JP2013531055A5

JP2013531055A5 -

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Publication number: JP2013531055A5
Application number: JP2013520197A
Authority: JP
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2014-09-04

Claims

一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ¹は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合された、４，５，６又は７個の環原子を有する脂肪族ヘテロ環基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；それぞれハロゲン原子及びＮＲ^aＲ^b基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；ＮＯ₂；ＣＮ；ＮＲ^aＲ^b；ＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c及びＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロ環基を表し；
Ｒ²は、ハロゲン原子；ＮＲ^aＲ^b；それぞれハロゲン原子及びＮＲ^aＲ^b基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；及び
−（ＣＨ₂）_p−Ｒ´（式中、ｐは０，１，２，３又は４を表し、Ｒ´は、以下の置換基：
ＯＨ；ＮＯ₂；ＣＮ；ＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^b；ＮＲ^aＣＯＲ^c；ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂；ＳＯ₂Ｒ^c；ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^c及びＣＨ（ＣＦ₃）ＮＨ₂の１つを表し、及び／又は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−により任意に置換されている。）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール基を表し；
Ｒ^aは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒ^bは、水素原子、基ＮＲ^aＲ^aで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＣＨ₂部分が酸素原子又はＮＲ^a基で置き換えられ得るシクロアルキル基を表し；
Ｒ^cは、水素原子、基−ＮＲ^aＲ^b又は基ＮＲ^aＲ^bで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか、又はＲ^a及びＲ^bは、同じ窒素原子に結合される場合、一緒になって、ＣＨ₂部分が酸素原子又はＮＲ^a基で置き換えられ得る−（ＣＨ₂）_m−基を表し；
ｍは、４又は５を表し；
ｎは、１又は２を表し；及び
Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩。
Ｒ¹はピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表す請求項１記載の化合物。
Ｒ¹はピロリジン環を表す請求項２記載の化合物。
Ｒ¹は未置換であるか又はハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；メチル基；メトキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；ＣＮ；ＮＲ^aＲ^b；ＣＯＲ^c；ＯＣＯＲ^c；ＣＯ₂Ｒ^a；ＮＲ^aＣＯＲ^c及びＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b（ここで、各Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは、それぞれ独立して、アルキル基又は水素原子を表すか又はＲ^cは、ＮＲ^aＲ^b基も表し得る。）から選択される１個以上の置換基で置換される請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ¹は未置換であるか又は１又は２個のフッ素原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ基、メチル基又はＣＯＮＨ₂基で置換される請求項４記載の化合物。
Ｒ²はピリジン環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサチアゾール環、ピリミジン環又はチオフェン環を表す請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ²はピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表す請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ²は未置換であるか又はハロゲン原子；ＮＲ^aＲ^b；ＮＲ^aＲ^bで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；ＮＲ^aＲ^bで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；ＮＲ^aＣＯＲ^c又はＳＯ₂Ｒ^cから選択される１個以上の置換基で置換されるか、或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換された基を表す請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ²は未置換であるか又は以下：Ｒ"；ＯＲ"；ＣＯＮＲ"Ｒ"；ＮＲ"ＣＯＲ"；ＳＯ₂Ｒ"；４−モルホリン；ＮＲ"ＣＯ１−ピロリジン；１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＮＲ"（ＣＨ₂）₂ＮＲ"Ｒ"；ＣＯＮＲ"；ＣＯ−１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＣＯＮＲ"４−（１−Ｒ"ピペリジン）及びＣＯＮＲ"（ＣＨ₂）₂ＮＲ"Ｒ"（式中、Ｒ"は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）から選択される１個以上の置換基で置換されるか或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換された基を表す請求項８に記載の化合物。
Ｒ²は未置換であるか又はＭｅ；ＯＭｅ；ＣＯＮＨ₂；ＮＨＣＯＭｅ；ＮＨＣＯＣＨ₂ＮＭｅ₂；ＣＯＮＨ₂；ＳＯ₂Ｍｅ；４−モルホリン；ＮＨＣＯ１−ピロリジン；１−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＮＭｅ₂；ＮＭｅＣＯＭｅ；ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂；ＮＭｅ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂；ＣＯ１−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＣＯＮＨ４−（１−Ｍｅ−ピペリジン）及びＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＭｅ₂から選択される１個以上の置
換基で置換される請求項９に記載の化合物。
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してメチル基又は水素原子を表す請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ³及びＲ⁴は共に水素原子を表す請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^aはメチル基又は水素原子を表し；
Ｒ^bはメチル基、水素原子、基（ＣＨ₂）_xＮＲ^aＲ^a（式中、ｘは２、３又は４を表す。）又はピペリジン基を表すか又はＲ^a及びＲ^bは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₂ＮＲ^b（ＣＨ₂）₂−を表し；及び
Ｒ^cは基ＮＲ^aＲ^bを表す請求項１ないし１２の何れか１項に記載の化合物。
Ｒ¹は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ₂基で置換されたピロリジン環を表し；
Ｒ²は未置換であるか又は−ＮＲ^aＲ^b、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ^aＣＯＲ^c、−ＣＯＮＲ^aＲ^b及びＳＯ₂炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表すか或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表し；及び
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹は未置換のピロリジン環を表し；
Ｒ²は−ＮＲ^aＲ^b、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ^aＣＯＲ^c、−ＣＯＮＲ^aＲ^b及びＳＯ₂炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環又はピリジル環を表すか或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換されたピリジル環を表し；及び
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子を表す請求項１４に記載の化合物。
Ｒ¹は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ₂基で置換されたモルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ²は未置換であるか又は−ＮＲ^aＲ^b、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ^aＣＯＲ^c、−ＣＯＮＲ^aＲ^b及びＳＯ₂炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表すか或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環又はチアゾール環を表し；及び
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹は未置換の、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ²は−ＮＲ^aＲ^b、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲ^aＣＯＲ^c、−ＣＯＮＲ^aＲ^b及びＳＯ₂炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環又はピリジル環を表すか或いはＲ²は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲ^aＣＯ（ＣＨ₂）_n−又は基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ^a−で置換されたピリジル環を表し；及び
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子を表す請求項１５に記載の化合物。
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−５−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−（２−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−｛２−シアノ−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
（ａ）一般式（ＩＩ）

で表される化合物を一般式Ｒ²ＮＨ₂及びＲ¹Ｈで表されるアミンと反応させる工程又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）

で表される化合物を一般式Ｒ²ＮＨ₂で表される化合物と反応させる工程又は
（ｃ）式（ＩＶ）

で表される化合物を一般式Ｒ¹Ｈで表される化合物と反応させる工程
の何れかを含み、
ここで、Ｘは脱離基を表し、
Ｘ'は脱離基を表し、及び
Ｒ¹及びＲ²は請求項１ないし１８の何れか１項に記載の意味を有する、
請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物の製造方法。
医薬的に好適なキャリアと共に、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
更なる活性成分も含む請求項２０に記載の組成物。
治療法に使用するための、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物。
炎症及び組織修復障害、炎症性腸疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患、変形性関節炎、骨粗しょう症又は線維症、皮膚病、自己免疫疾患、組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障又は敗血症性ショックの予防又は治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。
乳癌、卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性及び／又はＴＢＫ−１キナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異体及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌、ｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌、Ｋ−ｒａｓ変異体及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫、白血病、肥満、敗血症性ショック及び原発性開放隅角緑内障の予防又は治療における使用のための請求項２２に記載の化合物。