JP2013536160A - 鉄オレイン酸の合成及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、鉄オレイン酸錯体を形成する方法に関し、前記方法は次のステップ：（ａ）オレイン酸塩を低級アルコール溶媒に約３５℃から６５℃の温度で溶解するステップ；（ｂ）前記ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を加えるステップ；（ｃ）図テップ（ｂ）の溶液に低級アルコールに溶解した鉄塩を加えるステップ；（ｄ）ステップ（ｃ）の溶液を約５０℃の温度で少なくとも５分間撹拌するステップ；（ｅ）ステップ（ｄ）の反応混合物を約１５℃から３０℃に冷却するステップ；（ｆ）場合により、ステップ（ｅ）の反応混合物を濾過するステップ；（ｇ）前記低級アルコール相から前記非極性溶媒相を分離するステップ；（ｈ）前記非極性溶媒相を洗浄して乾燥するステップ；（ｉ）ステップ（ｈ）の前記非極性溶媒相から揮発性物を蒸発させて除去するステップ；及び（ｊ）ステップ（ｉ）の生成物を極性溶媒と混合して個体鉄オレイン酸錯体を得るステップを含む。本発明はさらに、本発明の方法で得られ得る鉄オレイン酸錯体、式Ｉの鉄オレイン酸錯体、方法の鉄オレイン酸錯体をナノ粒子製造のための前駆体としての使用、及び鉄酸化物／ヒドロキシド及び本発明の鉄オレイン酸錯体の懸濁物を含む鉄酸化物ナノ粒子の形成方法に関する。

Description

本発明は、鉄オレイン酸錯体を形成する方法に関し、前記方法は次のステップ：（ａ）オレイン酸塩を低級アルコール溶媒に約３５℃から６５℃の温度で溶解するステップ；（ｂ）前記ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を加えるステップ；（ｃ）ステップ（ｂ）の溶液に低級アルコールに溶解した鉄塩を加えるステップ；（ｄ）ステップ（ｃ）の溶液を約５０℃の温度で少なくとも５分間撹拌するステップ；（ｅ）ステップ（ｄ）の反応混合物を約１５℃から３０℃に冷却するステップ；（ｆ）場合により、ステップ（ｅ）の反応混合物を濾過するステップ；（ｇ）前記低級アルコール相から前記非極性溶媒相を分離するステップ；（ｈ）前記非極性溶媒相を洗浄して乾燥するステップ；（ｉ）ステップ（ｈ）の前記非極性溶媒相から揮発性物を蒸発させて除去するステップ；及び（ｊ）ステップ（ｉ）の生成物を非極性溶媒と混合して、固体鉄オレイン酸錯体を得るステップを含む。本発明はさらに、本発明の方法により得られ得る鉄オレイン酸錯体、式Ｉの鉄オレイン酸錯体、本発明の前記鉄オレイン酸錯体のナノ粒子製造のための前駆体としての使用、及び鉄酸化物／水酸化物と本発明の前記鉄オレイン酸錯体の懸濁物を含む鉄酸化物ナノ粒子の製造方法に関する。

磁性粒子イメージング（ＭＰＩ）は、トモグラフイメージング技術の一つであり、常時性ナノ粒子の磁性曲線の非線形性及び、前記粒子磁性がある磁場強度で飽和するという事実に依存する。医学的には、ＭＰＩは、身体に注入された常磁性ナノ粒子の磁性を用いて、前記ナノ粒子の例えば血液中の濃度を測定する。身体は天然由来のＭＰＩで観測可能な磁性物質を含まないことから、バックグランド信号が存在しないが、古典的な磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）方法では、インビトロ及びインビボでの前記閾値は、前記主組織からのバックグランド信号が一つの重要な限定因子となる。注入後、前記ＭＰＩはナノ粒子は、前記イメージ中の明るい信号として見え、それからナノ粒子の濃度が計算できる。高空間分解能を短い取得時間と組み合わせることで、ＭＰＩは、前記ナノ粒子が血液流に沿って流される際の動的な濃度変化を捉えることができる。これにより、ＭＰＩスキャナが広い範囲の機能測定を単一スキャンで実行することを可能とする。

ＭＰＩのスペクトル的変法は磁性粒子スペクトル（ＭＰＳ）であり、これはゼロ次元磁性粒子イメージング方法である。ＭＰＳは、イメージ再構成をすることなく再磁化信号を与え、従って、磁性粒子が振動磁場へ暴露される際に、磁性粒子の絶対的応答を特徴付ける効果的方法の一つである。ＭＰＳは従って、ＭＰＩと緊密にリンクされ、ＭＰＩにより測定される粒子特性は、これらの粒子のＭＰＩのためのトレーサとしての性能を特徴付けるものである。

ＭＰＩの重要な１つの側面は、適切な磁性材料、即ち効果的に検出可能な磁性ナノ粒子トレーサを提供することである。しかしこれまで、検出可能なＭＰＩトレーサ材料は商品化されていない。

磁性材料の適正はその磁化特性に密接にリンクされている。磁性ナノ粒子トレーサの磁化は、いくつかのパラメータに依存し、最も重要には磁性材料自体の組成、その容積及び異方性、及びその粒子サイズ分布である。磁気共鳴イメージング応用での毒性学的理由と経験により、鉄酸化物の超常磁性粒子（ＳＩＰＯ）がＭＰＩのトレーサの開発の材料上の選択であると考えられる。ＭＰＳの信号強度は鉄酸化物のサイズにより増加することから、有用な信号は、約１５ｎｍよりも大きい磁性コアを持つ粒子からのみ得られる。

さらに、前記粒子は、約２５ｋＨｚの周波数の高速再磁化に従うためには、単分散、かつ磁気異方性定数を２ｋＪ／ｍ^３よりも小さくする必要がある。従って、ＭＰＩに効果的となる鉄酸化物ナノ粒子は非常に狭いサイズ分布、非常に好適な形状制御及び容易にスケールアップできる可能性を持つことを示すことが必要である。さらに、粒子は水溶性である必要がある。

ＳＩＰＯの製造方法はこの技術分野で知られている。一般には、とりわけ４つの合成方法が区別されている：熱分解方法、水熱合成方法、共沈殿方法及びミクロエマルジョン技術である。ＳＩＰＯをＰＭＩにおいて使用可能とするには、熱分解方法が選択される合成方法である。

熱分解方法は、一般的に、適切な前駆体分子の分解を伴う。鉄酸化物ナノ粒子の合成に用いられる最も通常の前駆体は鉄オレイン酸錯体であり、これはＰａｒｋ ｅｔらの「Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００４、３、８９１−８９５」に記載されている。しかし、鉄酸化物前駆体は、そのほとんどが十分には定義されてなくその合成の詳細は与えられていない。

従って、制御され、かつ再現可能な、十分に定義された前駆体の必要性が存在する。

Ｐａｒｋ ｅｔら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００４、３、８９１−８９５。

本発明はこの必要性に鑑み、磁性ナノ粒子の製造に使用することができる、改良された鉄オレイン酸前駆体材料の合成を可能とする手段及び方法を提供する。

前記課題は具体的には次の方法で達成され、前記方法は以下のステップ：
（ａ） オレイン酸塩を低級アルコール溶媒に約３５℃から６５℃の温度で溶解するステップ；
（ｂ） ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を添加するステップ；
（ｃ） ステップ（ｂ）の溶液に、低級アルコールに溶解した鉄塩を添加するステップ；
（ｄ） ステップ（ｃ）の溶液を、約５０℃で少なくとも５分間撹拌するステップ；
（ｅ） ステップ（ｄ）の反応混合物を約１５℃から３０℃へ冷却するステップ；
（ｆ） 場合によりステップ（ｅ）の反応混合物を濾過するステップ；
（ｇ） 前記低級アルコール相から前記非極性溶媒相を分離するステップ；
（ｈ） 前記非極性溶媒相を洗浄し乾燥するステップ；
（ｉ） ステップ（ｈ）の非極性溶媒から揮発物を蒸発させて除去するステップ；及び
（ｊ） ステップ（ｉ）の生成物を極性溶媒と混合して、固体鉄オレイン酸錯体を得る、ステップを含む。

本方法は、直接的であることと時間効率において有利な構成を提供する。さらにこれは、再現性が優れており、製造された鉄オレイン酸錯体は明確に定義される組成を持つ。さらに、前記固体材料は、容易に貯蔵かつ使用でき、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、特に磁気粒子共鳴イメージング（ＭＰＩ）のための粒子又は造影剤の効果的な製造を可能とする。

本発明の好ましい実施態様では、溶解ステップ（ａ）の温度は約５０℃である。さらに好ましい実施態様では、前記オレイン酸塩はオレイン酸ナトリウムである。これに加えて又は代えて、さらに好ましい実施態様では、前記低級アルコール溶媒はメタノールである。これに加えて又は代えて、さらに好ましい実施態様では、前記非極性溶媒はヘキサンである。これに加えて又は代えて、さらに好ましい実施態様では、前記極性溶媒はアセトンである。これに加えて又は代えて、さらに好ましい実施態様では、前記鉄塩は鉄塩化物である。特に好ましくは、鉄（ＩＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_３）の使用である。

なお好ましい実施態様では、前記方法は、オレイン酸ナトリウムが過剰の条件で実施される。

特に好ましい実施態様では、前記方法で使用される、オレイン酸ナトリウム：ＦｅＣｌ_３モル比は３：１である。

本発明の他の好ましい実施態様では、前記混合ステップ（ｊ）は約１から１０時間で実施される。

本発明のさらに好ましい実施態様では、１又はそれ以上の追加のステップ、
（ｋ） 前記固体鉄オレイン酸錯体を濾過で単離するステップ；
（ｌ） ステップ（ｊ）又は（ｋ）の固体鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；
（ｍ） ステップ（ｌ）の固体鉄オレイン酸錯体を非極性溶媒に溶解するステップ；
（ｎ） ステップ（ｍ）の固体鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
（ｏ） ステップ（ｎ）の固体鉄オレイン酸錯体に過剰量の極性溶媒を添加するステップ；
（ｐ） ステップ（ｏ）の懸濁液を約１から１０時間撹拌するステップ；
（ｑ） 前記鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
（ｒ） ステップ（ｑ）の鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；及び
（ｓ） ステップ（ｒ）のオレイン酸錯体を乾燥して、粉末固体鉄オレイン酸錯体を得るステップ、を実施する。

さらに本発明の特に好ましい実施態様では前記ステップ（ｏ）でアセトンを過剰に添加する。特に好ましくは、少なくとも４：１の過剰量を使用する。

さらなる側面で、本発明は、本発明の方法で得られ得る鉄オレイン酸錯体に関する。

本発明のさらなる側面では、本発明は式Ｉの鉄オレイン酸錯体に関する。

前記鉄オレイン酸錯体の好ましい実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は（ＣＨ_２）_７（ＣＨ）＝（ＣＨ）（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３であり、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は補助リガンドである。

さらに好ましい実施態様では、前記補助リガンドＬ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、お互いに独立して、アセトン、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、イミダゾール、メチルイミダゾール、ピリジン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ヒドロキシド、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨード、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ビホスフェート、ナイトレート、スルフィド、ビスルフィド、オキザレート、ラクテート、シアニド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アセチルアセトネート、カルボネート、ビカルボネート、アジド、ベンゾエート、アルキレート、メタクリレート、スルファイト、ビスルファイト、メトキシド、エトキシド、シクロヘキサンスルフォネート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、プロパンスルフォネート、ペンタンスルフォネート、ヘキサンスルフォネート、オクタンスルフォネート、デカンスルフォネート、ドデカンスルフォネート、オクタデカンスルフォネート、シトレート、タータレート、ボレート、水素化ボレート、二水素化ボレート、ナイトライト、パーボレート、パーオキシド、チオスルフェート、メタチオネート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ペンタデカノエート、ヘキサデカノエート、オクタデカノエート又はオレートである。特に好ましい実施態様では前記補助リガンドＬ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及び／又はＬ^４はヒドロキシド又はアセトンである。

さらに好ましい実施態様では、本発明の前記鉄オレイン酸錯体は、分子式Ｆｅ_２Ｏ（ｏａ）_２（ＯＨ）_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２で示される。

他の側面において、本発明は、前記鉄オレイン酸錯体、又は前記方法で得られる鉄オレイン酸錯体を、ナノ粒子の製造の前駆体としての使用に関する。

他の側面において、本発明は鉄酸化物ナノ粒子を形成する方法に関し、前記方法は：
（ａ） オレイン酸及び前記定義された鉄オレイン酸錯体又は前記本発明の方法により得られる鉄オレイン酸錯体、及び場合によりオレイルアミンを第１の有機溶媒中に懸濁させるステップ；
（ｂ） 前記懸濁物を既定の速度で最大３４０℃から５００℃へ温度を上げるステップ；
（ｃ） ステップ（ｂ）の最高温度で前記懸濁物を約０．５から６時間熟成するステップ；
（ｄ） 前記懸濁物を冷却するステップ；
（ｅ） 第２の有機溶媒を添加するステップ；
（ｆ） 非溶媒を添加してナノ粒子を沈殿させ、過剰の溶媒を除去するステップ；
（ｇ） 前記ナノ粒子を前記第２の有機溶媒中に分散させるステップ；
（ｈ） ステップ（ｇ）の分散物をポリマーの溶液と混合するステップ；及び
（ｉ） 場合により、前記第２の有機溶媒を除去する、ステップを含む。

本発明の好ましい実施態様では、鉄酸化物ナノ粒子を形成する方法は１つ又はそれ以上の追加のステップ、
（ｊ） ステップ（ｉ）で得られるナノ粒子又はナノ粒子溶液を精製するステップ；
（ｋ） ステップ（ｉ）又は（ｊ）で得られるナノ粒子又はナノ粒子溶液を酸化剤又は還元剤で処理するステップ；
（ｌ） ステップ（ｉ）又は（ｊ）で得られるナノ粒子の表面を、前記コーティングを除去、置換又は変更することで変性するステップ；
（ｍ） ステップ（ｉ）から（ｌ）で得られるナノ粒子を、ミセル、リポソーム、ポリマーソーム、血液細胞、ポリマーカプセル、デンドリマー、ポリマー又はヒドロゲルで、カプセル化又はクラスタ化するステップ；及び
（ｎ） ステップ（ｉ）から（ｍ）で得られるナノ粒子をターゲットリガンドで修飾するステップ、を含む。

図１は、オレイン酸イオン（ｏａ⁻）の構造を示す。 図２は、減衰全反射として測定された、本発明の方法により得られる鉄オレイン酸のフーリエ変換赤外線スペクトルを示す。 図３は、鉄オレイン酸のイコサン中で熱分解後得られた（サンプル１１）鉄酸化物ナノ粒子（ホーリーカーボン上で乾燥後）の透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真を示す。平均粒子サイズは約１８ｎｍである。 図４は、サンプル１１の振動試料型磁気測定スペクトルを示し、サンプル１１はイコサン中で鉄オレイン酸の熱分解で得られた、ヘキサン中の鉄酸化物ナノ粒子の溶液で、全鉄濃度は０．９０ｍｇ（Ｆｅ）／ｍｌである。適合パラメータは：ｄ_０＝１５．３ｎｍ、σ＝０．１７、Ｍ_ｓ＝４７．９ｅｍｕ／ｇである。 図５は、次の２つのサンプルの磁性粒子スペクトル（ＭＰＳ）を示す：（ａ）Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）（（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ）、水溶性緩衝溶液中の鉄酸化物ナノ粒子溶液で、全鉄濃度は２８ｍｇ（Ｆｅ）／ｍｌ（白丸）；及び（ｂ）サンプル１１、ヘキサン中鉄酸化物ナノ粒子溶液、全鉄濃度は０．９０ｍｇ（Ｆｅ）／ｍｌで、イコサン中で鉄オレイン酸の熱分解で得られた（鉄オレイン酸、オレイン酸及びイコサンの質量比は１：４．４：６）（黒丸）。全てのスペクトルは、直接比較可能にするために鉄含有量に基づき正規化されている。 図６は、相対強度として次の３つのサンプルの磁性粒子スペクトル（ＭＰＳ）の結果を示す：（ａ）Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）（（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ）、水溶性緩衝溶液中の鉄酸化物ナノ粒子溶液で、全鉄濃度は２８ｍｇ（Ｆｅ）／ｍｌ（白丸）；（ｂ）サンプル１２、ヘキサン中鉄酸化物ナノ粒子溶液、イコサン中で鉄オレイン酸の熱分解で得られた（鉄オレイン酸、オレイン酸及びイコサンの質量比は１：６．８：６）（黒丸）；及び（ｃ）サンプル１３、ヘキサン中鉄酸化物ナノ粒子溶液、イコサン中で鉄オレイン酸の熱分解で得られた（鉄オレイン酸、オレイン酸及びイコサンの質量比は１：５．６：６）（黒三角）。

本発明者は、改良された鉄オレイン酸前駆体材料の合成を可能にし、磁性ナノ粒子の製造のために使用され得る、手段及び方法を開発した。これらのナノ粒子は、ＭＰＩ、ＭＰＳ又はＭＲＩ用トレーサとして最適である。

本発明は、具体的な実施態様により説明されるが、これらの記載は本発明を限定するものではない。

本発明の詳細な説明の前に、本発明を理解するための重要な定義を示す。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「一つの」は、特に記載されていない限りそれぞれの複数形をも含む。

本発明においては、用語「約」は、当業者が、問題と成る構成の技術的効果が保証されることを理解できる精度の範囲を示す。前記用語は通常は、示される数値からの±２０％、好ましくは±１５％、より好ましくは±１０％及びさらに好ましくは±５％の偏差を意味する。

理解されるべきことは、用語「含む」は限定的な意味ではない、ということである。本発明において、用語「からなる」は、用語「含む」の一つの好ましい実施態様と考えられる。以下、群が少なくともある数の実施態様を含むとして定義される場合に、これはまた、好ましくはこれらの実施態様のみからなる群を又含むことを意味する。

さらに記載及び特許請求の範囲での用語「第１の」、「第２の」、「第３の」又は「（ａ）」、「（ｂ）」、「（ｃ）」、「（ｄ）」等は類似する要素を区別するために使用されているものであり、連続性又は時間順序を説明するためには必須ではない。

理解されるべきことは、使用される用語は、適切な状況では互いに交換可能であり、ここで記載される実施態様は、ここで記載され示される順序とは異なる順序で操作することが可能である、ということである。

用語「第１の」、「第２の」、「第３の」又は「（ａ）」、「（ｂ）」、「（ｃ）」、「（ｄ）」等は、方法又は使用のステップに関係するが、これらのステップの間の時間又は時間間隔の整合性はなくてもよく、即ち、以上又は以下で記載される適用において指示されていない限り、ステップは、同時に実施されてもよく、又はステップの間に秒、分、時間、日、週、月又は年の間隔があってもよい。

理解されるべきことは、本発明は、ここで記載される具体的方法、手順、試薬などに限定されるものではなく、これらは変更し得る、ということである。また理解されるべきことは、ここで使用される用語は、具体的な実施態様を説明するためだけのものであり、特許請求の範囲でのみ限定されるべき本発明の範囲を限定することを意図するものではない、ということである。特に定義されていない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を持つ。

上記の通り、本発明は１つの側面では鉄オレイン酸錯体を形成する方法に関し、次のステップ、
（ａ） オレイン酸塩を低級アルコール溶媒に約３５℃から６５℃の温度で溶解するステップ；
（ｂ） ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を添加するステップ；
（ｃ） ステップ（ｂ）の溶液に、低級アルコールに溶解した鉄塩を添加するステップ；
（ｄ） ステップ（ｃ）の溶液を、約５０℃で少なくとも５分間撹拌するステップ；
（ｅ） ステップ（ｄ）の反応混合物を約１５℃から３０℃へ冷却するステップ；
（ｆ） 場合によりステップ（ｅ）の反応混合物を濾過するステップ；
（ｇ） 前記低級アルコール相から前記非極性溶媒相を分離するステップ；
（ｈ） 前記非極性溶媒相を洗浄し乾燥するステップ；
（ｉ） ステップ（ｈ）の非極性溶媒から揮発物を蒸発させて除去するステップ；及び
（ｊ） ステップ（ｉ）の生成物を極性溶媒と混合して、固体鉄オレイン酸錯体を得る、ステップを含む。

前記合成の最初のステップは、オレイン酸塩を溶媒に溶解することである。ここで使用される「オレイン酸塩」はオレイン酸の塩である。本発明において使用されるオレイン酸塩の例は、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸リチウム、オレイン酸ルビジウム、オレイン酸セシウムを含む。さらにオレイン酸の全ての他の塩が使用され得る。特に好ましいオレイン酸塩はオレイン酸ナトリウムである。合成に使用されるオレイン酸塩の量、反応容器のサイズ、使用される溶媒の量、ＨＯＡ：Ｆｅの比などは想定される鉄オレイン酸の量により選択され得る。

溶媒としては、全ての好適な有機溶媒が使用され得る。好ましくは、低級アルコール溶媒の使用である。好ましい低級アルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、アセトン、エチレングリコール、２−アミノエタノール、２−メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド又はそれらの混合物が含まれる。特に好ましくはメタノールの使用である。前記溶解ステップの溶媒の量は、溶解させるオレイン酸塩の量により調節され得る。例えば、溶媒量は、溶解されるオレイン酸塩の容積又は重量の、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍が使用され得る。

前記溶解は、任意の適切な技術、例えば、溶媒中でオレイン酸塩を撹拌すること、反応混合物を振り混ぜること、回転運動させることにより実施することができる。前記溶解ステップは、オレイン酸塩が完全に溶解するまで実施され、例えばオレイン酸塩の沈殿が視覚的に検出できなくなるまでである。前記溶解ステップは、例えば、１分、２分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分又は６０間実施され得る。

前記溶解ステップは、約３５℃から６５℃の温度で実施され、例えば約３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃又は６５℃である。前記温度はさらに、約２５℃よりも低く、又は約７５℃よりも高くすることも可能である。前記溶解ステップの際に、前記温度は、例えば前記示されたレベルで一定に維持されるか、又は変更され得る。例えば、前記温度は最初は、より低い温度レベル、例えば約３５℃であり、その後、例えば約５０℃、５５℃、６０℃又は６５℃まで上げられ得る。又は温度は最初より高い温度レベル、例えば約５０℃、５５℃、６０℃又は６５℃であり、その後、３５℃、４０℃又は４５℃へ下げられる。さらに、種々の順序で増加及び減少の組み合わせの温度プロフィールが使用され、例えば最初減少、次に増加し、最後に減少させる、などである。

合成のさらなるステップでは、ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を添加することである。非極性溶媒の好ましい群には、アルカン溶媒の群である。アルカン溶媒の好ましい例は、ヘキサン、ブタン、ペンタン、ヘプタン又はオクタンであり、それらの異性体も同様である。特に好ましくはヘキサンの使用である。前記ヘキサンは、ｎ−ヘキサン又はイソヘキサン、例えば２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、又は２、３−ジメチルブタン、又はネオヘキサン、例えば２、２−ジメチルブタンであり得る。

使用される非極性溶媒の量は、ステップ（ａ）の混合物の量、重量及び／又は容積により選択され得る。好ましくは、非極性溶媒は、ステップ（ａ）で得られる混合物の容量又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍の量で添加され得る。前記溶媒は、任意に適切な温度で添加され得る、例えば室温である。又は前記溶媒はステップ（ａ）の混合物の温度に設定され得る。

合成のさらなるステップは、鉄塩を添加することである。好ましくは、鉄塩は、鉄が＋２、＋３又は＋４の酸化状態を持ち、より好ましくは＋２又は＋３の酸化状態を持つ塩が添加される。添加されるさらに好ましい化合物は、鉄（ＩＩ）又は鉄（ＩＩＩ）塩である。特に好ましくは鉄塩化物、例えば鉄（ＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_２）又は鉄（ＩＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_３）である。又は鉄フッ化物、鉄臭化物又は鉄ヨウ化物が使用され得る。さらに、前記の鉄化合物の任意の量論比での組み合わせも使用され得る。鉄化合物は、ステップ（ｂ）の反応混合物へ添加されるか又は溶解した形で添加され得る。好ましくは、溶解した鉄化合物が準備される。鉄化合物は、例えば有機溶媒に溶解され得る。低級アルコールの使用が好ましい。より好ましくはメタノールの使用である。又は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、アセトン、エチレングリコール、２ーアミノエタノール、２−メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド又はそれらの任意の混合物が使用され得る。

鉄化合物、例えば鉄が＋２、＋３又は＋４の酸化状態である鉄又は鉄塩の量は、合成ステップ（ａ）で使用される鉄オレイン酸の量及び／又はオレイン酸塩の想定される量により選択され得る。例えば、鉄化合物の量は、鉄化合物対オレイン酸塩の比として、１：１、１：２、１：３、１：４：１：５、１：７、１：８、１：９又は１：１０など、又は２：１、３：１：４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１など、又は２：３、２：５、２：７、２：９など、又は３：２、５：２、７：２、９：２などである。

前記鉄化合物又は鉄化合物溶液は、任意の適切な温度、例えば室温で添加され得る。又は前記溶液の温度はステップ（ａ）の反応混合物の温度に設定し得る。

合成のさらなるステップでは、ステップ（ｃ）の溶液が撹拌される。前記撹拌は、当業者に知られる任意の方法により実施され、例えば反応混合物を撹拌する、振り混ぜる、回転運動させるなどである。

好ましくは、撹拌は約３５℃から６５℃で実施される。撹拌は、例えば、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃又は６５℃で実施され得る。特に好ましくは、撹拌温度は約５０℃である。

前記撹拌は少なくとも５分間実施され得る。例えば撹拌は、約５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間、６０分間、６５分間、７０分間、７５分間、８０分間、８５分間、９０分間、１時間、２時間、３時間又はそれ以上実施される。

合成のさらなるステップでは、ステップ（ｄ）の反応混合物が冷却される。冷却は適切な冷却装置を用いて実施され、又は適切な冷却環境へ移すことで実施され得る。好ましくは、反応混合物は約１０℃から３５℃へ、好ましくは約１５℃から３０℃の温度へ冷却される。反応温度は、例えば約１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃又は３５℃へ冷却され得る。又は反応混合物は、室温へ冷却され得る。

冷却は、一回で前記示された温度のいずれかに変更することで実施され得る。又は、冷却は、徐々に実施されることができ、例えばステップ（ｄ）の反応混合物の温度を一分毎、２分毎、５分毎、１０分毎又は２０分毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０℃下げていくことができる。

さらに合成の選択的なステップにおいて、ステップ（ｅ）の反応混合物を濾過する。濾過ステップは、ステップ（ｄ）又は（ｅ）の反応混合物の状態により、例えば反応混合物の粘度、反応混合物中の沈殿物の量などによりって追加され得るステップである。特に好ましくは、濾過は、続く合成ステップを改善するために沈殿物の存在及びその量に依存する。濾過は、任意に適切な方法、例えばミクロ濾過、超濾過、ナノ濾過、逆浸透圧などの動的濾過、又は真空濾過、加圧濾過又は膜濾過などの静的濾過を用いることで実施され得る。さらにモレキュラーシーブも使用され得る。濾過は、好ましくは、５ｎｍよりも大きい粒子を分離するために使用され得る。

合成のさらなるステップでは、ステップ（ａ）の有機相が好ましくは低級アルコール相であり、より好ましくはステップ（ａ）のメタノール相であり、これがステップ（ｂ）の非極性溶媒相、好ましくはアルカン相、より好ましくはヘキサン相と分離されることである。前記分離は好ましくは、ステップ（ａ）の溶媒とステップ（ｂ）の非極性溶媒との異なる溶解度に基づく液ー液抽出又は溶媒抽出で実施され得る。当業者に知られる全ての溶媒抽出の適切な方法が使用され得る。通常は分離漏斗が使用される。有機相、好ましくは低級アルコール溶媒相、より好ましくはメタノール相は、続いて捨てられ、さらに合成ステップが前記非極性溶媒相、好ましくはヘキサン相で実施され得る。

合成のさらなるステップでは、非極性溶媒相、好ましくはアルカン相、より好ましくはヘキサン相が洗浄される。前記洗浄は、上で説明した有機溶媒により実施され得る。好ましくは、低級アルコール溶媒、より好ましくはメタノール溶媒が、洗浄ステップで使用され得る。洗浄ステップは、好ましくは撹拌ステップを含み、両相が混合される。洗浄ステップはさらに、上で定義された追加の分離ステップを含む。従って、洗浄相、例えばメタノール相は捨てられ、非極性溶媒、例えばヘキサン相がさらに洗浄及び／又は合成ステップで使用される。洗浄は、１回、２回、３回、４回又はそれ以上繰り返され得る。好ましくは前記洗浄は、洗浄相、例えばメタノール相がその色を変えなくなるまで、好ましくは無色になるまで繰り返される。

本発明の具体的な実施態様では、ここで定義される洗浄ステップは省略され得る。このような省略は、好ましくは、有機溶媒又は低級アルコール溶媒、例えばメタノール溶媒の場合には、本質的に無色又は少量の不純物のみ示す場合に、想定され得る。

その後、残る非極性溶媒、例えばアルカン又はヘキサン相は乾燥される。ここで使用される用語「乾燥する」は、非極性溶媒から水又は極性溶媒を除去することを意味する。前記乾燥プロセスのために、当業者に知られる適切なプロセス、好ましくは適切な吸湿性材料が使用され得る。かかる吸湿材料の例には、グリセロール、硫酸、酸化リン及びそれらの塩である。特に好ましくは、マグネシウム塩、例えばＭｇ_２ＳＯ_４又は、ナトリウム塩、例えばＮａ_２ＳＯ_４である。乾燥ステップは、好ましくは、本質的に全ての水又は極性溶媒成分が非極性溶媒から除去されるまで実施される。

本発明の具体的な実施態様では、ここで定めた乾燥ステップは省略され得る。そのような省略は好ましくは、非極性溶媒、例えばアルカン又はヘキサン相の場合には、本質的に乾燥しており、かつ水分も少量のみであることが想定され得る。

合成のさらなる、選択的ステップでは、ステップ（ｈ）の反応混合物が濾過される。濾過ステップは、ステップ（ｈ）の反応混合物の条件に依存し、例えば反応混合物の粘度、反応混合物中の沈殿物の量などに依存して追加され得る。マグネシウム塩、例えばＭｇＳＯ_４、又はナトリウム塩、例えばＮａＳＯ_４などの吸湿性材料が使用される場合には、濾過ステップは好ましくは、前記吸湿性材料の除去のために実施され得る。濾過は、任意の適切な方法に従い実施され得る、例えばミクロ濾過、超濾過、ナノ濾過、逆浸透圧などの動的濾過、又は真空濾過、加圧濾過又は膜濾過などの静的濾過を用いることで実施され得る。さらに、モレキュラーシーブが使用され得る。濾過は好ましくは、５ｎｍよりも大きい粒子を分離するために使用され得る。

合成のさらなるステップで、反応混合物の揮発成分が除去される。前記除去は好ましくは、蒸発により実施され得る。一般には、蒸発とは、液体の気化の１つの形であり、液体の表面でのみ起こり、従って相転位を伴う、即ち液体状態の分子が自発的にガス状態となる過程である。蒸発は、大量の気体へ暴露される際に物質から液体がゆっくりと消失するものと理解され得る。従って前記蒸発ステップは、例えば反応混合物を撹拌すること、適切な反応装置に適用することで、反応混合物の表面の増加させることで実施され得る。これに加えて又はこれに代えて、液体反応混合物と接触する気体空間又は気体領域は、前記空間又は領域内の揮発成分の濃度を減少させるために換気又はガス交換ステップにより変更され得る。さらに、反応室又はチャンバ内に圧力又は圧力条件が適切に調節され得る。好ましくは、前記蒸発ステップは、粘調オイル物が得られるまで実施され得る。

他のさらなる合成のステップでは、ステップ（ｉ）の生成物が適切な極性溶媒と混合される。好ましくは、前記極性溶媒は水溶性極性溶媒である。さらに好ましくは、非プロトン性極性溶媒の使用である。本発明において使用される極性溶媒の適切な例は、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルである。好ましくは、アセトンの使用である。前記混合物は前記の撹拌により実施される。前記混合ステップの溶媒の量は、ステップ（ｉ）の生成物の量により調整され得る。例えば、溶媒の量は、ステップ（ｉ）の生成物の容積又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍が使用され得る。

前記混合は、任意の適切な時間間隔で実施され、例えば約３０分間から２４時間、好ましくは約４５分間から１８時間、より好ましくは約１時間から１４時間である。混合は好ましくは、固体鉄オレイン酸を生成するように実施され得る。ここで使用される用語「固体鉄オレイン酸」とは、好ましくは赤茶色の非液体沈殿を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、前記方法の溶解ステップ（ａ）の温度は約５０℃である。温度は、例えば４８℃、４８．５℃、４９℃、４９．１℃、４９．２℃、４９．３℃、４９．４℃、４９．５℃、４９．６℃、４９．７℃、４９．８℃、４９．９℃、５０℃、５０．１℃、５０．２℃、５０．３℃、５０．４℃、５０．５℃、５０．６℃、５０．７℃、５０．８℃、５０．９℃、５１℃、５１．５℃又は５２℃である。さらなる実施態様では、前記温度は最初使用され及び／又は一定に維持され得る。又は、前記温度は変更され、例えば１分毎、２分毎、５分毎、１０分毎又は２０分毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０℃で増加させて前記温度に到達させ得る。

さらに特に好ましい本発明の実施態様ではオレイン酸ナトリウムが使用される。加えて、又はそれに代えて、低級アルコールとしてメタノールが使用される。特に好ましくは、メタノールと共にオレイン酸ナトリウムを使用することである。加えて、又はそれに代えて、非極性溶媒としてヘキサンが使用される。特に好ましくは、オレイン酸ナトリウムを、低級アルコールとしてメタノール及び非極性溶媒としてヘキサンと共に使用する。加えて、又はそれに代えて、極性溶媒としてアセトンが使用される。特に好ましくは、オレイン酸ナトリウムを、低級アルコールとしてメタノール、非極性溶媒としてヘキサン及び極性溶媒としてアセトンと共に使用する。加えて、又はそれに代えて、鉄塩化物が鉄塩として使用される。さらに、本発明の特に好ましい実施態様では、本発明のステップ（ｃ）で添加される鉄塩化物が鉄（ＩＩＩ）塩化物、即ちＦｅＣｌ_３である。又は、鉄（ＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_２）と鉄（ＩＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_３）の混合物が適用され得る。

本発明のさらに好ましい実施態様では、鉄化合物、特に鉄塩化物、より好ましくはＦｅＣｌ_３に対して過剰量のオレイン酸塩、特にオレイン酸ナトリウムが使用される。ここで用語「過剰量のオレイン酸ナトリウム」とは、鉄化合物、特に鉄塩化物、例えばＦｅＣｌ_３のモル量又は重量を超えるオレイン酸ナトリウムのモル量又は重量を意味する。過剰量のオレイン酸ナトリウムは、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、５０：１、１００：１など、又は３：２、５：２、７：２、９：２、１１：２、１３：２、１５：２、１７：２、２５：２、４５：２、７５：２などの比であるか、又はオレイン酸塩、好ましくはオレイン酸ナトリウムと鉄化合物との間のその他の全ての比であり得る。

特に好ましい本発明の実施態様では、３：１のオレイン酸ナトリウム：ＦｅＣｌ_３比が使用される。さらに、本発明の特に好ましい実施態様では、前記混合ステップ（ｊ）は、約１から１０時間実施される。例えば、前記混合ステップは、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間又は１０時間実施される。混合ステップはさらにこれらの時間の間で任意の時間実施され得る。適切な時間間隔はさらに、固体鉄オレイン酸及び／又は反応混合物の状態、例えば前記反応混合物の全容量と比較して固体鉄オレイン酸の比率、又は反応混合物の色及び／又は粘性により決定され得る。本発明の他の実施態様では前記１又はそれ以上の追加のステップが実施され得る。これらのステップは、必要に応じて、例えば得られた鉄オレイン酸の純度、鉄オレイン酸の想定される使用などにより、追加的に実施されるか又は省略され得る。これらのステップには：
（ｋ） 固体鉄オレイン酸錯体を濾過して単離するステップ；
（ｌ） ステップ（ｊ）又は（ｋ）の固体鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；
（ｍ） ステップ（ｌ）の固体鉄オレイン酸錯体を非極性溶媒に溶解するステップ；
（ｎ） ステップ（ｍ）の固体鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
（ｏ） ステップ（ｎ）の固体鉄オレイン酸錯体に過剰量の極性溶媒を添加するステップ；
（ｐ） ステップ（ｏ）の懸濁物を約１から１０時間撹拌するステップ；
（ｑ） 鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
（ｒ） ステップ（ｑ）の鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；及び
（ｓ） ステップ（ｒ）の鉄オレイン酸錯体を乾燥して、分かつ固体鉄オレイン酸錯体とするステップ、を含む。

１つの追加のステップとして、本発明の方法のステップ（ｊ）で得られる固体鉄オレイン酸錯体は反応混合物から単離される。この単離は好ましくは、濾過プロセスで実施される。前記濾過は任意の適切な方法で実施され、例えばミクロ濾過、超濾過、ナノ濾過、逆浸透圧などの動的濾過、又は真空濾過、加圧濾過又は膜濾過などの静的濾過を用いることで実施され得る。さらにモレキュラーシーブも使用され得る。

さらに追加のステップとして、ステップ（ｊ）又は（ｋ）の固体鉄オレイン酸錯体が極性溶媒、例えば前記の極性溶媒で洗浄される。好ましくは、洗浄はアセトンで実施される。洗浄は前記撹拌ステップを含む。洗浄のための溶媒量は、ステップ（ｊ）又は（ｋ）の生成物の量により調節され得る。例えば、溶媒量は、ステップ（ｉ）の生成物の容量又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍の量が使用され得る。

さらに、追加のステップとして、先行するステップの一つ、特にステップ（ｌ）の固体鉄オレイン酸錯体が非極性溶媒中、例えば前記の非極性溶媒、好ましくは、アルカン溶媒、より好ましくは、ヘキサン中に溶解される。溶解は前記の、例えばステップ（ａ）での方法で実施される。

他の追加のステップでは、ステップ（ｍ）の固体鉄オレイン酸錯体が濾過される。前記濾過は任意の適切な方法で実施され、例えばミクロ濾過、超濾過、ナノ濾過、逆浸透圧などの動的濾過、又は真空濾過、加圧濾過又は膜濾過などの静的濾過を用いることで実施され得る。さらにモレキュラーシーブも使用され得る。他の追加のステップで、過剰量の極性溶媒、好ましくはアセトンがステップ（ｎ）固体鉄オレイン酸錯体へ添加される。ここで用語「過剰量の極性溶媒」とは、ステップ（ｎ）の鉄オレイン酸錯体の重量又は容量を超える、極性溶媒、好ましくはアセトンの重量又は容量を意味する。極性溶媒の過剰量は、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、５０：１、１００：１などの比で、又はその他の任意の比である得る。本発明の特に好ましい実施態様では、過剰量のアセトン、より好ましくは少なくとも４：１の比で過剰量のアセトンが使用される。

さらに、追加のステップとして、ステップ（ｏ）の懸濁物が混合、好ましくは約１から１０時間撹拌される。例えば、混合は、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間又は１０時間実施され得る。混合ステップはさらに、これらの値の任意の時間実施され得る。適切な時間間隔はさらに、鉄オレイン酸及び／又は反応混合物の状態、例えば反応混合物の全容量に対する固体鉄オレイン酸の比率、反応混合物の色及び／又は粘性により、又は鉄オレイン酸又は鉄オレイン酸相の物理的状態により決められ得る。ここで用語「物理的状態」とは、鉄オレイン酸又は鉄オレイン酸相の外観であり、オイル状、粘性オイル状、ワックス固体状、固体状、自由流動固体、結晶性固体又はそれらの間の全ての状態を意味する。

さらに追加のステップとして、ステップ（ｐ）の懸濁物が濾過される。前記濾過は任意の適切な方法で実施され、例えばミクロ濾過、超濾過、ナノ濾過、逆浸透圧などの動的濾過、又は真空濾過、加圧濾過又は膜濾過などの静的濾過を用いることで実施され得る。さらにモレキュラーシーブも使用され得る。このステップは、好ましくは、反応混合物から固体オレイン酸を単離するために使用され、即ち固体成分から可溶性成分を抽出するために使用され得る。

さらに追加のステップで、ステップ（ｑ）の通常は固体形状の鉄オレイン酸錯体が極性溶媒で洗浄される。好ましくは、洗浄はアセトンで実施される。洗浄は前記の撹拌を含み得る。洗浄のための溶媒量は、ステップ（ｑ）の生成物の量により調節され得る。例えば、溶媒量は、ステップ（ｑ）の生成物の容量又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍の量が使用され得る。この洗浄ステップは、前記濾過ステップ（ｑ）と共に一度又は好ましくは、２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上繰り返して実施され得る。特に好ましい実施態様では、前記洗浄／濾過ステップの繰り返しは、固体オレイン酸が得られるまで、より好ましくは粉末鉄オレイン酸錯体が得られるまで実施される。

さらに他の追加のステップで、ステップ（ｒ）の鉄オレイン酸錯体が乾燥される。乾燥プロセスのためには、要業者に知られる全ての適切な方法が使用され、例えばシリカ、Ｐ_４Ｏ_５の使用に基づく乾燥器又はオーブンなどを用いる方法である。乾燥プロセスは好ましくは、固体鉄オレイン酸錯体が得られるまで実施され得る。より好ましくは、粉末鉄オレイン酸錯体が得られる。

本発明の他の側面は、鉄オレイン酸、本発明の方法又は前記の本発明の変法により得られる鉄オレイン酸錯体又は鉄オレイン酸化合物に関する。鉄オレイン酸、鉄オレイン酸錯体又は鉄オレイン酸化合物は、任意の形状、状態又は条件であってよく、例えば、固体鉄オレイン酸、粉末固体鉄オレイン酸として、又は全ての適切な溶媒又は緩衝液、好ましくはヘキサン中に溶解されている。最も好ましくは、鉄オレイン酸は固体物質として得られる。

他の側面では本発明は、式Ｉの鉄化合物に関し、Ｒ^１及び／又はＲ^２少なくとも５個の炭素原子を持つアルキル基、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は補助リガンドである。

好ましい実施態様では、鉄錯体は鉄オレイン酸であり、Ｒ^１及びＲ^２は（ＣＨ_２）_７（ＣＨ）＝（ＣＨ）（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３である。又は、Ｒ^１及び／又はＲ^２はまた、（Ｃ_５−Ｃ_１０）アルキルである。用語「（Ｃ_５−Ｃ_１０）アルキル」とは、５から１０個の炭素原子を持つ、直鎖又は分枝非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アルキルには、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルが含まれる。代表的な分枝−（Ｃ_５−Ｃ_１０）アルキルには、−イソ−ペンチル、−ネオ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２エチルブチル、３−エチルブチル、１、１−ジメチルブチル、１、２−ジメチルブチル、１、３−ジメチルブチル、２、２−ジメチルブチル、２、３−ジメチルブチル、３、３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１、２−ジメチルペンチル、１、３−ジメチルペンチル、１、２−ジメチルペンチル、１、３−ジメチルヘキシル、３、３−ジメチルヘキシル、１、２−ジメチルヘプチル、１、３−ジメチルヘプチル及び３、３−ジメチルヘプチルが含まれる。

さらなる実施態様では、Ｒ^１及び／又はＲ^２はまた、１０個より多い炭素原子を持つアルキル、例えばＣ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５などでもあり得る。

ここで使用される用語「補助リガンド」とは、式Ｉで示される鉄錯体へ結合又は相互作用し得るリガンドを意味する。かかるリガンドの好ましい例は、中性分子、アニオン性分子又は溶媒分子である。Ｌ^１からＬ^４は同じであってもよく、異なっていてもよく、お互いに独立している。さらに、Ｌ^１及びＬ^２は同一で、一方Ｌ^３及びＬ^４はＬ^１及びＬ^２とは異なるか、又はお互いに異なっていてよい。又は、Ｌ^３及びＬ^４は同一で、一方Ｌ^１及びＬ^２はＬ^３及びＬ^４とは異なるか、又はお互いに異なっていてよい。又は、Ｌ^１及びＬ^３は同一で、一方Ｌ^２及びＬ^４はＬ^１及びＬ^３とは異なるか、又はお互いに異なっていてよい。又は、Ｌ^１及びＬ^４は同一で、一方Ｌ^２及びＬ^３はＬ^１及びＬ^４とは異なるか、又はお互いに異なっていてよい。さらなる実施態様では、Ｌ^１からＬ^４は、同じ官能基、例えば中性分子、アニオン性分子又は溶媒分子から誘導されるか、又はＬ^１からＬ^４は異なる官能基、例えばＬ^１とＬ^２は中性分子、Ｌ^３はアニオン性分子、Ｌ^４は溶媒分子、から誘導されるものであり得る。さらに、前記官能基は前記システムに従って存在し得るものであり、即ち、Ｌ^１とＬ^２は同じ官能基から、一方Ｌ^３とＬ^４はＬ^１とＬ^２とは異なる及び／又はお互いに異なることがあり得る。

前記リガンドは、一価、二価又は三価で鉄イオンに配位され得る。具体的な実施態様では、全てのリガンドが存在する必要はなく、従ってリガンドの少なくとも１つ、２つ又は３つの配位位置は空であり得る、例えばＬ^１、Ｌ^２、Ｌ^３又はＬ^４の配位位置が空であり得る、又はＬ^１とＬ^２、Ｌ^３とＬ^４、Ｌ^１とＬ^３、Ｌ^１とＬ^４などの配位位置が空であり得る。

本発明の好ましい実施態様では、Ｌ^１及び／又はＬ^２及び／又はＬ^３及び／又はＬ^４は、アセトン、メタノール、エタノール、ミズ、テトラヒドロフラン、イミダゾール、メチルイミダゾール、ピリジン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ヒドロキシド、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨード、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ビホスフェート、ナイトレート、スルフィド、ビスルフィド、オキザレート、ラクテート、シアニド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アセチルアセトネート、カルボネート、ビカルボネート、アジド、ベンゾエート、アルキレート、メタクリレート、スルファイト、ビスルファイト、メトキシド、エトキシド、シクロヘキサンスルフォネート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、プロパンスルフォネート、ペンタンスルフォネート、ヘキサンスルフォネート、オクタンスルフォネート、デカンスルフォネート、ドデカンスルフォネート、オクタデカンスルフォネート、シトレート、タータレート、ボレート、水素化ボレート、二水素化ボレート、ナイトライト、パーボレート、パーオキシド、チオスルフェート、メタチオネート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ペンタデカノエート、ヘキサデカノエート、オクタデカノエート又はオレートである。

特に好ましい実施態様では、Ｌ^１及び／又はＬ^２及び／又はＬ^３及び／又はＬ^４はヒドロキシドである。さらに特に好ましいＬ^１及び／又はＬ^２及び／又はＬ^３及び／又はＬ^４はアセトンである。Ｌ^１からＬ^４の１つ、２つ又は３つのみがヒドロキシド又はアセトンである場合には、他の補助リガンドは、好ましくは、メタノール、エタノール、ミズ、テトラヒドロフラン、イミダゾール、メチルイミダゾール、ピリジン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨード、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ビホスフェート、ナイトレート、スルフィド、ビスルフィド、オキザレート、ラクテート、シアニド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アセチルアセトネート、カルボネート、ビカルボネート、アジド、ベンゾエート、アルキレート、メタクリレート、スルファイト、ビスルファイト、メトキシド、エトキシド、シクロヘキサンスルフォネート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、プロパンスルフォネート、ペンタンスルフォネート、ヘキサンスルフォネート、オクタンスルフォネート、デカンスルフォネート、ドデカンスルフォネート、オクタデカンスルフォネート、シトレート、タータレート、ボレート、水素化ボレート、二水素化ボレート、ナイトライト、パーボレート、パーオキシド、チオスルフェート、メタチオネート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ペンタデカノエート、ヘキサデカノエート、オクタデカノエート又はオレートである。またこれらのリガンドの全てのサブグループも存在する。

さらなる実施態様では、鉄錯体、特に前記の鉄オレイン酸錯体は適切な対イオンでバランスされている。このような適切な対イオンの好ましくは例は、ヒドロニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムである。さらに適切な対イオンは当業者に知られており本発明に含まれる。

さらなる好ましい実施態様では、前記鉄オレイン酸錯体は分子式Ｆｅ_２Ｏ（ｏａ）_２（ＯＨ）_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２を持つ。用語「ｏａ」はオレイン酸イオンを表す。
好ましくは、前記オレイン酸イオンは図１に示す構造を持つ。

他の側面で、本発明は、前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体の、ナノ粒子の製造のための前駆体としての使用に関する。ここで用語「前駆体」とは、ナノ粒子の合成のために出発材料としての、鉄オレイン酸錯体、鉄オレイン酸化合物又はその溶液の性質を意味する。通常はかかる出発材料は追加の成分と組み合わされる。さらなる実施態様では、前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体はまた、異なる目的、例えば高分子量鉄クラスタの製造、鉄オレイン酸ミクロ粒子の製造、混合金属粒子、例えば鉄と、例えばアルミニウム、コバルト、ニッケル、銅、クロム、バナジウム、チタン、ルテニウムなどの金属との混合金属粒子の製造のために使用され得る。さらに、前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体は、反応混合物から鉄酸化物層の分離及び沈殿、好ましくは薄い鉄酸化物層を沈殿させるために使用される。

特に好ましい実施態様では、前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体はまた、鉄酸化物ナノ粒子の合成のために使用され得る。さらに本発明の側面は従って鉄酸化物ナノ粒子を形成する方法に関し、次のステップ：
（ａ） オレイン酸と、前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体、場合によりオレイルアミンとを第１の有機溶媒中に懸濁させるステップ；
（ｂ） 前記懸濁物の温度を所定の速度で、最大３４０℃から５００℃まで温度を上げるステップ；
（ｃ） ステップ（ｂ）の最大温度で前記懸濁物を約０．５から６時間熟成させるステップ；
（ｄ） 懸濁物を冷却するステップ；
（ｅ） 第２の有機溶媒を添加するステップ；
（ｆ） 非溶媒を添加してナノ粒子を沈殿させ過剰の溶媒を除去するステップ；
（ｇ） 前記第２の有機溶媒中に前記ナノ粒子を分散させるステップ；
（ｈ） ステップ（ｇ）の分散物をポリマーの溶液と混合するステップ；及び
（ｉ） 場合により前記第２の有機溶媒を除去するステップ、を含む。

合成の最初のステップは、鉄オレイン酸、鉄オレイン酸錯体、鉄オレイン酸化合物又はそれらの溶液を、適切な溶媒中で、第１の有機溶媒中のオレイン酸と懸濁することを含む。ここで使用される用語「第１の有機溶媒」とは、高沸点での反応に適した有機溶媒を意味する。好ましくは、有機溶媒は、アルカンである。より好ましくは、前記アルカンは飽和アルカンであり、より好ましくは直鎖飽和アルカンである。溶媒は単独で、又は異なる溶媒と組み合わせて、例えば２つの溶媒と組み合わせて溶媒として使用され得る。好ましくは、より適切な温度制御が可能となるように、純粋な溶媒、例えばアルカン溶媒の使用である。

本発明の好ましい実施態様では、前記第１の有機溶媒は、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋ｍで表され、１５≦ｎ≦３０及び−２≦ｍ≦２、好ましくは１８≦ｎ≦２２及び０≦ｍ≦２、より好ましくはｎ＝２０及びｍ＝２である。使用されるこれらの溶媒の例は、オクタデカン、トリコサン及びパラフィンワックスである。特に好ましくは、第１の有機溶媒としてイコサンである。又は、括弧内に示されるアルカン溶媒が使用でき、好ましくはより高温度、より好ましくは以下で示されるアルカンであり、示される沸点近くの温度で使用され得る：ヘニコサン（３５７℃）、ドコサン（３６６℃）、トリコサン（３８０℃）、テトラコサン（３９１℃）、ペンタコサン（４０２℃）、ヘキサコサン（４１２℃）、ヘプタコサン（４２２℃）、オクタコサン（４３２℃）、ナノコサン（４４１℃）、トリアコサン（４５０°Ｃ）、ヘントリアコンタン（４５８℃）、ドトリアコンタン（４６７℃）、トリロリアコンタン（４７５℃）、テトラトリアコンタン（４８３℃）、ペンタトリアコンタン（４９０℃）、ヘキサトリアコンタン（４９７°Ｃ）。さらに、これらの２又はそれ以上のサブグループの全ての組み合わせも使用され得る。

本発明の具体的実施態様では、使用される第１の有機溶媒は、ナノ粒子合成ステップ（ｂ）の温度により選択される。例えば、イコサンの沸点は約３４３℃であり；イコサンは従って約３４０℃での温度での反応に好適に使用され得る。

又は、反応圧力条件の調節、例えば増加させることで、上で示された沸点より高い温度で前記第１の有機溶媒を使用することを可能にする。

使用されるオレイン酸は、例えば図１で示されるオレイン酸又はその誘導体であり得る。好ましいオレイン酸誘導体の例は、オレイン酸アンモニウム、オレイン酸テトラメチルアンモニウム、オレイン酸テトラエチルアンモニウム、オレイン酸テトラプロピルアンモニウム、オレイン酸テトラブチルアンモニウム、オレイン酸ベンジルアンモニウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸リチウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸アルミニウム又はオレイン酸カルシウムである。好ましいオレイン酸誘導体はオレイン酸アルキルアンモニウムであり、アンモニウム基は一般にはＲ^１Ｒ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎ^＋であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は同一又は独立して異なり、アルキル、アリール又はシリル基又は水素である。特に好ましくはオレイン酸である。

さらなる実施態様では、オレイルアミンと前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体が前記第１の有機溶媒中に懸濁される。又は、オレイルアミンと前記の鉄オレイン酸錯体、又は本発明の方法で得られ得る又は得られた鉄オレイン酸錯体との組み合わせが、オレイン酸又はオレイン酸誘導体と共に、第１の有機溶媒中で懸濁され得る。

前記懸濁ステップの溶媒料は懸濁させる内容物の量により調節され得る。例えば、溶媒に量は、懸濁される内容部の容積又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍で使用され得る。

懸濁ステップは、全ての適切な技術により実施され、例えば、溶媒中の内容物を撹拌する、反応混合物を振り混ぜる、回転運動を与えるなどである。懸濁ステップは、オレイン酸及び／又はオレイルアミン及び鉄オレイン酸錯体が完全に懸濁されるまで実施され、例えば鉄オレイン酸沈殿物が視覚的に見えなくなるまでである。懸濁ステップは、例えば約１分間、２分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間又は６０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間又はこれらの間の任意の時間で実施され得る。

懸濁ステップは、適切な任意の温度で実施され、好ましくは約３５℃から６５℃であり、例えば約３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、５０℃、５１℃、５２℃、５３℃、５４℃、５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、６０℃、６１℃、６２℃、６３℃、６４℃又は６５℃である。温度はさらに、約２５℃よりも低くてよく、又は約７５℃でもよい。懸濁ステップの間に、温度は一定に、例えば上記指示の温度のいずれかに維持されてもよく、又は変更されてもよい。例えば、温度は最初はより低く、例えば約３５℃に設定され、その後徐々に、約５０℃、６０℃又は６５℃まで上げられ得る。又は、温度は最初より高い温度、例えば約５０℃、５５℃、６０℃又は６５℃に設定され、その後徐々に、３５℃、４０℃又は４５℃へ下げられ得る。さらに、種々の順序の組み合わされた増減の温度プロフィール、例えば最初減少して後増加され、最後に減少させる、などが使用され得る。

本発明の具体的な実施態様では、前記の鉄オレイン酸錯体、オレイン酸又はその誘導体及び第１の有機溶媒は、特定のモル又は質量比で使用され得る。例えば、約１〜３：２〜５：３〜６の質量比が使用され得る。特に好ましい実施態様では、１：４．４：６の鉄オレイン酸：オレイン酸：イコサンが使用され得る。

ナノ粒子の合成のさらなるステップで、前記懸濁物の温度が、最高３４０℃から５００℃へ上げられ得る。好ましくは、懸濁物の温度は、最大３４０℃から４００℃へ上げられる。最大温度は、例えば、３４０℃、３４１℃、３４２℃、３４３℃、３４４℃、３４５℃、３５０℃、３６０℃、３７０℃、３８０℃、３９０℃、４００℃、４１０℃、４２℃、４３０℃、４４０℃、４５０℃、４６０℃、４７０℃、４８０℃、４９０℃又は５００℃である。またより高い５００℃を超える温度も本発明に含まれる。

特に好ましい実施態様では、前記最高温度は、使用される第１の有機溶媒の沸点により選択され、例えばイコサンでは約３４０−３４３℃、ヘンイコサンでは約３５７℃、ドコサンでは約３６６℃、トリコサンでや約３８０℃、テトラコサンでは約３９１℃、ペンタコサンでは約４０２℃、ヘキサコサンでは約４１２℃、ヘプタコサンでは約４２２℃、オクタコサンでは約４３２℃、ノナコサンでは約４４１℃、トリアコサンでは約４５０℃、ヘントリアコンタンでは約４５８℃、ドトリアコンタンでは約４６７℃、トリトリアコンタンでは約４７５℃、テトラトリアコンタンでは約４８３℃、ペンタトリアコンタンでは約４９０℃又はヘキサトリアコンタンでは約４９７℃である。

温度増加は、好ましくは、所定の速度、好ましくは１分、２分、３分又は５分毎に、１℃から１０℃の速度で増加させる。例えば、温度は、１分、２分、３分又は５分毎に、１℃、２℃、２．５℃、３℃、３．５℃、４℃、４．５℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃又は１０℃増加され得る。好ましくは、温度は、１分に３．３℃の速度で増加され得る。

ナノ粒子の合成のさらなるステップでは、ステップ（ｂ）の懸濁物が熟成され、又はステップ（ｂ）の最高温度で約０．５から６時間沸騰させる。前記熟成又は沸騰は、例えば０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間又は６時間実施され得る。さらには、６時間を超えるより長い熟成／沸騰期間も本発明に含まれる。合成の熟成／沸騰ステップの間、温度は好ましくは先行ステップの最高温度、例えば３４０℃に維持される。又は、温度は、最高温度３４０℃と５００℃の間で変更され得る。さらなる実施態様では、温度はまた、約２００℃、２５０℃、３００℃、３１０℃、３２０℃又は３３０℃へ下げられ得る。温度変更は、１回又はそれ以上実施し、それぞれの変更の後ステップ（ｂ）で使用される最高温度へ戻され得る。温度変更は、即ちステップ（ｂ）の最大温度に比べて増加又は減少させる期間は、例えば１０から２０分の範囲の短い時間、又は例えば３０分以上、１時間、２時間、３時間、４時間を超える長い時間であり得る。前記期間は熟成ステップの期間に依存する。

ナノ粒子の合成のさらなるステップでは、ステップ（ｃ）の懸濁物が冷却される。冷却は、帝切な冷却装置により、又は適切に冷却された環境へ移すことで実施され得る。好ましくは、懸濁物は、約４０℃から９０℃へ冷却され、より好ましくは約５０℃から８０℃の温度へ冷却される。反応混合物は、例えば約４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃又は９０℃へ冷却され得る。

冷却は、上で示した温度のいずれかへの即時に温度変化させることで実施され得る。又は、冷却は徐々に、例えばステップ（ｄ）の反応混合物の温度を、１分、２分、５分１０分又は２０分毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０℃下げていくことで実施され得る。

ナノ粒子の合成のさらなるステップでは、ステップ（ｄ）の懸濁物へ第２の有機溶媒が添加される。ここで用語「第２の有機溶媒」とは、より低温度での反応、例えば温度範囲４０℃から９０℃の範囲での反応に適する有機溶媒を意味する。好ましくは、第２の有機溶媒は第１の有機溶媒よりも低い沸点、例えば３０℃から９０℃及び／又は低い粘性を持つ。第２の有機溶媒は好ましくはアルカンである。合成ステップで使用される第２の有機溶媒の好ましい例は、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン及びジクロロエタンである。特に好ましくは、ペンタン又はヘキサンの使用である。第２の有機溶媒は、単独で又は異なる溶媒の混合物、例えば２種類の短鎖アルカンの混合物が溶媒として使用され得る。好ましくは、純粋な溶媒の使用である。

ナノ粒子の合成のさらなるステップでは、ステップ（ｅ）の反応混合物に非溶媒が添加され、ナノ粒子の沈殿を生成させる。ここで用語「非溶媒」とは、低沸点の有機化合物を意味する。好ましくは、非溶媒の例は、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルである。非溶媒の添加は、具体的実施態様では、反応混合物を、例えば前記の撹拌により撹拌することにより実施され得る。添加される非溶媒の量は、ステップ（ｆ）の生成物の量及び容量により調節され得る。

沈殿は、例えば１０分間から６０分間遠心分離することで集められ得る。遠心分離は、適切な任意の速度、例えば３０００から１００００ｒｐｍ、好ましくは４９００ｒｐｍで実施され得る。

続いて、過剰溶媒又は上澄みが捨てられる。沈殿ナノ粒子が得られ、次のステップのために保持される。

ナノ粒子の合成のさらなるステップは、ステップ（ｆ）で得られるナノ粒子を前記の第２の有機溶媒に溶解させることである。第２の有機溶媒としては、ステップ（ｅ）で使用される同じ溶媒が使用されるか、又は異なる溶媒が使用され得る。好ましくは、ペンタン又はヘキサンが使用され得る。前記分散ステップの溶媒の量は、ステップ（ｆ）の沈殿生成物の量により調節され得る。例えば、第２の溶媒の量は、ステップ（ｆ）の生成物の容量又は重量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍で使用され得る。混合は、適切な全ての時間間隔、例えば約３０分から２４時間、好ましくは約４５分から１８時間、さらに好ましくは約１時間から１４時間で実施され得る。

ナノ粒子の沈殿化及び続く分散は、一回のみ又は２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上繰り返し実施され得る。このステップの繰り返しは、ナノ粒子の純度を増加させると考えられる。

本発明の具体的な実施態様では、前記ステップに応じて合成されたナノ粒子が、第２の有機溶媒、好ましくは、ヘキサンの所定の容量、例えばヘキサン１０ｍｌに分散され得る。

従って、分散ナノ粒子は続いて、例えば実施例で説明される実験及び分析などの分析研究に、又は他の合成又は変更ステップのために使用され得る。従って得られるナノ粒子は、単分散形で存在するか、又は多分散形で存在し得る。ここで用語「単分散」とは、狭いナノ粒子サイズ分布を意味する。本発明の単分散ナノ粒子は、ナノ粒子のより大きい群、例えば前記記載の方法により得られた１０００、１００００又は５００００のナノ粒子の群の平均サイズから僅か０．１から３ｎｍのみ異なるサイズを持ち得る。「多分散」形は、ナノ粒子のより大きい群、例えば前記記載の方法により得られた１０００、１００００又は５００００のナノ粒子の群の平均サイズから３ｎｍより大きく異なるサイズを持ち得る。このようなナノ粒子は、異なるサイズの群で存在し、それぞれは単分散形であるか、又は統計的又はより広いサイズ分布で存在し得る。

単分散ナノ粒子は、追加の合成のために直接使用されるか、又は異なるサイズの群と組み合わされる。多分散ナノ粒子は、直接使用され得るか、又は単分散ナノ粒子を得るため又はナノ粒子群の多分散性を低減するためにサイズ分画又は分離手順の対象とされ得る。例えば、サイズ分画又は分離は、国際公開第２００８／０９９３４６号明細書又は国際公開第２００９／０５７０２２号明細書の記載された装置又はシステムにより、又はその使用に基づき実施され得る。これに代えて又は追加して、粒子形による分画又は分離が実施され得る。

ナノ粒子の合成のさらなるステップでは、ステップ（ｇ）の分散物、又は本発明によるナノ粒子の全ての誘導、分画、分離又は他の方法で変性された混合物にポリマーの溶液が混合される。好ましいポリマー溶液は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）を含む親水性生物適合性コポリマーの、本質的に水溶性緩衝液である。さらに好ましくは、ＰＥＧを含む両性リン脂質の本質的な水溶液である。加えて、好ましくは、両性ブロックコポリマーの本質的な水溶性緩衝液である。

ここで用語「本質的な水溶性」とは、溶液又は緩衝液中にＨ_２Ｏが少なくとも５１％から９９．９９９％存在することを意味する。

特に好ましくは、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（プロピレングリコール）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ）であり、例えばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）である。より好ましくは、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１０８又はプルロニックＦ１２７の使用である。最も好ましくは、プルロニックＦ１２７の使用である。

さらに、この合成で使用される適切なポリマーは、両性ＰＥＧ化リン脂質又は脂質である。これらのリン脂質の好ましい例は、ＤＳＰＥ−ＰＥＧｘ−Ｙであり、ここでＹ＝ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ｘ＝２００〜５０００、又はＤＳＰＥ＝１、２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。脂質の好ましい例は、１、２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（アンモニウム塩）（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（ＯＭｅ））である。

混合ステップのためのポリマー溶液の量は、ステップ（ｆ）の沈殿生成物又はステップ（ｇ）の容量により調節され得る。例えば、ポリマー溶液の量は、ステップ（ｇ）の反応混合物の容量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍で使用され得る。混合は、適切な任意の時間間隔、例えば約５分から２４時間、好ましくは、約４５分から１８時間、より好ましくは約１時間から１４時間で実施され得る。

好ましい実施態様では、混合ステップは、２相混合物を、例えば本質的に非閉鎖システムで撹拌することで実施され得る。

本発明のさらなる実施態様では、ステップ（ｇ）の分散物が、親水性又は両性安定化剤と混合される。かかる安定化剤の好ましい例は、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸及び／又はそれらの塩、デキストラン、カルボキシデキストラン、ポリエチレンオキシド系ポリマー又はコポリマー、又はそれらの組み合わせである。混合ステップのための安定化剤の量は、ステップ（ｆ）の沈殿生成物又はステップ（ｇ）の容量により調節され得る。例えば、安定化剤の量は、ステップ（ｇ）の反応混合物の容量の、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍で使用され得る。混合は、適切な任意の時間間隔で実施され、例えば約５分から５日、好ましくは約４５分から４８時間、より好ましくは約１時間から２４時間実施され得る。

好ましい実施態様では、混合ステップは、２相混合物を、例えば本質的に非閉鎖システムで撹拌することで実施され得る。

ナノ粒子の合成の最後の、選択的ステップにおいて、先行するステップで得られるナノ粒子の溶液中に、ポリマー溶液を混合するか、又は親水性両性安定化剤を混合することのいずれかにより前記第２の有機溶媒が除去され得る。この除去は、第２の有機溶媒を、好ましくはステップ（ｈ）の混合手順の間に蒸発させることで実施され得る。従って、前記蒸発ステップは、例えば適切な反応容器を使用する又は反応混合物を撹拌することで反応混合物の表面を増加させることで実施され得る。加えて又はこれに代えて、液体反応混合物と接触する気体空間又は領域は、換気又はガス交換ステップにより、前記空間又は領域の揮発成分濃度を下げるために変更され得る。

合成の結果、親水性ナノ粒子の水溶液が得られる。

従って、得られたナノ粒子は単分散形で存在するか、又は前記の合成手順の際に実施された分離又は分画の性能とは無関係に、多分散形で存在し得る。従って、単分散ナノ粒子は、直接に又は異なるサイズの群と組み合わせて使用され得る。多分散ナノ粒子はまた、直接使用されるか、又は単分散ナノ粒子を得るため又はナノ粒子の多分散性を低減させるためにサイズ分画又は分離手順の対象とされ得る。

本発明のさらなる実施態様では、前記ステップ又はその変法により得られたナノ粒子又はナノ粒子の溶液は、さらに次の追加のステップ：
（ｊ） ステップ（ｉ）で得られたナノ粒子又はナノ粒子溶液を精製するステップ；
（ｋ） ステップ（ｉ）又はステップ（ｊ）で得られたナノ粒子又はナノ粒子溶液を酸化剤又は還元剤で処理するステップ；
（ｌ） ステップ（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）で得られたナノ粒子の表面を、前記コーティングを除去、交換又は変更することで変性するステップ；
（ｍ） ステップ（ｉ）から（ｌ）で得られたナノ粒子を、ミセル、リポソーム、ポリマーソーム、血液細胞、ポリマーカプセル、デンドリマー、ポリマー又はヒドロゲルで、カプセル化又はクラスタ化するステップ；及び
（ｎ） ステップ（ｉ）から（ｍ）で得られたナノ粒子をターゲットリガンドで修飾するステップ、により、処理、変性又は変更され得る。

ステップ（ｉ）又はその変法で得られたナノ粒子又はナノ粒子溶液の精製は、例えば濾過で実施され得る。適切な濾過方法は上で説明されている。

他の、選択的ステップで、ステップ（ｉ）又は（ｊ）又はその変法で得られ得るナノ粒子又はナノ粒子溶液は酸化剤又は還元剤で処理される。これらの試薬の例は、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド、ヘキサフルオロリン酸フェロセニウム及びテトラフルオロホウ酸フェロセニウムである。好ましくは、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドの使用である。

さらに、ステップ（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）又はそれらの変法で得られ得るナノ粒子の表面は、前記コーティングを除去、交換又は変更することで変性され得る。そのような変性は、当業者に知られる適切な化学反応により実施され、例えば、Ｆ．Ｈｅｒｒａｎｚ等の「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ、２００８、１４、９１２６−９１３０」、Ｈｅｒｒａｎｚ等の「Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｍｅｄｉａ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、２００８、３、２１５−２２２」、Ｊ．Ｌｉｕ等の「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００９、１３１、１３５４−１３５５」、Ｗ．Ｊ． Ｍ．Ｍｕｌｄｅｒ等の「ＮＭＲ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００６、１９、１４２−１６４」又はＥ．Ｖ．Ｓｈｔｙｋｏｖａ等の「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃ、２００８、１１２、１６８０９−１６８１７」に記載されている。

他の選択的な追加の又は代わりのステップで、ステップ（ｉ）から（ｌ）又はその変法から得られ得るナノ粒子はキャリアを用いてカプセル化又はクラスタ化され得る。好ましくは、脂質、胆汁酸、サポニン、脂肪酸、合成両性親媒性ブロックコポリマー又は卵黄リン脂質などの天然生成物などの１又はそれ以上の両性親媒分子からなるか又は含むキャリア構造が使用され得る。特に好ましくは、リン脂質及び合成ブロックコポリマーである。適切なキャリアの特に好ましい例は、ミセル、リポソーム、ポリマーソーム、血液細胞、ポリマー、カプセル、デンドリマー、ポリナー又はヒドロゲル又はそれらの混合物である。ここで用語「ミセル」とは、通常脂質、特にリン脂質から形成され、単層構造で編成される、小胞（ベシクル）型意味する。ミセルは通常は、疎水性内部又はキャビティを持つ。

ここで用語「リポソーム」は、通常は、脂質、特にリン脂質、即ち水溶性環境で二重層を持つ構造などの膜を形成する分子から形成される、小胞（ベシクル）型意味する。リポソームで使用される好ましいリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンが含まれる。特に好ましくは、リン脂質ＭＰＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ２０００又はＬｉｓｓ Ｒｈｏｄ ＰＥである。

ここで用語「ポリマーソーム」とは、通常はブロックコポリマー両親媒性物、即ち脂質と類似の両親媒性を持つ合成両親媒性物からなる、小胞（ベシクル）型意味する。この両親媒性（より親水性ヘッド部分とより疎水性テール部分を持つ）のために、前記ブロックコポリマーは、リポソームと類似のヘッド−テール及びテール−ヘッドの二層構造に自己集合することができる。リポソームに比べて、ポリマーソームはずっと大きい分子量を持ち、数平均分子等は通常、１０００から１０００００、好ましくは２５００から５００００、より好ましくは５０００から２５０００であり、通常は化学的に安定であり、生理的膜から漏れることや生理的膜に干渉することが少なく、かつより低い臨界凝集濃度により安定である。これらの性質により、オプソニン作用がより小さくかつ長い循環時間が得られる。

ここで用語「デンドリマー」とは、大きな合成ポリマーであり、中心コアから半径方向に原子が枝分かれし、さらにそれが枝分かれするように配置されている。デンドリマーの合成及び使用は、当業者に知られている。

ここで用語「ヒドロゲル」とは、水が分散媒体であるコロイドゲルを意味する。ヒドロゲルは静止状態では、ゲル内の３次元クロスリンクネットワークにより流動しない。ヒドロゲルは、天然又は合成ポリマーから形成され得る。ヒドロゲルの入手及び使用は当業者に知られている。

他の選択的な追加の又は代わりのステップで、ステップ（ｉ）から（ｍ）又はその変更で得られ得るナノ粒子はターゲットリガンドで修飾され得る。

ここで用語「ターゲットリガンド」とは、前記修飾ナノ粒子の相互作用及び／又は認識を適合性のある要素、又は安定化又は不安定化要素により可能にするターゲット主体を意味する。これらの要素は通常は前記ナノ粒子の外側又は外側表面に存在する。特に好ましくは、ナノ粒子を特定の組織型、特定の器官、細胞又は細胞型又は特に動物又は人の体の特定の身体部分を目標とすることを可能にする要素である。例えば、ターゲットリガンドの存在は、ナノ粒子を、肝臓、腎臓、肺、心臓、すい臓、胆嚢、脾臓、リンパ構造体、皮膚、脳、筋肉などへ目標とさせる。又は、ターゲットリガンドの存在は、特定の細胞タイプ、例えば表面に相互作用又は認識タンパク質を発現している癌細胞のターゲッティングを可能とする。本発明の好ましい実施態様では、ナノ粒子はタンパク質又はペプチド又はその断片を含み、ナノ粒子の外側で相互作用表面を提供する。かかるタンパク質の例は、リガンド又は他のレセプターと相互作用し得るレセプター分子、その抗原と相互作用し得る抗体又は抗体断片又はその誘導体、又はアビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアジビン、レクチンと、結合し得るリガンドである。また本発明には、ビオチンなどの結合相互作用物の存在も含まれ、これは例えばタンパク質又はペプチドなどのビオチン化化合物の形で存在し得る。ナノ粒子はまた、適合性インテグレーター、例えばビタミン結合タンパク質又は抗体などと相互作用可能なビタミン又は抗原を含む。

他の側面では、本発明は、上記の合成方法又はその変法で得られる又は得られ得る鉄酸化物ナノ粒子に関する。鉄酸化物ナノ粒子は、任意の形状、状態又は条件であってよく、例えば、固体鉄酸化物ナノ粒子、例えば全ての適切な溶媒又は緩衝液中の溶解鉄酸化物ナノ粒子として提供され得る。さらに鉄酸化物ナノ粒子は、前記の単分散又は多分散形で提供され得る。

他の側面では、本発明は、前記の鉄酸化物ナノ粒子又は前記方法又はその変法で得られた又は得られ得る鉄酸化物ナノ粒子を磁気粒子イメージング（ＭＰＩ）又は磁気粒子スペクトル（ＭＰＳ）、又はＮＰＩとＭＰＳの組み合わせのためのトレーサー、例えば造影剤としての使用に関する。さらなる本発明の具体的な実施態様では前記鉄酸化物ナノ粒子はまた、従来の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のために、例えば造影剤として使用され得る。

従って、前記の方法又はその変法で得られた又は得られ得る鉄酸化物ナノ粒子は、疾患又は病理的状態の診断又は処置の方法において使用され、又は診断又は医薬的組成物、例えば疾患又は病理的状態の処置のため、特に、前記のナノ粒子により標的とされ得る、疾患、傷害、組織又は器官の不全などの疾患又は病理的状態の診断のための成分として使用され得る。

本発明のさらなる実施態様では、前記の方法又はその変法で得られた又は得られ得る鉄酸化物ナノ粒子は、輸送目的で、例えば薬物との組み合わせで使用され得る。例えば、そのような薬物は、人又は動物体内の特定の位置で放出され得る。

次の例及び図は、説明のために与えられる。理解されるべきことは、例及び図は、なんら限定的に解釈されるべきではない、ということである。当業者は、ここで示された原理のさらなる変更を含めることは明らかである。

実施例
実施例１−オレイン酸鉄の合成（サンプル１）
オレイン酸ナトリウム（２０．２７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）中に５０℃で窒素雰囲気下で溶解した。ヘキサン（７２０ｍｌ）を前記透明無色のメタノール溶液に、激しく撹拌しながら小分けして添加した。ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（６．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解し、これを、窒素雰囲気下、ゆっくりと前記暖められたオレイン酸塩に滴下漏斗から添加した。反応混合物の色は黄色に変化し、後オレンジ色になり、一方塩化ナトリウムの白色沈澱が生成した。ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ溶液の添加が終了後、反応混合物は５０℃で約１時間撹拌された。混合物を室温に冷却した後、濾過し、分液漏斗に移した。オレンジ−赤色ＭｅＯＨ相を、黄−緑色のヘキサン相と分離した。生成物をその後ＭｅＯＨで、ＭｅＯＨ相が無色になるまで洗浄した（４ｘ１００ｍｌ）。黄−緑色ヘキサン溶液は、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、暗赤色粘調オイルが残った。このオイルをアセトン中（５００ｍｌ）で一夜撹拌して固化させた。得られた赤茶色固体生成物をオレンジ色溶液から濾過し、アセトンで洗浄した（５０ｍｌ）。この固体をヘキサン（６０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液をシリンジフィルタ（０．４５μｍポアサイズ）に通して濾過し、滴下漏斗に移した。得られた暗赤色溶液を、激しい撹拌下でアセトン（５００ｍｌ）中に滴下した。小さい赤灰色塊沈澱が形成され、この凝集物は一夜撹拌することで脱凝集化した。得られた粉末生成物を、オレンジ赤色アセトン溶液から濾過し、残った大きい生成物凝集物はスパチュラで細かくした。赤茶色粉末を合わせてアセトンで洗浄した（３ｘ５０ｍｌ）。生成物を、最後に、オイル・ポンプで真空乾燥し、シリカ上で貯蔵した。

サンプル２、３は前記のそれぞれ独立した実験で製造された。

図２から分かるように、得られた鉄オレイン酸のフーリエ変換赤外線スペクトルは、２８００ｃｍ^−１と３０００ｃｍ^−１の強いＣ−Ｈ伸縮振動、１６００と１８００ｃｍ^−１の間のＯ−Ｈ振動と同様に、１４００ｃｍ^−１と１６００ｃｍ^−１のＣＯＯ基振動による配位オレイン酸アニオンの特徴的ピークを示した。８００ｃｍ^−１より下には、Ｆｅ−Ｏ伸縮振動ピークが検出された。

実施例２−オレイン酸の存在下で鉄オレイン酸の熱分解
鉄オレイン酸（０．１００ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ（Ｆｅ））、オレイン酸（０．４３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びイコサン（０．６０ｇ）を、リフラックスコンデンサーと、反応混合物に漬けた温度センサーを持つ三つ首フラスコに混合した。混合物を、３．３℃／分で温度３６０℃まで加熱し、その温度で２時間保持した。５０℃に冷却後、ヘキサン（１０ｍｌ）を添加し、均一溶液とした。次に、アセトン（２０ｍｌ）を加え、沈澱させて固体を形成させ、これを遠心分離器（４９００ｒｐｍ、３０分）で集め、溶媒を捨てた。洗浄のため、集めた固体物質をヘキサン（５ｍｌ）に再懸濁させ、上記のようにアセトン（１０ｍｌ）を添加して沈殿させ、遠心分離し集めた。洗浄手順をもう一度繰り返し、集めた固体をヘキサンに懸濁させて鉄酸化物ナノ粒子の安定な黒色良い駅を生成した。続いて、実施例２で得られた鉄酸化物ナノ粒子を磁気粒子スペクトル（ＭＰＳ）で特徴付けた。

図３で示されるように、実施例２で得られた鉄酸化物ナノ粒子は平均粒子サイズが約１８ｎｍであった。

図４から分かるように、サンプル１１の飽和磁化は４７．９ｅｍｕ／ｇであり、これは、約Ｆｅ_３Ｏ_４粒子の磁気コアの組成と一致する。

図５から分かるように、サンプル１１のＭＰＳ信号強度は、全周波数範囲で、同じ条件で測定したＲｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）の値と比較して有意に高かった。Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）とは、ＭＰＳ測定の認められている金標準である。

実施例３−オレイン酸の存在下、鉄オレイン酸の熱分解（サンプル１２）
鉄オレイン酸（０．１００ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ （Ｆｅ））、オレイン酸（０．６８４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びイコサン（０．６０ｇ）を混合し、実施例２で説明したように処理した。鉄酸化物ナノ粒子が実施例２で記載したように得られ、磁気粒子スペクトル（ＭＰＳ）により特徴付けられた。

図６から分かるように、サンプル１２のＭＰＳ信号強度は、全周波数範囲で、同じ条件で測定したＲｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）の値と比較して有意に高かった。Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）とは、ＭＰＳ測定の認められている金標準である。

実施例４−オレイン酸の存在下で鉄オレイン酸の熱分解（サンプル１３）
鉄オレイン酸（０．１００ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ（Ｆｅ））、オレイン酸（０．５６０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びイコサン（０．６０ｇ）を混合し、実施例２と同様に処理した。実施例２と同様に鉄酸化物が得られ、磁気粒子スペクトル（ＭＰＳ）により特徴付けられた。

図６から分かるように、サンプル１３のＭＰＳ信号強度は、全周波数範囲で、同じ条件で測定したＲｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）の値と比較して有意に高かった。Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（Ｒ）とは、ＭＰＳ測定の認められている金標準である。しかし、サンプル１３は、サンプル１２よりも劣る。

Claims (15)

1. 鉄オレイン酸錯体を形成する方法であり、前記方法は次のステップ：
   （ａ） オレイン酸塩を低級アルコール溶媒に約３５℃から６５℃の温度で溶解するステップ；
   （ｂ） 前記ステップ（ａ）の溶液に非極性溶媒を加えるステップ；
   （ｃ） ステップ（ｂ）の溶液に低級アルコールに溶解した鉄塩を加えるステップ；
   （ｄ） ステップ（ｃ）の溶液を約５０℃の温度で少なくとも５分間撹拌するステップ；
   （ｅ） ステップ（ｄ）の反応混合物を約１５℃から３０℃に冷却するステップ；
   （ｆ） 場合により、ステップ（ｅ）の反応混合物を濾過するステップ；
   （ｇ） 前記低級アルコール相から前記非極性溶媒相を分離するステップ；
   （ｈ） 前記非極性溶媒相を洗浄して乾燥するステップ；
   （ｉ） ステップ（ｈ）の前記非極性溶媒相から揮発性物を蒸発させて除去するステップ；及び
   （ｊ） ステップ（ｉ）の生成物を極性溶媒と混合して個体鉄オレイン酸錯体を得るステップを、含む方法。
2. 請求項に記載の方法であり、ステップ（ａ）の温度が約５０℃である、方法。
3. 請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法であり、前記オレイン酸塩がオレイン酸ナトリウムであり、及び／又は前記低級アルコール溶媒がメタノールであり、及び／又は前記非極性溶媒がヘキサンであり、及び／又は前記極性溶媒がアセトンであり、及び／又は前記鉄塩が鉄塩化物、好ましくは鉄（ＩＩＩ）塩化物（ＦｅＣｌ_３）である、方法。
4. 請求項３に記載の方法であり、過剰量のオレイン酸ナトリウムが使用される、方法。
5. 請求項４に記載の方法であり、オレイン酸ナトリウム：ＦｅＣｌ_３のモル比は３：１である、方法。
6. 請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法であり、混合ステップ（ｊ）が約１から１０時間実施される、方法。
7. 請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法であり、追加のステップ、
   （ｋ） 前記固体鉄オレイン酸錯体を濾過して単離するステップ；
   （ｌ） ステップ（ｊ）又は（ｋ）の固体鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；
   （ｍ） ステップ（ｌ）の固体鉄オレイン酸錯体を非極性溶媒中に溶解するステップ；
   （ｎ） ステップ（ｍ）の固体鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
   （ｏ） ステップ（ｎ）の固体鉄オレイン酸錯体に過剰量の極性溶媒を添加するステップ；
   （ｐ） ステップ（ｏ）の懸濁物を約１から１０時間撹拌するステップ；
   （ｑ） 前記鉄オレイン酸錯体を濾過するステップ；
   （ｒ） ステップ（ｑ）の鉄オレイン酸錯体を極性溶媒で洗浄するステップ；及び
   （ｓ） ステップ（ｒ）の鉄オレイン酸錯体を乾燥して、粉末状固体鉄オレイン酸錯体を得るステップ、を実施する方法。
8. 請求項７に記載の方法であり、ステップ（ｏ）で少なくとも４：１の過剰量のアセトンが添加される、方法。
9. 請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法で得られ得る鉄オレイン酸錯体。
10. 下式の鉄オレイン酸錯体：
    

    

    ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、（ＣＨ_２）_７（ＣＨ）＝（ＣＨ）（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３であり、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は補助リガンドである。
11. 請求項１０に記載の方法であり、前記補助リガンドＬ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、お互いに独立して、アセトン、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、イミダゾール、メチルイミダゾール、ピリジン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ヒドロキシド、フロリド、クロリド、ブロミド、ヨード、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ビホスフェート、ナイトレート、スルフィド、ビスルフィド、オキザレート、ラクテート、シアニド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アセチルアセトネート、カルボネート、ビカルボネート、アジド、ベンゾエート、アルキレート、メタクリレート、スルファイト、ビスルファイト、メトキシド、エトキシド、シクロヘキサンスルフォネート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、プロパンスルフォネート、ペンタンスルフォネート、ヘキサンスルフォネート、オクタンスルフォネート、デカンスルフォネート、ドデカンスルフォネート、オクタデカンスルフォネート、シトレート、タータレート、ボレート、水素化ボレート、 二水素化ボレート、ナイトライト、パーボレート、パーオキシド、チオスルフェート、メタチオネート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ペンタノエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、デカノエート、ドデカノエート、ペンタデカノエート、ヘキサデカノエート、オクタデカノエート又はオレートである、方法。
12. 請求項１０又は１１に記載の鉄オレイン酸錯体であり、前記錯体が分子式Ｆｅ_２Ｏ（ｏａ）_２（ＯＨ）_２（ＯＣ（ＣＨ_３）_２）_２を持つ、鉄オレイン酸錯体。
13. 請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の鉄オレイン酸錯体、又は請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法により得られ得る鉄オレイン酸錯体を、ナノ粒子の製造のための前駆体としての使用。
14. 鉄オレイン酸ナノ粒子を形成する方法であり、前記方法は次のステップ：
    （ａ） オレイン酸と、請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の鉄オレイン酸錯体又は請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法で得られ得る鉄オレイン酸錯体と、及び場合によりオレイルアミンを、第１の有機溶媒中に懸濁させるステップ；
    （ｂ） 前記懸濁物を、所定の速度で、最大３４０℃から５００℃まで温度を上げるステップ；
    （ｃ） ステップ（ｂ）の前記懸濁物を前記最大温度で約０．５から６時間熟成させるステップ；
    （ｄ） 前記懸濁物を冷却するステップ；
    （ｅ） 第２の有機溶媒を添加するステップ；
    （ｆ） 非溶媒を添加することでナノ粒子を沈殿させ過剰溶媒を除去するステップ；
    （ｇ） 前記第２の有機溶媒中に前記ナノ粒子を分散させるステップ；
    （ｈ） ステップ（ｇ）の分散物をポリマー溶液と混合するステップ；及び
    （ｉ） 場合により、前記第２の有機溶媒を除去するステップ、を含む方法。
15. 請求項１４に記載の方法であり、１又はそれ以上の次の追加のステップ、
    （ｊ） ステップ（ｉ）で得られ得るナノ粒子又はナノ粒子溶液を精製するステップ；
    （ｋ） ステップ（ｉ）又は（ｊ）で得られ得るナノ粒子又はナノ粒子溶液を酸化剤又は還元剤で処理するステップ；
    （ｌ） ステップ（ｉ）又は（ｊ）で得られ得るナノ粒子の表面を、前記コーティングを除去、置換又は変更することで変性するステップ；
    （ｍ） ステップ（ｉ）から（ｌ）で得られ得るナノ粒子を、ミセル、リポソーム、ポリマーソーム、血液細胞、ポリマーカプセル、デンドリマー、ポリマー又はヒドロゲルなどのキャリアでカプセル化又はクラスタ化するステップ；及び
    （ｎ） ステップ（ｉ）から（ｍ）で得られ得るナノ粒子をターゲットリガンドで修飾するステップ、を含む方法。

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