JP2013522172A - ヘパラン硫酸補充療法 - Google Patents
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Abstract
Description
1型糖尿病と2型糖尿病は異なる病因論を有するが、いずれの疾患もランゲルハンスの膵島中のβ細胞によるインスリンの産生不全を特徴とする。1型糖尿病では、島β細胞は、島自己抗原に対する自己免疫反応の結果として免疫系によって破壊される。2型糖尿病では、生存している島β細胞が、末梢組織の「インスリン抵抗性」を補償するのに十分なインスリンを産生することができない。
第1の局面では、対象における島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法を提供し、該方法は、該対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む。
以下のように規定される意味を有する特定の用語が、本明細書において用いられる。
本明細書において提供する図面および実施例が、本発明およびその様々な態様を例証するためのものであり、それらを限定するものではないことが始めに理解されるべきである。
ヘパラン硫酸が疾患進行と関連しているという概念のさらなる支持は、単離された島β細胞の培養物から得られ(図4〜9、表1)、この培養物から、島単離手順(コラゲナーゼ消化および手による採集)中の島関連ヘパラン硫酸の消失(図12)によりβ細胞の生存が有意に低下すること、ならびに高硫酸化ヘパラン硫酸、または異なる供給源由来のヘパリン(図8)、グリコール開裂ヘパリン、および硫酸化オリゴ糖(例えば、PI-88)などの様々なヘパラン硫酸誘導体および模倣体の外因性供給源を提供することにより、β細胞が培養において死滅から救済され得ることが示唆される(図4〜7および9、表3)。
膵島の移植は、動物および患者における1型糖尿病を処置するための十分に確立された治療的アプローチである。しかしながら、同種移植片に対するレシピエントの免疫反応に関する問題の如何にかかわらず、移植を成功させるためには、完全に機能的な島の回収が極めて重要である。本明細書に記載のデータに基づけば、島単離中の島内ヘパラン硫酸の保存が、正常な島機能が保持されることを保証する際の重要な要因である。実際に、単離後のマウス島の検査により、膵臓内のインサイチュでの島(図12aおよびヒストグラム)と比較した場合に、それらはヘパラン硫酸が実質的かつ高度に有意に枯渇していた(およそ60%)(P<0.0001、図12bおよびヒストグラム)ことが明らかにされた。実際に、同種移植後、島内ヘパラン硫酸は移植の3日後にまだ枯渇していたが、移植後7日目には正常レベルにまで回復した(図13)。さらに、島単離培地中にヘパリンを含めたところ、単離された島はほぼ2倍高いインスリン含量を含んだ(図14)。したがって、島単離中のヘパラン硫酸補充は、島β細胞の機能的活性を保存するようであり、この処置がβ細胞の機能状態を改善することが示される。加えて、フリーラジカル化学スカベンジャーであるブチル化ヒドロキシアニソール(BHA;120 mg/kg i.p.)で前処置したマウスドナーから調製され、かつ化学フリーラジカルスカベンジャーであるジメチルチオ尿素(DMTU;50 mM)の存在下でインビトロで単離された島は、ヘパラン硫酸のアルシアンブルー染色の増加を示した。これらの知見から、ヘパラン硫酸とフリーラジカルスカベンジャーの併用を用いて、島単離中にβ細胞ヘパラン硫酸を保存できることが示される。
島同種移植片レシピエントへのヘパラン硫酸模倣体の投与は、β細胞機能を保存する、および/または同種移植片の生存を延長させると予測される。ヘパリンの抗凝固活性がインビボでのその長期使用を妨げるが、抗凝固活性が無視でき、かつ島保護特性を有するヘパリン誘導体、例えばペルオキシドリシス-グリコール開裂(3 kDa)ヘパリンおよびその他のヘパリン誘導体(表3)を得ることが可能である。実際に、ペルオキシドリシス-グリコール開裂(3 kDa)ヘパリンによるマウスの処置は、実験的に誘発された糖尿病マウスにおいて島同種移植片の急性拒絶反応を妨げ、該レシピエントにおいて移植片機能を延長させ、かつ正常血中グルコースを回復させる(図15)。
ヘパラン硫酸は、大部分の細胞表面上にプロテオグリカンとして発現されるグリコサミノグリカンであり、哺乳動物細胞を取り囲む細胞外基質の成分である。構造的完全性を提供することに加えて、ヘパラン硫酸プロテオグリカンは、増殖因子およびケモカインを含む種々のヘパラン硫酸(HS)結合タンパク質の貯蔵部位として働く。ヘパラン硫酸の多糖成分は、様々な位置におけるO-硫酸化、N-脱アセチル化、およびN-アセチルグルコサミン残基のN-硫酸化、ならびにグルクロン酸からイズロン酸へのC-5エピマー化によって修飾され得る、交互になったグルクロン酸およびN-アセチルグルコサミン単位から構成される。この構造多様性は、グリコサミノグリカンの鎖長の変化によってさらに強化される。HSにおけるエピマー化または硫酸化二糖は、分子骨格に沿った「ホットスポット」において濃縮され、多糖鎖の至る所に均等に分布されるのではなく、低硫酸化の可動性スペーサーによって分離される。HSは、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、リパーゼ、および細胞接着分子などの広範な機能的に多様なタンパク質と相互作用することが知られており、HS結合タンパク質の機能を調節し得る。
式1および3において、XはSO3NaまたはHであってよい。
式4において、XはSO3NaまたはHであってよい。
A-(B)a
式中、aは0、1、2、3、4、5、6、7、8、および9のうちの整数であり;Aは、ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースからなる群より選択され、かつそれぞれ独立したBは、ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースからなる群より選択され;
AとB、およびaが2以上の整数である場合にはBとBは、-O-(CH2)x-O-、-O-、-OCH2-、-NH-、-S-、-NR(CH2)x-Ar-(CH2)xNR1-、-NR(CH2)xNR1-、-O(CH2)x-Ar-(CH2)xO-、-C(O)-N(R2)-(CH2)x-N(R2)-C(O)-、-N(R2)-C(O)-Ar-(CH2)x-Ar-C(O)-N(R2)-、および-N(R2)-(CH2)x-N(R2)-より選択される基を介して連結され;R、R1、およびR2は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC(O)-アルキルからなる群より選択され;
xは0〜10の整数であり;
AおよびBは、アルキル、アルケニル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、-NHCOCH3-などのアミド誘導体、-OCH3-などのアルコキシ、-O-、および-OHからなる群より選択される官能基で置換されていてもよく;
かつ該ジオース、トリオース、テトラオース、ペントース、ヘキソース、ヘプトース、オクトース、およびナノースは硫酸化、リン酸化、またはカルボキシル化されていてもよい。
式中、
Dは、N、CH、O、S、または-CO-NH-G-NH-CO-、-NH-CO-G-CO-NH-、-NH-G-NH-、-0-G-0-より選択されるリンカーからなる群より選択され;
Gは、アルキレンおよびアリーレンからなる群より選択され;
R3は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環であり、該環は、少なくとも1つの硫酸基、少なくとも1つのカルボキシレート基、または少なくとも1つのリン酸基を含む。
R4は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環からなる群より選択され、該環は、少なくとも1つの硫酸基、少なくとも1つのカルボキシレート基、または少なくとも1つのリン酸基、水素、アリール、およびアルキルを含み;Eは、水素、アルキル、アリール、-B-C(R5)(R6)、および酢酸からなる群より選択され;
Bは、-(CH2)x-、-CH2ArCH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-(CH2)x-Ar-(CH2)x-からなる群より選択され、B基は任意に、1つもしくは複数の硫酸基、1つもしくは複数のカルボキシレート基、または1つもしくは複数のリン酸基を含み得る。
R5およびR6は、飽和または不飽和である4員環、5員環、または6員環炭素環、水素、アリール、およびアルキルからなる群より独立して選択され、R5および/またはR6は、1つもしくは複数の硫酸基、1つもしくは複数のカルボキシレート基、または1つもしくは複数のリン酸基を含んでよく、xは0〜10の整数である。
式中、Tは、SO3H、SO3 -、COOH、COO-、OPO3H、およびOP03 -からなる群より独立して選択される。
式中、各Yは、SO3H、SO3 -、水素、アルキル、ハロ、フェニル、アミド誘導体、-NHCOCH3、-0-、-OCH3、COOH、COO-、OPO3H、およびOP03 -からなる群より独立して選択される。
各Vは、-(NHC(0)Ph)z-、(CH2)u、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
Wは-NH-C(0)-NH-であり;
uおよびzは、互いに独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10のうちの整数であってよい。
本発明の方法において使用するための低分子量陰イオン性グリカン模倣体は、購入することができ、または当業者に公知の方法によって調製することもできる。
短半減期のような好ましくない薬物動態は、疾患または状態の処置において、そうでなければ有効である化合物の効果を、低下させ得る。例えば低分子量ポリペプチド、炭水化物、または多糖化合物では、腎臓ろ過などの生理的クリアランス機構によって、高頻度投薬の必要性のために、そのような化合物の治療レベルの維持が難しくなり得る。
ヘパラン硫酸の望ましくなく短い血清半減期に対する別の解決法は、半減期を延長させるためのタンパク質分子、例えばアルブミンを共有結合させることである。アルブミンを治療化合物に結合させることにより、その化合物の半減期が延長されることが示されている。ヘパラン硫酸をアルブミンに結合させることにより、また水溶解度、貯蔵中の安定性が増し、免疫原性が低下し得る。
ヘパラン硫酸の半減期は、脂質化によって延長させることもできる。脂質化は、タンパク質などの分子への脂質または脂肪酸の共有結合を含むことが、当技術分野において知られている。本発明との関連において、ヘパラン硫酸の脂質化はヘパラン硫酸の半減期を延長させると予測される。脂質または脂肪酸は、Bartholomew M. Sefton et. al. (1987)に記載されているものを含み得る当技術分野で公知の方法によって、直接、またはタンパク質、ペプチド、もしくは合成リンカーを介してヘパラン硫酸に結合させることができる。
本発明において使用するためのヘパラン硫酸は、治療的にまたは予防的に組成物として投与することができる。治療的適用において、組成物は、疾患および/もしくはその合併症を消散させるかもしくは少なくとも部分的に停止させるのに、または患者における移植された島の生存を向上させるのに十分な量で、既に疾患に罹患している(例えば、疾患発症後早期の)対象に投与する。本発明において使用するためのヘパラン硫酸は、島β細胞の調製、例えば島β細胞のインビトロ調製に適用することもできる。組成物は、対象を効果的に処置するのに十分な化合物または薬剤の量を提供するべきである。
治療的利点は、併用レジメンを介して実現され得る。当業者は、本明細書において開示されるヘパラン硫酸が、1型糖尿病および/または2型糖尿病の処置に対する併用療法アプローチの一部として投与され得ることを理解するであろう。併用療法において、各薬剤は、同時にまたは任意の順序で順次投与することができる。順次投与する場合、成分を同じ経路によって投与することが好ましい場合がある。
担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるという点で「許容され」なければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。そのような担体、希釈剤、賦形剤、および補助剤は、本発明の組成物の完全性および半減期を強化するために用いることができる。これらはまた、本発明の組成物の生物活性を強化または保護するために用いることもできる。
当業者は、組成物が、診断時またはその後に、1型糖尿病および/または2型糖尿病などの疾患の処置に対する単一の薬剤として、または併用療法アプローチの一部として、例えばそのような疾患に対して現在利用可能な療法の補完としての追跡処置または強化療法として、および移植レシピエントに対する処置として投与され得ることを理解するであろう。組成物はまた、遺伝的にまたは環境的にそのような疾患を発症しやすい対象に対する予防療法として用いることもできる。
マウスおよびヒトの両方における膵島は、ホルマリン固定した膵臓切片のアルシアンブルー染色(pH 5.8,0.65 M MgCl2)によって示されるように、高レベルのグリコサミノグリカンヘパラン硫酸を含む(図1)。マウスの島と同様に、ヒトの島も、島細胞塊内にヘパラン硫酸の広範な分布を示す。
ヘパラン硫酸に特異的なHepSS-1モノクローナル抗体による、ホルマリン固定したマウス島(プロナーゼによる抗原回復後)の免疫組織化学染色により(図2c)、膵島における大量のこのグリコサミノグリカンの存在が示される。島はまた、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの周知のコアタンパク質である相当な量のXVIII型コラーゲンおよびシンデカン1を含む(図2aおよび2b)。XVIII型コラーゲンおよびシンデカン1の免疫染色は、クエン酸緩衝液による標準的な抗原回復後のホルマリン固定膵臓切片において適切な抗体を用いて観察される。
2型糖尿病を自発的に発症する肥満マウス株である糖尿病db/dbマウス由来の島を検査したところ、アルシアンブルー組織化学染色により、この島が、糖尿病を発症しないdbヘテロ接合体対照マウス由来の島よりもはるかに少ないヘパラン硫酸を含んでいたことが示される。図3は、2型糖尿病db/db島におけるヘパラン硫酸の染色レベルの実質的低下を示す。
非糖尿病BALB/cマウスから膵島を単離し、Dispase消化により単一細胞懸濁液(>90%β細胞)になるように解離した。標準的な組織培養液中での2日間の培養後、蛍光DNA結合色素、Sytoxグリーンの取り込みに基づいて、β細胞の62%が死滅していた(図4、上パネル)。対照的に、β細胞をヘパリン(50μg/ml)、高硫酸化ヘパラン硫酸(HShi、50μg/ml)、またはヘパラン硫酸模倣体PI-88(50μg/ml)の存在下で培養した場合には、β細胞の生存が劇的に強化された(図4、上パネル)。この著しく向上した生存率は、生細胞および早期アポトーシス細胞を標識する蛍光色素であるカルセイン-AMの取り込み、ならびに死細胞およびアポトーシス細胞を標識するDNA結合色素であるヨウ化プロピジウム(PI)による染色によって確認された(図4、下パネル)。ヘパリンの存在下では、β細胞の高度に生存可能なカルセイン+、PI-集団が25%から86%に増加し、死滅集団(カルセイン-、PI+)が18%から1%に減少し、アポトーシス集団(カルセイン+、PI+)が52%から6%に改善した。Sytoxグリーンアッセイと同様に、50μg/mlのHShiおよびPI-88は、カルセイン-AM-PI生存率アッセイを用いて、β細胞の生存の促進においてヘパリンと全く同様に効果的であったが(図4、下パネル)、ヘパリンは5μg/mlでも同等に活性があった(図5)。3種の化合物によるβ細胞生存率の増加に及ぼすこれらの効果は、複数回の実験に基づいて高度に統計的に有意であることが判明した(表1)。表1は、ヘパリン、高硫酸化ヘパラン硫酸(HShi)、およびPI-88が培養誘導性の細胞死からマウスβ細胞を保護し得ることを示すデータの統計解析を提供する。
β細胞を50μg/mlのヘパリン、HShi、またはPI-88の存在下または非存在下で2日間培養し、次にカルセイン/PI蛍光染色を用いて、フローサイトメトリーにより細胞生存率の%(カルセイン+PI-)、早期アポトーシス細胞の%(カルセイン+PI+)、後期アポトーシス細胞/死細胞の%(カルセイン-PI+)、および細胞片(カルセイン-PI-)を評価した;n=3〜5/群。
統計解析には、スチューデントt検定およびマンホイットニー検定を使用した。
β細胞を50μg/mlのヘパリンの存在下または非存在下で1時間、1日間、または2日間培養し、次にROSの供給源としての30% H2O2で5分間処置した。Sytoxグリーン取り込みを用いて、フローサイトメトリーにより細胞死の%を評価した;n=4/群。
β細胞を50μg/mlの異なる化合物の存在下または非存在下で2日間培養し、次にROSの供給源としての30% H2O2で5分間処置した。2日間の培養後およびROS曝露後に、Sytoxグリーン取り込みを用いて、フローサイトメトリーにより細胞生存率の%を評価した。2日間の培養後に>85%のβ細胞生存率を維持した化合物を太字のイタリック体で強調してある。対照の未処置β細胞が、2日間の培養後に25〜30%の生存率しか示さなかったことに留意されたい。異なる化合物のヘパラナーゼ阻害活性は、以前に記載されている通りに評価した(Freeman C. and Parish C.R. (1997)。
+〜++++ 化合物がβ細胞をROSに対して抵抗性にする、またはヘパラナーゼ酵素活性を阻害する能力であり、+が最も低い活性であり、++++が最も高い活性である。
- ROSに対してβ細胞を保護することができなかった、またはヘパラナーゼを阻害することができなかった化合物。これらの化合物はまた、通常、培養誘導性の細胞死に対してβ細胞を保護することができなかった。
± ROSに対するβ細胞の非常に弱い保護、または非常に弱いヘパラナーゼ阻害活性。
* ROSに対してβ細胞を選択的に保護するか、またはヘパラナーゼを選択的に阻害するかのいずれかの化合物。
deNS=de-N-硫酸化 reNA=re-N-アセチル化
de6S=de-6-硫酸化 de2S=de-2-硫酸化
本発明者らによる以前の研究から、ヘパラナーゼは、自己反応性Tリンパ球が島に侵入し、島内ヘパラン硫酸を破壊することを可能にするものであるが、ヘパラン硫酸模倣体はヘパラナーゼ阻害剤として作用し、1型糖尿病の誘発からマウスを保護し得ることが示された(WO2008/046162)。しかしながら、ヘパラン硫酸模倣体がβ細胞生存率を維持し、β細胞をROSに対して抵抗性にする能力は、それらのヘパラナーゼ阻害活性とは関係のない、これらの分子の全く異なる機能である。実際に、表3に記載の化合物のいくつか(星印で表示)は、これら2つの異なる生物学的過程を選択的に阻害した。例えば、脱炭酸化ヘパリン、グリコール開裂de-2-硫酸化ヘパリン、亜硝酸切断-グリコール開裂LMWヘパリン、マルトテトラオース硫酸、bis-ラクトビオン酸アミド、およびフコイダンはすべて、強力〜非常に強力なヘパラナーゼ阻害剤であったが、本質的には島β細胞を誘導してROS抵抗性にすることができなかった。逆に、高硫酸化ヘパラン硫酸は非常に弱いヘパラナーゼ阻害剤であるが、島β細胞におけるROS抵抗性の強力な誘導物質である。これらのデータから、ヘパラナーゼ阻害のためのヘパラン硫酸構造要件が、β細胞生存率を維持し、かつROS抵抗性を誘導するために必要なものとは非常に異なることもまた示唆される。
単離後のマウス島の検査により、膵臓内のインサイチュでの島(図12a)と比較した場合に、それらは実質的に(およそ60%)かつ高度に有意に(P<0.0001)ヘパラン硫酸が枯渇していることが明らかになった(図12bおよびヒストグラム)。島内ヘパラン硫酸のこの欠乏は、組織適合性レシピエントへの島の移植後少なくとも3日間持続し、正常なヘパラン硫酸レベルは移植後7日目にようやく回復した(図13)。島単離培地中にヘパリン(50μg/ml)を含めることにより、島β細胞のインスリン含量が2倍向上した(図14)。
島同種移植片の生存の延長におけるヘパラン硫酸模倣体の有効性を評価するため、C57BL/6J(H-2b)マウスをアロキサンによる処置によって糖尿病にし、それらの糖尿病状態を同種のCBA(H-2k)島の移植により回復させた。移植した同種の島は、典型的には移植後1〜8日目に血中グルコースを正常血中グルコースレベルに回復することしかできず、その後拒絶される(図15b)。一方、ヘパラン硫酸模倣体(ペルオキシドリシス-グリコール開裂(3 kDa)ヘパリン)の投与により、正常血中グルコース値の移植片誘導性回復がさらに7日間持続することが可能になった(図15a)。H-2k→H-2b移植片で観察される極めて激しい同種移植片拒絶反応を阻害するために、ヘパラン硫酸模倣体は1日に3回投与した。
前糖尿病NODマウスを10 mg/kg/日 i.p.のヘパラン硫酸模倣体PI-88で処置すると、島ヘパラン硫酸の実質的な消失を示した生理食塩水処置対照マウスと比較して、アルシアンブルー染色により測定して、前糖尿病島のヘパラン硫酸含量が保存された(図16a)。実際に、ヘパラン硫酸染色の定量から、PI-88処置マウス由来の島が、生理食塩水で処置した対照NODマウス由来の島よりもおよそ5倍高いレベルのヘパラン硫酸を含み、その差が高度に統計的に有意であることが明らかにされた(p<0.0001)(図16b)。
低分子量ヘパリン誘導体:
ブタ腸粘膜由来の低分子量ヘパリン(ナトリウム塩)、平均分子量およそ3,000(cat no. H3400)はSigma-Aldrichから入手し、ペルオキシドリシス(フリーラジカル誘導性切断)による脱重合によって調製した。
ヘパリンを、Lindahl(1973)およびLagunoff and Warren(1962)出典のpH 4での亜硝酸分解(反応A)により切断した。簡潔に説明すると、ヘパリン200 mgを水2 ml中に溶解し、3.6 M酢酸中の等量の0.48 M亜硝酸ナトリウムを添加し、混合液を室温で9分間撹拌した。pHをNaOHで7まで上げ、溶液を透析し、水素化ホウ素ナトリウム200 mgで4時間還元した。混合液をHClで酸性化し、透析し、凍結乾燥して3 kDaヘパリンを得た。
6-O-脱硫酸化ヘパリンは、N-脱硫酸化を起こさないN,O-bis(トリメチルシリル)アセトアミドによる反応により、Matsuo et al(1993)に従って調製した。簡潔に説明すると、ヘパリン(200 mg)をそのピリジニウム塩に変換し、ピリジン(20 ml)中に溶解した。4 mlのN-メチル-N-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを添加した後、溶液を80℃で4時間加熱して6-O-脱硫酸化ヘパリンを得て、これを水に対して透析し、凍結乾燥した。
ヘパリン(水50 ml中に250 mg)を、室温でN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDC、1 mg)を添加することにより、Karamanous et. al. (1988)の方法の適応によりカルボキシル還元し、続いて10 mlの0.04 M HClで酸性化し、1時間撹拌した。カルボジイミドエステルの還元は、新鮮な2M NaBH4(2部分中に200 mL)を50℃で2時間用いて達成した。過剰なNaBH4をHOAcにより分解し、溶液を水に対して透析し、凍結乾燥した。
N-アセチル化ヘパリンは、Nagasawa et. al.(1979)の方法により、加溶媒分解条件下でN-脱硫酸化によって調製した。簡潔に説明すると、ヘパリンのピリジニウム塩をMe2SO:水(9:1)中で20℃にて8時間撹拌してN-脱硫酸化中間体を得て、これをLevvy and McAllan(1959)の方法により、アルカリ性水媒体(0.5 M NaHCO3)中の無水酢酸によりN-アセチル化した(4℃、2時間)。
グリコール開裂ヘパリンは、Casu et al(2002)の方法により、ヘパリンの徹底的な過ヨウ素酸酸化および水素化ホウ素還元によって調製した。簡潔に説明すると、250-mgのヘパリンを6 mlのH2O中に溶解し、6 mlの0.2 M NaIO4をその溶液に添加し、これを暗下で4℃にて16時間撹拌した。エチレングリコール2 mlを添加することにより反応を停止させ、溶液を16時間透析した。固体水素化ホウ素ナトリウム(60 mg)を、いくつかの部分に分けたヘパリン溶液中に撹拌しながら添加した。3時間後、0.1 M HClでpHを4に調整し、溶液を0.1 M NaOHで中和した。水に対して透析した後、最終産物を凍結乾燥した。
2-O-脱硫酸化ヘパリンは、Jaseja et al(1989)に従って調製した。簡潔に説明すると、ヘパリン(500 mg)を500 mlの0.1 M NaOH中に溶解し、この溶液を凍結し、凍結乾燥した。残渣を蒸留水500 ml中に溶解し、HClで中和し、水に対して透析した。産物を凍結乾燥により単離した。
[本発明1001]
対象における島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1002]
島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該β細胞とヘパラン硫酸とを接触させる段階を含む前記方法。
[本発明1003]
糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1004]
糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1006]
自己免疫状態が、1型糖尿病の膵島炎、膵島移植片の拒絶反応、またはそれらの組み合わせを含む群より選択され得る、本発明1005の方法。
[本発明1007]
β細胞機能を保存する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1008]
β細胞が、移植されたβ細胞である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
単離された島におけるβ細胞機能を保存する方法であって、該島を、患者への移植の前に治療有効量のヘパラン硫酸で前処置する段階を含む前記方法。
[本発明1010]
移植片の拒絶反応を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1011]
移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1012]
移植片が膵島移植片である、本発明1010または本発明1011の方法。
[本発明1013]
内因性ヘパラン硫酸を保存するための方法であって、対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
[本発明1014]
ヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの投与をさらに含む、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)、L-エルゴチオネインN-アセチルシステイン(NAC)、ビタミンA、β-カロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン-3-ガラート、フラボノイド、L-エルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ-1、還元型グルタチオン(GSH)、レスベラトロール、Tiron(4,5-ジヒドロキシ-1,3-ベンゼンジスルホン酸)、Tempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル)、ジメチルチオ尿素(DMTU)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)からなる群より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
β細胞機能を保存するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
[本発明1017]
糖尿病を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
[本発明1018]
糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、本発明1016の使用。
[本発明1019]
移植片拒絶反応を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
[本発明1020]
対象における移植片の拒絶反応を阻害するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
[本発明1021]
移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
[本発明1022]
移植片が膵島移植片である、本発明1019〜1021のいずれかの使用。
[本発明1023]
医薬の調製におけるヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの使用をさらに含む、本発明1016〜1022のいずれかの使用。
[本発明1024]
活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)、L-エルゴチオネインN-アセチルシステイン(NAC)、ビタミンA、β-カロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン-3-ガラート、フラボノイド、L-エルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ-1、還元型グルタチオン(GSH)、レスベラトロール、Tiron(4,5-ジヒドロキシ-1,3-ベンゼンジスルホン酸)、Tempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル)、ジメチルチオ尿素(DMTU)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を含む群より選択される、本発明1023の使用。
[本発明1025]
ヘパラン硫酸がマルトヘキサオース硫酸である、本発明1001〜1015のいずれかの方法または本発明1016〜1024のいずれかの使用。
[本発明1026]
ヘパラン硫酸が、ヘパラン硫酸の半減期を延長させるための分子と共有結合している、本発明1001〜1015のいずれかの方法または本発明1016〜1024のいずれかの使用。
[本発明1027]
共有結合しているヘパラン硫酸がペグ化されている、本発明1026の方法または使用。
[本発明1028]
共有結合しているヘパラン硫酸がペルオキシドリシス(peroxidolysis)-グリコール開裂(3 kDa)ヘパリンである、本発明1026の方法または使用。
β細胞を50μg/mlの異なる化合物の存在下または非存在下で2日間培養し、次にROSの供給源としての30% H2O2で5分間処置した。2日間の培養後およびROS曝露後に、Sytoxグリーン取り込みを用いて、フローサイトメトリーにより細胞生存率の%を評価した。2日間の培養後に>85%のβ細胞生存率を維持した化合物を太字のイタリック体で強調してある。対照の未処置β細胞が、2日間の培養後に25〜30%の生存率しか示さなかったことに留意されたい。異なる化合物のヘパラナーゼ阻害活性は、以前に記載されている通りに評価した(Freeman C. and Parish C.R. (1997)。
+〜++++ 化合物がβ細胞をROSに対して抵抗性にする、またはヘパラナーゼ酵素活性を阻害する能力であり、+が最も低い活性であり、++++が最も高い活性である。
- ROSに対してβ細胞を保護することができなかった、またはヘパラナーゼを阻害することができなかった化合物。これらの化合物はまた、通常、培養誘導性の細胞死に対してβ細胞を保護することができなかった。
± ROSに対するβ細胞の非常に弱い保護、または非常に弱いヘパラナーゼ阻害活性。
* ROSに対してβ細胞を選択的に保護するか、またはヘパラナーゼを選択的に阻害するかのいずれかの化合物。
deNS=脱-N-硫酸化 reNA=再-N-アセチル化
de6S=脱-6-硫酸化 de2S=脱-2-硫酸化
本発明者らによる以前の研究から、ヘパラナーゼは、自己反応性Tリンパ球が島に侵入し、島内ヘパラン硫酸を破壊することを可能にするものであるが、ヘパラン硫酸模倣体はヘパラナーゼ阻害剤として作用し、1型糖尿病の誘発からマウスを保護し得ることが示された(WO2008/046162)。しかしながら、ヘパラン硫酸模倣体がβ細胞生存率を維持し、β細胞をROSに対して抵抗性にする能力は、それらのヘパラナーゼ阻害活性とは関係のない、これらの分子の全く異なる機能である。実際に、表3に記載の化合物のいくつか(星印で表示)は、これら2つの異なる生物学的過程を選択的に阻害した。例えば、脱炭酸化ヘパリン、グリコール開裂脱-2-硫酸化ヘパリン、亜硝酸切断-グリコール開裂LMWヘパリン、マルトテトラオース硫酸、ビス-ラクトビオン酸アミド、およびフコイダンはすべて、強力〜非常に強力なヘパラナーゼ阻害剤であったが、本質的には島β細胞を誘導してROS抵抗性にすることができなかった。逆に、高硫酸化ヘパラン硫酸は非常に弱いヘパラナーゼ阻害剤であるが、島β細胞におけるROS抵抗性の強力な誘導物質である。これらのデータから、ヘパラナーゼ阻害のためのヘパラン硫酸構造要件が、β細胞生存率を維持し、かつROS抵抗性を誘導するために必要なものとは非常に異なることもまた示唆される。
6-O-脱硫酸化ヘパリンは、N-脱硫酸化を起こさないN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドによる反応により、Matsuo et al(1993)に従って調製した。簡潔に説明すると、ヘパリン(200 mg)をそのピリジニウム塩に変換し、ピリジン(20 ml)中に溶解した。4 mlのN-メチル-N-(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを添加した後、溶液を80℃で4時間加熱して6-O-脱硫酸化ヘパリンを得て、これを水に対して透析し、凍結乾燥した。
Claims (28)
- 対象における島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- 島β細胞の酸化的損傷を阻害するための方法であって、該β細胞とヘパラン硫酸とを接触させる段階を含む前記方法。
- 糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- 糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、請求項3記載の方法。
- 自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- 自己免疫状態が、1型糖尿病の膵島炎、膵島移植片の拒絶反応、またはそれらの組み合わせを含む群より選択され得る、請求項5記載の方法。
- β細胞機能を保存する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- β細胞が、移植されたβ細胞である、請求項7記載の方法。
- 単離された島におけるβ細胞機能を保存する方法であって、該島を、患者への移植の前に治療有効量のヘパラン硫酸で前処置する段階を含む前記方法。
- 移植片の拒絶反応を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- 移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- 移植片が膵島移植片である、請求項10または請求項11記載の方法。
- 内因性ヘパラン硫酸を保存するための方法であって、対象に治療有効量のヘパラン硫酸を投与する段階を含む前記方法。
- ヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの投与をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)、L-エルゴチオネインN-アセチルシステイン(NAC)、ビタミンA、β-カロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン-3-ガラート、フラボノイド、L-エルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ-1、還元型グルタチオン(GSH)、レスベラトール、Tiron(4,5-ジヒドロキシ-1,3-ベンゼンジスルホン酸)、Tempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル)、ジメチルチオ尿酸(DMTU)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
- β細胞機能を保存するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
- 糖尿病を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
- 糖尿病が1型糖尿病または2型糖尿病である、請求項16記載の使用。
- 移植片拒絶反応を処置するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
- 対象における移植片の拒絶反応を阻害するための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
- 移植に付随する免疫抑制療法のレベルを低下させるための医薬の調製のための、ヘパラン硫酸の使用。
- 移植片が膵島移植片である、請求項19〜21のいずれか一項記載の使用。
- 医薬の調製におけるヘパラン硫酸との併用での活性酸素種スカベンジャーの使用をさらに含む、請求項16〜22のいずれか一項記載の使用。
- 活性酸素種スカベンジャーが、メラトニン、ビタミンE、ビタミンC、メチオニン、タウリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)、L-エルゴチオネインN-アセチルシステイン(NAC)、ビタミンA、β-カロテン、レチノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン-3-ガラート、フラボノイド、L-エルゴチオネイン、イデベノン、セレン、ヘムオキシゲナーゼ-1、還元型グルタチオン(GSH)、レスベラトール、Tiron(4,5-ジヒドロキシ-1,3-ベンゼンジスルホン酸)、Tempol(4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル)、ジメチルチオ尿酸(DMTU)、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を含む群より選択される、請求項23記載の使用。
- ヘパラン硫酸がマルトヘキサオース硫酸である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法または請求項16〜24のいずれか一項記載の使用。
- ヘパラン硫酸が、ヘパラン硫酸の半減期を延長させるための分子と共有結合している、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法または請求項16〜24のいずれか一項記載の使用。
- 共有結合しているヘパラン硫酸がペグ化されている、請求項26記載の方法または使用。
- 共有結合しているヘパラン硫酸がペルオキシドリシス(peroxidolysis)-グリコール開裂(3 kDa)ヘパリンである、請求項26記載の方法または使用。
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