JP2013537074A - カルシウムを有する表面を備えるインプラント、及びインプラントの表面を修飾して当該表面にカルシウムを付与する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
−試験1:表面のカルシウム量の算出原理
−試験2:局所解剖的特性評価及び組成分析
−試験3:親水性及び汚染に対する保護
−試験4:凝固原特性
−試験5:石灰化促進特性
−試験6:細胞毒性
1.目的
最初の試験の目的は、次のパラメータに従って単位表面当たりの持ち出されたカルシウムの量を決定することであった。CaCl2溶液は、脱イオン水又はエタノールを溶媒として使用したという事実;この溶液のCaCl2濃度。
使用したすべての反応物(reactives)は、Scharlab S.L.社(Barcelona(スペイン))から得た。
迅速な浸漬後、次に、インプラントを真空加熱器中、65℃で1時間暴露して乾燥した。
3.1 溶媒選択
使用溶媒の種類による、表面によって持ち出されたカルシウムの量を確認する予備試験は、カルシウムがエタノールに溶解している場合、水に溶解している場合ほど、表面カルシウム値において分散されていない被膜が生じることを示した(表1)。これは、エタノールは水より小さい表面張力を有する液体なので、迅速な浸漬において、粗面全体の浸透(soaking)がより均質になるという事実による。エタノール中のCaCl2ではあるが乾燥しない場合、エタノールは完全には蒸発せず水による部分的な再水和が起こる恐れがある。従って、より高い再現性を達成する手段として、エタノール中のCaCl2への迅速な浸漬、及びその後の乾燥を含む方法を選択した。
3.2 単位表面当たり持ち出されたカルシウムの量
1.目的
この試験の目的は、カルシウム被覆表面の形態を評価して、極性液体への浸漬暴露前後の組成を決定することである。
2.材料と方法
3.1 被膜の形態
非被覆ディスクとは異なり(図2)、カルシウム被覆ディスクに、基礎をなす粗面上に1つの層を見ることができる(図3)。この表面は脱イオン水中で洗浄されたとき、カルシウム被膜が消失してしまったように見えることがわかり(図4)、おそらく、処理した極性媒体中に溶解している。これは、血液又は血漿に接触した場合に所望の効果を奏する(試験4を参照されたい)。
3.2 元素分析
1.目的
第3試験の目的は、接触角の変化を、時間及び異なる洗浄による、インプラントによって保持されたカルシウム量及び表面カルシウムの分布(prevalence)の関数として決定することである。
2.材料と方法
3.1 処理時間の影響
迅速な浸漬処理時間(5秒)、3時間の浸漬及び50日間の浸漬について、接触角の点で、様々な濃度の基本溶液での各ディスクのインキュベーション時間の影響を測定した。結果(図示せず)は、基本溶液中のインキュベーション時間に関して有意差がないことを示し、この結果、この方法で記載する、5秒間の迅速な浸漬及び加熱器乾燥という共通のプロトコルを採用した。
3.2 汚染に対する保護
被覆及び乾燥後、ディスクを水中での2種の清浄に暴露した。目的は、洗浄後、十分な表面カルシウムが留まって元の被膜の親水性状態を維持しているかどうかを測定することであった。このため、ディスクを、脱イオン水への3回の浸漬を含む穏やかな洗浄、及び5分間超音波清浄に暴露した徹底した洗浄に暴露した。
−未洗浄ディスク(図中、正方形の印)では、単位表面当たり0.7μg/mm2のカルシウムから、被膜は表面に超親水特性を(接触角<5°)をもたらしている。
−穏やかな洗浄に暴露したディスクでは(図中の丸印)、他の極性液体(水、血漿、血液)中にインプラントを浸漬するという条件であって、表面カルシウムの一部が媒体中に拡散し、従って表面から離れることができる条件を模擬するが、接触角は未洗浄表面に比べて増加するが、未被覆の参照試料と比較すると、かなり親水的な状態(<20°)を保持している。
−徹底した洗浄に暴露したディスクでは(図中の三角印)、5分間の超音波洗浄による極端な条件を模擬するが、接触角の測定値は決して20未満には低下せず、これは最小量のカルシウムで被覆した際穏やかな洗浄を行った場合にすら起こった。この種の清浄により、十分な割合のカルシウム被膜が除去され、接触角が有意に向上するというのは論理的のように思われる。しかし、1.4μg/mm2からでは、徹底した清浄は過剰分には影響を及ぼさないようであり、接触角は20〜30°の範囲のままである。それにもかかわらず、カルシウム表面の方がカルシウムを有さない表面よりも親水性が高いということを、超音波清浄でさえも変えることはできないという点を指摘すべきである。無意味とは言えない量の被膜が、粗面の空洞に残っていると仮定することができる。
1.目的
第4試験の目的は、単位表面当たりどの程度のカルシウム量により、血漿凝固が開始可能であるかを測定することであった。この目的のために、体積(表面積でない)で凝固を引き起こすのに最も適した血漿中のカルシウムの濃度範囲を決定した。次いで、表面カルシウムが存在する場合に、どのような表面カルシウムの濃度範囲が凝固を刺激するのかを測定した。ナトリウム系の表面処理(NaOH及びNaCl)の追加の検討も行い、それらの非凝固原的性質を確認した。
2.材料と方法
凝固を開始する血漿中のカルシウムイオンの濃度の範囲を決定する目的で、CaCl2・EtOH10μlを、28〜2000mMの間の濃度で、96ウェルを含むマルチウェルプレートの底に入れた。ウェルの内容物を乾燥させて(すなわち、エタノール蒸発を生じさせ、その後自動水和させた)、次に、ウェルを血漿200μlで満たし、血漿中のカルシウムの最終濃度を1.3、2.5、12.5、22.8、45.6及び100mMにした。ポジティブ対照(Ctrl+)については、プレートに入れる前に、10wt%カルシウム六水和物10μlを血漿200μl(最終濃度22.8mMとなる)中で混合し、次に、対照ウェルに入れた。ネガティブ対照(Ctrl−)を同一方法で調製したが、10wt%カルシウム六水和物10μlによって活性化はしなかった。各場合において8つの試料を使用した。吸光度は、後述する方法で直ちに測定した。
第一に、表面を調製した。過剰の表面カルシウムを計測する凝固の検討において、読取ビームを縦方向に動かせるよう、中空管を使用した。この管は直径6mmを有しており、壁は1mmと測定され、Sa=0.7μm及びSdr=35%の粗さを有した。管を、Triton X−100、アセトン及びエタノールで20分間、超音波洗浄した。一濃度あたり、8本の管を使用した。
速度凝固曲線全体(それらの比較検討が複雑なので含まれていない)は、開始値(0)に等しく吸光度が変化しないままの5〜10分の潜伏期間があり、さらにフィブリンのネットワークが形成されて凝固過程の一部として密度を高めるにつれて、ある時点から経時的に値が徐々に増加していることを示している。この逐次的な交差結合は、徐々に読取ビームの通過を阻み、従って、吸光度が増加する。吸光度の値はその過程開始の約30分後に安定し、これはこの過程が終了したことを示している。様々な試料間での比較をすることができるように、吸光度(光学密度)の値を照合するのはこの時点である。
1.目的
この試験の目的は、カルシウム表面処理に暴露した試料でリン酸カルシウム相が形成される能力を評価して、このような表面がアパタイト生成を刺激する能力を決定することであった。
2.材料と方法
3.結果と考察
1.目的
第6試験の目的は、標準UNE−EN ISO 10993−5:2000に従って、hFOB1.19細胞に24時間接触した後、カルシウムを有する被膜の毒性を生物学的に評価することであった。
2.材料と方法
相対的な細胞生存率(%)=
試料の細胞数/対照の細胞数(+)×100
図14は、標準UNE−EN ISO 10993−5:2000に従った細胞毒性試験の結果を示しており、特に、カルシウムのない(TiO2)、及びカルシウムを有する(1.79μg/mm2及び3.26μg/mm2)表面への24時間暴露後の、ポジティブ対照に対する細胞生存率を示している。ポジティブ対照の結果と試料の間に、統計的に有意な相違は認められず、どの試料も細胞毒性の閾値(相対生存率70%)を超えることがなかったので、評価した表面は、使用した骨芽細胞に対して毒性ではない。表面のカルシウム堆積は、細胞癒着及び細胞培養後24時間の生存率に対して悪影響を及ぼさないと思われる。これらの表面は非常に吸湿性の高い被膜であるので、これらは高い浸透圧にさらされると、細胞壁を破壊する恐れがあるという懸念があり得る。過剰のカルシウムにより細胞膜受容体が飽和する恐れがあると考える理由にもなり得る。この試験はこうした悪影響を排除する。特に、カルシウム被膜に高い吸湿性があることは、カルシウム被膜が環境からの水分子によって迅速に水和し、その結果、細胞及び細胞培地が接触する時点で、浸透圧勾配が細胞溶解に関して無害レベルにまで低下することを意味する。
本発明により、チタン製基板上に、基板表面の分布の分散が非常にわずかな均質なカルシウム被膜が得られる。溶媒がカルシウム塩を集結するのはほとんど瞬時であり、暴露時間と共に増加することはないが、溶媒中の溶質濃度と共に増加する。塩化カルシウムの吸湿特性により、水和した層を表面に形成することができ、大気中の炭化水素によって生じる酸化チタンの大気性汚染による「疎水化」作用を防止する。この保護は経時的に続く。さらに、これらの被膜は、単位表面当たり比較的低濃度のカルシウムイオンに基づき超親水性の性質を表面に与える。非常に強力な(heavy)洗浄を実施した場合でさえ、親水性の損失はわずかしか観察されず、この表面は、この場合でもカルシウムによって元々覆われていない表面よりも親水特性が高い。こうした被膜に特有な特徴は、それらが血液又は血漿などの極性液体存在下で、溶解することができることである。カルシウムは凝固カスケード及びその引き金の基本要素なので、表面の主な特性は、前述の体液と接触すると、凝固を引き起こすということである。この過程はカルシウムの濃度に依存し、その結果、本明細書は凝固が最適に起こるカルシウムの表面濃度の範囲を具体的に述べている。すなわち、CaCl2による処理の場合、0.70〜3.5μg/mm2、又は100〜1000mMの間の基本溶液濃度である。石灰化能力(石灰化促進特性)の検討は、非被覆表面よりもカルシウム被膜の方がアパタイトを形成する能力が高いことを示している。最後に、細胞毒性検討により、骨芽細胞に対するこれらの被膜のいかなる悪影響も除外される。
Claims (18)
- 人体又は動物生体用のインプラントであって、インプラントの外表面が、極性液体中に可溶な少なくとも1種のカルシウム塩を含むことを特徴とする、インプラント。
- 前記外表面が固体状態のカルシウム塩を含む、請求項1に記載のインプラント。
- 前記外表面が前記カルシウム塩の解離イオンを含む、請求項1に記載のインプラント。
- 前記外表面が部分的に解離状態にある少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩を含む、請求項1に記載のインプラント。
- インプラント表面の修飾方法であって、
少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液に該インプラントを浸漬するステップと、
該インプラントを取り出し、その結果、該極性液体可溶性カルシウム塩を該インプラント表面に堆積させるステップと、
該インプラントを、その内部が乾燥雰囲気にある容器中に保管し、該インプラントを乾燥雰囲気と接触させるステップと
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記インプラントを保管する容器が真空下にある、請求項5に記載の方法。
- 前記容器がインプラント表面のカルシウム化合物よりも高い吸湿性の乾燥剤を含有している、請求項5に記載の方法。
- インプラント表面の修飾方法であって、
少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液に該インプラントを浸漬するステップと、
該インプラントを取り出し、その結果、該極性液体可溶性カルシウム塩を該インプラント表面に堆積させるステップと、
該インプラントを、その内部が周囲雰囲気である容器中に保管し、該インプラントを該周囲雰囲気と接触させるステップと
を含むことを特徴とする、方法。 - 前記インプラントが、少なくとも5秒間、前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液に浸漬される、請求項5又は8に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の溶質が塩化カルシウムであり、溶媒がエタノールである、請求項5又は8に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液から前記インプラントを取り出した後であって、且つ保管する前に、前記インプラントを乾燥する追加のステップを行う、請求項5又は8に記載の方法。
- 前記乾燥を、加熱、デシケーション処理及び真空の1種又は複数の手段によって実施する、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の濃度が20〜2000mMである、請求項5又は8に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の濃度が100〜1000mMである、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液を含有する容器にインプラントを保管して、該インプラントを該溶液に接触して保管し、且つ外界から隔離するステップを含み、該少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の濃度が20〜2000mMであることを特徴とする、インプラント表面の修飾方法。
- 前記溶液中の塩化カルシウムの濃度が100〜1000mMである、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の溶質が塩化カルシウムであり、溶媒が脱イオン水である、請求項5、8又は15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の極性液体可溶性カルシウム塩の溶液の溶質が酢酸カルシウムであり、溶媒が脱イオン水である、請求項5、8又は15のいずれか一項に記載の方法。
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