JP2013537881A - β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 - Google Patents
β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013537881A JP2013537881A JP2013527544A JP2013527544A JP2013537881A JP 2013537881 A JP2013537881 A JP 2013537881A JP 2013527544 A JP2013527544 A JP 2013527544A JP 2013527544 A JP2013527544 A JP 2013527544A JP 2013537881 A JP2013537881 A JP 2013537881A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- synucleopathy
- phenothiazine
- thio
- propyl
- diagnosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 101000969812 Homo sapiens Multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 nitro, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 27
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 15
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 15
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 15
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 12
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 12
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 8
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 6
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 4
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 4
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 3
- RVBRTNPNFYFDMZ-SPIKMXEPSA-N thiethylperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 RVBRTNPNFYFDMZ-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 2
- 101150014554 TARDBP gene Proteins 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 102000040811 transporter activity Human genes 0.000 description 2
- 108091092194 transporter activity Proteins 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC\C=C\C=C1/[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O VHRUMKCAEVRUBK-GODQJPCRSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGRXKBUCZFFSTL-UHFFFAOYSA-N 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol Chemical compound O=NN(C)CCCC(O)C1=CC=CN=C1 OGRXKBUCZFFSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVSFHWMXABGPU-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=NC2=C1 ZPVSFHWMXABGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZUVEAJMMIWGH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-2-(methylamino)-4-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-6-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C(C)=C2SC(NC)=NC2=C1CC1=CC=CN=C1 PIZUVEAJMMIWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000041092 ABC transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091060858 ABC transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000011279 Multidrug resistance protein 1 Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 101710154918 Trigger factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 108010082406 peptide permease Proteins 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006611 pharmacological activation Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DYPYMMHZGRPOCK-UHFFFAOYSA-N seminaphtharhodafluor Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=CC(N)=CC=C21 DYPYMMHZGRPOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4709—Amyloid plaque core protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
- G01N2800/2821—Alzheimer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
i)ABCC1トランスポーターを欠如するマウスにおけるAβの量は12倍増大し、
ii)ABCB1トランスポーターの欠失は3倍の増加をもたらしたに過ぎず、および
iii)ABCG2の欠失はAβ蓄積効果を有しない。
R1およびR2は同一または異なり、各々、相互に独立して、C1−C6アルキル基であり、C1−C6アルキル基は、相互に独立して、場合により、アルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基およびハロゲン原子から選択されるもう1つの置換基を含んでもよく、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子を含んでもよく、
R3はフェノチアジン環系の6から9位のうちの1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基もしくはハロゲン原子であり、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR4R5もしくはOR6基を含んでもよく、ここで、R4、R5およびR6は同一または異なり、各々、相互に独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択され、
R7はフェノチアジン環系の1、2または4位のうちのいずれか1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオもしくはアルキルチオ基またはハロゲン原子であり、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR8R9もしくはOR10基を含んでもよく、ここで、R8、R9およびR10は同一または異なり、各々、相互から独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択される。]
に従う2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジンによって解決された。
a)特定の時点において該発端者の体液試料中の摂取された物質の量を決定するステップ;
b)少なくとも1回のさらにより遅い時点においてステップa)の該決定を反復するステップ;
c)ステップa)およびb)で決定された量を、サンプリングの時点において、β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの臨床的兆候を示さなかった発端者についての同一の時系列における特徴として規定された量と比較するステップ
からなる。
i)対照マウスと比較したABCC1欠損マウスにおけるAβ陽性プラークの皮質の数およびサイズの有意な増加(図1および2aからc参照)。
R1およびR2は同一または異なり、各々、相互に独立して、C1−C6アルキル基であり、C1−C6アルキル基は、相互に独立して、場合により、アルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基およびハロゲン原子から選択されるもう1つの置換基を含んでもよく、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子を含んでもよく、
R3はフェノチアジン環系の6から9位のうちの1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオもしくはアルキルチオ基もしくはハロゲン原子であり、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR4R5もしくはOR6基を含んでもよく、ここで、R4、R5およびR6は同一または異なり、各々、相互に独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択され、
R7はフェノチアジン環系の1、2または4位のうちのいずれか1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル(好ましくは、アセチル)、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオもしくはアルキルチオ基またはハロゲン原子であり、ここで、該各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR8R9もしくはOR10基を含んでもよく、ここで、R8、R9およびR10は同一または異なり、各々、相互から独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択される。]
で表される。
APP−トランスジェニックマウス(APP、APPdt)はThe Jackson Laboratory(Bar Harbor、USA)およびチューリンゲン大学(Tubingen,ドイツ国)から入手した。NEP欠損マウスは、Riken Brain Research Institute(埼玉,日本国)から入手した。ABCG2、ABCB1、およびABCC1欠損マウスは、Taconic−Farms(デンマーク国)から入手した。全てのトランスジェニックおよびノックアウトマウス系統は、遺伝的FVBバックグラウンドにおいて少なくとも9世代の間交雑させた。マウスを、食物および水を自由に摂取させつつ、23℃の12時間/12時間の明/暗サイクルに維持した。
組織調製
組織調製のために、頸椎脱臼によってマウスを屠殺し、およびPBS(リン酸緩衝化生理食塩水)で経心臓灌流させた。脳を取り出し、1つの半球を、パラフィン包埋および免疫組織化学のために、緩衝化4%パラホルムアルデヒド中に貯蔵した。他の半球を液体窒素中でショック凍結させ、生化学分析のために−80℃に貯蔵した。
Genetics Company(TGC,Schlieren,スイス国)からのELISAキット(TH40HS,TK42HS)をAβの定量で用いた。脳半球を、PreCellys24を用いてホモジナイズした(12秒、6,500rpm)。炭酸緩衝液(pH8.0)を加えた後、ホモジネートを、PreCellysを用いて混合し(5秒、5,000rpm)、0℃および24,000gにおいて90分間遠心して、可溶性Aβ種から不溶物を分離した。残存する上清(緩衝液可溶性画分)を、1:1.6の比率で8Mグアニジン塩酸塩と混合した。凝集したAβ種を抽出するために、ペレットを8容量の5Mグアニジン塩酸塩に溶解させ、室温で3時間撹拌し、24,000gにおいて4℃で20分間遠心した。残りの上清はグアニジン可溶性画分を形成した(GuaHCI)。全ての試料の蛋白質含有量は、Nanodrop1000分光光度計(ThermoFisher Scientic,Wilmington,USA)を用いて3回測定した。適当な希釈を用い、製造業者の指示に従ってELISAを行った。
組織ホモジネートをウェスタンブロットのために調製した。抽出物の全蛋白質濃度は、BCAアッセイ(Pierce,Thermo Fisher Scientific,Rockford,USA)を用いて決定した。追跡当たり10μgの合計蛋白質の電気泳動の後に、蛋白質をFVDF膜にブロットした。TBST緩衝液(50mM Tris pH7.4、150 mM NaCl、0.1% Tween20)中の5%粉乳中での室温における1時間のブロッキングの後、ブロットをABCB1(1:500,D−11,Santa Cruz)、ABCC1(1:200,Alexis Bio)またはβ−アクチン(1:20.000,Sigma)いずれかにて4℃で一晩調べた。抗マウスHRP、抗ラットHRPまたは抗野兎HRPを検出抗体として用いた。Amersham ECL Plus検出キットおよびRoperCoolSnap HQ2カメラを可視化のために用いた。
ホルマリン固定脳をパラフィンに包埋し、4μmの厚みの切片に切断した。パラフィンを除去した後、切片をBondMax(TM)自動染色器(Menarini/Leica,ドイツ国)でさらに処理した。免疫染色を、内因性ペルオキシダーゼのブロッキング(5分)、および(抗体6F3D,Dako,ドイツ国については)95%ギ酸および(抗体4G8,Millipore,ドイツ国については)70%ギ酸を用いる5分間のエピトープ検索の後に開始した。一次抗体を、以下の希釈物:6F3D(1:100)、4G8(1:500)と共に通常通りに室温にて30分間インキュベートした。一次抗体はDAB R30標準プロトコルに従い、BondMax(TM)Bond Polymer Refind検出キットで検出した。切片をMiraxDesk/MiraxMidiスキャナーを用いて230nmの分解能にて完全にデジタル化し、次いで、AxioVisionソフトウェアパッケージ(Zeiss,ドイツ国)を用いて自動分析した。
APPdtの脳切片を4G8抗体で染色した。少なくとも2つの非連続切片を、盲検にて髄膜血管のCAAについて調べた。全ての髄膜血管を手動でカウントし、およびCAAの重症度を以下のようにカテゴリー分けした:
カテゴリーI:ひどく冒されてはいない。
カテゴリーIII:外縁の≦50%が陽性染色されている
カテゴリーIV:外縁の≦75%が陽性染色されている
カテゴリーV:外縁の≦100%が陽性染色されている
各カテゴリーについての血管の平均数を、同定された血管の合計数に対して計算した。
マウスの脳毛細血管の内皮細胞はCoisne et al.(Coisne,C.et al.Mouse syngenic in vitro blood−brain barrier model:a new tool to examine inflammatory events in cerebral endothelium.Laboratory Investigation;85,734−746(2005))に記載されているように調製した。少なくとも3から4週齢マウスを斬首し、脳を取り出した。脳幹、白色物質および髄膜の切開の後、15mLのガラスダウンサー(glassdouncer)(Wheaton Industries,Millville,NJ;USA)を用い、組織を2容量の洗浄緩衝液B(WBB)(ハンクスの緩衝化塩溶液(HBBS)、10mM HEPES、0.1%BSA)中でホモジナイズした。1容量の30%デキストラン溶液をホモジネートに加えた。これを3,000gおよび4℃にて2回遠心した。血管を含有するペレットをWBBに再懸濁させ、大きな血管を、溶液の激しいピペッティングによって手動で破壊した。60μmメンブレン(SEFAR,スイス国)を通す真空濾過を用いて大きな血管を毛細血管から分離した。コラゲナーゼ/ジスパーゼ(HBSS、10mM HEPES、0.15g/ml TCLK、10μg/ml DNAse−1、1mg/mlコラゲナーゼ/ジスパーゼ(Roche)での組合せ処理の後、単細胞懸濁液を溶液のさらに激しいピペッティングによって達成した。内皮細胞を、挿入当たり120,000細胞の密度を有するMatrigel被覆トランスウェルインサート(0.4μmポア,Greiner Bio−One,ドイツ国)に挿入し、支持膠細胞培養上で成長させた。
Lilliefors適合度(goodness−of−fit)検定(アルファ=0.05)をELISAデータおよびLog変換ELISAデータに適用して、正常に分布した試料データの推定およびlog正常分布試料データの推定の間を区別した。小さな試料のサイズにも拘わらず、44の試料のうち5について、データの双方の組で、帰無仮説(H0)は無視した。圧倒的に陽性(スキュー)および厳格に陽性の試料データの観察に従い、正常に分布したデータの推定は排除した。平均信頼区間は、基本的なlog正常分布を仮定して計算された。ウィルコクスン(Wilcoxon)順位和検定を適用して、各時点について種々のマウス株のELISAデータを比較した。
Claims (15)
- 脳蛋白質沈着物、および脳ABCC1トランスポーターの活性低下を伴う、β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレイノパシーを治療するための、一般式I:
R1およびR2は同一または異なり、各々、相互に独立して、C1−C6アルキル基であり、C1−C6アルキル基は、相互に独立して、場合により、アルキル、アリール、アシル、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基およびハロゲン原子から選択されるもう1つの置換基を含んでもよく、ここで、各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子を含んでもよく、
R3はフェノチアジン環系の6から9位のうちの1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基もしくはハロゲン原子であり、ここで、各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR4R5もしくはOR6基を含んでもよく、ここで、R4、R5およびR6は同一または異なり、各々、相互に独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択され、
R7はフェノチアジン環系の1、2または4位のうちのいずれか1つに位置し、および水素原子またはアルキル、アリール、アシル、アミノ、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ基またはハロゲン原子であり、ここで、各アルキル基は、場合により、少なくとも1つのさらなるハロゲン原子またはNR8R9もしくはOR10基を含んでもよく、ここで、R8、R9およびR10は同一または異なり、各々、相互に独立して、水素およびC1−C3アルキル基から選択される
2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。 - ハロゲン原子がフッ素および塩素から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- R1およびR2が同一または異なり、各々、相互に独立して、C1−C3アルキル基であることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- 基R3およびR7が水素であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- R1がメチル基であり、基R2がエチル基であり、ならびに基R3およびR7が水素であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- さらなる活性物質を加えることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- 1−ベンゾヒドリルピペラジンがさらなる活性物質として加えられることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- 1−ベンゾヒドリル−4−シンナミルピペラジンが1−ベンゾヒドリルピペラジンとして加えられることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- β−アミロイドパシーがアルツハイマー型認知症であることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- α−シヌクレイノパシーがパーキンソン病またはレビー小体認知症であることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための、2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン。
- 脳蛋白質沈着物、および脳ABCC1トランスポーターの活性低下を伴うβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための、または発端者がβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを発症するリスクを決定するための方法において、発端者は脳ABCC1トランスポーターによって輸送された物質を既に取り込んでいる方法であって、以下のステップ:
a)特定の時点において発端者の体液試料中の摂取された物質の量を決定するステップ;
b)少なくとも1回のさらにより遅い時点においてステップa)の決定を反復するステップ;
c)ステップa)およびb)で決定された量を、サンプリングの時点においてβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの臨床的兆候を示さない発端者について同じ時系列の特徴として規定されている量と比較するステップ
を含む、方法。 - 発端者の体液試料が血漿、血清および/または脳脊髄液の試料であることを特徴とする、請求項11に記載のβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための、または発端者がβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを発症するリスクを決定するための方法。
- β−アミロイドパシーがアルツハイマー型認知症であることを特徴とする、請求項11または12に記載のβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための、または発端者がβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを発症するリスクを決定するための方法。
- α−シヌクレオパシーがパーキンソン病またはレビー小体認知症であることを特徴とする、請求項11または12に記載のβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための、または発端者がβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを発症するリスクを決定するための方法。
- 脳ABCC1トランスポーターを介して輸送される物質が抗生物質、抗生物質、ビロスタット(virostat)/抗ウイルス医薬、抗アレルギー剤/抗ヒスタミン剤、心血管医薬、抗鬱剤、尿酸低下薬、細胞増殖抑制剤、ビタミン/ビタミンアナログ、消炎剤、抗癲癇剤、ホルモン/ホルモン誘導体、ロイコトリエン、蛍光試料、(内因的に生産された)天然物質のGSH、スルフェートもしくはグルクロニド結合代謝産物、毒素から、または医薬から選択されることを特徴とする、請求項11から14のいずれか一項に記載のβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための、または発端者がβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを発症するリスクを決定するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102010044561 | 2010-09-07 | ||
DE102010044561.4 | 2010-09-07 | ||
PCT/EP2011/064893 WO2012031941A2 (de) | 2010-09-07 | 2011-08-30 | 2-(R²-THIO)-10-[3-(4-R1-PIPERAZIN-1-YL)PROPYL]-10H-PHENOTHIAZINE ZUR BEHANDLUNG EINER β-AMYLOIDOPATHIE ODER ALPHA-SYNUCLEOPATHIE SOWIE VERFAHREN ZU DEREN DIAGNOSE ODER PRÄDIAGNOSE |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016131781A Division JP6426663B2 (ja) | 2010-09-07 | 2016-07-01 | β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013537881A true JP2013537881A (ja) | 2013-10-07 |
JP6084924B2 JP6084924B2 (ja) | 2017-02-22 |
Family
ID=44645670
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013527544A Active JP6084924B2 (ja) | 2010-09-07 | 2011-08-30 | β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 |
JP2016131781A Active JP6426663B2 (ja) | 2010-09-07 | 2016-07-01 | β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016131781A Active JP6426663B2 (ja) | 2010-09-07 | 2016-07-01 | β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20130184268A1 (ja) |
EP (3) | EP2614060B1 (ja) |
JP (2) | JP6084924B2 (ja) |
CN (2) | CN106243060A (ja) |
BR (1) | BR112013005472A2 (ja) |
CA (2) | CA2870626C (ja) |
DE (2) | DE102010062810B4 (ja) |
DK (2) | DK2614060T3 (ja) |
ES (2) | ES2605705T3 (ja) |
MX (1) | MX357521B (ja) |
PL (2) | PL2693216T3 (ja) |
RU (2) | RU2587154C2 (ja) |
WO (1) | WO2012031941A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023131606A1 (en) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | Immungenetics Ag | Specific dosage of phenothiazine compounds for use in treatment or prevention of alzheimer's dementia |
WO2024083822A1 (en) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Immungenetics Ag | Identifying a subject suffering from alzheimer's dementia or being at risk of developing alzheimer's dementia |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB851951A (en) * | 1957-06-18 | 1960-10-19 | Smith Kline French Lab | Substituted trifluoromethoxy-and trifluoromethylmercapto-phenothiazines |
JPS5942372A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-03-08 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 置換フエノチアジン誘導体 |
WO2007062862A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Ludwig Maximilians Universität München | Use of calmodulin inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2008092898A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Pad Pharma Limited | Treatment of protein aggregation diseases |
WO2008133884A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2009133141A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of angiogenesis |
WO2009133128A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate |
WO2009133142A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of cell stress response |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH365379A (de) * | 1956-04-18 | 1962-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer einwertigen Schwefelfunktion substituierten Phenothiazinen |
US3621097A (en) * | 1970-03-30 | 1971-11-16 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Method and compositions for treatment of mental illness |
US6566368B2 (en) * | 1994-04-22 | 2003-05-20 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction |
AU708682B2 (en) * | 1994-08-08 | 1999-08-12 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods for treating and/or preventing Alzheimer's disease using phenothiazines and/or thioxanthenes |
DE4430091A1 (de) * | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen |
ES2272911T3 (es) * | 2003-04-25 | 2007-05-01 | Neurofit Sas | Uso de derivados de fenotiazina piperazina en la fabricacion de un medicamento con efectos neuroprotector y/o neurotroficos sobre cns y/o pns. |
DE102005014142B4 (de) * | 2005-03-23 | 2006-11-09 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pelletförmige Retardzubereitung gegen Schwindel |
HUE030621T2 (en) * | 2006-07-11 | 2017-05-29 | Wista Lab Ltd | Methods for the synthesis and / or purification of diaminophenothiazinium compounds |
NZ577107A (en) * | 2006-11-10 | 2012-01-12 | Cara Therapeutics Inc | Synthetic peptide amide ligands of the kappa opiod receptor |
US9399032B2 (en) * | 2009-05-14 | 2016-07-26 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for treating degenerative and ischemic disorders |
-
2010
- 2010-12-10 DE DE102010062810.7A patent/DE102010062810B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-30 WO PCT/EP2011/064893 patent/WO2012031941A2/de active Application Filing
- 2011-08-30 JP JP2013527544A patent/JP6084924B2/ja active Active
- 2011-08-30 PL PL13190419T patent/PL2693216T3/pl unknown
- 2011-08-30 PL PL11755294T patent/PL2614060T3/pl unknown
- 2011-08-30 CN CN201610631393.5A patent/CN106243060A/zh active Pending
- 2011-08-30 ES ES11755294.3T patent/ES2605705T3/es active Active
- 2011-08-30 CN CN201180053670.4A patent/CN103237802B/zh active Active
- 2011-08-30 RU RU2013110018/04A patent/RU2587154C2/ru active
- 2011-08-30 DK DK11755294.3T patent/DK2614060T3/da active
- 2011-08-30 RU RU2016118021A patent/RU2016118021A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-08-30 EP EP11755294.3A patent/EP2614060B1/de active Active
- 2011-08-30 CA CA2870626A patent/CA2870626C/en active Active
- 2011-08-30 MX MX2013002612A patent/MX357521B/es active IP Right Grant
- 2011-08-30 US US13/821,515 patent/US20130184268A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-30 EP EP16180106.3A patent/EP3097914A3/de not_active Withdrawn
- 2011-08-30 DK DK13190419.5T patent/DK2693216T3/en active
- 2011-08-30 DE DE102011053114A patent/DE102011053114A1/de not_active Ceased
- 2011-08-30 EP EP13190419.5A patent/EP2693216B1/de active Active
- 2011-08-30 BR BR112013005472-7A patent/BR112013005472A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-30 ES ES13190419T patent/ES2701453T3/es active Active
- 2011-08-30 CA CA2811454A patent/CA2811454C/en active Active
-
2014
- 2014-09-29 US US14/499,918 patent/US9370523B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-08 US US14/847,089 patent/US20150374711A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-01 JP JP2016131781A patent/JP6426663B2/ja active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB851951A (en) * | 1957-06-18 | 1960-10-19 | Smith Kline French Lab | Substituted trifluoromethoxy-and trifluoromethylmercapto-phenothiazines |
JPS5942372A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-03-08 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 置換フエノチアジン誘導体 |
WO2007062862A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Ludwig Maximilians Universität München | Use of calmodulin inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2008092898A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Pad Pharma Limited | Treatment of protein aggregation diseases |
WO2008133884A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2009133141A2 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of angiogenesis |
WO2009133128A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate |
WO2009133142A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating alzheimer disease and related disorders through a modulation of cell stress response |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6015019055; Bourquin, J. P.; Schwarb, G.; Gamboni, G.; Fischer, R.; Ruesch, L.; Guldimann, S.; Theus, V.; Schenk: 'Syntheses in the phenothiazine family. II. N-Substituted phenothiazinethiol derivatives' Helvetica Chimica Acta 41, 1958, 1072-108 * |
JPN6015019057; Cerletti, A.; Streit, M.; Taeschler, M.: '3-Ethylthio-10-[3-(1-methyl-4-piperazinyl)-propyl]phenothiazine (thiethylperazin) a specific antieme' Arzneimittel-Forschung 12, 1962, 964-8 * |
JPN6016006862; Bradley F. Boeve: 'Update on the Diagnosis and Management of Sleep Disturbances in Dementia' Sleep Medicine Clinics Volume 3, Issue 3, 2008, Pages 347-360 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6307483B2 (ja) | 診断用抗体アッセイ | |
Greotti et al. | Familial Alzheimer’s disease-linked presenilin mutants and intracellular Ca2+ handling: A single-organelle, FRET-based analysis | |
Krohn et al. | Cerebral amyloid-β proteostasis is regulated by the membrane transport protein ABCC1 in mice | |
Carro et al. | Therapeutic actions of insulin-like growth factor I on APP/PS2 mice with severe brain amyloidosis | |
Asuni et al. | Modulation of amyloid precursor protein expression reduces β‐amyloid deposition in a mouse model | |
JP6426663B2 (ja) | β−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーを治療するための2−(R2−チオ)−10−[3−(4−R1−ピペラジン−1−イル)プロピル]−10H−フェノチアジン、およびβ−アミロイドパシーまたはα−シヌクレオパシーの診断または事前診断のための方法 | |
Koss et al. | RAB39B is redistributed in dementia with Lewy bodies and is sequestered within aβ plaques and Lewy bodies | |
Kövari et al. | Familial frontotemporal dementia with ubiquitin inclusion bodies and without motor neuron disease | |
JP2018517402A (ja) | ホスファターゼ選択的および非選択的なホスファターゼ阻害剤を選択するための方法 | |
US10258623B2 (en) | Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load | |
JP2008530999A (ja) | ミクログリア促進アミロイド形成のアッセイ | |
US20130035302A1 (en) | Use of yessotoxin and analogues and derivatives thereof for treating and/or preventing neurodegenerative diseases linked to tau and beta amyloid | |
US20220026447A1 (en) | Marker for diagnosing neurodegenerative disease, and therapeutic composition | |
Best et al. | Quantitative measurement of changes in Aβ40 in the rat brain and CSF following treatment with the γ-secretase inhibitor, N2-[(2S)-2-(3, 5-Difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6, 7-dihydro-5Hdibenzo [b, d] azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY-411575) | |
WO2011051521A2 (es) | Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide | |
WO2013020909A1 (en) | Materials and methods for the treatment of tauopathies | |
Pokrishevsky | Induction of wild-type SOD1 misfolding, aggregation and its cell-to-cell propagation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140709 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160701 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160725 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6084924 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |