JP2013527747A - Braf阻害剤に対する耐性を付与するbraf突然変異 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図5
Description
(関連出願
本願は、2010年2月25日付けで出願された米国特許出願第61/308,275号の優先権を主張する。この出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立健康研究所(National Institutes of Health)によって付与された認可番号K08CA115927の政府支援のもとでなされた。本発明において政府が一定の権利を有する。)
その他の形態において、本発明は、第二世代のBRAF阻害剤である化合物の同定方法を特徴とし、本方法は、突然変異型BRAFポリペプチドを含む細胞を提供すること、該細胞を試験化合物と接触させること、および、BRAF基質のリン酸化に対する試験化合物の作用を決定することを含み、ここで適切なコントロールと比較してBRAF基質のリン酸化がダウンレギュレーションされていれば、その化合物は第二世代のBRAF阻害剤として同定される。
RAFタンパク質ファミリーには3つの種が含まれる:BRAF、ARAF、および、CRAF(また、RAF−1としても知られている)。これらのRAFタンパク質はそれぞれ、アミノ末端の調節ドメイン、活性化ループ、および、C末端キナーゼドメインを含む。RAFの調節は、調節ドメインおよび触媒ドメインのリン酸化を含む。活性化されたら、RAF分子は、リン酸化によって下流のシグナル伝達分子を活性化することができるセリン/スレオニンキナーゼとして機能する。
RAF阻害剤、例えばBRAF阻害剤での癌治療は有望な治療アプローチであるが、このような治療を受ける患者のなかには再発したりまたは治療に反応を示さない場合もあり、その結果として患者の病気は進行する。本明細書において説明されているように、本発明は、現在のところ臨床開発中のRAF阻害剤に耐性を付与するBRAFにおける突然変異の発見に関する。このような突然変異が癌細胞に取り込まれていれば、その患者は所定のRAF阻害剤での治療に対して耐性を示す。代表的な実施態様において、本発明は、RAF阻害剤のRAF−265に対する耐性の発達に関する。
様々な実施態様において、本発明は、RAF活性を阻害する薬物に対するBRAFポリペプチドの耐性を付与する、BRAFポリペプチドにおける突然変異、または、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子における突然変異を同定する方法に関する。「突然変異型BRAFポリペプチド」は、本明細書において述べられるように、1またはそれより多くの既知のBRAF阻害剤に対する耐性を付与する、1種またはそれより多くの突然変異を含むBRAFポリペプチドを含む。BRAF阻害剤に対する耐性を付与する上記1種またはそれより多くの突然変異に加えて、突然変異型BRAFポリペプチドは、V600E置換を含んでいてもよい。野生型BRAFポリペプチド配列と比べてV600E置換のみを含み、それ以外の突然変異をまったく含まないBRAFポリペプチドは、本明細書において定義される「突然変異型BRAFポリペプチド」とはみなされない。「突然変異型BRAF核酸分子」は、本明細書において述べられるように、突然変異型BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を含む。1またはそれより多くの突然変異を含むBRAFポリペプチドをコードする核酸分子は、当業界でよく知られている様々な適切な方法を用いて作製することができ、このような方法としては、例えば、野生型BRAF核酸配列またはBRAF V600E核酸配列のランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発が挙げられ、これらの方法は、大腸菌(E. coli)で行うことができる。代表的な実施態様において、野生型BRAF核酸配列は、ヒト野生型BRAF核酸配列(配列番号1)であり、BRAF V600E核酸配列は、ヒトBRAF V600E核酸配列(配列番号3)である。続いて、RAF阻害剤での治療に対して耐性を有する突然変異型BRAFポリペプチドをコードする核酸を同定するために、BRAF阻害剤での治療に対して別の方法で感受性を有する細胞中で突然変異型BRAF核酸分子をスクリーニングしてもよい。
前述の方式で、ヒトBRAFポリペプチド中の、突然変異したするとRAF阻害剤RAF−265に対する耐性を付与するアミノ酸残基をいくつか同定した。このようなアミノ酸残基としては、以下に示すアミノ酸残基の1種またはそれより多く:A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748が挙げられる。本発明の所定の実施態様において、突然変異型BRAFポリペプチドは、これらのアミノ酸残基のうち1種またはそれより多くにおいて、野生型ヒトBRAFポリペプチド配列(またはBRAF V600Eポリペプチド配列)と比べて突然変異を含む。関連する実施態様において、突然変異型BRAF核酸分子は、これらのアミノ酸残基の1種またはそれより多くをコードする1種またはそれより多くのヌクレオチドにおいて、野生型ヒトBRAF核酸配列(またはBRAF V600Eポリペプチド配列)と比べて突然変異を含む。代表的な実施態様において、本明細書において具体的に述べられた突然変異型BRAFポリペプチドは、以下に示す1種またはそれより多くの耐性突然変異:A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fを含む。その他の代表的な実施態様において、本明細書において具体的に述べられた突然変異型BRAFポリペプチドをコードする突然変異型BRAF核酸分子は、以下に示す1種またはそれより多くの耐性突然変異:A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fを含む。
BRAF耐性突然変異の同定により、「第二世代のRAF阻害剤」の開発および/または同定が可能になる。本明細書で用いられるように、第二世代のRAF阻害剤は、本明細書において説明される1またはそれより多くの突然変異を含む、RAFポリペプチド、例えばBRAFポリペプチドの活性を効果的に阻害する物質である。第二世代のRAF阻害剤は、突然変異型RAFポリペプチドに加えて、野生型RAFポリペプチドの活性を阻害する場合もあるし、阻害しない場合もある。好ましい実施態様において、第二世代のRAF阻害剤は、BRAF V600Eポリペプチド(配列番号4)の活性を阻害し、同様に、追加で本明細書において説明される1種またはそれより多くの耐性突然変異を有するBRAF V600Eポリペプチドの活性も阻害する。代表的な実施態様において、第二世代のRAF阻害剤は、以下に示すアミノ酸残基の1種またはそれより多く:A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748に突然変異を含むBRAFポリペプチドの活性を阻害する。
本発明は、BRAF遺伝子関連のポリヌクレオチドまたは核酸分子およびそれぞれの遺伝子産物に関する。これらのポリヌクレオチドまたは核酸分子は哺乳動物細胞から単離して精製することができる。本発明の具体的な形態において、本明細書において説明される単離したBRAF核酸分子は、BRAF阻害剤に対する耐性を付与する1種またはそれより多くの突然変異を含む。「突然変異型BRAF核酸分子」は、本明細書において述べられるように、突然変異型BRAFポリペプチドをコードする、すなわち1またはそれより多くの既知のBRAF阻害剤に対する耐性を付与する1種またはそれより多くの突然変異を含むBRAFポリペプチドをコードするBRAF核酸分子を含む。
本発明は、発現ベクター組成物、および、BRAFポリペプチド、例えば突然変異型BRAFポリペプチドをコードさせるためのこのようなベクターの使用を包含し、加えてこのような発現ベクターが導入された宿主細胞組成物を包含する。用語「ベクター」は、核酸配列を複製することができる細胞に導入するために、核酸配列を挿入することができるキャリアー核酸分子を意味するものとして用いられる。核酸配列は「外因性」であってもよく、ここで外因性とは、その配列が、ベクターを導入しようとする細胞にとって外来のものであること、または、その配列が、細胞中の配列に相同であるが、その配列が通常見出されない宿主細胞内の核酸の位置に存在することを意味する。ベクターとしては、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルスおよび植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えばYAC)が挙げられる。当業者であれば標準的な組換え技術によってベクターを構築することについて十分に認識しているものと思われ、このような技術は、Sambrook et al., 1989 and Ausubel et al., 1996(いずれも参照により本明細書に組み入れられる)で説明される。
「プロモーター」は、コントロール配列であって、これは、転写開始および速度を制御する核酸配列の領域である。これらは、調節タンパク質および分子が例えばRNAポリメラーゼやその他の転写因子と結合することができる遺伝学的要素を含んでいてもよい。「作動可能なように位置する」、「作動可能に結合した」、「制御下で」および「転写制御下で」という成句は、プロモーターが、転写開始および/またはその配列の発現を制御するための核酸配列に関して適切な機能的な位置および/または方向にあることを意味する。プロモーターは、「エンハンサー」と共に用いられる場合もあるし、そうでない場合もあり、ここで「エンハンサー」は、核酸配列の転写活性化に関するシス作用性の調節配列を意味する。
特異的な開始シグナルも、コード配列の効率的な翻訳に必要な場合がある。これらのシグナルは、ATG開始コドンまたは隣接する配列を含む。ATG開始コドンなどの外因性の翻訳制御シグナルを提供する必要性がある場合がある。当業者であれば容易にこのことを決定して必要なシグナルを提供することができるであろう。挿入物全体が確実に翻訳されるように、望ましいコード配列のリーディングフレームと共に開始コドンは「フレーム内に」存在させなければならないことはよく知られている。外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然のものであってもよいし、または合成であってもよい。適切な転写エンハンサー要素を包含させることによって発現効率が強化される場合がある。本発明の所定の実施態様において、内部リボソーム侵入部位(IRES)要素の使用は、多重遺伝子または多シストロン性のメッセージを創り出すのに利用することができる。
ベクターは、マルチクローニングサイト(MCS)を含んでいてもよく、ここでマルチクローニングサイトとは、複数の制限酵素部位を含む核酸領域であり、そのうちのいずれかが、ベクターを消化するための標準的な組換え技術と共に用いることができる(例えば、Carbonelli et al., 1999, Levenson et al., 1998, and Cocea, 1997を参照、参照により本明細書に組み入れられる)。「「制限酵素による消化」は、核酸分子中の特異的な位置でのみ機能する酵素を用いた核酸分子の触媒作用による切断を意味する。これらの制限酵素の多くは市販されている。このような酵素の使用は、当業者によって広く理解されている。MCS内で切断を行う制限酵素を用いてベクターを直線状にするかまたは断片化することにより、外来配列をベクターにライゲーションさせるようにすることがよく行われる。「ライゲーション」は、2つの核酸フラグメント間にホスホジエステル結合を形成するプロセスを意味し、これらのフラグメントは、互いに連結していてもよいし、そうでなくてもよい。制限酵素およびライゲーション反応を含む技術は、組換え技術分野の当業者にはよく知られている。
ほとんどの転写された真核RNA分子は、一次転写物からイントロンを除去するためにRNAスプライシングを受けると予想される。真核性のゲノム配列を含むベクターは、タンパク質発現のために転写物を適切にプロセシングするために、ドナーおよび/またはアクセプタースプライシング部位を必要とする場合がある(例えば、Chandler et al., 1997を参照、参照により本明細書に組み入れられる)。
本発明のベクターまたはコンストラクトは、一般的に少なくとも1つの終結シグナルを含むと予想される。「終結シグナル」または「ターミネーター」は、RNAポリメラーゼによるRNA転写を特定のところで終結させることに関するDNA配列で構成される。従って、所定の実施態様において、RNA転写物の生産を終わらせる終結シグナルが考慮される。ターミネーターは、インビボにおいて、望ましいメッセージレベルを達成するのに必要なことがある。
発現のために、特に真核性の発現のために、典型的には、転写物の適切なポリアデニル化を実行するためのポリアデニル化シグナルを含むと予想される。ポリアデニル化シグナルの性質は、本発明の実施の成功にとって重要なものではないと考えられており、および/または、このような配列ならばどれでも使用できる。好ましい実施態様としては、便利であり、および/または、様々な標的細胞で十分に機能することがわかっている、SV40ポリアデニル化シグナル、および/または、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルが挙げられる。ポリアデニル化 は転写の安定性を高めることができるか、または、細胞質内輸送を容易にする可能性がある。
宿主細胞中のベクターを増やすために、1種またはそれより多くの複製起点部位(「ori」と称されることが多い)を含んでいてもよく、この複製起点は、複製を開始させる特異的な核酸配列である。あるいは宿主細胞が酵母である場合、自律複製型配列(ARS)を用いてもよい。
本発明の所定の実施態様において、本発明の核酸コンストラクトを含む細胞は、発現ベクター中にマーカーを含ませることによってインビトロでもインビボでも同定することが可能になる。このようなマーカーは、細胞に同定可能な変化を付与すると思われ、このような変化によって発現ベクターを含む細胞を容易に同定できるようになる。一般的に、選択マーカーとは、選択を可能にする特性を付与するマーカーのことである。陽性選択マーカーは、マーカーの存在によって選択が可能になるようなマーカーであり、一方で陰性選択マーカーは、マーカーの存在が選択を妨害するようなマーカーである。陽性選択マーカーの例は、薬剤耐性マーカーである。
本明細書で用いられるように、用語「細胞」、「細胞系」および「細胞培養」は、同義的に用いることができる。本発明において、BRAFポリヌクレオチドを含む細胞は、BRAFポリヌクレオチドが突然変異型でも野生型でも用いられる可能性がある。またこれらの用語はいずれもそれらの後代も含み、ここで後代とは、その後に続くすべての世代を意味する。当然のことながら、いずれの後代も、計画的な突然変異または偶発的な突然変異のために同一でない場合もある。異種核酸配列を発現することに関して、「宿主細胞」は原核または真核細胞を意味し、このような細胞としては、ベクターを複製することができる、および/または、ベクターによってコードされた異種遺伝子を発現することができるあらゆる形質転換可能な生物が挙げられる。宿主細胞はベクターの受容者として用いることができでき、さらにそのように用いられてきた。宿主細胞は、「トランスフェクション」または「形質転換」されていてもよく、これらは、外来核酸を宿主細胞に移入または導入させるプロセスを意味する。形質転換した細胞は、初代の対象の細胞とその後代を含む。「組換え宿主細胞」は、組換え核酸、すなわちインビトロで操作された核酸、または、そのように操作された核酸の複製コピーである核酸を有する宿主細胞を意味する。
上記で考察された組成物の少なくとも一部または全部を含む多数の発現系が存在する。BRAF核酸配列またはそれらの同源のポリペプチド、 タンパク質およびペプチドを生産するために、原核および/または真核細胞ベースの系が本発明と共に用いることができる。このような系の多くは通常市販されている。
本発明のその他の形態は、単離および/または精製したBRAFタンパク質、および、それらの生物学的に活性な部分に関する。本発明の具体的な形態において、本明細書において説明されるBRAFポリペプチドは、BRAF阻害剤に対する耐性を付与する1種またはそれより多くの突然変異を含む。「突然変異型BRAFポリペプチド」は、本明細書において述べられるように、1種またはそれより多くの既知のBRAF阻害剤に対する耐性を付与する、1種またはそれより多くの突然変異を含むBRAFポリペプチドを含む。
その他の形態において、本発明は、サンプル(例えば癌患者からの生体サンプル)中の突然変異型BRAFタンパク質の存在を検出する方法に関する。サンプル中の、例えば核酸および/またはポリペプチドサンプル中の本発明の突然変異型BRAFタンパク質の存在を検出するのに、様々なスクリーニング方法を用いることができる。具体的な実施態様において、このようなサンプルは、細胞または細胞抽出物を含む。代表的な実施態様において、このようなサンプルは、被験者、例えば癌を有する被験者から得られたものである。
突然変異を特徴付けるための最も一般的に使用される方法は、両側に多型を有する遺伝子座の直接のDNA配列解析(direct DNA sequencing of the genetic locus that flanks and includes the polymorphism)である。このような解析 は、「サンガー法」としても知られている「ジデオキシ鎖終結方法」(Sanger, F., et al., 1975)、または、「マクサム・ギルバート法」としても知られている「化学分解法」(Maxam, A. M., et al., 1977)のいずれかを用いて達成することができる。望ましい遺伝子の回収を容易にするために、配列解析と、ポリメラーゼ連鎖反応のようなゲノム配列特異的な増幅技術とを併用してもよい(Mullis, K. et al., 1986;欧州特許出願第50,424号;欧州特許出願第84,796号、欧州特許出願第258,017号、欧州特許出願第237,362号;欧州特許出願第201,184号;米国特許第4,683,202号;4,582,788号;および、4,683,194号、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる)。またプールしたサンプルの配列解析は、ソレクサ(Solexa)/イルミナ(Illumina)の配列解析(イルミナ(Illumina(R)),カリフォルニア州サンディエゴ)、パイロシーケンシング、または、その他の単一の分子を配列解析するアプローチを用いて達成することもできる。
突然変異した部位に存在するヌクレオチドの同一性を決定するのに用いることができるその他の方法としては、特殊化したエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体を利用する方法がある(米国特許第4,656,127号)。3’直後から多型の部位の対立遺伝子の配列に相補的なプライマーを調査対象のDNAにハイブリダイズさせる。DNA上の多型の部位が、存在する特定のエキソヌクレオチド耐性のヌクレオチド誘導体に相補的なヌクレオチドを含む場合、その誘導体は、ポリメラーゼによってハイブリダイズしたプライマーの末端に取り込まれると予想される。このような取り込みによって、プライマーはエキソヌクレアーゼの切断に対して耐性になり、その検出が可能になる。エキソヌクレオチド耐性の誘導体の同一性は既にわかっているため、DNAの多型の部位に存在する特定のヌクレオチドを決定することができる。
DNA中の突然変異部位を分析するための様々なその他のプライマー誘導ヌクレオチド取り込み法が説明されている(Komher, J. S. et al., 1989; Sokolov, B. P., 1990; Syvanen 1990; Kuppuswamy et al., 1991; Prezant et al., 1992; Ugozzoll, L. et al., 1992; Nyren et al., 1993)。これらの方法 は、突然変異部位における塩基を区別するための標識されたデオキシヌクレオチドの取り込みによるものである。シグナルは取り込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同じヌクレオチド鎖に起った突然変異によって、鎖の長さに比例するシグナルが生じる(Syvanen et al., 1993)。
フランス国特許第2,650,840号およびPCT出願番号WO91/02087は、溶液ベースの突然変異部位のヌクレオチドの同一性の決定方法を論じている。これらの方法によれば、対立遺伝子の配列の3’の直後から多型の部位に相補的なプライマーが用いられる。その部位が多型の部位のヌクレオチドに相補的な場合、プライマーの末端に取り込まれた標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を用いてその部位のヌクレオチドの同一性が決定される。
PCT出願第92/15712号は、標識されたターミネーターと3’から多型の部位の配列に相補的なプライマーとの混合物を使用する方法を説明している。取り込まれた標識されたターミネーターが評価対象の標的分子の多型の部位に存在するヌクレオチドに相補的なので、同定される。ここでこのようなプライマーまたは標的分子は固相に固定される。
オリゴヌクレオチドのライゲーション分析は、上述したものとは異なる方法論を利用する固相方法である(Landegren et al., 1988)。標的DNAの一本鎖の隣接する配列にハイブリダイゼーション可能な2種のオリゴヌクレオチドを利用する。これらのオリゴヌクレオチドのうち一方はビオチン化されており、他方は、検出可能に標識されている。標的分子に正確な相補配列が見出される場合、オリゴヌクレオチドは、それらの末端を隣り合わせてライゲーションの基質が形成されるようにハイブリダイズすると予想される。ライゲーションにより、アビジンを用いた標識されたオリゴヌクレオチドの回収が可能になる。また、この方法に基づくその他のPCR併用の核酸検出分析も説明されている(Nickerson et al., 1990)。ここでPCRは、標的DNAを指数関数的な増幅を達成するのに用いられており、続いて標的DNAはOLAを用いて検出される。
米国特許第5,952,174号は、同様に標的分子の隣接する配列にハイブリダイゼーションすることができる2種のプライマーを用いる方法を説明している。標的が固定された固体支持体上にハイブリダイズした生成物が形成される。ここで、プライマーが、ヌクレオチド1つのスペースをあけて互いに分離されるようにハイブリダイゼーションが起こる。このハイブリダイズした生成物を、ポリメラーゼ、リガーゼ、および、少なくとも1種のデオキシヌクレオシド三リン酸を含むヌクレオシド三リン酸の混合物の存在下でインキュベートすることにより、あらゆる隣接するハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド対のライゲーションが可能になる。リガーゼ添加により、シグナル、伸長およびライゲーションの発生に必要な2つの現象が起こる。それにより、伸長またはライゲーションのいずれか単独を用いた方法よりも特異性が高く、かつ「ノイズ」も低くなり、さらに、ポリメラーゼベースの分析とは異なり、この方法と第二のハイブリダイゼーションおよび固相に結合するシグナルのライゲーション工程とを組み合わせることによって、この方法はポリメラーゼ工程の特異性を強化する。
本発明の方法のうちいくつかにおいて、核酸の転移方法を用いることができる。本発明の組成物を発現させるための核酸の送達に適した方法は、本明細書で説明されているように、または、当業者が熟知していると思われるように、核酸(例えばDNA、例えばウイルスおよび非ウイルスベクターなど)を細胞器官、細胞、組織または生物に導入することができる実質的にはほとんどすべての方法を含むと考えられる。このような方法としては、これらに限定されないが、例えば注射による直接のDNA送達(米国特許第5,994,624号、5,981,274号、5,945,100号、5,780,448号、5,736,524号、5,702,932号、5,656,610号、5,589,466号および5,580,859号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる)、例えばマイクロインジェクションなど(Harlan and Weintraub, 1985;米国特許第5,789,215号、参照により本明細書に組み入れられる);エレクトロポレーションによる方法(米国特許第5,384,253号、参照により本明細書に組み入れられる);リン酸カルシウム沈殿による方法(Graham and Van Der Eb, 1973; Chen and Okayama, 1987; Rippe et al., 1990); DEAE−デキストラン、続いてポリエチレングリコールを用いることによる(Gopal, 1985);直接の超音波処理しながらのローディングによる方法(Fechheimer et al., 1987);リポソームが媒介するトランスフェクションによる方法(Nicolau and Sene, 1982; Fraley et al., 1979; Nicolau et al., 1987; Wong et al., 1980; Kaneda et al., 1989; Kato et al., 1991);微粒子銃による方法(PCT出願番号WO94/09699および95/06128;米国特許第5,610,042号;5,322,783号、5,563,055号、5,550,318号、5,538,877号および5,538,880号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);炭化ケイ素繊維での撹拌による方法(Kaeppler et al., 1990; 米国特許第5,302,523号および5,464,765号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);アグロバクテリウム属が媒介する形質転換による方法(米国特許第5,591,616号および5,563,055号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);プロトプラストのPEGが媒介する形質転換による方法(Omirulleh et al., 1993; 米国特許第4,684,611号および4,952,500号、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる);または、枯渇/阻害が媒介するDNAの取り込みによる方法(Potrykus et al., 1985)が挙げられる。このような技術の適用により、細胞器官、細胞、組織または生物を、安定して、または一時的に形質転換させることができる。
本明細書において説明される1またはそれより多くの耐性突然変異を有するBRAFポリペプチドは、突然変異型BRAFポリペプチドを特異的に認識するが野生型BRAFポリペプチドを認識しない抗体を用いて検出が可能である。1またはそれより多くの耐性突然変異を有するBRAFポリペプチドの1種またはそれより多くの対立形質に対して抗体を発生させることができる。ペプチドまたはタンパク質上のエピトープを特異的に認識する抗体を惹起する抗原として特異的なタンパク質またはオリゴペプチドを用いるための技術は、よく知られている。一実施態様において、標的遺伝子の望ましい対立形質のDNA配列は、適切な発現ベクターに挿入することによりクローニングし、続いて原核または真核宿主細胞中でタンパク質に翻訳することができる。このようなタンパク質を回収して、特異的な抗体の生産を惹起する抗原として使用することができる。その他の実施態様において、標的遺伝子の望ましい対立形質のDNAをPCR技術で増幅させ、その後インビトロでタンパク質に翻訳して、特異的な抗体の生産を惹起するための抗原として使用することができる。第三の実施態様は、特異的な抗体の生産を惹起する抗原として使用するために、対立遺伝子のアミノ酸配列を示す合成ペプチドを生成する基礎として、代替の対立遺伝子のDNA配列を使用することである。
前述の技術は、患者から得られたサンプル中で、BRAF核酸またはポリペプチド分子中の予め同定された耐性突然変異の存在または非存在を決定するのに用いることができる。患者サンプル中の突然変異型BRAF核酸またはポリペプチド分子の同定は、患者の病気または状態を特徴付けるのに有用な可能性がある。例えば、BRAFの異常な発現または活性化に関連する病気(例えば癌)を有する患者の場合、患者から得られたサンプル(例えば癌細胞を含むサンプル)に突然変異型BRAF核酸またはポリペプチド分子が同定された場合、それは、その患者が、比較的高い再発の危険を有するか、または、BRAF阻害剤での治療に対して反応しないことを示す。一実施態様において、患者から得られた癌細胞を含むサンプルに本明細書において説明される1種またはそれより多くの突然変異を含むBRAF核酸またはポリペプチド分子が同定された場合、それは、その患者が、比較的高い再発の危険を有するか、または、第一世代のBRAF阻害剤、例えばRAF−265での治療に対して反応しないことを示す。
様々な実施態様において、本発明は、癌を有する被験者の治療方法を提供する。代表的な実施態様において、被験者は、1種またはそれより多くの突然変異、例えば本明細書において説明される1種またはそれより多くの耐性突然変異を有するBRAFポリペプチドを含む癌を有する。関連する実施態様において、被験者は、1種またはそれより多くの突然変異、例えば本明細書において説明される1種またはそれより多くの耐性突然変異を有するBRAFポリペプチドをコードする核酸分子を含む癌を有する。用語「治療した」、「を治療すること」または「治療」は、治療しようとする状態に伴う症状の少なくとも1つを低減または緩和することを含む。例えば、治療によって、例えば癌のような疾患の1種または数種の症状を減少させるか、または、完全に根絶することができる。同様に、化合物の治療有効量とは、治療しようとする状態に伴う症状の少なくとも1つを減少または緩和するのに十分な量である。
本発明の一部として、様々なキットを組み立てることができる。キットは、特定の患者をBRAF阻害剤を用いた治療に対する耐性を生じさせる危険について評価するために、BRAF中の突然変異を分析する構成要素を含んでいてもよく、それにより、臨床医は、患者にとって代替の治療法が必要か否かを決定することができる。このようなキットは、突然変異を評価することができる試薬を含んでいてもよく、このような試薬としては、例えばBRAF阻害剤(例えばRAF−265)に対する耐性に関する表現型の出現と相関する突然変異を評価するためのプライマーセットが挙げられる。例えば、配列番号1の全部または一部に相補的な、または、それと同一のプライマー(またはプライマー対)が、キットの一部であることも考えられる。好ましい実施態様において、このようなプライマーは、以下に示す1種またはそれより多くのアミノ酸残基:A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748に突然変異を含む突然変異型BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を特異的に検出または増幅するのに用いることができる。代表的な実施態様において、このようなプライマーは、以下に示す1種またはそれより多くの突然変異:A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fを含むBRAFポリペプチドをコードする核酸分子を、特異的に検出または増幅する。その他の実施態様において、本キットは、BRAFポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を増幅するために、配列番号1の全部または一部に相補的または同一なプライマーを使用するための説明書を含む。
公開された方法の改変法によって突然変異させたライブラリーを作製した。簡単に言えば、MutS、MutD5−およびMutT−DNA修復遺伝子が欠失したE.coli(XL1−レッド;ストラタジーン(Stratagene))中でBRAF(V600E)発現プラスミド(pWZL−Blast−BRAF(V600E))を増殖させることにより変異誘発を行った。これらの細菌からプラスミドDNAを抽出し、XL1−ブルーE.coli(ストラタジーン)中で増幅した。突然変異BRAF(V600E)プラスミドまたは非突然変異コントロールを用いて、A375黒色腫細胞に感染させた。ブラスチシジンで選択した後、細胞を15cmの培養皿で平板培養し、耐性クローンが出現するまで、RAF阻害剤(RAF265またはPLX4720;それぞれ2μMまたは1.5μM)の存在下で5週間培養した。耐性クローンを配列解析して、高い頻度で出現した突然変異を同定した。図5と図6に結果を示す(図5:RAF265のスクリーニング、および、図6:PLX4720のスクリーニング)。図7は、両方のスクリーニングにおいて高い頻度で発生した3種のBRAF突然変異の位置を示す。
293T細胞をそれぞれ推定上の耐性対立遺伝子に関するBRAFを含むpWZL(BLAST)(6μg)でトランスフェクションし、その後様々な濃度のBRAF(V600E)阻害剤PLX4720(0、0.08、0.4、2、5および10μM)で16時間処理した。標準的手法を用いて免疫ブロット実験を行った。簡単に言えば、処理された細胞をプロテアーゼ阻害剤(ロシュ(Roche))、NaFおよびNaVO3(それぞれ1mM)を含むTNN緩衝液で溶解させた。溶解産物を定量し(ブラッドフォード分析)、変性させ(95oC)、および、SDSゲル電気泳動で分解した。タンパク質をニトロセルロースメンブレンに移し、BRAFを認識する一次抗体(サンタクルーズ(SantaCruz);1:10,000の希釈液)、p−ERK1/2、p−MEK1/2(Ser−217/221)、および、α−チューブリン(セル・シグナリング・テクノロジー(CellSignalingTechnology);1:1,000の希釈液)で検査した。適切な二次抗体(抗ウサギまたは抗マウスIgG、HRP結合型;1:1,000の希釈液、セル・シグナリング・テクノロジー)とインキュベートした後、タンパク質を化学発光(ピアース(Pierce)を用いて検出した。図8に結果を示す。そこで示したように、BRAF−V600E、BRAF−V600E−T521K、および、BRAF V600E−P686Qを含む細胞において、リン酸化MEK1/2およびERK1/2のレベルは増加した。リン酸化MEK1/2およびERK1/2の増加は、PLX4720の濃度を増加させるにつれて、BRAF−V600E−T521KおよびBRAF V600E−P686Q細胞において持続した。
293T細胞(70%のコンフルエント)を推定上の耐性対立遺伝子であるBRAF(V600E)を含むpc−DNA−DEST40、キナーゼ欠損BRAFまたは野生型(15μg)でトランスフェクションした。トランスフェクション後48時間で、標準的な方法によって溶解産物を作製した。1mgの全細胞抽出物を、コバルトビーズを用いて4℃で30分間沈殿させた。タンパク質が結合したコバルトビーズを、20μLのATP/マグネシウム混合物(20mMのMops(pH7.2)、25mMのβ−グリセロリン酸塩、5mMのEGTA、1mMのNa3VO4、1mMのDTT、75mMのMgCl2、および、0.5mMATP)、20μLの希釈緩衝液(20mMのMops、pH7.2、25mMのβ−グリセロールリン酸塩、5mMのEGTA、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのDTT)、および、1μgの不活性なMEK1(ミリポア(Millipore)から入手)と共に30℃で30分間インキュベートした。p−MEK1/2抗体(セル・シグナリング・テクノロジー)を用いた免疫染色によってリン酸化MEK1生成物を検出した。
本明細書において特定の実施例および実施態様のみを参照しながら本発明を説明した。しかしながら可能な全ての本発明の実施例および実施態様を徹底的に説明する努力がなされた訳ではない。実際に、当業者であれば、以下の請求項で述べられる本発明の目的とする本質および範囲から逸脱することなく上述の実施例および実施態様に様々な付け足し、省略、改変などの変化を施すことができると予想される。このような全ての付け足し、省略、改変などの変化は、以下の請求項の範囲内に含まれるものとする。
Claims (66)
- BRAF活性を有する突然変異型BRAFポリペプチドをコードする単離された核酸分子であって、前記突然変異型BRAFポリペプチドは、野生型BRAFポリペプチド(配列番号2)またはBRAF V600Eポリペプチド(配列番号4)と比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、該少なくとも1つのアミノ酸置換は、突然変異型BRAFポリペプチドに、1種またはそれより多くのBRAF阻害剤に対する耐性を付与する、上記核酸分子。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、以下に示す1種またはそれより多くのアミノ酸:A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される位置において起こる、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fからなる群より選択される、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記突然変異型BRAFポリペプチドは、野生型BRAFポリペプチドまたはBRAF V600Eポリペプチドと比較して、1〜5個のアミノ酸置換を有する、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記突然変異型BRAFポリペプチドは、野生型BRAFポリペプチドまたはBRAF V600Eポリペプチドと比較して、1個のアミノ酸置換を有する、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記突然変異型BRAFポリペプチドは、1またはそれより多くのアミノ酸位置T521K、V528F、または、P686Qに置換を含むBRAFポリペプチドである、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記BRAF阻害剤は、RAF−265またはPLX4720である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項8に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項9に記載の宿主細胞によって突然変異型BRAFポリペプチドが生産されるように、該細胞を培養することを含む、突然変異型BRAFポリペプチドの製造方法。
- BRAF活性を有する単離された突然変異型BRAFポリペプチドであって、ここで前記突然変異型BRAFポリペプチドは、野生型BRAFポリペプチド(配列番号2)またはBRAF V600Eポリペプチド(配列番号4)と比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、該少なくとも1つのアミノ酸置換は、突然変異型BRAFポリペプチドに、1種またはそれより多くのBRAF阻害剤に対する耐性を付与する、上記ポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、以下に示す1種またはそれより多くのアミノ酸:A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される位置において起こる、請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチド。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸置換は、A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fからなる群より選択される、請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチド。
- 野生型BRAFポリペプチドまたはBRAF V600Eポリペプチドと比較して、1〜5個のアミノ酸置換を有する、請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチド。
- 野生型BRAFポリペプチドまたはBRAF V600Eポリペプチドと比較して、1個のアミノ酸置換を有する、請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチド。
- 前記BRAF阻害剤がRAF−265である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の突然変異型BRAFポリペプチド。
- 癌治療において有用な化合物の同定方法であって、該方法は:
(a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドおよびBRAF基質を含む分析組成物を提供すること;
(b)試験化合物の非存在下でBRAF基質のリン酸化を可能にする条件下で、分析組成物を試験化合物と接触させること;および
(c)BRAF基質のリン酸化に対する試験化合物の作用を決定すること;
を含み、ここで適切なコントロールと比較してBRAF基質のリン酸化がダウンレギュレーションされていれば、その化合物は癌治療において有用な化合物として同定される、上記方法。 - 第二世代のBRAF阻害剤としての化合物の同定方法であって、該方法は:
(a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドおよびBRAF基質を含む分析組成物を提供すること;
(b)試験化合物の非存在下でBRAF基質のリン酸化を可能にする条件下で、分析組成物を試験化合物と接触させること;および、
(c)BRAF基質のリン酸化に対する試験化合物の作用を決定すること;
を含み、ここで適切なコントロールと比較してBRAF基質のリン酸化がダウンレギュレーションされていれば、その化合物は第二世代のBRAF阻害剤として同定される、上記方法。 - 前記BRAF基質がMEK1またはMEK2である、請求項17または18に記載の方法。
- 前記MEK1またはMEK2のリン酸化は、リン酸特異的MEK抗体を用いて決定される、請求項19に記載の方法。
- 前記MEK1またはMEK2のリン酸化は、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のリン酸化を測定することによって決定される、請求項19に記載の方法。
- 前記分析組成物は、細胞抽出物である、請求項17または18に記載の方法。
- 癌治療において有用な化合物の同定方法であって、該方法は:
a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドを含む細胞を提供すること;
b)該細胞を試験化合物と接触させること;および、
c)BRAF基質のリン酸化に対する試験化合物の作用を決定すること;
を含み、ここで適切なコントロールと比較してBRAF基質のリン酸化がダウンレギュレーションされていれば、その化合物は癌治療において有用な化合物として同定される、上記方法。 - 癌治療において有用な化合物の同定方法であって、該方法は:
を含み、
a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドを含む細胞を提供すること;
b)該細胞を試験化合物と接触させること;および、
c)細胞増殖に対する試験化合物の作用を決定すること;
ここで適切なコントロールと比較して細胞増殖が減少していれば、その化合物は癌治療において有用な化合物として同定される、上記方法。 - 第二世代のBRAF阻害剤である化合物の同定方法であって、該方法は:
を含み、
a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドを含む細胞を提供すること;
b)該細胞を試験化合物と接触させること;および、
c)BRAF基質のリン酸化に対する試験化合物の作用を決定すること;
ここで適切なコントロールと比較してBRAF基質のリン酸化がダウンレギュレーションされていれば、その化合物は第二世代のBRAF阻害剤として同定される、上記方法。 - 第二世代のBRAF阻害剤である化合物の同定方法であって、該方法は:
を含み、
a)請求項11に記載の突然変異型BRAFポリペプチドを含む細胞を提供すること;
b)該細胞を試験化合物と接触させること;および、
c)細胞増殖に対する試験化合物の作用を決定すること;
ここで適切なコントロールと比較して細胞増殖が減少していれば、その化合物は第二世代のBRAF阻害剤として同定される、上記方法。 - 前記BRAF基質は、MEK1またはMEK2である、請求項23または25に記載の方法。
- 試験化合物を第二世代のBRAF阻害剤として同定するための細胞ベースのスクリーニング方法であって、該方法は、請求項9に記載の宿主細胞を試験化合物と接触させることを含み、ここで試験化合物に対する宿主細胞の感受性が、第二世代のBRAF阻害剤としての化合物を同定する、上記方法。
- 前記試験化合物に対する宿主細胞の感受性は、細胞増殖分析、細胞の生存の分析およびMEKリン酸化分析からなる群より選択される分析を用いて測定され、ここで試験化合物の存在下において細胞増殖、細胞の生存、またはMEKリン酸化における減少がみられた場合、その化合物は第二世代のBRAF阻害剤として同定される、請求項28に記載の方法。
- 第二世代のBRAF阻害剤の同定方法であって、該方法は:
a)突然変異型BRAFポリペプチドの三次元結晶または溶液構造を用いたコンピューター支援モデリングによって候補薬を選択すること、
ここで前記突然変異型BRAFポリペプチドは、野生型BRAFポリペプチドまたはBRAF V600Eポリペプチドと比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、ここで上記少なくとも1つのアミノ酸置換は、突然変異型BRAFポリペプチドに、1種またはそれより多くのBRAF阻害剤に対する耐性を付与する;
b)前記候補薬を突然変異型BRAFポリペプチドと接触させること;および、
c)前記候補薬と突然変異型BRAFポリペプチドとの相互作用を検出すること;
を含み、ここで突然変異型BRAFポリペプチドと相互作用することができる化合物が、第二世代のBRAF阻害剤として同定される、上記方法。 - 前記試験化合物は、化合物ライブラリーに含まれる化合物である、請求項17〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項17〜31のいずれか一項に記載の方法によって同定された単離された化合物。
- 突然変異型BRAFポリペプチドを、請求項17〜31のいずれか一項に記載の方法に従って同定された化合物と接触させることを含む、突然変異型BRAFポリペプチドの活性を阻害する方法。
- 前記化合物はさらに、野生型BRAFポリペプチドの活性を阻害する、請求項33に記載の方法。
- 前記接触は、インビトロで起こる、請求項33に記載の方法。
- 前記接触は、インビボで起こる、請求項33に記載の方法。
- 前記接触は、被験者中で起こる、請求項33に記載の方法。
- 前記接触は、癌を有する被験者中で起こる、請求項33に記載の方法。
- 前記被験者は、RAF−265での治療後に再発を起こしている、請求項38に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫である、請求項38または39に記載の方法。
- 被験者に、請求項17〜31のいずれか一項に記載の方法に従って同定された化合物を投与することを含む、癌を有する被験者の治療方法。
- 前記化合物はさらに、野生型BRAFポリペプチドの活性を阻害する、請求項41に記載の方法。
- 前記被験者は、RAF−265での治療後に再発を起こしている、請求項41または42に記載の方法。
- 前記癌において、BRAFポリペプチド中の1種またはそれより多くの突然変異、または、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子中の1種またはそれより多くの突然変異が同定され、ここで前記1種またはそれより多くの突然変異は、突然変異型BRAFポリペプチドに、1種またはそれより多くのBRAF阻害剤に対する耐性を付与する、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫である、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を有する被験者を、RAF阻害剤での治療に耐性を付与するBRAF突然変異に関してスクリーニングする方法であって、該方法は、
(a)被験者から癌細胞を含むサンプルを得ること;および、
(b)サンプル中で野生型BRAFポリペプチド(配列番号1)またはBRAF V600Eポリペプチドをコードする核酸分子(配列番号3)と比べて1種またはそれより多くの突然変異を含むBRAFポリペプチドをコードする核酸分子を同定すること、
ここで該突然変異は、A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択されるBRAFポリペプチド中の1またはそれより多くのアミノ酸をコードする位置で起こる、
を含み、ここで癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在する場合、その被験者は、RAF阻害剤での治療に対して耐性を有すると同定される、上記方法。 - 前記核酸分子は、野生型BRAFポリペプチド(配列番号2)またはBRAF V600Eポリペプチド(配列番号4)と比べて、A29V、H72N、S113I、S124F、P162H、C194*、L227F、P231T、C251F、V291F、Q329K、V483E、L485F、T521K、V528F、D587E、P655T、S657*、S683R、P686Q、P686T、C696*、L697I、P722T、F738L、および、C748Fからなる群より選択される1またはそれより多くのアミノ酸置換を有するBRAFポリペプチドをコードする、請求項46に記載の方法。
- 癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在する場合、その被験者は、第一世代のBRAF阻害剤での治療中に、再発を起こす比較的高い危険を有すると同定される、請求項46に記載の方法。
- 癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在する場合、その被験者は、第一世代のBRAF阻害剤での治療に対して反応しないと同定される、請求項46に記載の方法。
- 前記第一世代のBRAF阻害剤は、RAF−265である、請求項48または49に記載の方法。
- 癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在する場合、その被験者は、第二世代のBRAF阻害剤での治療に層別化される、請求項46に記載の方法。
- 前記癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在するかどうかは、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子の配列を決定することを含む方法によって決定される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌細胞を含むサンプル中にこのような核酸分子が存在するかどうかは、A29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される位置に突然変異を含むBRAFポリペプチドを特異的に認識する抗体を用いて、前記核酸分子によってコードされたポリペプチドを検出することによって決定される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- BRAFポリペプチド中の1種またはそれより多くの前記突然変異の存在が検出された被験者に、請求項32に記載の化合物を投与することをさらに含む、請求項46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を有する被験者の治療を最適化する方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;および、
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を配列解析すること;
を含み、ここで配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが存在する場合、それは、その被験者をMEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤で治療する必要があることを示す、上記方法。 - 癌を有する被験者の治療を最適化する方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;および、
(b)サンプルをPCRで処理し、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子のヌクレオチド配列を同定すること;
を含み、ここで配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが存在する場合、それは、その被験者をMEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤で治療する必要があることを示す、上記方法。 - 癌を有する被験者の治療方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を配列解析すること;および、
(c)配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが上記核酸分子に含まれる場合、被験者にMEK阻害剤または第二世代のBRAF阻害剤を投与すること、
を含む、上記方法。 - 癌を有する被験者の治療方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;
(b)サンプルをPCRで処理し、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子のヌクレオチド配列を同定すること;
(c)配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが上記核酸分子に含まれる場合、被験者にMEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤を投与すること、
を含む、上記方法。 - MEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤での治療によって利益を得る可能性が高い癌を有する被験者の同定方法であって、該方法は:
(a)癌から得られた核酸サンプルを、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子中の、配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸残基の同一性を変更する1種またはそれより多くの突然変異が存在するかどうかについて分析すること;および、
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子中の1種またはそれより多くの突然変異の存在を、MEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤での治療によって利益を得る可能性が高い被験者と関連付けること、
を含む、上記方法。 - MEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤での治療によって利益を得る可能性が高い癌を有する被験者の同定方法であって、該方法は:
(a)癌から得られた核酸サンプルを、BRAFポリペプチドをコードする核酸分子中の、配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸残基の同一性を変更する1種またはそれより多くの突然変異が存在するかどうかについて分析すること
;および、
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子中の1種またはそれより多くの突然変異の存在を、MEK阻害剤または第二世代のRAF阻害剤での治療によって利益を得る可能性が高い被験者と関連付けること、
を含む、上記方法。 - 癌を有する被験者が第一世代のBRAF阻害剤での治療中に高い再発の危険を有することを同定する方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;および、
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を配列解析すること;
を含み、ここで配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが存在する場合、その被験者が第一世代のBRAF阻害剤での治療の間高い再発の危険を有することを同定する、上記方法。 - 癌を有する被験者が第一世代のBRAF阻害剤での治療に対して反応しないことを同定する方法であって、該方法は:
(a)癌細胞から核酸を抽出すること;および、
(b)BRAFポリペプチドをコードする核酸分子を配列解析すること;
を含み、
ここで配列番号2または配列番号4のA29、H72、S113、S124、P162、C194、L227、P231、C251、V291、Q329、V483、L485、T521、V528、D587、P655、S657、S683、P686、C696、L697、P722、F738、および、C748からなる群より選択される1またはそれより多くの位置におけるアミノ酸に関して、コードされたBRAFポリペプチドの1またはそれより多くのアミノ酸におけるアミノ酸残基の同一性を変更するヌクレオチドが存在する場合は、その被験者が第一世代のBRAF阻害剤での治療に対して反応しないことを同定する、上記方法。 - 前記MEK阻害剤は、CI−1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−4−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キノリン−3−カルボニトリル、および4−[3−クロロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルファニル)−フェニルアミノ]−6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キノリン−3−カルボニトリルからなる群より選択される、請求項55〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤は、RAF265、または、PLX4720である、請求項61〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、癌腫、転移性癌、肉腫、腺腫、神経系癌、および、尿生殖器癌からなる群より選択される、請求項55〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫である、請求項55〜64のいずれか一項に記載の方法。
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