PL236760B1 - Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu zawierająca imatynib oraz sposób jej otrzymywania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu zawierająca imatynib oraz sposób jej otrzymywania. Wynalazek ma zastosowanie w farmacji oraz medycynie w szczególności w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z obecnym chromosomem Philadelphia, ostrej białaczki limfoblastycznej oraz w terapii nowotworów mezenchymalnych komórek przewodu pokarmowego i włókniakomięsaków skóry.

Imatynib N-(4-metylo-3-((4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-ylo)amino)fenylo)-4-((4-metylopiperazyn1-ylo)metylo) benzamid jest pierwszej generacji inhibitorem kinazy tyrozynowej. Imatynib w formie wolnej zasady jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie (0,001 g/100 ml). Preparaty imatynibu obecne na rynku zawierają substancję w formie soli - mesylanu imatynibu, która jest nierozpuszczalna w neutralnym oraz zasadowym środowisku jelita, gdzie jej wchłanianie jest maksymalne. Z przeprowadzonych badań klinicznych wynika, iż lek po podaniu niemodyfikowanych postaci dawkowania nie jest wchłaniany w takim samym zakresie w górnej części jelita cienkiego. Postacie niemodyfikowane zapewniają szybkie rozpuszczanie substancji czynnej, co prowadzi do szybkiego wzrostu jej stężenia w osoczu krwi powyżej stężenia ustalonego jako terapeutyczne, a następnie dochodzi do zmniejszenia poziomu leku w osoczu krwi, aż do poziomów subterapeutycznych (podprogowych) po około dwunastu godzinach po podaniu doustnym, co wymaga dodatkowej dawki leku w fazie akceleracji choroby lub w przebiegu przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej (Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, red. Harry G. Brittain, tom. 39).

Zazwyczaj doustna zalecana dobowa dawka imatynibu wynosi od 50 do około 1600 mg, w dwóch do czterech podzielonych dawkach jednostkowych. W związku z tym, istnieje uzasadniona potrzeba opracowania rozwiązań dla podania imatynibu, które umożliwią zapewnienie jego optymalnego terapeutycznego stężenia w stanie stacjonarnym, pozwalając uniknąć międzyosobniczej zmienności i niepożądanych efektów, przy zachowaniu 12 godzinnego uwalniania w przestrzeni żołądka. Można to uzyskać wykorzystując formę leku uwalniającą imatynib w sposób ciągły w żołądku, zanim osiągnie on docelowe miejsce (okno) wchłaniania, zapewniając tym samym optymalną biodostępność. Dotychczasowe rozwiązania dla mesylanu imatynibu obejmują opracowanie tzw. form flotacyjnych (pływających), tworzących w środowisku kwaśnym żołądka żel pływający na powierzchni jego treści przez co najmniej 12 godzin oraz form mukoadhezyjnych agregujących do ścian przewodu pokarmowego (Vinod K. R., Santosh V., Sandhya S., Otilia B. J., David B., Padmasri A., A comparative in vitro drug release prospective with two different polymers for the development of floating single unit dosage form of imatinib mesylate for chronic myelogenous leukemia, Ars Pharm. 2012; 53:1-7).

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO2006040779, Parvataneni i współ, ujawnili sposób wytwarzania i kinetykę uwalniania mesylanu imatynibu z flotacyjnej tabletki matrycowej o kontrolowanym uwalnianiu substancji do podawania raz na dobę. Taki sterowany sposób uwalniania imatynibu w żołądku korzystnie wpływa na absorpcję substancji w obrębie przewodu pokarmowego (GIT) ze względu na fakt, iż jest on wchłaniany głównie z proksymalnej części jelita cienkiego, a jest nietrwały w płynach, których pH > 5,5. Jednak zastosowane tabletki wymagają wysokiego poziomu płynu w żołądku i mogą powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka. Dostępność substancji leczniczej z flotacyjnej formy leku zależy od rodzaju i dostępności pokarmu oraz zmienności opróżniania żołądka, formy te nie powinny być przyjmowane tuż przed pójściem do łóżka.

Z kolei w publikacji naukowej Ravindran V. K. i in., „Comparative study of mucoadhesive polymers Carbopol 974P and sodium carboxylmethyl cellulose for single unit dosage of imatinib mesylate”, Malaysian J. Pharm. Sci. 2012; 1:61-77, dla kontrolowanego uwalniania mesylanu imatynibu zaproponowano doustną postać dawkowania o właściwościach mukoadhezyjnych, która zapewnia przedłużone przebywanie leku w żołądku i pozwala na osiągnięcie odpowiednich poziomów terapeutycznych substancji przez dłuższy okres czasu w terapii przewlekłej białaczki szpikowej oraz nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Preparaty zawierały polimery: Carbopol 974P lub sól sodową karboksymetylocelulozy, pozwalające na przyleganie formy do błony śluzowej żołądka przez dłuższy okres czasu, co potwierdzono w badaniach na królikach. Imatynib z wymienionych tabletek uwalniał się w warunkach in vitro do 0,1 mol/L HCl przez 12 godzin. Natomiast istotne ograniczenia doustnego podania form mukoadhezyjnych wynikają m.in. ze zmian pH środowiska przewodu pokarmowego, silnego metabolizmu wielu substancji leczniczych oraz ryzyka miejscowego podrażnienia błony śluzowej.

Problemem technicznym stawianym przed niniejszym wynalazkiem jest zaproponowanie takiej kompozycji farmaceutycznej zawierającej imatynib, która będzie zapewniała optymalne terapeutyczne

PL 236 760 B1 stężenie środka czynnego w stanie stacjonarnym, pozwoli uniknąć międzyosobniczej zmienności i niepożądanych efektów, przy zachowaniu 12 godzinnego uwalniania w przestrzeni żołądka. Kolejnym problemem technicznym stawianym przed niniejszym wynalazkiem jest zapewnienie sposobu wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej zawierającej imatynib, który będzie nieskomplikowany, wydajny, powtarzalny i optymalny kosztowo, nie będzie powodował zwiększenia temperatury podczas wytwarzania oraz będzie wykorzystywał składniki nietoksyczne i biozgodne, a otrzymaną kompozycję farmaceutyczną będzie można inkorporować do stałych postaci leków. Co więcej pożądane jest by opracowane formy stałe stanowiły konglomerat umożliwiający w dalszych etapach optymalizację formy leku. Nieoczekiwanie wspomniane problemy techniczne rozwiązał prezentowany wynalazek.

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu zawierająca imatynib i hydrofilowy nośnik, charakteryzująca się tym, że hydrofilowy nośnik stanowi Poloksamer 407 i stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale od 1:9 do 9:1 przy czym rozmiar ziaren kompozycji jest nie większy niż 315 pm. Poloksamer 407 to hydrofilowy niejonowy surfaktant należący do grupy kopolimerów zwanej poloksamerami. Poloksamer 407 jest trójblokowym kopolimerem składającym się z centralnego hydrofobowego bloku glikolu propylenowego otoczonego z dwóch stron hydrofilowymi blokami glikolu polietylenowego Przybliżona długość dwóch bloków PEG to 101 jednostek powtórzeniowych, podczas gdy długość bloku glikolu propylenowego to około 56 jednostek. W korzystnej realizacji wynalazku stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale 2:8 do 9:1 wagow. W bardziej korzystnej realizacji wynalazku stosunek wagowy imatynibu do nośnika hydrofilowego wynosi 9:1. W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku imatynib ma postać wolnej zasady. W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja farmaceutyczna ma postać stałego rozproszenia.

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałego rozproszenia imatynibu i hydrofilowego nośnika charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy

a) odważony imatynib i hydrofilowy nośnik przenosi się do moździerza, przy czym hydrofilowy nośnik stanowi Poloksamer 407,

b) mieszaninę imatynibu i hydrofilowego nośnika zwilża się etanolem,

c) mieszaninę z etapu b) uciera się do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze pokojowej,

d) przesiewa się utartą w etapie c) mieszaninę przez sito o wymiarze oczek nie większym niż 315 pm, przy czym hydrofilowy nośnik stanowi Poloksamer 407.

W korzystnej realizacji wynalazku stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale od 1:9 do 9:1. W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku imatynib w etapie a) ma postać wolnej zasady. Korzystnie otrzymana kompozycja ma postać stałego rozproszenia. Jeszcze korzystniej otrzymaną kompozycję przechowuje się w temperaturze pokojowej w fiolkach z ciemnego szkła. Korzystnie jest przechowywać otrzymaną kompozycję w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć. W innej korzystnej realizacji wynalazku mieszaninę w etapie c) zwilża się etanolem w ilości 1 ml na 1 g suchej mieszaniny.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, polegający na odpowiednim ugniataniu mieszaniny imatynibu i hydrofilowego nośnika, stanowi nieskomplikowany sposób wytwarzania stałych rozproszeń. Jest on wysoce wydajny, powtarzalny i optymalny kosztowo. Mieszaniny powstałe w ten sposób są trwałe i bez problemu mogą być bezpośrednio tabletkowane. Użyty hydrofilowy nośnik, w postaci polimeru Poloksamer 407, jest nietoksyczny i biozgodny, posiada zdolność żelowania i właściwości mukadhezyjne. Wykorzystany do zwilżania rozpuszczalnik jest również nietoksyczny. W otrzymanym rozproszeniu kompozycji farmaceutycznej składniki mieszaniny nie wchodzą ze sobą w interakcje chemiczne. Otrzymane mieszaniny można inkorporować w stałych postaciach leków. W sposobie wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nie następuje zwiększenie temperatury mieszaniny składników podczas ugniatania, w związku z czym możliwe jest wykorzystanie zagniatarek produkcyjnych, wykorzystywanych w produkcji w skali przemysłowej.

Przykładowe realizacje wynalazku zaprezentowano na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia krzywe DSC zarejestrowane dla czystych komponentów zasady imatynibu, Poloksameru 407 i otrzymanych stałych rozproszeń, fig. 2 przedstawia zestawienie widm FTIR czystych substancji i stałych rozproszeń, fig. 3 przedstawia dyfraktogramy dla czystej zasady imatynibu oraz otrzymanych stałych rozproszeń, natomiast fig. 4 przedstawia wykres ilości rozpuszczonego imatynibu w czasie dla czystej zasady imatynibu oraz otrzymanych stałych rozproszeń.

PL 236 760 B1

Materiały wykorzystywane do wytwarzania stałych rozproszeń kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku:

• Imatynib w formie wolnej zasady (IMA) udostępniony przez firmę Silesian Catalysts sp. z o.o., Polska.

• Poloksamer 407 (PLU) Sigma-Aldrich, USA.

• Etanol czystość HPLC, Avantor Performance Materials Poland S. A., Polska.

• Acetonitryl czystość HPLC T. J. Baker, USA.

• TitraFix odważka analityczna kwasu solnego 0,1 mol/l Avantor Performance Materials Poland S. A., Polska.

• Diwodorofosforan potasu Sigma-Aldrich, • Kwaśny siarczan tetrabutyloamonu, Acros Organics, USA.

Właściwości fizykochemiczne uzyskanych mieszanin charakteryzowano następującymi metodami badań:

a) Badanie zawartości imatynibu w stałym rozproszeniu.

Oznaczenie wykonano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w aparacie Beckman Coulter System Gold 126 (USA) wyposażonym w kolumnę Zorbax SB-C8 (250 x 4,6 mm, 5 μm, Agilent, USA), podwójną pompę, mikser oraz detektor spektrofotometryczny ze zmienną długością fali. Skład fazy ruchomej i warunki analizy ustalono empirycznie. Analizę prowadzono w warunkach elucji gradientowej mieszaniną acetonitrylu i 0,02 mol/l diwodorofosforanu potasu (KH2PO4) z dodatkiem 0,05% roztworu kwaśnego siarczanu tetrabutyloamonu ze stałą prędkością przepływu 1 ml/min. Przygotowany bezpośrednio przed użyciem eluent był filtrowany przez filtr o wymiarze porów 0,22 μm i odgazowywany przez 15 min przy pomocy myjki ultradźwiękowej. W celu wykonania badania odważano ekwiwalent stałego rozproszenia odpowiadający 10 mg imatynibu i rozpuszczano w 50 ml acetonitrylu. Oznaczenie ilościowe wymywanego z kolumny imatynibu wykonywano przy pomocy detektora spektrofotometrycznego przy długości fali λ = 236 nm. Czas retencji czystej substancji aktywnej wynosił około 14,6 minuty. Stężenie imatynibu oznaczano metodą wzorca zewnętrznego, a krzywą wzorcową opisaną równaniem y = 1136,1 x + 1,1033 (R²=0,999) wykreślono na podstawie wielkości pola powierzchni pików uzyskanych dla roztworów wzorcowych substancji o stężeniach w zakresie od 0,0025 mg/ml do 0,120 mg/ml.

b) Badanie stałych rozproszeń metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (ang. Differential Scanning Calorimetry - DSC).

Termogramy zarejestrowano z użyciem kalorymetru przepływowego DSC 25 firmy Mettler Toledo, wykalibrowanego na temperaturę topnienia indu o czystości 99,999%. Badane próbki umieszczano w standardowych naczynkach aluminiowych o pojemności 40 μl z przykrywką o pojedynczym otworze, natomiast próbkę odniesienia stanowiło puste naczynko z otworem w przykrywce. Obydwa naczynka przed umieszczeniem w komorze pomiarowej zamykano i ściskano w prasce. Próbki poddawano ogrzewaniu w zakresie temperatury od 0°C do 250°C przy szybkości ogrzewania 5°C/min. W trakcie badania przez komorę pomiarową przepuszczano gaz obojętny - azot o czystości 99,999%, z szybkością przepływu wynoszącą 50 ml/min.

c) Badanie stałych rozproszeń metodą spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (ang. Fourier Transform Infrared Spectroscopy - FTIR).

Badanie przeprowadzono przy użyciu spektrofotometru FTIR Nicolet 380 (Thermo Scientific, USA). Przed badaniem próbki mieszano i ucierano w moździerzu agatowym z bromkiem potasu, po czym uzyskiwano z nich pastylki poprzez prasowanie w prasie hydraulicznej Specac (Mettler Toledo, Szwajcaria). Widma rejestrowano w zakresie 450 cm^-1 do 4000 cm^-1.

d) Rentgenowska dyfraktometria proszkowa (XRPD).

Dyfraktogramy rejestrowane dla stałych rozproszeń zawierających zasadę imatynibu i Poloksamer 407 oraz czyste substancje zarejestrowano z wykorzystaniem dyfraktometru proszkowego Ultima IV wyposażonego w detektor Cross Beam Optics (Rigaku, Japan) z promieniowaniem CuKa w temperaturze pokojowej. Stosowano szybkość skanowania 15°/min w zakresie kątów 2Θ od 5° do 60°.

e) Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania stałych rozproszeń w systemie z rotującym dyskami (Intrinsic Drug Dissolution Rates z użyciem tzw. Rotating Disc System).

Badanie rozpuszczalności otrzymanych stałych rozproszeń i czystej zasady imatynibu przeprowadzono poprzez określenie specyficznej szybkości rozpuszczania w systemie z rotującymi dyskami. W przeprowadzonych testach czysta substancja była odnośnikiem, w stosunku do którego porównywano specyficzną szybkość rozpuszczania uzyskanych mieszanin. W celu przeprowadzenia badania

PL 236 760 B1 odważano na wadze analitycznej po 100 mg stałych rozproszeń i czystego imatynibu. Następnie naważki przenoszono do matryc i prasowano przy pomocy laboratoryjnej prasy hydraulicznej pod naciskiem 2 ton. Nacisk ten utrzymywano przez 2 minuty. Przygotowane w ten sposób matryce ze sprasowanymi mieszaninami montowano w łaźni SR8-PLUS w systemie z rotującymi dyskami, spełniającym wymagania Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur. 8th Edition). Pomiary prowadzono do 1000 ml 0,1 mol/l roztworu kwasu solnego o temperaturze 37,0°C ± 0,5°C przy szybkości rotacji dysków 50 obr./min. Medium do uwalniania przygotowywano bezpośrednio przed badaniem z użyciem odgazowanej wody oczyszczonej. Próbki do oznaczeń pobierano w ilości 3 ml po przefiltrowaniu przez filtry o średnicy porów 45 ąm w 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 75, 90, 105 i 120 minucie badania.

P r z y k ł a d 1

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 1 cz. IMA + 9 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym.

W celu wytworzenia stałego rozproszenia według wynalazku z odważonych składników przygotowano jednorodną mieszaninę składników kompozycji, którą po zwilżeniu etanolem w ilości 1 ml na 1 g mieszaniny, ugniatano w moździerzu agatowym. W celu ujednolicenia ziaren, po całkowitym odparowaniu etanolu, mieszaninę przesiewano przez sito 315 ąm. Otrzymane stałe rozproszenie przechowywano w zamkniętej fiolce z ciemnego szkła w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć w temperaturze pokojowej.

P r z y k ł a d 2

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 2 cz. IMA + 8 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 3

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 3 cz. IMA + 7 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 4

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 4 cz. IMA + 6 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 5

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 5 cz. IMA + 5 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 6

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 6 cz. IMA + 4 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 7

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 7 cz. IMA + 3 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 8

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 8 cz. IMA + 2 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

PL 236 760 B1

P r z y k ł a d 9

Stałe rozproszenie imatynibu w formie wolnej zasady (IMA) i Poloksameru 407 (PLU) otrzymano w wagowej proporcji 9 cz. IMA + 1 cz. PLU zgodnie ze sposobem wytwarzania ujawnionym w niniejszym opisie patentowym. Stałe rozproszenie otrzymywano z odważonych składników w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 1.

P r z y k ł a d 10

Uzyskane mieszaniny w stosunkach wagowych imatynibu do Poloxameru 407 odpowiednio 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 i 10:90% w/w poddano badaniom właściwości fizykochemicznych.

a) Zawartość substancji

Zawartość zasady imatynibu w stałych rozproszeniach mieściła się w zakresie 98,22% do 103,28% deklarowanej zawartości.

b) Badanie stałych rozproszeń metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (ang. Differential Scanning Calorimetry - DSC)

Krzywe DSC zarejestrowane dla czystych komponentów zasady imatynibu, Poloksameru 407 i otrzymanych stałych rozproszeń przedstawiono na Fig. 1. Na krzywej DSC czystego imatynibu zaobserwowano tylko jeden pik endotermiczny odpowiadający topnieniu leku w 209,5°C. Podobnie dla czystego Poloksameru 407 obsewowano jeden efekt endotermiczny, związany z topnieniem polimeru w temperaturze 57,4°C. Przeprowadzone badania DSC pokazują, iż zasada imatynibu tworzy z Poloksamerem 407 prosty układ eutektyczny: na większości termogramów uzyskanych dla stałych rozproszeń obserwowano dwa piki endotermiczne. Położenie początku pierwszego piku pojawiało się w przybliżeniu przy tej samej temperaturze 54,2°C bez względu na skład ilościowy mieszaniny. Temperatura ta jest temperaturą reakcji eutektycznej pomiędzy Poloksamerem 407 i imatynibem. Natomiast drugi rozległy pik endotermiczny, którego maksimum temperatury obniża się ze spadkiem udziału procentowego imatynibu w formulacji, odpowiada przejściu mieszaniny w stan ciekły.

c) Badanie stałych rozproszeń metodą spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (ang. Fourier Transform Infrared Spectroscopy - FTIR)

Widma FTIR wolnej zasady imatynibu i stałych rozproszeń imatynibu z poloksamerem przedstawiono na Fig. 2, na której kolejne krzywe oznaczają odpowiednio Imatynib (a), IMA/PLU 90/10 (b), IMA/PLU 80/20 (c), IMA/PLU 70/30 (d), IMA/PLU 60/40 (e), IMA/PLU 50/50 (f), IMA/PLU 40/60 (g), IMA/PLU 30/70 (h), IMA/PLU 20/80 (i), IMA/PLU 10/90 (j), Poloksamer 407 (k). Pasma absorpcyjne pojawiające się przy liczbach falowych: 3279 cm^-1, 2795 cm^-1, 1646 cm^-1, 1575 cm^-1, 1531 cm^-1, 1449 cm^-1, 809 cm^-1, 796 cm^-1, 748 cm^-1, 703 cm^-1, 646 cm^-1, 611 cm^-1 i 578 cm^-1 są charakterystyczne dla czystej zasady imatynibu, natomiast na widmie Poloxameru 407 widoczne są charakterystyczne pasma absorpcyjne przy liczbach falowych 2882 cm^-1 (drgania rozciągające C-H), 1343 cm^-1 (O-H) i 1110 cm^-1 (drgania rozciągające C-O-C). Na widmach FTIR badanych stałych rozproszeń stwierdzono jedynie obecność pasm absorpcyjnych charakterystycznych dla poszczególnych składników, co potwierdza, że imatynib i Poloxamer 407 w stałych rozproszeniach uzyskanych metodą ugniatania nie wchodzą ze sobą w interakcje.

d) Rentgenowska dyfraktometria proszkowa (XRPD)

Na Fig. 3 przedstawiono zarejestrowane dyfraktogramy dla czystej zasady imatynibu oraz otrzymanych stałych rozproszeń, gdzie kolejne krzywe oznaczają odpowiednio Imatynib (a), IMA/PLU 90/10 (b), IMA/PLU 80/20 (c), IMA/PLU 70/30 (d), IMA/PLU 60/40 (e), IMA/PLU 50/50 (f), IMA/PLU 40/60 (g), IMA/PLU 30/70 (h), IMA/PLU 20/80 (i), IMA/PLU 10/90 (j), Poloksamer 407 (k). Na dyfraktogramie proszkowym czystego imatynibu obserwowano wyraźne, intensywne refleksy przy 2Θ 5,88°, 9,34°, 11,85°, 12,65°, 13,89°, 14,96°, 13,7, 17,75°, 18,48°, 19,59°, 20,75°, 23,98°, 24,95° i 28°, natomiast dla czystego Poloksameru 407 przy 2Θ 18,89° i 23,09°, co potwierdza krystaliczny charakter obu substancji. Na dyfraktogramach stałych rozproszeń imatynibu z Poloxamerem 407, otrzymanych metodą ugniatania, obserwowano jedynie piki charakterystyczne dla obu substancji o intensywności zależnej od ich udziału procentowego w mieszaninie i nie stwierdzono istotnych przesunięć w ich położeniu, co potwierdza brak interakcji o charakterze chemicznym pomiędzy substancją czynną i polimerem.

e) Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania stałych rozproszeń w systemie z rotującym dyskami (Intrinsic Drug Dissolution Rates z użyciem tzw. Rotating Disc System)

Fig. 4 przedstawia przebieg procesu rozpuszczania czystej zasady imatynibu oraz substancji zawartej w stałych rozproszeniach z Poloksamerem 407 w funkcji czasu. W badaniach dostępności farmaceutycznej prowadzonych ze stałej powierzchni do 1000 ml 0,1 mol/l roztworu kwasu solnego po

PL 236 760 B1 minutach uwolniło się 100% wolnego imatynibu. Rozproszenie wolnej zasady imatynibu w hydrofitowym nośniku, jakim jest poloksamer, znacznie spowolniło szybkość rozpuszczania substancji. Szybkość uwalniania imatynibu ze stałych rozproszeń zawierających Poloksamer 407 maleje proporcjonalnie ze wzrostem zawartości polimeru. W przypadku kompozycji, w których Poloksamer 407 stanowi 60-90% w/w uwolniło się odpowiednio 7,9% dla rozproszenia o składzie 10/90 IMA/PLU, 16,5% dla rozproszenia 20/80 IMA/PLU, 26,6% dla rozproszenia 30/70 IMA/PLU oraz 41,5% dla rozproszenia 40/60 IMA/PLU. Z kompozycji zawierających od 10% w/w do 50% w/w Poloksameru 407 uległo rozpuszczeniu ponad 50% wolnego imatynibu.

Właściwości fizykochemiczne i badania rozpuszczania wolnej zasady imatynibu ze stałych rozproszeń otrzymywanych sposobem według wynalazku z użyciem Poloxameru 407 potwierdzają możliwość wykorzystania tego polimeru i ujawnionego sposobu do uzyskiwania postaci leku o modyfikowanym uwalnianiu (przedłużonym, kontrolowanym). Ponadto, analiza XRPD i FTIR nie wykazała interakcji chemicznej pomiędzy składnikami mieszanin. Badanie specyficznej szybkości rozpuszczania do 1000 ml 0,1 mol/l roztworu kwasu solnego wykazało, iż otrzymane stałe rozproszenia cechują się spowolnionym uwalnianiem wolnej zasady imatynibu w stosunku do czystej substancji.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu zawierająca imatynib i hydrofilowy nośnik, znamienna tym, że hydrofilowy nośnik stanowi Poloksamer 407 i stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale od 1:9 do 9:1, przy czym rozmiar ziaren kompozycji jest nie większy niż 315 μm.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale od 2:8 do 9:1 wagowo.
3. 3. Kompozycja według zastrz. od 1 do 2, znamienna tym, że stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika wynosi 9:1 wagowo.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że imatynib ma postać wolnej zasady.
5. 5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, znamienna tym, że ma postać stałego rozproszenia.
6. 6. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej, jak zdefiniowano w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

   a) odważony imatynib i hydrofilowy nośnik czynny przenosi się do moździerza,

   b) mieszaninę imatynibu i hydrofilowego nośnika zwilża się etanolem,

   c) mieszaninę z etapu b) uciera się do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze pokojowej,

   d) przesiewa się utartą w etapie c) mieszaninę przez sito o wymiarze oczek nie większym niż 315 μm, przy czym hydrofilowy nośnik stanowi Poloksamer 407.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek wagowy imatynibu do hydrofilowego nośnika zawiera się w przedziale od 1:9 do 9:1.
8. 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że imatynib w etapie a) ma postać wolnej zasady.
9. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 6 do 8, znamienny tym, że otrzymana kompozycja ma postać stałego rozproszenia.
10. 10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 6 do 9, znamienny tym, że otrzymaną kompozycję przechowuje się w temperaturze pokojowej w fiolkach z ciemnego szkła.
11. 11. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 6 do 10, znamienny tym, że otrzymaną kompozycję przechowuje się w eksykatorze zawierającym środek absorbujący wilgoć.
12. 12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. od 6 do 11, znamienny tym, że mieszaninę w etapie c) zwilża się etanolem w ilości 1 ml etanolu na 1 g suchej mieszaniny.