JP2013524856A - 自己真皮線維芽細胞の投与単位処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
ATM 分析試験方法
AZFICEL−T 自己培養線維芽細胞についてのUSAN名
バルク収集物(BULK HARVEST) 最終的な収集後の、凍結保存用培地中に処方する前の材料
CGMP 現行適正製造基準
CS Cell stack
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
薬物製品−注射用(DRUG PRODUCT−INJECTION) 洗浄し、DMEM中に再処方し、バイアルに充填し、臨床サイトへの発送の準備が整っている材料
薬物物質−クライオバイアル(DRUG SUBSTANCE−CRYOVIAL) 凍結保存用培地中に処方し、クライオバイアル中に分注した材料
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FACS 蛍光標識細胞分取
FBS ウシ胎仔血清
GA ゲンタマイシンおよびアンホテリシンB
IMDM イスコフ改変ダルベッコ培地
IND 新薬治験申請
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PCA 個人の細胞の分析
QC 品質管理
USP 米国薬局方。
A.細胞供給源
1.自己真皮線維芽細胞
処方物中の細胞は、単層培養で増殖させると、典型的な線維芽細胞の形態を示す。具体的には、細胞は、か細い伸長部を有する、細長い、紡錘状もしくはスピンドルの外観を示すことができ、または細胞は、より大きく、平坦な星状細胞として出現することができ、後者は、細胞質性のリーディングエッジを有する場合がある。また、これらの形態の混合物も観察することができる。細胞は、線維芽細胞特異的マーカー、すなわち、CD90(Thy−1)、35キロダルトンの細胞表面糖タンパク質、および細胞外マトリックスタンパク質のコラーゲンを含めた、正常な線維芽細胞に特徴的なタンパク質を発現する。線維芽細胞の投与処方物は、それぞれの個体自体の皮膚のバイオプシーから標準的な組織培養の手順を使用して増殖させた自己線維芽細胞の懸濁物から構成される自己細胞療法製品である。皮膚組織(真皮層および表皮層)を、患者の耳後部領域からバイオプシーとして採取する。
また、線維芽細胞を使用して、組織の修復または再生のために、その他の細胞型を生み出すこともできる。患者と遺伝的に同一の胚性幹(ES)細胞の、体細胞核移植(SCNT)による誘導は、多くの変性疾患の症状を治癒させるかまたは軽減し、かつ宿主免疫系による拒絶に関する懸念も回避する可能性を秘めている。Byrneら、Nature、2007年11月22日;450巻(7169号):497〜502頁は、改変されたSCNTのアプローチを使用して、アカゲザル成体の真皮線維芽細胞から未分化胚芽細胞を生成し、これらの胚から2つのES細胞系を首尾よく単離した。DNA分析により、核DNAはドナー体細胞と同一であり、ミトコンドリアのDNAは卵母細胞が起源であることが確認された。両方の細胞株が、正常なES細胞の形態を示し、主要な幹細胞マーカーを発現し、転写に関して対照のES細胞に類似し、in vitroおよびin vivoにおいて複数の細胞型に分化した。また、Sparmanら、Stem Cells、2009年;27巻(6号):1255〜64頁も参照されたい。図2は、Byrne、2008年、Hum. Mol. Gen.、17巻:R37〜R41頁からの概略図であり、皮膚から誘導した線維芽細胞を、エピジェネティックなリプログラミングを使用して多能性幹細胞に脱分化させることができ、次いで、これらの細胞を、ニューロン、心筋細胞、ベータ膵島細胞および造血細胞に分化させることができる様子を示す。Hochedlingerら、Development.、2009年2月;136巻(4号):509〜23頁、およびKanawatyら、Bioessays.、2009年2月;31巻(2号):134〜8頁を参照されたい。
薬物物質中の自己線維芽細胞は、レシピエント自体の皮膚のバイオプシー、続いて、標準的な細胞培養技法を使用する、培養における拡大増殖を行って増殖させることによって誘導する。皮膚組織(真皮層および表皮層)を、被験体の耳後部領域からバイオプシーとして採取する。出発材料は、標準的な無菌の実施手順を使用して集めた3つの3mmの皮膚のパンチバイオプシーから構成される。バイオプシーは、担当医により集められ、無菌のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含有するバイアル内に置かれる。バイオプシーは、2〜8℃の冷蔵発送で製造施設に発送される。
培養物の拡大増殖の完了時に、細胞を、収集し、洗浄し、次いで、1.0〜2.7×107細胞/mLを含有するように処方する(標的は、2.2×107細胞/mLである)。あるいは、標的を、異なる適応症のための用量に対応するための処方物の範囲内に調節することもできる。薬物物質は、イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)およびProfreeze−CDMTM(Lonza、Walkerville、MD)および7.5%ジメチルスルホキシド(DMSO)からなる凍結保存用培地中に懸濁させた、生存している、自己ヒト線維芽細胞の細胞集団からなる。あるいは、7.5%の代わりに、より低いDMSOの濃度も使用することができ、またはIMDM/Profreeze/DMSOの代わりに、CryoStorTMCS5もしくはCryoStorTMCS10(BioLife Solutions、Bothell、WA)も使用することができる。凍結プロセスは、以下の勾配プログラムに対して速度が制御された凍結のステップからなる。
ステップ1:4.0Cで待機する
ステップ2:1.0℃/分C/mで、−4.0℃に(試料プローブ)
ステップ3:25.0℃/分C/mで、−40℃に(チャンバープローブ)
ステップ4:10.0℃/分C/mで、−12.0℃に(チャンバープローブ)
ステップ5:1.0℃/分C/mで、−40℃に(チャンバープローブ)
ステップ6:10.0℃/分C/mで、−90℃に(チャンバープローブ)
ステップ7:終了。
PBS中の25%(W/V)アジ化ナトリウムの調製
FACS(蛍光標識細胞分取)用緩衝液の調製
1000mLのNalgeneボトル中に、966mLのPBS、30mLのFBS、およびPBS中の25%アジ化ナトリウム溶液4mLを組み合わせる。
試験試料1つ当たり、PBS中の1%HuS、1mLを調製する。1.5mLのチューブ内に、標識1%HuSの一定分量990μL(PBS)を入れる。1%HuS標識チューブに、10μLのヒト血清を添加する。
日毎のGuavaチェックが、継代の結果を有する日について、実施されていることを確かめる。試験バイアルに対して、細胞数および生存率のアッセイを、Guava PCAを使用して実施する。得られた平均細胞数の値を記録する。
記載されている平均生存細胞数の結果が、1.5×107細胞/mLである場合、1×105を1.5×107細胞/mLで割って、適切な容積を求める。この容積(mL)に1000をかけて、単位をμLに変換する。
添加する細胞溶液が7μLである場合には、1mLまたは1000μLから7μLを減じる。1000μL−7μL=993μLのFACS用緩衝液を添加する。
CytoSoft 2.1.5を開き、メインメニューからGuava Expressをクリックする。New Data Setをクリックし、スクリーンのコマンドに従って、新しいファイルを作成する。確実に、Guava Express AcquisitionスクリーンのEvents To Acquireセクション中に2000を入力する。設定を、マウスIgG1アイソタイプの対照に調節する。試料情報コントロールパネル内に、試料のパート、ロット、およびアイソタイプ対照または抗体(例えば、「DR01 200502001_mouse」)を入力して、Sample IDフィールド中で各試料を同定する。
マウスIgG1アイソタイプの対照のチューブを、ボルテックスの設定を8にして、連続的に3秒間ボルテックスし、それをGuava PCA内にロードし、Acquire Next Sampleをクリックする。デフォルトのゲーティングの選択肢の全てが、非ゲートに設定されていることを確かめる。PM1蛍光対計数ヒストグラム上で、マーカーをデフォルト位置に設定する。マーカー上をクリックして、PM1ゲート化試料についてのHistogram Eventの%がおよそ1.0%であるように設定する。
試料情報コントロールパネル内に試料のパート、ロット、およびアイソタイプ対照または抗体(例えば、「DR01 200502001_CD90」)を入力して、Sample IDフィールド中で各試料を同定する。PM1蛍光マーカーが、マウスIgG1アイソタイプの対照試料と同じ設定に設定されていることを確かめる。
ラットIgG1アイソタイプの対照のチューブを、ボルテックスの設定を8にして、連続的に3秒間ボルテックスし、それをGuava PCA内にロードし、設定をクリックする。「Adjust Settings」スクリーンが出現するはずであり、システムが、閾値を自動的に設定して、バックグラウンドの蛍光を除外する。FSC Gain強度を選択して、既定の細胞クラスターの中心を、FSC対生存率(PM1)プロットのX軸上の右下四分円中の103上に位置付ける(例えば、「×2」)。FSC閾値バーを、FSC対生存率(PM1)プロット上に位置付けて、デブリを除外する。PM2を300Vに調節する。陰性対照集団が、FSC対PM1ドットプロットおよびPM1対PM2ドットプロットの両方上で、10e0と10e1との間に位置するように、PM1を300〜400Vの間に調節する。
ラットIgG1アイソタイプの対照のチューブを、ボルテックスの設定を8にして、連続的に3秒間ボルテックスし、それをGuava PCA内にロードし、Acquire Next Sampleをクリックする。ゲーティングの選択肢の全てを、非ゲートに設定する。PM1蛍光対計数ヒストグラム上で、マーカーをデフォルト位置に設定する。マーカー上をクリックして、PM1ゲート化試料についてのHistogram Eventの%がおよそ1.0%であるように設定する。マーカーの位置が、「Marker Position」ボックス中に数値として表示される。
CD104チューブを、ボルテックスの設定を8にして、連続的に3秒間ボルテックスし、それをGuava PCA内にロードし、Acquire Next Sampleをクリックする。PM1蛍光マーカーが、ラットIgG1アイソタイプの対照の試料と同じ設定に設定されていることを確かめる。
Acquisitionスクリーンから、Go to Analysisをクリックする。Print、次いで、OKをクリックする。印刷されたレポートのそれぞれに、頭文字を記し、日付を付ける。
PM1事象の数[CD90で標識した総事象(CD90)]−PM1事象の数[抗CD90で標識した総事象(マウスIgG1)]=CD90で標識した(バックグラウンド/非特異的な蛍光について正規化した)総事象(例えば、1918事象−20事象=1898事象)。
アッセイの開始前に、ビーズによるチェックを首尾よく実施しなければならない。
あるいは、細胞を、T−175フラスコ(もしくは代替物)またはT−500フラスコ(もしくは代替物)のいずれかから、マイクロキャリアを細胞を増殖させる表面として含有するスピナーフラスコ内に継代することもできる。マイクロキャリアは、小型のビーズ様構造であり、浮遊培養における足場依存性細胞のための増殖表面として使用される。それらは、小さな容積中で大きな細胞収量をもたらすように設計されている。
最終的な投与単位を調製するために使用する薬物物質−クライオバイアルは、線維芽細胞からなり、これらの線維芽細胞は、最終的な培養容器から収集され、所望される細胞濃度に処方され、クライオバイアル中で凍結保存されている。薬物物質−クライオバイアルは、IMDMおよびProfreezeTMおよび7.5%DMSOからなる凍結保存用培地中に、2.2×107細胞/mLを標的として保存する。速度が制御された凍結サイクルへの曝露の後、クライオバイアル中の薬物物質を、液体窒素のフリーザーの気相中に、凍結状態で保存する。
A.投与単位の調製
azficel−T Azficel−T薬物製品−注射用は、フェノールレッドを有さないダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に処方した、それぞれの患者自体の生きている自己線維芽細胞の懸濁物からなる。Azficel−T線維芽細胞投与処方物を、2つの2mLのバイアルとして供給し、各バイアルが、1.0〜2.0×107細胞/mLの薬物製品、1.2mLを含有する。無菌の細胞懸濁物は、真皮内注射を意図する。最初、Azficel線維芽細胞投与処方物の細胞投与量は、Azficel−T線維芽細胞投与処方物がFDAによる規制を受ける前に臨床医により投与された細胞数に基づいた。注射1.2〜1.4mL当たり1.5〜7.0×107細胞の投与量範囲が首尾よく使用された。この範囲よりも高い濃度においては、粘度が、線維芽細胞の投与処方物の注射についての懸案事項となった。この用量範囲は、1.1〜5.8×107細胞/mLに変換される。
バイアルを、室温に温め、穏やかに反転させて、沈んでいる細胞を再懸濁させる。細胞懸濁物を、着脱可能な針または固定された針を備えた少量単位のシリンジを使用して、容器から抜き取る。短い、シャープな針および少量単位のシリンジ(例えば、0.5mLのインスリン用シリンジ)の使用が、注射をより良好に制御するためおよび炎症のリスクを低下させるために推奨される。29ゲージまたは30ゲージの針が、製品の真皮内注射には必要である。しかし、より大きな内径を有する21ゲージの着脱可能な針を有するシリンジを使用して、容器から製品を抜き取るのを援助することができる。抜き取ったら、21ゲージの針を30ゲージの針に切り換え、製品を投与することができる。
皮膚の加齢のプロセスは、内因性および外因性の両方の要因の結果として生じる。内因性または自然の加齢に寄与する要因は、構造的な要因でもあり、機能的な要因でもある。構造的には、表皮がより薄くなり、角質細胞の接着性がより低くなり、真皮−表皮の間の接合部が平坦になる。機能的には、線維芽細胞の数および生合成能力が低下し、真皮が、萎縮性、比較的無細胞性かつ無血管性になる。紫外光照射に対する曝露が、外因性または光老化の主要な原因である。外因性の加齢の特徴は、弾性の喪失、粗さおよび乾燥の増加、変則的な色素沈着、深いひだの発生、革様の外観、水疱の形成、ならびに創傷治癒が損なわれることである。加齢の目に見える外観、とりわけ、顔面のひだおよび溝を軽減することは、患者が求める共通の効果である。顔面のライン、ひだおよび溝の処置のための選択肢は、手術、神経毒、充填剤、レーザー、非切除性の療法、マイクロダーマブレージョン(microdermabrasion)およびケミカルピーリングを含む。これらの処置のうちの多くは、加齢の徴候の処置において、安全性、有効性、および効果の持続期間が変化する。本明細書に記載する処方物は、真皮中のコラーゲン産生細胞の数を増加させ、このことは、皮膚の改善についての多因子性の効果を有し得ると考えられている。
顔面のしわおよび鼻唇溝
鼻唇溝の処置のために選択された用量(1.0〜2.0×107細胞/mL、最高2mLを、1リニアセンチメートル当たり0.1mLで投与する)は、IND8641下で実施した臨床試験において得られたデータのみならず、線維芽細胞の投与処方物の商業的な使用を通して米国および海外の両方で得られた情報にも基づいている。研究IT−R−001は、プラセボ対照、第二相の用量範囲研究であり、顔面のしわの処置における安全性および予備的な有効性について、0.5、1.0および2.0×107細胞/mLの線維芽細胞の細胞懸濁物を、1リニアセンチメートル当たり0.1mLにおいて、プラセボと比べて評価した。ベースラインと比べた、最初の注射の4カ月後(研究IT−R−001についての有効性の主要タイムポイント)が、最も高い用量群(2.0×107細胞/mL)において、最良の結果を示した。したがって、これが、その後の全ての研究において使用する細胞密度となった。
ざ瘡瘢痕の処置のための適切な投与量を、ざ瘡の瘢痕化の重症度について、客観的に、医師の評価により、目の前でグレードを決定するための確証されている方法およびスケール、すなわち、「評価担当者による目の前でのざ瘡瘢痕の評価スケール」を使用して決定することができ、これは、図2に示すように、直接的な照明および接線方向の照明下における相対的な瘢痕化の外観の比較評価を利用する。
深い真皮に対する熱傷傷害の潜在的に重大な長期の結果が、傷害後の瘢痕である。重大な熱傷に起因する制限性瘢痕の形成は、影響を受けた領域の正常な動作を阻止し、運動(屈曲、内転および/または伸長)の範囲を制限する恐れがある。実際に、「機能に影響を及ぼす熱傷による瘢痕化および拘縮は、熱傷傷害の最もいらだたしい後期合併症を残す」(Iwuagwu、Plast Reconstr Surg.、1999年4月;103巻(4号):1198〜204頁)。これらの瘢痕は、疼痛および機能の低下を引き起こすことによって、生活の質に対して顕著に負の影響をもたらす恐れがある。制限性の熱傷瘢痕から、それらの場所によっては、上肢の顕著な機能的障害および機能の喪失がもたらされ得る。線維芽細胞の投与処方物は、上肢の制限性の熱傷瘢痕の処置において、特に有用であり、とりわけ、被験体が経験する機能的障害および関連の身体障害のレベルを低下させる。
Claims (15)
- 1.0〜2.7×107細胞/mL、および場合により
凍結保存用培地
を含む投与処方物であって、該細胞の少なくとも98%は自己ヒト線維芽細胞またはその前駆体であり、該細胞の少なくとも85%は生存している、投与処方物。 - イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)およびProfreezeTMおよび7.5%ジメチルスルホキシド(DMSO)からなる凍結保存用培地を含む、請求項1に記載の投与処方物。
- 前記細胞の98%以上が線維芽細胞である、請求項1に記載の投与処方物。
- 1、2、3または6mLを含む、請求項1に記載の投与処方物。
- 皮膚欠陥を処置する方法であって、4週または5週±7〜10日間離した2回または3回の処置において、1.0〜2.7×107細胞/mLを含む有効量の投与処方物を、処置しようとする部位に注射するステップを含み、ここで、該細胞の少なくとも98%は自己ヒト線維芽細胞またはその前駆体であり、該細胞の少なくとも85%は生存している、方法。
- しわ、鼻唇溝、および頬と唇との間の溝、口周囲のライン、外側眼角のライン、眼窩周囲のライン、ならびに眉間のラインの処置のための、請求項5に記載の方法。
- 1リニアセンチメートル当たり0.05〜0.5mLの前記投与処方物を注射するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 各処置において、2〜6mLを注射するステップを含む、請求項5に記載の方法。
- 鼻唇溝のひだの処置のための請求項5に記載の方法であって、5週±7〜10日間離した3回の処置セッションにおいて、処置セッション1回当たり1〜2mLの前記投与処方物を投与するステップを含み、該投与処方物を、該ひだの表層真皮乳頭内に、1リニアcm当たり0.1mLの用量分布で注射する、方法。
- 複数の顔面領域におけるしわの処置のための請求項5に記載の方法であって、5週±7〜10日間離した1回または2回の処置セッションにおいて、処置セッション1回当たり5〜6mLを、表層真皮乳頭内に、1リニアcm当たり0.05mLの用量分布で注射するステップを含む、方法。
- ざ瘡瘢痕の処置のための請求項5に記載の方法であって、14日±3日間離した1〜3回の処置セッションにおいて、処置セッション1回当たり2〜12mLを、表層真皮乳頭内に、瘢痕化領域1cm2当たり0.1mLの用量分布で注射するステップを含む、方法。
- 制限性の熱傷瘢痕の処置のための請求項5に記載の方法であって、2〜6週間離した1〜5回の処置において、処置セッション1回当たり1〜10mLを、該熱傷瘢痕の触診により認められる制限帯内に、瘢痕化領域1cm2当たり0.1〜0.5mLの用量分布で注射するステップを含む、方法。
- 組織の修復または再生のための多能性細胞を提供するための方法であって、
1.0〜2.7×107細胞/mLを含む投与処方物を提供するステップであって、該細胞の少なくとも98%は自己ヒト線維芽細胞またはその前駆体であり、該細胞の少なくとも85%は生存している、ステップと、
該細胞を脱分化させるための手段を提供するステップと
を含む、方法。 - 前記細胞を、細胞のプログラミング、細胞融合または体細胞の移植により脱分化させる、請求項13に記載の方法。
- 1.0〜2.7×107細胞/mLを含む投与処方物の脱分化により調製された多能性細胞処方物であって、該細胞の少なくとも98%は自己ヒト線維芽細胞またはその前駆体であり、前記細胞の少なくとも85%は生存している、多能性細胞処方物。
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