁食和进食状态下2X75mg(150mg)。

表28PK参数

上表中的PK参数显示，当伊诺格雷与高脂餐一同给药时，对于所有剂量的FMI片都观察到食物效应。

为了评价该食物效应，估算了各剂量水平进食与禁食的PK参数的几何平均比及其90%CI，示于下表29。

表29食物对伊诺格雷药物动力学的影响

所述高脂餐使伊诺格雷30mg、75mg和150mg剂量的Cmax分别降低58%、36%和48%。所述高脂餐使伊诺格雷30mg、75mg和150mg剂量的AUC分别降低44-52%、14-18%和29-30%。

用药物物质多晶型物D观察到明显的阴性食物效应。

实施例17：药物动力学研究2

本研究在健康男性和女性受试者中使用开放标签的、随机、五种治疗、单剂量、五个周期的交叉设计。计划招募总计50名受试者并使其随机接受五个治疗序列中的一个且要求大约40名受试者完成所有治疗周期。招募了共计43名受试者，其中37名受试者完成了研究。

各受试者参与筛选周期(从服药前21天直到服药前2天)、各周期的基线访问(剂量给药前至少12小时)和单剂量治疗周期。各治疗周期包括服药日和直至服药后72小时的PK评估周期。研究结束评价在周期5之后或在结束早期完成。在各剂量给药之间，有至少5天的间歇期。该间歇期是基于伊诺格雷的半衰期(平均值范围：9-16小时)和与伊诺格雷相关的已知药物动力学受试者间和受试者内变异性。

所有受试者计划以随机顺序接受下列五种治疗：

.治疗T1(变型001)：含pH调节碱化剂的IR(即时释放)片，150mg。

.治疗T2(变型002)：肠溶包衣片，150mg。

.治疗T3(变型003)：标准IR片，150mg。

.治疗T4(变型004)：密切匹配Portola MF胶囊制剂的IR胶囊，2X75mg。

.治疗R(对照)：Portola MF胶囊制剂，2X75mg。

用五种治疗Russell“接近”平衡的拉丁方设计来实现更好的耐久性以补偿中途退出的受试者。受试者以相等的数目随机进入五个Russell“接近”平衡的拉丁方序列中的一个。合格的受试者随机进入下表30所给出的下列治疗序列中的一个。

表30治疗序列

在各基线(第1天)，受试者被要求过夜禁食(服药前至少10小时)并继续禁食直至服药后4小时。药物动力学评估的进行始于服药后(0小时，第1天)并继续直至服药后72小时。受试者在服药前至少12小时居留直到服药后至少24小时以便于PK样品收集，在该时间他们从研究中心离开。进行安全性评估直至服药后48小时。然后受试者被要求在接下来的2个早晨返回研究中心以完成剩余的PK样品收集周期(即，服用样品后48和72小时)。

在最后的治疗周期或在早结束的情况下，在72小时药物动力学抽血后进行研究结束评价。

.用含pH调节碱化剂的、美国专利申请61/294,385(也见WO/2011/088152)中所描述的实施例12的即时释放片的治疗，禁食状态下150mg。

.不含pH调节碱化剂的、美国专利申请61/294,385(也见WO/2011/088152)中所描述的实施例13的即时释放片的治疗，禁食状态下150mg。

.用2X美国专利申请61/294,385(也见WO/2011/088152)中所描述的实施例2的IR胶囊的治疗，禁食状态下2X75mg(150mg)。

.用2X实施例6(对照)IR胶囊的治疗：禁食状态下2X75mg(150mg)。

表31单一150mg剂量伊诺格雷IR片与pH调节剂、肠溶包衣片、标准IR片、匹配Portola MF胶囊的IR胶囊和Portola MF胶囊制剂的口服给药后伊诺格雷的血浆PK参数

除Tmax之外的所有参数呈现为均值和SD，其中显示中位数。

T1=具有pH调节剂的IR片(150mg)，T2=肠溶包衣片(150mg)，T3=IR片(150mg)，T4=Novartis IR胶囊(2×75mg)，R=Portola MF胶囊(2×75mg)。

所述对照(R)胶囊制剂产生在单一口服剂量给药后的最高暴露。

对于PK参数的统计分析，计算了点估计和测试/对照比相关的90%置信区间。统计比较示于下表2。

PK参数的统计比较

单一150mg剂量的伊诺格雷IR片与pH调节剂、即时释放(IR)片、肠溶包衣片、IR片、Novartis IR胶囊和Portola MF胶囊制剂的口服给药后伊诺格雷PK参数的统计比较

T1=具有pH调节剂(150mg)的IR片，T2=肠溶包衣片(150mg)，T3=IR片(150mg)，T4=Novartis IR胶囊(2×75mg)，R=Portola MF胶囊(2×75mg)。

基于几何均值比，单一口服剂量给药后，来自具有pH调节剂的IR片的伊诺格雷的相对生物利用度最接近于MF胶囊制剂。

表32

人类药物动力学研究的PK结果

伊诺格雷钾盐的多晶型物B形、A形和D形的人类研究中药物动力学效应的比较。

在不同伊诺格雷钾盐多晶型物间观察到150mg剂量的生物利用度(AUC)中约2倍的变动范围(AUC[ng*h/ml]多晶型物A：17’000，B：27590和D：35227)。因此所述多晶型形式对药物的生物利用度具有强的影响。不明显的是，热力学上最稳定的多晶型物D具有3种多晶型物中最高的溶解度并还具有最高的生物利用度(MADHU PUDIPEDDI,ABU T.M.SERAJUDDIN,JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.94,NO.5,MAY2005page929)。

本发明的伊诺格雷钾盐多晶型物D是热力学上最稳定的多晶型物，其与伊诺格雷钾盐的多晶型物A和B相比，产生更高的生物利用度。根据用于指导生物利用度研究的FDA指导方针，在人类研究中测量生物利用度。与伊诺格雷钾盐的其它多晶型物相比，伊诺格雷钾盐多晶型物D的曲线下面积(AUC)产生至少高5%的AUC，或产生至少高10%的AUC和/或产生至少高15%的AUC。

将本说明书中所引用的所有出版物和专利申请引入本申请作为参考，就如同具体且单独地需要将各单独出版物或专利申请引入作为参考。虽然为了理解透彻的目的已经通过示例说明和实施例在某些细节上对上述发明进行了描述，但是显而易见的是对于本领域的普通技术人员来说，根据本发明的教导，在不脱离所附权利要求书的主旨或范围的情况下可以对其进行某些改变和修改。

Claims

1.无水结晶形式的化合物[(5-氯噻吩-2-基磺酰基氨甲酰基)-(4-(6-氟-7-(甲基氨基)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)氨基钾盐，其具有结构式(I)：

2.权利要求1的结晶形式，其特征在于所述形式具有至少一种下列特征：

(a)具有在11.2、15.8和26.4°2θ(±0.2°)(CuK_αλ=1.54059)的峰的X-射线粉末衍射图，或与图1中所示X-射线粉末衍射图基本上一致的X-射线粉末衍射图；

3.权利要求1的结晶形式，其特征在于X-射线粉末衍射图，其中

(i)具有在11.2、15.8和26.4°2θ(±0.2°)(CuK_αλ=1.54059

)的峰，或

(ii)具有在11.2、15.8、17.2、19.1、24.8、25.6、26.4、28.8、29.4和32.0°2θ(±0.2°)(CuK_αλ=1.54059

)的峰，或

(iii)基本上如图1中所示。

4.权利要求1的结晶形式，其特征在于FT-拉曼光谱，其中

(a)具有在3427、1716、1637、1514和1240cm^-1的谱带，或

(b)具有在1715、1632、1421、1313、1216、1176、919、699、343和133cm^-1的谱带；或

(c)基本上与图4所示一致。

5.权利要求1的结晶形式，其显示

(a)当用¹³C固态NMR表征时，位移出现在165.7、152.3、146.4、141.2、130.2和112.8ppm(±0.2ppm)；或

(b)当用¹³C固态NMR表征时，位移出现在约165.7、152.3、146.4、141.2、130.2、112.8、101.0、97.0和31.4ppm(±0.2ppm)。

6.权利要求1-5中任一项的结晶形式，其具有99%、95%、90%、85%、80%、75%、70%或65%的纯度。

7.药物组合物，其含有前述权利要求中任一项的结晶形式和一种或多种药用载体或赋形剂。

8.权利要求7的组合物，其含有另外的治疗剂。

9.权利要求1至6中任一项的结晶形式或权利要求7或8的药物组合物，用于治疗或预防与血小板ADP受体抑制具体是P2Y₁₂抑制相关的病症或障碍。

10.权利要求1至6中任一项的结晶形式或权利要求7或8的药物组合物在制备用于治疗或预防与血小板ADP受体抑制具体是P2Y₁₂抑制相关的病症或障碍的药物中的用途。

11.治疗或预防与血小板ADP受体抑制具体是P2Y₁₂抑制相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有其需要的患者给予治疗有效量的权利要求1至6中任一项的结晶形式或权利要求7或8的药物组合物。

12.制备权利要求1至6中任一项的结晶形式的方法，其包括如下步骤：

(a)在20-30℃的温度，向式(II)酸在水中的混悬液中加入含有2.1-2.5摩尔当量的碱的碱水溶液，

其中所述混悬液最初在20-30°C的温度；

(b)将所得溶液加热至40-50°C的温度；

(c)将所得溶液在40-50°C的温度过滤；

(d)在40-50°C的温度，加入甲醇或50-90%w/w甲醇/水混合物，以形成过饱和溶液；

(g)分离并洗涤在步骤(f)结束时得到的晶体；和

(h)任选地干燥所述晶体。

13.固体药物组合物，其含有：a)相对于全部药物组合物的总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

14.固体药物组合物，其含有：a)相对于全部药物组合物的总重量，约15wt%至约90wt%的式(II)化合物或其药用盐，和b)至少一种药用载体。

15.权利要求13或14的固体药物制剂，其中所述载体选自碱化剂、崩解剂、结晶抑制剂、增溶剂、填充剂、聚合物、助流剂和润滑剂。

16.权利要求13-15中任一项的固体药物制剂，其中所述碱化剂选自氧化镁、碳酸钙、磷酸钙及其组合。

17.权利要求13-16中任一项的固体药物制剂，其中存在约8wt%至约90wt%量的所述碱化剂。

18.权利要求13-17中任一项的固体药物制剂，其中存在约11wt%量的所述碱化剂。

19.权利要求13-18中任一项的固体药物制剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲纤维素、羧甲基淀粉钠和交聚维酮。

20.权利要求13-19中任一项的固体药物制剂，其中所述崩解剂是交聚维酮。

21.权利要求13-20中任一项的固体药物制剂，其中存在相对于全部药物组合物总重量的至少约2.5wt%量的所述崩解剂。

22.权利要求13-21中任一项的固体药物制剂，其中存在相对于全部药物组合物总重量的至少约2.5wt%至约6wt%量的所述崩解剂。

23.权利要求13-22中任一项的固体药物制剂，其中所述结晶抑制剂选自聚(乙烯吡咯烷酮)和羟丙基甲基纤维素。

24.权利要求13-23中任一项的固体药物制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有约5cP的粘度。

25.权利要求13-24中任一项的固体药物制剂，其中所述聚(乙烯吡咯烷酮)是PVP K30。

26.权利要求13-25中任一项的固体药物制剂，其中存在相对于全部药物组合物总重量的至少约3wt%量的所述结晶抑制剂。

27.权利要求13-26中任一项的固体药物制剂，其中存在相对于全部药物组合物总重量的至少约3wt%至约11wt%量的所述结晶抑制剂。

28.权利要求13-27中任一项的固体药物制剂，其中存在约4.22wt%量的所述结晶抑制剂。

29.权利要求13-28中任一项的组合物，其中式(II)化合物的钾盐是A形、B形或多晶型D的。

30.权利要求29的组合物，其中所述多晶型D是权利要求1-6中任一项的形式。

31.权利要求13-30中任一项的组合物，其是片剂或胶囊剂的形式。

32.压制的固体口服剂型，其包含：a)固体药物组合物，该组合物含有：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

33.权利要求32的压制的固体剂型，其中所述活性剂含有约50-300mg的单位剂量的式(II)化合物或药用盐(例如钾盐)。

34.权利要求33的压制的固体剂型，其中所述活性剂含有约75-100mg的单位剂量的式(II)化合物或药用盐(例如钾盐)。

35.权利要求33的压制的固体剂型，其中所述活性剂含有约150mg的单位剂量的式(II)化合物或药用盐(例如钾盐)。

36.在有其需要的哺乳动物中治疗或预防血栓形成性病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的固体药物组合物，该组合物包含：a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)，和b)至少一种药用载体。

37.有助于溶解式(II)化合物的方法，该方法包括以下步骤：以相对于全部药物组合物总重量至少约3wt%的量，向组合物中的式(II)化合物提供碱化剂、崩解剂和任选的结晶抑制剂，所述碱化剂选自碳酸钙、氧化镁和磷酸钙，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交聚维酮，所述结晶抑制剂选自聚(乙烯吡咯烷酮)和羟丙基甲基纤维素。

38.生产含有式(II)化合物的固体药物组合物的方法，该方法通过使得a)相对于全部药物组合物总重量，至少约15wt%的式(II)化合物或其药用盐(例如钾盐)与b)至少一种药用载体相接触来生产。