JP2013536407A - マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリ - Google Patents

Abstract

パッチ・クランプ装置等のマイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリ（１００）は、外壁（１０５）を有するチップ（１０２）、チップ（１０２）を受容するためのアパーチャー（１１０）を有して成るキャリア構造（１０４）を有して成り、アパーチャー（１１０）は内壁（１０７）を規定し、チップ（１０２）は、チップ（１０２）の外壁（１０５）とアパーチャー（１１０）の内壁（１０７）との間の液密封止（１０６）でアパーチャー（１１０）に設けられている。チップ（１０２）は、ＵＶ硬化接着剤等のボンディング材（１０６）により密封され、キャリア構造に接合されている。チップ（１０２）内の貫通孔（１０８）は、キャリア構造（１０４）のアパーチャー（１１０）と一直線に並べられている。チップ・アッセンブリ（１００）を製造する方法が更に開示されている。

Description

本発明は、マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリおよびそのようなチップ・アッセンブリを製造するための方法に関する。又、マイクロタイター・プレートと呼ばれるキャリア・プレート中のセンサー・チップの一体化も本発明の特定の関心事である。チップ・アッセンブリの態様は、単一のチップに実験の機能を組み合わせたいわゆるチップ・デバイスのラボを供してよい。単一のキャリアに複数のチップを並べたものを有して成ってよいチップ・アッセンブリは、セル（又は細胞；ｃｅｌｌ）膜が測定電極の周りに高抵抗シールを形成する電気生理学的測定構造を確立することで、セル膜を通る電流を測定し監視することができる、イオン・チャネル含有構造、典型的にはセル等の脂質膜含有構造中のイオン・チャネルの電気生理学的特性を測定し、および/又は監視するための方法に適用できる。チップ・アッセンブリは、例えば、グリコカリックスを有して成るセル膜の電気生理学的特性を分析するための方法に有益である。チップ・アッセンブリは、セル膜での電気的事象を研究するための装置、生物膜中のイオン移動チャネルを研究するために利用されるパッチ・クランプ技術を実施するための装置の一部に使用され、又はその一部を形成してよい。

生物学的システムのマイクロ流体分析は、試薬とサンプルの様々な組み合わせの相互作用を評価するために医学および生物学的研究で幅広く使用されている。小さな試験チューブとして使用される複数のウェルを有した平坦なプレートである、いわゆるマイクロタイター・プレートが開発されている。そのようなマイクロタイター・プレートは、分析調査および臨床診断試験研究室での標準ツールになっている。

従来技術文献ＷＯ０１/２５７６９は、ウェーハ処理技術により形成された統合測定電極および統合参照電極を有した測定部位のアレイを開示している。電極は、一方の電極によるイオンの送出および他方の電極によるイオンの受取により電極間の電流を導くために適合される。測定部位では、０．１〜１０μｍの直径を有するアパーチャー上に設けられ、アパーチャーは、シリコン、プラスチック、純シリカ、並びに石英およびパイレックス等の他のガラス又は、Ｂｅ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｂ，Ａｌ，Ｇａ，Ｇｅ，Ｎ，Ｐ，Ａｓの群から選択される１つ又はそれよりも多いドーパントでドープされたシリカから形成され得る基板で形成されている。

国際特許出願ＷＯ０３／０８９５６４は、略平坦な基板、すなわち、グリコカリックスを有して成るセル膜の電気生理学的特性のパッチ・クランプ分析で使用するためのチップを開示している。基板はアパーチャーを規定する壁を有するアパーチャーを有して成り、壁はセル膜と接触する際ギガシールを形成するように適合させている。

ＵＳ特許６７５８９６１は、平坦なキャリアにセルおよび小胞を設けることが可能な測定デバイスを開示している。測定デバイスは商業的に利用可能なＳｉウェーハから生産され得るＳｉ／ＳｉＯ_２チップを有して成る。

マイクロ流体分析システムで使用するためのシリコン・チップの大きさは、これまでは製造方法を制限することで少なくとも部分的に調節されてきた。特に、シリカ・ウェハからチップを切る技術は、チップの領域を支持する高感度試験アイテムの純度を保護するためにある程度のチップの大きさを要する。

上記に開示したものは、マイクロ流体分析システムの分野での様々な成果の代表的なものであるが、更なる開発を行うことを要する。キャリア・プレートへのチップの実装は、生産を容易にすること、および高精度のチップを生産するために使用されるシリコン等の高価な材料の量を低減することに関する本発明の特定の関心事である。

チップ自体の生産で使用される高コストの材料の量を最小限にすることを可能にする、マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリを供することが本発明の態様の目的である。更に、簡単な方法で、例えばキャリア・プレート又はマイクロタイター・プレート等のキャリアにチップを組み入れることを可能にする、マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリを供することも本発明の態様の目的である。

従って、第１態様では、本発明はマイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリであって、
−外壁を有するチップ
−内壁を規定するアパーチャーを有して成るキャリア構造
を有して成り、
チップがチップとキャリア構造との間のリキッドタイト・シール（又は液密封止；ｌｉｑｕｉｄ ｔｉｇｈｔ ｓｅａｌ）でキャリア構造に固定され、又、孔がチップに形成されており、
ホールがキャリア構造のアパーチャーと基本的に同軸上に設けられている、チップ・アッセンブリを供する。

複数の孔が供されてよい。少なくとも１つのホールは、好ましくはキャリア構造のアパーチャーと流体連通している。マイクロ流体分析、特にパッチ・クランプ分析のため、チップの孔を介して吸引を便宜上行うことで、チップ上にセルを固定してよい。従って、好ましくは、孔はチップの一方の表面から他方の表面まで、例えばチップの上面から下面までの通路を供する貫通孔であることは理解されよう。その場合、好ましくは、キャリア構造は、基本的に乾燥していてよい第２ドメインから液体又は気体のマイクロ流体フローを含む第１ドメインを分離する。電極が、電気抵抗、イオン流れ、又はセルを横切り、孔を通る電圧差を測定するために両ドメインに供されてよい。

本明細書では、用語「同軸上に」とは、チップ・アッセンブリの各側面、例えば、第１ドメインに面するチップ・アッセンブリ（並びに/又はチップおよび/若しくはキャリア構造）の上方側面と第２ドメインに面するチップ・アッセンブリ（並びに/又はチップおよび/若しくはキャリア構造）の下方側面とに面する２つのドメイン間からの液体および/又は気体の連通路を供するためにチップ中の又はチップを介してホールがキャリア構造中のアパーチャーと少なくとも部分的に重なっていることを意味すると理解されよう。従って、ある態様では、チップ中のホールの中央軸はアパーチャー中の中央軸とずれていてよいし、他の態様では、２つの軸が一致してもよい。

好ましくは、チップは、キャリア構造にチップを接合し、チップとキャリア構造との間の液密封止を形成するボンディング材によりキャリア構造に固定される。ある態様では、チップは、チップの外面に沿って、すなわち、チップの外面の付近の外壁および/又は下面に沿って、供されるボンディングおよびシーリング材でキャリア構造の上部に実装される。

別の態様では、チップは、キャリア構造中のアパーチャーの直径よりも小さい外径を有していてよい。チップの外壁とアパーチャーの内壁との間に生じた周方向のギャップは、キャリア構造にチップを接合するボンディング材で密封されてよい。従って、チップはキャリアの表面に設けられるというよりはむしろ、キャリアに組み込まれてよいと理解できよう。１つの利点として、チップに設けられ、又はチップに組み込まれることを要する電極又はセンサー・エレメントはキャリア構造に設けられてよいので、チップの大きさを低減することが可能であることが挙げられる。チップの大きさの低減の恩恵は、マイクロ流体分析に要求される精度のため、高精度に、又通常シリコン等の相対的に費用のかかる材料から製造されるチップが必要とされるので、チップの大きさの低減は全材料および製造費用を低減するということである。

第２態様では、本発明はマイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリの製造方法であって、
−孔がチップに設けられている、外壁を有するチップ、
−内壁を規定するアパーチャーを有して成るキャリア構造を有して成り、
−キャリア構造中のアパーチャーと基本的に同軸上に設けられた孔を有したキャリア構造にチップを固定する工程、および
−チップとキャリア構造との間に液密封止を形成する工程を含む、方法を供する。

本発明の第２態様の方法による態様により第１態様のチップ・アッセンブリが生じ、その結果、上記の恩恵および利点が得られる。第３および最も一般的な態様では、本発明は、チップおよびチップを支持するためのキャリア構造を有して成るマイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリであって、チップがキャリア構造中のアパーチャーと重なるようにキャリア構造に固定され、液密封止がチップとキャリア構造との間に供される、チップ・アッセンブリを供する。

本発明の第１、第２および第３態様では、チップはシリコン、プラスチック、純シリカ、並びに石英およびパイレックス等の他のガラス又は、Ｂｅ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｂ，Ａｌ，Ｇａ，Ｇｅ，Ｎ，Ｐ，Ａｓの群から選択される１つ又はそれよりも多いドーパントで任意にドープされたシリカから形成されてよい。シリコンはチップのための現に好ましい基板材料である。

又、本明細書では、キャリア構造はキャリア・プレート又はマイクロタイター・プレートと呼ばれる。好ましくは、キャリアはチップの材料とは異なる材料、酸化アルミニウム等の酸化金属、セラミック、ガラス、石英又はプラスチック材料から形成される。本発明の好ましい態様では、キャリア構造の材料は、高精度に製造され得るチップの材料の費用よりも相当費用が低いことを特徴とする。キャリア構造は高精度で製造されることを要せず、従って、費用のかからない材料をキャリア構造に適用することが可能である。

アパーチャーの内壁はチップの外壁の周囲を取り囲み、又は囲んでもよい。シリコンから形成されるチップの態様は、直線の切断をし易い結晶構造の標準的なシリコン・ウェーハから切断できるように、好ましくは四角形、矩形、三角形、又は六角形である。しかしながら、円形を含む他の形状が考えられてよい。好ましくは、チップとキャリアとの間に液密封止を供するという条件で、キャリアのアパーチャーは他の形状を用いてよいが、チップの形状を有している。使用時、すなわちマイクロ流体分析の間、好ましくは第２ドメインから液体又は気体のマイクロ流体フローを含む第１ドメインを分離する。

好ましくは略平坦であるチップの上面は、セル等の脂質膜含有構造等、具体的にはイオン・チャネル含有構造の試験アイテムを支持するために設けられてよい。それ故、試験アイテムがアイテムと接触する流体である間に、電気化学的な分析が行われてよい。従って、チップにより電流を導くことができ、および/又は例えば、形成されたオリフィス又はキャリアに形成されたアパーチャーを通じてイオンがチップを通ることができることで、電気的接続がチップのいずれか一方の側の２つのドメイン間に形成されると理解されよう。

一例として、本発明のチップ・アッセンブリは、パッチ・クランプ分析；ウェット・ドメインがドライ・ドメインから分離される他の電気化学分析；コールターカウンター；
フローサイトメトリー；電極が例えば固定又は移動セルの測定を行うためのチップの片面に供されるマイクロ流体分析システム；例えば、単一セルの質量測定のための小型のカンチレバー分析で用いることができる。

図１は、パッチ・クランプ分析で使用するためのマイクロ流体システムを示す。 図２は、本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図３は、本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図４は、本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図５は、本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図６は、本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図７は、本発明のチップ・アッセンブリにボンディング材を適用するための供給ウェルの態様を示す。 図８は、本発明のチップ・アッセンブリにボンディング材を適用するための供給ウェルの態様を示す。 図９は、本発明のチップ・アッセンブリにボンディング材を適用するための供給ウェルの態様を示す。 図１０は、キャリアにチップのアレイを有して成る本発明のチップ・アッセンブリの態様を示す。 図１１は、本発明の方法の態様を示す。 図１２は、本発明の方法の態様を示す。 図１３は、本発明の方法の態様を示す。

本発明の態様を例示のみにより供され、特許請求の範囲を限定するものではない添付図面を参照しつつ更に説明する。

図１は、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ０３/０８９５６４で開示されているようにギガシールを形成する、突起部１０３でチップ１０２にシールされるセル１２０のパッチ・クランプ分析で使用するためのチップ１０２を示す。チップ１０２は、チップの第１側面とは反対側にある第２ドメインとチップの第１側面にあるマイクロ流体フロー・ドメイン１２２とを分離する（図１には示していないが）キャリアに取り付けられ、又は組み込まれている。セルの直径は約５〜２０μｍ、例えば約１０μｍである。孔１０８はチップ１０２中に形成され、チップ上にセル１２０を固定するために吸引が適用されてよい。（図示していないが、）電極が、電気抵抗、イオン流れ、又はセルを横切り、孔１０８を通る電圧差を測定するために、前述の両ドメインに供されてよい。

図２〜６は、チップ１０２および例えば、キャリア・プレート又はマイクロタイター・プレートから構成されてよいキャリア構造１０４を有して成る本発明のチップ・アッセンブリ１００の様々な態様を示している。チップ１０２は、キャリア構造１０４のアパーチャー１１０に受容される。チップ１０２の外壁１０５とキャリア構造１０４の内壁１０７との間のギャップが存在するように、チップ１０２の直径はアパーチャー１１０の直径よりもわずかに小さい。チップ１０２は、チップ１０２の外壁１０５とアパーチャー１１０の内壁１０７との間の液密封止１０６でアパーチャー１１０に設けられる。

図２〜６に示される態様では、孔１０８は、図１を参照しつつ上記に説明するように、例えばパッチ・クランプ分析のため、チップ１０２に試験アイテムを固定するためにチップ１０２に形成される。この態様では、孔１０８は貫通孔である。

又、本発明の好ましい態様では、シール１０６はキャリア構造１０４にチップ１０２を接合するため接合材を形成する。

好ましくは、接合材は、液体状態でチップ１０２とキャリア構造１０４との間のギャップに適用され、続いてチップ１０２とキャリア構造１０４との間の永久的な接合を形成する固体状又は高粘度状態にまで硬化される。チップ１０２の外壁１０５とキャリア構造１０４の内壁１０７との間のボンディング材１０６の供給はチップ・アッセンブリ１００の製造の際、間に行うことができ、ボンディング材を１つ又はそれよりも多い供給ウェルからアパーチャーに供給し、毛管作用によりチップ１０２とキャリア構造１０４との間のギャップに流し込むことが可能であるということが分かっている。

毛管作用によりボンディング材をギャップに均一に供給することを可能とするために、好ましくは、硬化前にキャリア構造１０４と周囲雰囲気、例えば大気との間の界面の界面エネルギー密度は、キャリア構造１０４とボンディング材１０６との間の界面の界面エネルギー密度よりも大きくなるようなボンディング材１０６が選択される。最も好ましくは、キャリア構造とボンディング材との間の界面の界面エネルギー密度と、チップとボンディング材との間の界面の界面エネルギー密度との合計は、ボンディング材と周囲雰囲気、例えば大気との間の界面の界面エネルギー密度よりも小さい。本明細書で使用する、用語「界面エネルギー密度」は表面張力、すなわち、単位長さ当たりの力と理解されてよい。

ボンディング材の粘度は、毛管作用によりボンディング材が流れ、チップ１０２とキャリア構造１０４との間のギャップに均一に供給することができることに影響する。本発明の好ましい態様では、ボンディング材は適用温度で、例えば室温で、又は上昇させた供給温度で硬化前に１〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば５〜５００００ｍＰａ・ｓ、１０〜１０００ｍＰａ・ｓ、５０〜５００ｍＰａ・ｓの粘性、より好ましくは１５０〜４００ｍＰａ・ｓの粘性を有している。チップがキャリア構造の上面に設けられる場合では、毛管作用は接着剤の供給に重要な役割を果たさない。それ故、高粘度を概して適用することが可能である。より具体的には、１０００〜２０００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５００００〜１５００００ｍＰａ・ｓ、例えば約１０００００ｍＰａ・ｓの粘度が最も有益であると分かっている。

更に、適用の間にボンディング材の更なる供給を成し遂げるために、ボンディング材の硬化前に大気圧下、すなわち、１バールの大気中に設けられる際、好ましくはボンディング材は好ましくは９０°未満のキャリア構造との接触角を形成する。

例えば、ボンディング材は、ホットメルト接着剤、アクリルＵＶ硬化接着剤、エポキシ系ＵＶ硬化接着剤から構成される群から選択されてよい。例えば、下記の接着剤の１つが適用されてよい。
−２０〜２５℃で約１５０ｍＰａ・ｓの粘度を有するアクリル系ＵＶ硬化接着剤
−２０〜２５℃で約４００ｍＰａ・ｓの粘度を有するエポキシ系ＵＶ硬化接着剤
−２０〜２５℃で約３００ｍＰａ・ｓの粘度を有するアクリル系ＵＶ硬化接着剤

チップがキャリア構造の上面に設けられる態様では、供給する温度で非液状である接着剤が適用されてよい。１成分又は２成分熱硬化性エポキシ系接着剤又はシアノ−アクリレート接着剤等の熱硬化性エポキシ系接着剤が有益であると分かっている。好ましくは、これらタイプの接着剤は、供給温度で約１０００〜２０００００ｍＰａ・ｓ、例えば好ましくは約１０００００ｍＰａ・ｓ又は約５００００ｍＰａ・ｓ、例えば１〜２０００００ｍＰａ・ｓ、例えば５〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば１００００〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば３５０００〜７５０００ｍＰａ・ｓ、例えば４００００〜６００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するために選択される。

セル等の生体物質のマイクロ流体分析間の生体適合性を確保するために、生体適合性のあるボンディング材が使用されてよい。湿気および/又は加熱がボンディングを高めるために適用されてよい。

図２および３の態様では、キャリア構造１０４のアパーチャー１１０は、チップの厚さと本質的に（又は実質的に又はほとんど；ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）同じであるアパーチャーの深さにカラー１１２を形成する。カラー１１２上にはチップ１０２の下面１１３の縁がある。チップ１０２の上面１１５は、望ましくない方法で（図１に示す）マイクロ流体フロー・ドメイン１２２の分析流体を集めるかもしれない、又は望ましくないフロー渦を形成するかもしれないエッジ又は窪みを避けるためにキャリア構造１０４の上面１０１と面一状である。図２の態様では、ボンディング材１０６は、キャリア構造１０４の上面１０１のレベル（又は高さ；ｌｅｖｅｌ）よりも下方にあるチップ１０２とキャリア構造１０４との間のギャップに完全に含まれ、図３の態様では、キャリア構造の上面１０１の高さよりも上方に突き出るように、少し過剰のボンディング材１０６が供される。そのような突起は、マイクロ流体フロー・ドメイン１２２での分析流体の流れを干渉しない程度に、又流体を集めない程度の条件を満たしていてよい。図２〜３の態様でのカラー１１２の突起により、チップ１０２の下面１１３はキャリア構造１０４の下面１０９よりも上昇レベルにある。カラー１１２により、キャリア構造１０４に対してチップ１０２を正確に設けることが可能である。

図４は、キャリア構造２０４の態様を有して成るチップ・アッセンブリ１００を示している。チップが、キャリア構造２０４の傾斜した上面２０６により形成されたウェルの底部にあるアパーチャー２１０に設けられている。チップ１０２の下面１１３は、図１１〜１３を参照して下記に説明するように、チップおよびキャリア構造を本発明の第２態様の方法の態様により組み立てることができるためにキャリア構造２０４の下面２０５と面一状にある。図６の態様では、キャリア構造１０４の厚さはチップ１０２の厚さを上回り、それによって、チップ１０２の上面１１５はキャリア構造１０４の上面１０１よりも低い高さとなる。

図５は本発明の第３態様を示す。キャリア構造１０４の上面１０１の略上にある下面１１３を有するチップ１０２が、チップ１０２の下方の縁に沿ってシールするボンディング材１０６で設けられる。チップ１０２中の貫通孔１０８が、図１に概して示すように孔１０８に設けられたセル等の試験アイテムのマイクロ流体分析、例えばパッチ・クランプ分析のためのキャリア１０４中のアパーチャー１１０と本質的に同軸上に設けられる。

ボンディング材１０６を、図２〜４および６の態様でのチップ１０２とキャリア構造１０４、２０４との間のギャップに均一に分配することを可能とするために、図７〜９に示す１つ又はそれよりも多い供給ウェル１１４、１１６、１１８を有したキャリア構造１０４、２０４が供されてよい。ボンディング材を適用するためシリンジ等の外部デバイスが、供給ウェル１１４、１１６、１１８中に又は上に設けられてよく、それによって、液体ボンディング材が毛管作用によりチップ１０２とキャリア構造１０４、２０４との間のギャップに流れ込み、ギャップを塞いでよい。図７の態様では、単一の供給ウェル１１４はキャリア構造中のアパーチャー１１０の一端に供され、図８の態様では、単一の供給ウェル１１６がアパーチャー１１０の１つの角に供される。図９に示すように、複数の供給ウェル１１８がアパーチャー１１０の各端部に供されてよい。最終製品では、ボンディング材１０６が硬化した際、チップ１０２とキャリア構造１０４、２０４との間のギャップは、ボンディング材で満たされているキャリア中の少なくとも１つの供給ウェル１１４、１１６、１１８と連通する。

本発明の他の態様では、チップ１０２は、キャリア構造１０４内にプレス・フィットされてよい（又はキャリア構造１０４内に押し込まれてよい）。例えば、ボンディング材は、チップ１０２がキャリア構造中のアパーチャー１１０、２１０に設けられる前に、キャリア構造１０４、２０４の内壁１０７に沿って適用される成形材から形成されてよい。続いて、チップ１０２は、ボンディング材を形成する成形材により形成されるパッキング内にプレス・フィット（又は圧入；ｐｒｅｓｓｆｉｔ）されてよい。

本発明のチップ・アッセンブリは、図１０に示されるようにキャリア構造１０４、２０４中の各アパーチャーに受容されるチップのアレイとして供されてよい。例えば、全部で１２８以上のチップ１０２が単一のキャリア構造に供されてよい。

マイクロ流体分析を行う目的のため、チップ１０２およびキャリア１０４、２０４が、チップにより支持される試験アイテムを介して、例えばセル１２０を介して（図１に示す）第１ドメイン１２２と第２ドメイン（図示していない）とに分離するために設けられてよい。キャリア構造１０４は、有利には一方の電極によるイオンの運搬および他方の電極によるイオンの受取による電極間に電流を生じさせることが可能な複数の電極を支持してよい。例えば、チップ１０２は、イオン・チャネル含有構造を保持し、イオン・チャネル含有構造の第１の側に規定される第１ドメインとイオン・チャネル含有構造の第２の側に規定される第２ドメインとを分離するために設けられてよい。キャリアは、第１ドメイン１２２と電気的に接触する第１の電極を支持し、第２ドメインと電気的に接触する第２の電極を支持するために設けられてよい。

図１０の態様では、好ましくは、各電極はチップの各々と関連していることで、各チップは個々の測定部位を供する。

本発明の態様は、高い処理能力および信頼性で、又、セル又はセル膜が影響を受ける実際の条件下で、セル膜等のイオン・チャネル含有構造を介した電流フローを測定し又は監視するために有益であるかもしれない。従って、測定される結果、例えば、様々な試験化合物等でセル膜に影響を与える結果としてのイオン・チャネル活性の変化は、測定システムにより導かれるアーチファクトではない影響特性の真の兆候として信頼され得、又、所定の条件でのセル膜の伝導性又はキャパシタンスに関連する電気生理学的現象を研究するための有効な根拠として使用され得る。

何故なら、１つ又はそれよりも多いイオン・チャネルを通る電流は、可逆の電極、典型的には下記に特徴づけられるような測定電極および参照電極としての銀/塩化銀等のハロゲン化銀電極を使用して直接的に測定されるからである。

本発明の態様は、セル膜だけではなく、人工膜等の他のイオン・チャネル含有構造での測定のために使用されてよい。本発明では、同時に、独立してイオン移送チャネルおよび膜での電気生理学的測定等のいくつかの試験を行うことが可能である。本発明の基質は、
ごく少量の支持液体（生理食塩水、通常１５０ミリモルの浸透圧のＮａＣｌ又は別の適当な塩を有するセルを有する等張液）および少量の試験サンプルを使用する完全で容易に操作されるマイクロシステムを構成する。

一般的に、本発明の態様は、参照により本明細書に組み入れられているＷＯ０１/２５７６９およびＷＯ０３/０８９５６４に開示されている使用分野でとりわけ適用することが可能である。

図７の寸法ｅ、ｆであるチップ１０２の直径は０．１〜２ｍｍ、例えば０．５〜１．５ｍｍ、例えば約１ｍｍであってよい。チップ１０２が四角形の態様では、ｅ、ｆの寸法は同一である。しかしながら、チップ１０２が長方形の態様では、これら寸法は異なる。図７の寸法ｃ、ｄであるキャリア構造１０４、２０４中のアパーチャー１１０、２１０の寸法は、好ましくは約１ｍｍの直径であるチップ１０２の直径よりも約１０〜３０％大きく、例えば約０．２〜２．５ｍｍ、例えば０．８〜１．５ｍｍ、例えば約１．２ｍｍである。そのような態様では、全容積が約１〜２μｌであるボンディング材が、キャリア構造に取り付け、密封するために適用される。

キャリア構造１０４、２０４およびチップ１０２は、図２〜４、６および１１〜１３で異なる厚さで示されているが、略同じ厚さを有していてよい。厚さは好ましくは２ｍｍ未満、例えば０．３〜０．６ｍｍ、例えば約０．５ｍｍである。

好ましくは、チップの投影面積、すなわちチップの上面および下面の表面積は、チップが精密な条件により製造可能なシリコン又は他の高価な材料の使用を最小限にするために最大５ｍｍ^２、例えば最大３ｍｍ^２、２ｍｍ^２、１．５ｍｍ^２又は１ｍｍ^２である。

チップは、ウェーハ切断技術により又はステルス・ダイシング等のダイシングにより所望の寸法に切断されてよい。チップは、参照により本明細書に組み入れられている、例えばＷＯ０３/０８９５６４に開示された原理および例に従って製造されてよい。好ましくは、チップは、小さな寸法のチップ、すなわち、最大で５ｍｍ^２の投影面積を有するチップに特に適した方法を構成すると分かっているレーザー切断によりＳｉウェーハから切断される。

図１１〜１３は、チップ１０２はアパーチャー中に設けられ、液密封止がチップの外壁とアパーチャーの内壁との間に形成される本発明の第２態様に従った方法の態様を示している。

一般的に、図１１〜１３に示される方法は、
−ボンディング材で前記ギャップを塞ぐ前にキャリア構造の一方の側にテープを貼り付ける工程、および
−ボンディング材でギャップを塞いだ後、テープを取り除く工程を含んで成る。チップは、ギャップがボンディング材で塞がれる前にアパーチャーに設けられる。チップは、タップがキャリア構造に取り付けられる前に、又はその後に設けられてよい。

図１１はアパーチャー１１０を有するキャリア構造１０４を示す。テープ、好ましくは接着テープ３００は、上方に面する、すなわちアパーチャー１１０に対して接着側面を有するキャリア構造１０４の一方の側に取り付けられる。続いて、図１２に示すように、チップ１０２は、チップの外壁とキャリア構造の内壁との間にギャップを有したアパーチャーに設けられる。それ故、チップ１０２の下面がテープ３００の接着側面に位置し、それによって、ボンディング材１０６が適用されるまで、テープがキャリア構造１０４にチップ１０２を間欠的に固定する。続いて、図１３に示すように、ボンディング材１０６が、図７〜９を参照して上記にて説明するようにギャップに充填され、分配される。続いて、ボンディング材１０６が硬化され、最終的にテープ３００が最終製品に到達するために除去される。好ましい態様では、接着剤は、ボンディング材の硬化の間その粘着性を失う。例えば、テープの粘着性はＵＶ光にさらされる際に接着性能を失うかもしれず、それによって、ＵＶ照射によりボンディング材を硬化する際に、テープがキャリア構造から引き離される。

Claims (16)

1. マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリであって、
   −外壁を有するチップ、
   −内壁を規定するアパーチャーを有して成るキャリア構造
   を有して成り、
   チップが、該チップとキャリア構造との間のリキッドタイト・シールでキャリア構造に固定されており、又、キャリア構造中のアパーチャーと本質的に同軸上に設けられている孔が、チップに形成されている、チップ・アッセンブリ。
2. チップがアパーチャーの外径よりも小さい外径を有しており、チップとキャリア構造との間のギャップが、キャリア構造にチップを接合するボンディング材で密封されている、請求項１に記載のチップ・アッセンブリ。
3. ギャップが、前記ボンディング材で満たされているキャリア構造中の供給ウェルと連通している、請求項２に記載のチップ・アッセンブリ。
4. ボンディング材が、ホットメルト接着剤、アクリルＵＶ硬化接着剤、エポキシ系ＵＶ硬化接着剤、一成分熱硬化性エポキシ系接着剤、および二成分熱硬化性エポキシ系接着剤から構成される群から選択される、請求項２又は３に記載のチップ・アッセンブリ。
5. ボンディング材が室温で、および/又は供給温度で、１〜２０００００ｍＰａ・ｓ、例えば５〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば１００００〜１０００００ｍＰａ・ｓ、例えば３５０００〜７５０００ｍＰａ・ｓ、例えば４００００〜６００００ｍＰａ・ｓ、又は室温で、および/又は供給温度で１０〜１０００ｍＰａ・ｓ、例えば５０〜５００ｍＰａ・ｓの粘度を有している、請求項２〜４のいずれかに記載のチップ・アッセンブリ。
6. ボンディング材が、大気中で９０度未満のキャリア構造との接触角を成している、請求項２〜５のいずれかに記載のチップ・アッセンブリ。
7. チップがキャリア構造内にプレス・フィットされている、請求項１又は２に記載のチップ・アッセンブリ。
8. キャリア構造中の各アパーチャーに受容される複数のチップのアレイを有して成る、請求項１〜７のいずれかに記載のチップ・アッセンブリ。
9. チップが０．１〜２ｍｍの直径を有している、請求項１〜８のいずれかに記載のチップ・アッセンブリ。
10. チップの上側および下側表面の各々が最大５ｍｍ^２の面積を有している、請求項１〜９のいずれかに記載のチップ・アッセンブリ。
11. マイクロ流体分析システムで使用するためのチップ・アッセンブリの製造方法であって、
    −外壁を有するチップであって、該チップに孔が供されているチップ、
    −内壁を規定するアパーチャーを有して成るキャリア構造を有して成り、
    該方法が、
    −キャリア構造中のアパーチャーと本質的に同軸上に設けられた孔によりチップをキャリア構造に固定する工程、および
    −チップとキャリア構造との間にリキッドタイト・シールを形成する工程を含んで成る、方法。
12. チップがアパーチャーの直径よりも小さい外径を有しており、又、前記方法がボンディング材でチップとキャリア構造との間のギャップを塞ぐこと、および密封することを含んで成る、請求項１１に記載の方法。
13. ギャップがキャリア構造中の供給ウェルと連通しており、又、ボンディング材でギャップを塞ぐための工程が、ボンディング材を供給ウェル内に充填する工程、および毛管作用でギャップ内にボンディング材を流し込ませる工程を含んで成る、請求項１１に記載の方法。
14. −ボンディング材で前記ギャップを塞ぐ前にキャリア構造の一方の側にテープを貼り付ける工程、
    −ギャップをボンディング材で塞いだ後、テープを除去する工程を含んで成る、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. −テープをキャリア構造に貼り付ける際、テープの接着面がキャリア構造に面しており、又、
    −前記ギャップ内にボンディング材を充填した後、ＵＶ照射によりボンディング材を硬化し、又
    −ＵＶ光にさらされる際、テープの接着剤がキャリア構造から引き離される、請求項１４に記載の方法。
16. キャリア構造中のアパーチャー内にボンディング材を成形する工程、および続いてキャリア構造内にチップをプレス・フィットする工程を含んで成る、請求項１１又は１２に記載の方法。

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