JP2013533486A - 乳がんの診断および治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、限定されないが、がんマーカーを含む、がんの診断、研究および治療のための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、がん治療に対する対象の応答を予測するための組成物および方法に関する。
乳がんは、米国の女性における二番目に最も一般的な種類のがんであり、女性におけるがんによる死亡の二番目の主因である。1980年代には、乳がんの新たな症例の数が急増したが、現在はその数は安定しているようである。乳がんによる死亡率の低下は、おそらくは、より多くの女性がマンモグラムを受けているという事実に起因する。早期に発見されれば、乳がん治療が成功する可能性は、大いに改善する。
本発明は、限定されないが、がんマーカーを含む、がんの診断、研究および治療のための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、がん治療に対する対象の応答を予測するための組成物および方法に関する。
図1は、がん細胞株における、エストロゲン受容体の発現を示す図である。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および表現を以下に定義する。
本発明は、限定されるものではないが、がんマーカーを含む、がんの診断、研究、および治療のための組成物および方法に関する。特に、本発明は、がん治療に対する対象の反応を予測するための組成物および方法に関する。
ヒトの血行路に初めて腫瘍細胞が認められたのは、死後のものではあるが、150年以上前のことである。近年の技術進歩により、免疫磁気的方法を用いて全血から循環腫瘍細胞(CTC)を分離するための、高度に自動化され標準化されたシステムの開発が可能になった。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、CellSearch(商標)システム(イミュニコン社、ペンシルベニア州ハンチンドンバレー)を利用してCTCを定量化する(Allard et al., Clin Cancer Res 2004;10(20):6897-904; Cristofanilli et al., N Engl J Med 2004;351(8):781-91)(これらの各文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。CELL SEARCHシステムは、抗サイトケラチン抗体を用いた免疫蛍光染色により元は上皮性であることが測定時に特徴付けられ、DAPIを用いた染色により細胞性であると判定された「事象」を特定する。抗CD45モノクローナル抗体を用いた免疫蛍光染色により、混入した白血球を特定し、結果をデジタル形式で画像表示する。
いくつかの実施形態では、本発明は、CTCに関連する腫瘍マーカーを特定する方法を提供する。代表的な腫瘍マーカーについて、以下でより詳細に説明する。
CTCに関連するマーカーの代表的な検出方法を以下に述べる。ただし、腫瘍マーカー核酸またはタンパク質を検出する任意の適切な方法を利用してよい。
いくつかの実施形態では、当業者に対して公知の種々の核酸手法を使用して、腫瘍マーカーをmRNAとして検出する。このような核酸技術には、核酸シークエンシング(配列決定)、核酸ハイブリダイゼーション、および核酸増幅が含まれるが、これらに限定されない。
核酸シークエンシング手法の例示的で非限定的な例として、チェーンターミネーター(サンガー)シークエンシングおよびダイターミネーターシークエンシングが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、RNAは細胞内で比較的不安定であり、ヌクレアーゼ攻撃を受けやすいことを経験から得ているため、通常は、RNAをDNAに逆転写してからシークエンシングすることを認識するであろう。
核酸ハイブリダイゼーション手法の例示的で非限定的な例として、in situハイブリダイゼーション(ISH)、マイクロアレイ、およびサザンまたはノーザンブロットが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を使って腫瘍マーカー配列を検出する。本発明のための好ましいFISHアッセイは、細菌人工染色体(BAC)を利用する。BACは、ヒトゲノム配列決定プロジェクトにおいて広範に使用され(Nature 409: 953-958 (2001)を参照)、現在では、多くのソース(例えばNCBI)を通じて検索可能な頒布者から、個々のBACを含むクローンを入手できる。ヒトゲノム由来の各BACクローンには、明確に識別できる参照名が与えられている。この参照名を使って、対応するGenBank配列を検索し、頒布者にクローンのコピーを注文することができる。
様々な種類の生物学的アッセイがマイクロアレイと呼ばれており、具体的には、DNAマイクロアレイ(例えばcDNAマイクロアレイおよびオリゴヌクレオチドマイクロアレイ);タンパク質マイクロアレイ;組織マイクロアレイ;トランスフェクションまたは細胞マイクロアレイ;化合物マイクロアレイ;および抗体マイクロアレイなどがあるが、これらに限定されない。DNAマイクロアレイは、一般に遺伝子チップ、DNAチップ、またはバイオチップと呼ばれ、数千の遺伝子の発現プロファイリングまたは発現レベルのモニタリングを同時に行う目的で、微視的なDNAスポットの集団を固体表面(例えばガラス、プラスチック、またはシリコンチップ)に付着させアレイ状に配置したものである。付着したDNA断片はプローブと呼ばれ、単一のDNAマイクロアレイに数千のプローブを使用できる。マイクロアレイを使用して、疾患細胞と正常細胞の遺伝子発現を比較することにより、疾患遺伝子を特定することができる。マイクロアレイは、様々な技術を使用して作製できる。こうした技術には、先端の細いピンによるガラススライドへのプリント;既製マスクを使用したフォトリソグラフィー;動的マイクロミラーデバイスを使用したフォトリソグラフィー;インクジェットプリンティング;または微小電極アレイ上の電気化学反応が含まれるが、これらに限定されない。
ゲノムDNAおよびmRNAは、検出前または検出と同時に増幅することができる。核酸増幅手法の例示的で非限定的な例として、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、転写介在増幅(TMA)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、鎖置換増幅(SDA)、および核酸配列に基づく増幅(NASBA)が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、ある特定の増幅手法(例えば、PCR)では、増幅の前にRNAをDNAに逆転写する必要がある(例えば、RT−PCR)のに対し、他の増幅手法では、RNAを直接増幅する(例えば、TMAおよびNASBA)ことを認識するであろう。
増幅を受けない、または増幅された腫瘍マーカー核酸は、従来の任意の手段により検出できる。例えば、いくつかの実施形態では、検出可能に標識されたプローブとのハイブリダイゼーションおよびその結果生じるハイブリッドの測定により、腫瘍マーカー核酸を検出する。検出方法の例示的で非限定的な例を以下に記載する。
いくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍マーカータンパク質および/または腫瘍マーカータンパク質のレベルを検出する方法を提供する。当業者に対して公知の様々なタンパク質手法を用いてタンパク質を検出できる。これらの手法には、タンパク質シークエンシング(配列決定)およびイムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
タンパク質シークエンシング手法の例示的で非限定的な例として、質量分析およびエドマン分解が挙げられるが、これらに限定されない。
イムノアッセイの例示的で非限定的な例として、免疫沈降;ウェスタンブロット;ELISA;免疫組織化学法;免疫細胞化学法;フローサイトメトリー;および免疫PCRが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に対して公知の様々な手法を使用して検出可能に標識された(例えば、比色、蛍光、化学発光、放射性物質)ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、イムノアッセイでの使用に適している。
いくつかの実施形態では、コンピューターベースの解析プログラムを使用して、検出アッセイで生成された生データ(例えば、腫瘍マーカー発現の有無もしくは量および/またはCTCレベル)を臨床医向けの予測値データに変換する(例えば、がん治療法の選択)。臨床医は、任意の適切な手段を使用して予測データにアクセスできる。したがって、いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、遺伝学や分子生物学の教育を受けない可能性のない臨床医でも生データの理解は不要であるという、さらなる利点を提供する。データは、その最も有用な形態で臨床医に直接提示される。次いで、臨床医は、対象の治療を最適化するために、この情報を直ちに利用することができる。
本発明の診断方法で使用する組成物には、プローブ、増幅オリゴヌクレオチド、および抗体が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい組成物は、CTC試料中の腫瘍マーカーの発現レベルの存在を検出する。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療方針を決定するためのシステム、キット、および方法を提供する。
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を実証しさらに例証するために提供され、その範囲を限定するものとは解釈されない。
CTC−内分泌療法指数(Endocrine Therapy Index)(CTC−ETI)の開発
CTCは、市販の、自動化された免疫磁気システム(例えば、CellSearch(登録商標)システム;ベリデックスエルエルシー(Veridex LLC))を使用して、再現性よく、および確実に、数えることが出来る。高レベルのCTCは、転移性乳がん(MBC)を有する患者における急速な進行を予測する(Cristofanilli, et al NEJM 2004)。内分泌療法(ET)の恩恵を受けるのは、エストロゲン受容体(ER)陽性MBCを有する患者の〜50%のみである。内分泌性−難治性MBCは、化学療法によって、より良好に緩和される。本実施例は、ETによる恩恵を受ける可能性が低く、化学療法によってより良好に治療される、ER陽性MBCを有する患者を特定する、CellSearch(登録商標)を使用した多パラメータアッセイを説明する。
Claims (14)
- 治療方針を決定するための方法であって、前記方法が、
a)乳がんを有する対象から得た試料中で、循環腫瘍細胞(CTC)のレベルを検出すること;および
b)前記試料中の前記CTCのレベルに基づいて、治療方針を決定すること、
を含む方法。 - 前記治療方針が、抗エストロゲン療法を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン療法が、タモキシフェンを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗エストロゲン療法が、レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンから成る群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療方針が、化学療法を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記CTC上で、1つまたは複数の腫瘍マーカーを特徴付けるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカーが、エストロゲン受容体、HER−2、bcl−2、アポトーシスマーカー、およびki67から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記アポトーシスマーカーが、モノクローナル抗体M30を使用して検出される、請求項7に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカーのうちの1つまたは複数が、マルチプレックスPCR法を使用して検出される、請求項7に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカーが、免疫磁気アッセイを使用して検出される、請求項7に記載の方法。
- CTC−内分泌療法指数(Endocrine Therapy Index)(CTC−ETI)を決定するステップをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記CTC−ETIが、前記腫瘍マーカーの前記発現およびCTCの総数に基づく、請求項11に記載の方法。
- 前記乳がんが、転移性である、請求項1に記載の方法。
- 前記乳がんが、エストロゲン受容体陽性である、請求項1に記載の方法。
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