JP2013534804A - 未分化リンパ腫キナーゼ(alk)キナーゼ阻害剤に耐性である癌の診断および治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、国立衛生研究所の一部門である、国立癌研究所によって授与された認可番号CA69129の下で、米国政府支援により行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
配列表の正式な写しは、404108SEQLIST.TXTと名付けられ、2011年4月12日に作成され、951キロバイトのサイズを有するファイルにより、ASCII形式の配列表として、EFS−Webを介して電子的に提出され、また本明細書と同時に出願される。このASCII形式の文書に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、ここで参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
1.以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド:
a)配列番号5、7、9、11、13、15、17、19、21、25、27、29、31、98、100、または102に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、26、28、30、32、99、101、または103に記載されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
c)配列番号5に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号6に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号7に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
e)配列番号9に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号10に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にそのバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
f)配列番号11に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
g)配列番号13に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号14に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
h)配列番号15に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号16に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
i)配列番号17に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号18に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
j)配列番号19に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号20に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
k)配列番号21に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号22に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
l)配列番号25に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号26に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
m)配列番号27に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号28に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
n)配列番号29に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号30に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
o)配列番号31に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
p)配列番号98に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号99に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
q)配列番号100に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号101に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
r)配列番号102に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号103に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。
a)配列番号5に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号6に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
b)配列番号7に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号8に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
c)配列番号9に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号10に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にそのバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号11に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号12に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
e)配列番号13に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号14に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
f)配列番号15に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号16に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
g)配列番号17に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
h)配列番号19に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
i)配列番号21に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号22に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
j)配列番号25に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
k)配列番号27に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号28に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
l)配列番号29に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号30に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
m)配列番号31に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
n)配列番号98に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号99に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
o)配列番号100に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号101に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
p)配列番号102に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号103に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。
a)配列番号33、35、37、39、41、43、45、47、49、53、55、57、59、61、63、または104に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に記載されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
c)配列番号33、35、37、39、41、43、45、47、49、53、55、57、59、61、63、または104に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
d)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。
a)配列番号65、67、69、71、73、75、77、79、81、85、87、89、91、93、95、または106に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に記載されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
c)配列番号65、67、69、71、73、75、77、79、81、85、87、89、91、93、95、または106に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
d)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であって、該ポリヌクレオチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。
a)配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、26、28、30、32、99、101、103に記載されるアミノ酸配列、
b)配列番号6に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
c)配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
d)配列番号10に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にバリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
e)配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
f)配列番号14に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
g)配列番号16に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
h)配列番号18に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
i)配列番号20に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
j)配列番号22に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
k)配列番号26に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
l)配列番号28に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
m)配列番号30に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
n)配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
o)配列番号99に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
p)配列番号101に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
q)配列番号103に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号6に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
b)配列番号8に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
c)配列番号10に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にバリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
d)配列番号12に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
e)配列番号14に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
f)配列番号16に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
g)配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
h)配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
i)配列番号22に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
j)配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
k)配列番号28に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
l)配列番号30に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
m)配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
n)配列番号99に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
o)配列番号101に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
p)配列番号103に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有し、また該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に記載されるアミノ酸配列、
b)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基、
該生物学的試料中の該ALK阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出することとを含み、該ALK阻害剤耐性突然変異の存在は、該患者が、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
a)配列番号24に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号24に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有し、またポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号84に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)該生物学的試料を、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、該ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、PF−02341066に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、該ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有する、および
b)該生物学的試料中の該ALK阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出し、該ALK阻害剤耐性突然変異の存在は、該患者が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。
a)配列番号23、51、または83に記載されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、
b)配列番号24、52、または84に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、および
c)配列番号23、51、もしくは83に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチド、または配列番号24、52、もしくは84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、またポリヌクレオチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
a)該生物学的試料を、以下i)およびii)からなる群から選択されるポリペプチドを含むALK発癌性融合タンパク質に特異的に結合する抗体と接触させることと:
i)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
ii)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
b)該抗体の、ALK耐性突然変異を有する該ALK発癌性融合タンパク質への結合を検出することであって、該ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質の存在は、該対象が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示すこと。
a)該生物学的試料を、ALK発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、ALK発癌性融合タンパク質をコードする該ポリヌクレオチドは、以下i)〜iii)からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含むことと:
i)配列番号51に記載されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、
ii)配列番号52に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、および
iii)配列番号51に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチド、または配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、またポリヌクレオチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、
b)該生物学的試料中の、該ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードする該ポリヌクレオチドの存在または不在を検出することとを含み、該ALK阻害剤耐性突然変異を有する該ALK発癌性融合タンパク質をコードする該ポリヌクレオチドの存在は、該対象が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。
a)配列番号24に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号24に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有し、またポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)配列番号84に記載されるアミノ酸配列、
b)配列番号84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、該ポリペプチドが、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。
a)候補薬剤を実施形態12〜20のいずれか1つに記載のポリペプチドと接触させること、および
b)該候補薬剤が、該ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定すること。
a)細胞増殖の阻害、
b)細胞死の刺激、
c)足場非依存性増殖の阻害、および
d)細胞遊走または浸潤の阻害、からなる群から選択される細胞活性における少なくとも1つの変化について監視することを含み、
細胞活性における該変化のうちの少なくとも1つを誘導する薬剤が、ALK耐性突然変異体の阻害剤として特定される、実施形態60に記載の方法。
a)細胞増殖の阻害、
b)細胞死の刺激、
c)足場非依存性増殖の阻害、および
d)細胞遊走または浸潤の阻害、からなる群から選択される細胞活性における少なくとも1つの変化について監視することを含み、
細胞活性における該変化のうちの少なくとも1つを誘導する薬剤が、ALK耐性突然変異体の阻害剤として特定される、実施形態60に記載の方法。
a)候補薬剤を実施形態13〜21のいずれか1つに記載の該ポリペプチドと接触させること、および
b)該候補薬剤が該ポリペプチドに特異的に結合するかどうかを決定すること。
ALKの残基1116〜1383がミニマルキナーゼドメインを包含するが、残基E1406およびE1408が、最適な活性に必要とされ、伸長キナーゼドメインの一部と考えられる。244アミノ酸のALKカルボキシ末端は、基質タンパク質Src相同性2ドメイン含有(SHC)のためのホスホチロシン依存性結合部位(残基1504〜1507)およびホスホリパーゼC−γのホスホチロシン依存性結合のための相互作用部位(残基1603〜1606)を含有する。
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基またはその保存的置換、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基またはその保存的置換、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基またはその保存的置換、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基またはその保存的置換、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基またはその保存的置換、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基またはその保存的置換、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基またはその保存的置換、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基またはその保存的置換、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基またはその保存的置換、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基またはその保存的置換、
k)配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置におけるメチオニン残基またはその保存的置換、
l)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基またはその保存的置換、
m)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基またはその保存的置換、
n)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基またはその保存的置換、
o)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基またはその保存的置換、
p)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基またはその保存的置換、および
q)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基またはその保存的置換。
マウス細胞株BaF3を、pcDNA3neo−NPM−ALK発現構築物で安定にトランスフェクトした(NPM−ALKのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号3および4に記載される)。NPM−ALK/BaF3細胞クローンを、阻害剤耐性スクリーニングに使用するために、限界希釈によって単離した。阻害剤耐性コロニーについてのスクリーニングを、阻害剤への間欠的曝露または連続的曝露のいずれかを含む小規模な修正により、以前に記述されたように行った(von Bubnoff et al.(2005)Blood 105:1652−1659、von Bubnoff et al.(2006)Blood 108:1328−1333、Kancha et al.(2009)Clin Cancer Res 15:460−467、von Bubnoff et al.(2009)Cancer Res 69:3032−3041、von Bubnoff et al.(2005)Cell Cycle 4:400−406)。簡潔に述べると、NPM−ALK/BaF3細胞を、96ウェルプレート中、ウェル当たり1×105細胞の密度で、種々の濃度の二重ALK/MET阻害剤PF−02341066(Pfizer)またはALK阻害剤化合物NVP−TAE684(Novartis)の存在下で培養した(Christensen et al.(2007)Mol Cancer Ther 6:3314−3322、McDermott et al.(2008)Cancer Res 68:3389−3395、Galkin et al.(2007)Proc Natl Acad Sci USA 104:270−275)。可視の細胞コロニーを選択し、増大させ、ALKキナーゼドメインにおける阻害剤耐性突然変異を特定するために配列分析を行った。
Claims (65)
- 以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド:
a)配列番号5、7、9、11、13、15、17、19、21、25、27、29、31、98、100、または102に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、26、28、30、32、99、101、または103に記載されるアミノ酸配列をコードする、ヌクレオチド配列、
c)配列番号5に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号6に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号7に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
e)配列番号9に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号10に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にそのバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
f)配列番号11に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
g)配列番号13に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号14に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
h)配列番号15に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号16に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
i)配列番号17に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号18に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
j)配列番号19に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号20に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
k)配列番号21に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号22に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列と、
l)配列番号25に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号26に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
m)配列番号27に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号28に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
n)配列番号29に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号30に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
o)配列番号31に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
p)配列番号98に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号99に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
q)配列番号100に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号101に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
r)配列番号102に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号103に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。 - 以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の単離されたポリヌクレオチド:
a)配列番号5に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号6に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
b)配列番号7に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号8に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
c)配列番号9に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号10に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にそのバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号11に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号12に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
e)配列番号13に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号14に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
f)配列番号15に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号16に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
g)配列番号17に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
h)配列番号19に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
i)配列番号21に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号22に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
j)配列番号25に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
k)配列番号27に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号28に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
l)配列番号29に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号30に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
m)配列番号31に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
n)配列番号98に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号99に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
o)配列番号100に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号101に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、および
p)配列番号102に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または配列番号103に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。 - 以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の単離されたポリヌクレオチド:
a)配列番号33、35、37、39、41、43、45、47、49、53、55、57、59、61、63、または104に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に記載されるアミノ酸配列をコードする、ヌクレオチド配列、
c)配列番号33、35、37、39、41、43、45、47、49、53、55、57、59、61、63、または104に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。 - ALK発癌性融合タンパク質パートナーをコードするヌクレオチド配列を更に含み、また前記ポリヌクレオチドは、ALK発癌性融合タンパク質をコードする、請求項3に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ALK発癌性融合タンパク質パートナーは、ヌクレオホスミン(NPM)、非筋肉トロポミオシン3(TPM3)、5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ/IMPシクロヒドロラーゼ(ATIC)、クラスリン重鎖(CLTC)、TRK−融合遺伝子(TFG)、非筋肉トロポミオシン4(TPM4)、モエシン(MSN)、Ran結合タンパク質2(RanBP2)、微小管会合タンパク質様4(EML4)、システイニルtRNA合成酵素(CARS)、キネシンファミリーメンバー5B(KIF5B)、非筋肉ミオシン重鎖9(MYH9)、SEC31ホモログA(SEC31L1)、およびリングフィンガータンパク質213(RNF213)/染色体17上のALKリンパ腫オリゴマー化パートナー(ALO17)からなる群から選択される、請求項4に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ALK発癌性融合タンパク質パートナーは、配列番号97に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 以下からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の単離されたポリヌクレオチド:
a)配列番号65、67、69、71、73、75、77、79、81、85、87、89、91、93、95、または106に記載されるヌクレオチド配列、
b)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に記載されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、および
c)配列番号65、67、69、71、73、75、77、79、81、85、87、89、91、93、95、または106に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列、
d)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であって、前記ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ヌクレオチド配列。 - 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−0234166、NVP−TAE684、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、CEP−14083、CEP−14513、CEP−28122、ピリドン14、ピリドン15、CRL151104A、およびWZ−5−126からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−02341066である、請求項8に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- プロモーターに作動可能に連結される請求項1〜9のいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現カセット。
- 請求項10に記載の発現カセットを含む、宿主細胞。
- 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド:
a)配列番号6、8、10、12、14、16、18、20、22、26、28、30、32、99、101、103に記載されるアミノ酸配列、
b)配列番号6に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
c)配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
d)配列番号10に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
e)配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
f)配列番号14に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
g)配列番号16に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
h)配列番号18に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
i)配列番号20に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
j)配列番号22に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
k)配列番号26に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
l)配列番号28に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
m)配列番号30に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
n)配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
o)配列番号99に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
p)配列番号101に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
q)配列番号103に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の単離されたポリペプチド:
a)配列番号6に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にセリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つの未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
b)配列番号8に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
c)配列番号10に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
d)配列番号12に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
e)配列番号14に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
f)配列番号16に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置にチロシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
g)配列番号18に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にシステイン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
h)配列番号20に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にイソロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
i)配列番号22に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にバリン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
j)配列番号26に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置にアルギニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
k)配列番号28に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置にアスパラギン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
l)配列番号30に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
m)配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置にアラニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
n)配列番号99に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、
o)配列番号101に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置にリジン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
p)配列番号103に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置にロイシン残基を有し、また前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の単離されたポリペプチド:
a)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号34、36、38、40、42、44、46、48、50、54、56、58、60、62、64、または105に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - ALK発癌性融合タンパク質パートナーを更に含み、故にALK発癌遺伝子融合タンパク質を形成する、請求項14に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ALK発癌性融合タンパク質パートナーは、ヌクレオホスミン(NPM)、非筋肉トロポミオシン3(TPM3)、5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ/IMPシクロヒドロラーゼ(ATIC)、クラスリン重鎖(CLTC)、TRK−融合遺伝子(TFG)、非筋肉トロポミオシン4(TPM4)、モエシン(MSN)、Ran結合タンパク質2(RanBP2)、微小管会合タンパク質様4(EML4)、システイニルtRNA合成酵素(CARS)、キネシンファミリーメンバー5B(KIF5B)、非筋肉ミオシン重鎖9(MYH9)、SEC31ホモログA(SEC31L1)、およびリングフィンガータンパク質213(RNF213)/染色体17上のALKリンパ腫オリゴマー化パートナー(ALO17)からなる群から選択される、請求項15に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ALK発癌性融合タンパク質パートナーは、配列番号97に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の単離されたポリペプチド。
- 以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の単離されたポリペプチド:
a)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号66、68、70、72、74、76、78、80、82、86、88、90、92、94、96、または107に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−0234166、NVP−TAE684、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、CEP−14083、CEP−14513、CEP−28122、ピリドン14、ピリドン15、CRL151104A、およびWZ−5−126からなる群から選択される、請求項12〜18のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−02341066である、請求項19に記載の単離されたポリペプチド。
- 少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドを発現するように変化させられた非ヒトトランスジェニック動物であって、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも1つのALKキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、非ヒトトランスジェニック動物:
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。 - 少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドに特異的に結合する抗体であって、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、か以下からなる群から選択される少なくとも1つのALKキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、抗体:
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。 - 前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、請求項12〜20のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドを含む、請求項22に記載の抗体。
- 請求項22または23に記載の抗体を含む、生物学的試料中のALK阻害剤耐性突然変異を検出するためのキット。
- ALKに結合する抗体の検出のための化学物質を更に含む、請求項24に記載のキット。
- ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬を含む、生物学的試料中のALK阻害剤耐性突然変異を検出するためのキットであって、前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも1つのALKキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、キット:
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。 - ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる前記少なくとも1つのポリヌクレオチドは、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる、請求項26に記載のキット。
- 前記試薬は、前記ALK阻害剤耐性突然変異を含むアンプリコンを増幅する一対のプライマーを含む、請求項26に記載のキット。
- 前記試薬は、ストリンジェントな条件下で前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドとハイブリッド形成し、それによって前記ALK阻害剤耐性突然変異を検出するポリヌクレオチド配列を含む少なくとも1つのプローブを含む、請求項26に記載のキット。
- ALK阻害剤耐性突然変異について生物学的試料をアッセイするための方法であって、前記生物学的試料を請求項22に記載の抗体と接触させることと、前記抗体の、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALKへの結合を検出することと、を含む、方法。
- 異常なALK活性に関連する癌を有する患者において、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を請求項22に記載の抗体と接触させることと、前記抗体の、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALKへの結合を検出することと、を含み、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有する前記ALKの存在は、前記患者が、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
- ALK阻害剤耐性突然変異について生物学的試料をアッセイするための方法であって、前記生物学的試料を、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることを含み、前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択される少なくとも1つのALKキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有する、方法:
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基。 - 異常なALK活性に関連する癌を有する患者において、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下a)〜p)からなる群から選択される少なくとも1つのALKキナーゼ阻害剤耐性突然変異体残基を有することと:
a)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるセリン残基、
b)配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置におけるアラニン残基、
c)配列番号2のアミノ酸残基1129位に対応する位置におけるバリン残基、
d)配列番号2のアミノ酸残基1132位に対応する位置におけるリジン残基、
e)配列番号2のアミノ酸残基1151位に対応する位置におけるメチオニン残基、
f)配列番号2のアミノ酸残基1156位に対応する位置におけるチロシン残基、
g)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるシステイン残基、
h)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるイソロイシン残基、
i)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるバリン残基、
j)配列番号2のアミノ酸残基1174位に対応する位置におけるロイシン残基、
k)配列番号2のアミノ酸残基1202位に対応する位置におけるアルギニン残基、
l)配列番号2のアミノ酸残基1203位に対応する位置におけるアスパラギン残基、
m)配列番号2のアミノ酸残基1210位に対応する位置におけるリジン残基、
n)配列番号2のアミノ酸残基1269位に対応する位置におけるアラニン残基、
o)配列番号2のアミノ酸残基1406位に対応する位置におけるリジン残基、および
p)配列番号2のアミノ酸残基1408位に対応する位置におけるリジン残基、
および前記生物学的試料中の前記ALK阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出することと、を含み、前記ALK阻害剤耐性突然変異の存在は、前記患者が、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。 - ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる前記少なくとも1つのポリヌクレオチドは、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる、請求項32または33に記載の方法。
- 対象において、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、請求項15〜17のいずれか1項に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体と接触させることと、前記抗体の、ALK耐性突然変異を有する前記ALK発癌性融合タンパク質への結合を検出することと、を含み、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質の存在は、前記対象が、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
- 対象において、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記少なくとも1つのポリヌクレオチドは、請求項4〜6のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することが可能であることと、前記生物学的試料中の、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在または不在を検出することと、を含み、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有する前記ALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在は、前記対象が、少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
- 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−0234166、NVP−TAE684、スタウロスポリン、7−ヒドロキシスタウロスポリン、CEP−14083、CEP−14513、CEP−28122、ピリドン14、ピリドン15、CRL151104A、およびWZ−5−126からなる群から選択される、請求項30〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ALK小分子キナーゼ阻害剤は、PF−02341066である、請求項37に記載の方法。
- 異常なALK活性に関連する癌を有する患者において、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異の存在について、前記患者からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、前記生物学的試料を、PF−02341066に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドに特異的に結合する抗体と接触させることであって、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有することと、前記抗体の、前記ALK耐性突然変異を有するALKへの結合を検出することと、を含み、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有する前記ALKの存在は、前記患者が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す、方法。
- 前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の方法:
a)配列番号24に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号24に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の方法:
a)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、ALK発癌性融合タンパク質パートナーを更に含み、故にALK発癌性融合タンパク質を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の方法:
a)配列番号84に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 異常なALK活性に関連する癌を有する患者において、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法:
a)前記生物学的試料を、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、PF−02341066に耐性であるALK耐性突然変異体ポリペプチドをコードし、前記ALK耐性突然変異体ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有する、および
b)前記生物学的試料中の前記ALK阻害剤耐性突然変異の存在または不在を検出することであって、前記ALK阻害剤耐性突然変異の存在は、前記患者が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。 - 前記ALK耐性突然変異体ポリヌクレオチドは、以下からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項44に記載の方法:
a)配列番号23、51、または83に記載されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、
b)配列番号24、52、または84に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、および
c)配列番号23、51、もしくは83に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチド、または配列番号24、52、もしくは84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。 - 対象において、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質の存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法:
a)前記生物学的試料を、以下i)およびii)からなる群から選択されるポリペプチドを含むALK発癌性融合タンパク質に特異的に結合する抗体と接触させることと:
i)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
ii)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列、および
b)前記抗体の、ALK耐性突然変異を有する前記ALK発癌性融合タンパク質への結合を検出することであって、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質の存在は、前記対象が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示すこと。 - 対象において、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を診断するための方法であって、ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在について、前記対象からの生物学的試料をアッセイすることを含み、前記方法は、以下を含む、方法:
a)前記生物学的試料を、ALK発癌性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを特異的に検出または特異的に増幅することができる少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む試薬と接触させることであって、ALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドは、以下i)〜iii)からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含むこと:
i)配列番号51に記載されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、
ii)配列番号52に記載されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、および
iii)配列番号51に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチド、または配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、配列番号2のアミノ酸残基1123位に対応する位置にメチオニン残基を有するポリペプチドをコードし、また前記ポリヌクレオチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有するポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド、および
b)前記生物学的試料中の、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有するALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在または不在を検出することであって、前記ALK阻害剤耐性突然変異を有する前記ALK発癌性融合タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドの存在は、前記対象が、PF−02341066に耐性であるかまたは耐性を発達させる可能性が高い癌を有することを示す。 - 前記ALK発癌性融合タンパク質は、ヌクレオホスミン(NPM)、非筋肉トロポミオシン3(TPM3)、5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ/IMPシクロヒドロラーゼ(ATIC)、クラスリン重鎖(CLTC)、TRK−融合遺伝子(TFG)、非筋肉トロポミオシン4(TPM4)、モエシン(MSN)、Ran結合タンパク質2(RanBP2)、微小管会合タンパク質様4(EML4)、システイニルtRNA合成酵素(CARS)、キネシンファミリーメンバー5B(KIF5B)、非筋肉ミオシン重鎖9(MYH9)、SEC31ホモログA(SEC31L1)、およびリングフィンガータンパク質213(RNF213)/染色体17上のALKリンパ腫オリゴマー化パートナー(ALO17)からなる群から選択されるALK発癌性融合タンパク質パートナーを含む、請求項46または47に記載の方法。
- 前記発癌性融合タンパク質パートナーは、配列番号97に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項48に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドを検出することは、核酸配列決定技術、核酸増幅方法、または核酸ハイブリダイゼーション技術を含む、請求項32〜34、36、44、45、および47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、大細胞型B細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、悪性組織球症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍肉腫、食道扁平上皮癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膀胱癌、腎臓癌、および膠芽腫からなる群から選択される、請求項31、33、35、36、および39〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者のために治療法を選択することを更に含む、請求項31、33、35、36、および39〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体の発現を特異的に低減する方法であって、前記方法は、前記ALK耐性突然変異体を発現する細胞中に、前記ALK耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とするサイレンシング因子を導入することを含み、前記サイレンシング因子の前記導入または発現は、前記ALK耐性突然変異体の前記発現を特異的に低減し、前記ALK耐性突然変異体は、請求項12〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドである、方法。
- 少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性である異常なALK活性に関連する癌を治療する方法であって、前記方法は、前記少なくとも1つのALK小分子キナーゼ阻害剤に耐性であるALK耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とする、有効量のサイレンシング因子を投与することを含み、前記サイレンシング因子の前記導入または発現は、前記ALK耐性突然変異体の発現を低減し、前記ALK耐性突然変異体は、請求項12〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドである、方法。
- PF−02341066に耐性である異常なALK活性に関連する癌を治療する方法であって、前記方法は、PF−02341066に耐性であるALK耐性突然変異体をコードする遺伝子を標的とする、有効量のサイレンシング因子を投与することを含み、前記サイレンシング因子の前記導入または発現は、前記ALK耐性突然変異体の発現を低減し、前記ALK耐性突然変異体は、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、方法:
a)配列番号24に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号24に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、配列番号2のアミノ酸残基1196位に対応する位置にメチオニン残基を有し、また前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記ポリペプチドは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の方法
a)配列番号52に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号52に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記ポリペプチドは、ALK発癌性融合タンパク質パートナーを更に含み、故にALK発癌性融合タンパク質を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の方法:
a)配列番号84に記載されるアミノ酸配列、および
b)配列番号84に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列であって、前記ポリペプチドは、PF−02341066に耐性であるキナーゼ活性を有する、アミノ酸配列。 - 前記癌は、大細胞型B細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、悪性組織球症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍肉腫、食道扁平上皮癌、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膀胱癌、腎臓癌、および膠芽腫からなる群から選択される、請求項54〜58のいずれか1項に記載の方法。
- a)候補薬剤を請求項12〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドと接触させることと、
b)前記候補薬剤が、前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定することと、
を含む、ALK耐性突然変異体またはALK融合タンパク質のキナーゼ活性を阻害することが可能な薬剤を特定する方法。 - 前記ポリペプチドは、真核細胞中で発現され、前記ポリペプチドは、請求項15〜17のいずれか1項に記載のポリペプチドであり、前記薬剤が前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定することは、前記細胞を、
a)細胞増殖の阻害と、
b)細胞死の刺激と、
c)足場非依存性増殖の阻害と、
d)細胞遊走または浸潤の阻害と、
からなる群から選択される、細胞活性における少なくとも1つの変化について監視することを含み、
細胞活性における前記変化のうちの少なくとも1つを誘導する薬剤が、前記ALK耐性突然変異体の阻害剤として特定される、請求項60に記載の方法。 - 非ヒト動物は、前記ポリペプチドを発現するように変化させられているか、または前記ポリペプチドを発現する真核細胞は、非ヒト動物中に導入されており、前記ポリペプチドは、請求項15〜17のいずれか1項に記載のポリペプチドであり、前記薬剤が前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定することは、前記非ヒト動物を腫瘍増殖について監視することを含み、腫瘍増殖の低減は、薬剤が、前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害することを示す、請求項60に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、真核細胞中で発現され、前記ポリペプチドは、請求項12または18に記載の単離されたポリペプチドであり、前記ポリペプチドのキナーゼ活性は、活性化され、前記薬剤が前記ポリペプチドのキナーゼ活性を阻害するかどうかを決定することは、前記細胞を、
a)細胞増殖の阻害と、
b)細胞死の刺激と、
c)足場非依存性増殖の阻害と、
d)細胞遊走または浸潤の阻害と、からなる群から選択される、細胞活性における少なくとも1つの変化について監視することを含み、
細胞活性における前記変化のうちの少なくとも1つを誘導する薬剤は、前記ALK耐性突然変異体の阻害剤として特定される、請求項60に記載の方法。 - a)候補薬剤を請求項13〜21のいずれか1項に記載のポリペプチドと接触させるステップと、
b)前記候補薬剤が前記ポリペプチドに特異的に結合するかどうかを決定するステップと、
を含む、請求項12〜20のいずれか1項に記載のポリペプチドに特異的に結合することが可能な薬剤を特定する方法。 - 前記ポリペプチドは、活性または不活性状態にある、請求項64に記載の方法。
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