JP2010506858A - 細胞外マトリクスの分解の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる2006年10月20日に出願されたオーストラリア特許仮出願第2006905854号の恩典を主張する。
本発明は、膵島炎または自己免疫性1型糖尿病などの細胞外マトリクス分解に関連する病態の処置におけるヘパラナーゼ阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、膵島炎または1型糖尿病の処置に対する移植術帰結の改善に関する。
1型糖尿病(T1D)は、膵島のインシュリン産生ベータ細胞が破壊される自己免疫性疾患である。ヒトにおいて、この疾患は、ライフスタイルに対して甚大な影響を有し、外因性インシュリン治療による高血糖症の不完全な制御は、必然的に微小血管疾患をもたらす。この合併症は、最終的に、腎臓疾患、心疾患、失明、および神経障害を引き起し、壊疽および四肢の切断をもたらす可能性がある。膵島の臨床的移植術は、インシュリンが体がそれを必要とする時に生理学的に送達され得るので、T1Dに対する改善された処置を潜在的に提供する。加えて、このアプローチは、膵臓移植術に関連する外科的合併症を回避する。T1Dに対する処置としての臨床的島移植術(Clinical islet transplantation)は、Edmontonプロトコールの実施にともない、近年かなり進歩した。この進歩にもかかわらず、この島移植の拒絶を予防するのに必要とされる免疫抑制性薬物の大量使用は、その適用を、糖尿病を制御するのが困難である成体被験体のみに厳しく限定した。さらに、長期的には、結局は島機能が失われ、インシュリン治療が再度必要とされる。この移植片不全は、移植の免疫学的拒絶を予防するために使用される免疫抑制性薬物の毒性および/または自己免疫性疾患の再発による可能性が最も高い。それ故に、毒性免疫抑制性薬物に対する必要性を排除し、したがって被験体の健康状態および移植の完全性を保つために、より良い抗移植片拒絶/破壊戦略が開発されることが必須である。
以下のように規定される意味を有する特定の用語が、本明細書において使用される。
最初に、本明細書において提供される図および例が、例示するためであり、本発明およびその様々な態様を限定しないことが理解されるべきである。
本発明者らは、島周囲被膜が、ペルレカン(ヘパラン硫酸プロテオグリカンまたはHSPG)を含む基底版または基底膜(BM)のものと一致する特性を有することを見出した。さらに、島内浸透は、基底膜の主要な崩壊を伴った。腫瘍転移の研究は、腫瘍細胞浸潤が、ヘパラナーゼなどの分解性酵素による下層BMおよび/または細胞外マトリクスの機能停止によって生じることを示した(3)。同様に、NOD/Lt膵臓における島を囲むBMは、非破壊性膵島炎フェーズの間、免疫学的バリアとして作用し、島内白血球浸潤を予防する。破壊性MNC浸透の発症は、活性化MNC由来ヘパラナーゼによる島基底膜の局所ダメージと相関する。基底膜バリアが越えられると、本発明者らは、破壊性膵島炎の進行が、ヘパラナーゼによる島内細胞外マトリクスにおけるヘパラン硫酸の崩壊およびベータ細胞消滅と相関するというユニークな発見をした。インビボ(図4および5)およびインビトロでの島のヘパラナーゼ処置は、島ダメージ、およびいくつかのケースで完全な島破壊を引き起こす(図6)。それ故に、ベータ細胞生存は、無傷島ECM-ベータ細胞連合だけではなく無傷BMおよび島内ECMヘパラン硫酸の維持に依存している。
NODマウスにおける膵島炎および糖尿病発症の発生は、CD4+およびCD8+ T細胞の両方を必要とするT細胞依存性プロセスであるが、NODならびに糖尿病性NODマウスに移植されたNODscid島同系移植片における疾患の再発は、CD4+ T細胞によって媒介され、枯渇または非枯渇抗CD4 mAb治療によって予防される。島ベータ細胞は、クラスII腫瘍組織適合複合体(MHC)-veであるので、糖尿病関連ベータ細胞特異的自己抗原が、一つまたは複数の移植片内抗原提示細胞(APC)集団によって宿主MHCクラスIIに関連して処理されかつ提示され、それによって、自己反応性CD4 T細胞による認識および島ベータ細胞への間接的なダメージをもたらすように見える。抗CD4 mAb治療とは対照的に、抗CD154mAbプロトコールでの共刺激性阻止は、島同系移植片における疾患再発を予防しなかった、または遅延させただけだった。骨髄非破壊的コンディショニングで処置された糖尿病性NODマウスにおける混合造血キメラの誘発が、自己免疫性ダメージからNOD島移植片を保護したが、この実験的アプローチは、臨床的島移植術には適していない。概して、島移植における疾患再発の予防は、厄介な障害であり、現在の臨床的島移植術トライアルに対する主要な懸案事項のままである。
膵島同種移植片の拒絶は、移植において受動的に運ばれたドナー型パッセンジャー白血球による抗ドナー反応性T細胞の直接的な活性化に起因する(13)。拒絶プロセスへのCD4+およびCD8+ T細胞の貢献は、ドナー/レシピエント株組み合わせ、島組織分化の状態、および島移植内のクラスII MHC+ve管上皮の存在/非存在によって影響されるように見える。
ヘパラナーゼは、細胞表面上でかつ細胞を囲む細胞外マトリクスおよび基底膜の主要な構成要素として見出されているプロテオグリカンのヘパラン硫酸側鎖を開裂するエンド-β-グルクロニダーゼである。ヘパリンおよび修飾ヘパリン誘導体、様々な天然および合成ポリアニオンポリマー、ならびに遷移状態類似体として作用することが推定されるより小さな分子を含むいくつかのヘパラナーゼ阻害剤が単離または合成されている。分子の様々なクラスおよびその具体的な例は、次のとおりである。
式13a〜13dにおいて、Rは、SO3NaまたはHであり得る。
本発明における使用のための化合物は、治療的にまたは予防的に組成物として投与され得る。治療的適用において、組成物は、疾患およびその合併症を治すまたは少なくとも部分的に阻むのに十分な量において、すでに疾患を患っている(例えば、疾患発症後早期)被験体に投与される。組成物は、被験体を効果的に処置するのに十分な化合物または薬剤の分量を提供するべきである。
治療的利点は、併用レジメンを介して実現され得る。当業者は、本明細書において開示されるヘパラナーゼ阻害剤が、膵島炎および/または1型糖尿病の処置に対する組み合わせ治療アプローチの一部として投与され得ることを評価すると考えられる。組み合わせ治療において、それぞれの薬剤は、同時にまたは任意の順序で順次投与され得る。順次投与される場合、構成要素が同じルートで投与されることが好ましい場合がある。
任意の特定の被験体に対する治療的有効用量レベルは、処置される疾病および疾病の重症度;採用される化合物または薬剤の活性;採用される組成物;被験体の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活;投与の時間;投与のルート;薬剤または化合物の捕捉の速度;処置の持続期間;医学において周知のその他の関連因子と一緒に、処置との組み合わせにおいてまたは処置と同時に使用される薬物を含む様々な因子に依存すると考えられる。
本発明の組成物は、注射による投与に適した形式、経口摂取に適した製剤の形式(例えば、カプセル、錠剤、カプレット、エリキシル剤など)、局部投与に適した軟膏、クリーム、またはローションの形式、点眼薬としての送達に適した形式、鼻内吸入または経口吸入などによる肺を介する吸入による投与に適した(液体または粉末などの)エアロゾル形式、非経口(例えば、静脈内、髄腔内、皮下、または筋内)投与、すなわち、皮下、筋内、または静脈内注射に適した形式であり得る。
担体、希釈剤、賦形剤、およびアジュバントは、組成物のその他の成分と適合性があるという点で「許容され」なければならなず、そのレシピエントに対して有害であってはならない。そのような担体、希釈剤、賦形剤、およびアジュバントは、本発明の組成物の完全性および半減期を強化するために使用され得る。これらは、本発明の組成物の生物学的活性を強化または保護するために使用されてもよい。
当業者は、組成物が、診断の時にまたは続いてその後に、膵島炎および/または1型糖尿病などの自己免疫性疾患の処置に対する単一の薬剤としてまたは組み合わせ治療アプローチの一部として、例えば、そのような疾患に対して現在利用可能な治療を補完するものとしてのフォローアップ処置または合同治療として、投与され得ることを評価すると考えられる。組成物は、遺伝的にまたは環境的にそのような疾患を発生しやすい被験体に対する予防的治療として使用されてもよい。
実施例1
破壊性膵島炎および臨床的糖尿病の開始におけるヘパラナーゼの役割
本発明者らによって実施された研究は、ヘパラナーゼ転写産物が、新生児NODマウスと比較して、前糖尿病性および糖尿病発症NODマウスにおいて7倍増加することを示し;バックグラウンドレベルのみが、正常CBA/Hマウスにおいて検出された(表1を参照されたい)。これらの結果は、ヘパラナーゼ阻害剤PI-88での10〜11週齢のNOD/Ltメスマウスの処置(9)が、24週齢までのマウスにおいて臨床的糖尿病の発症を予防するという実証によって強められた(図3を参照されたい)。さらに、本発明者らは、インビボでの膵管を介する通常飼育の(非自己免疫性)マウスへの精製ヒト血小板由来ヘパラナーゼの送達が、インサイチューで島BMおよび島内HSの崩壊を引き起こす可能性があることを見出した(図4を参照されたい)。これらの所見は、NODマウスにおける破壊性膵島炎の開始におけるヘパラナーゼに対する役割と一致し、臨床的糖尿病の発症からNODマウスを保護するPI-88の能力を実証する。
・通常飼育の(conventional)CBA/Hマウスからの島が、陰性対照として使用された。データは、試料の3つの個々のシリーズに対する平均±SEを示す。
糖尿病性NODマウスにおいて自己免疫性破壊を受けている島同系移植片におけるヘパラナーゼmRNAの移植片内発現の動態
通常、前糖尿病性NODメス膵臓および糖尿病性NODマウスに移植された同系島の自己免疫性破壊の組織学は、自己反応性T細胞およびその他のMNCの島への進入が、島内血管系を介して生じないことを示す。その代わりに、浸潤白血球が、島BM界面で活性化白血球によって局所的に産生されるヘパラナーゼなどの破壊性酵素による島BMの機能停止の後に、島周囲位置から島細胞塊へ移動する。その後、MNC浸潤物の進行が、島内ECMヘパラン硫酸の分解および島破壊を引き起こす。
*胎児NODscid皮膚同系移植片(自己免疫性疾患にかかりにくい)を、無傷バックグラウンド対照同系移植片として、糖尿病性NOD/Ltメスマウスの腎臓被膜下に移植した。
**これらのデータは、同系移植片試料の二つの独立のシリーズを代表する。
インサイチューでのNOD島におけるヘパラン硫酸(HS)の発現および破壊性膵島炎の進行の間の島内HSの分解
島BMにおけるペルレカン/HSの存在に加えて、HSPGも、より幅広く分布したECMの構成要素である。ECMは、組織における細胞外空間を満たすことによってかつ浸潤白血球が移動し得る特定の組織の細胞に対する足場を提供することによって機能する、巨大分子のネットワークからなる(3)。実際、ベータ細胞生存および機能は、島内ECMとのそれらの相互作用の保存に依存することが示されている(23,24)。それ故に、ヘパラナーゼは、島BMを越える活性化MNCの進入を促進するだけではなく、島内ECMを分解し、それによって、近くのベータ細胞の生存率を低下させ、かつ浸潤MNCの移動を促進する可能性がある。
外因性ヘパラナーゼによって誘発される島ダメージおよびPI-88治療の効果
ヘパラナーゼは、ヒト血小板から精製され得(26,27);血小板由来ヘパラナーゼは、内皮細胞からヘパラン硫酸(HS)を素早く開裂することが示されており、この活性は、pH依存性である(26)。本発明者らによって実施された研究は、BALB/cマウスの膵管を介する精製ヒト血小板ヘパラナーゼのインビボ送達が、正常島形態の損失を引き起こす可能性があることを示した(図4および図5を参照されたい)。ヘパラナーゼ単独が、BALB/c島またはNODscid島にダメージを誘発する可能性があるかどうかを確定する典型的な実験は、精製ヒト血小板由来ヘパラナーゼ(10〜20μg/ml;図6を参照されたい)をともなうオーバーナイトでの単離島のインキュベーションを含む。対照島は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で処置された。その後、島を、ヘパラナーゼ誘発島ダメージ/破壊を示すために、顕微鏡的に/組織学的に検査した。
島同種移植片拒絶の間のヘパラナーゼmRNAおよびタンパク質の発現
本発明者らによって実施された研究が、ヘパラナーゼが、インサイチューでおよび移植術後に島の自己免疫性ダメージにおいて重要な役割を果たすことを示唆するので、ヘパラナーゼが、移植片部位への白血球移動/動員および島同種移植片の拒絶の間の島内浸潤において機能するかどうかを調査することが必要であった。島同種移植片が腎臓被膜下にインプラントされる状況において、ヘパラナーゼは、(i)島細胞塊への島BMを越える同種反応性T細胞の浸透(ii)腎血管およびおそらくある宿主由来移植片内血管系からの活性化白血球の管外遊出ならびに(iii)島内ヘパラン硫酸の破壊において本質的な役割を果たし得る。典型的な実験は、CBA/H(H-2k)レシピエントマウスへの移植の3〜14日後に採取されたBALB/c(H-2d)島同種移植片からのヘパラナーゼ転写産物の移植片内発現の解析を含む(表3を参照されたい)。ヘパラナーゼmRNA発現は、島同種移植片拒絶の間に、ピーク発現の間に(移植の5〜7日後に)およそ3〜4倍上方調節された(以下の表3を参照されたい)。
*無傷CBA/H島同系移植片は、バックグラウンド対照としての役目を果たす。
糖尿病性NODマウスにおける島同系移植片生存/機能に対するPI-88でのヘパラナーゼ阻害の効果
前糖尿病性NODマウスのPI-88処置が、臨床的糖尿病の発症、故に破壊性膵島炎を予防する(図3を参照されたい)という所見は、ヘパラナーゼ活性の阻害が、インサイチューで島に対して免疫保護性であることを強く示す。結果として、PI-88での移植マウスのインビボ処置は、島同種移植片拒絶、島同系移植片における疾患再発を予防するはずであり(図8を参照されたい)、糖尿病性NOD/Ltマウスにおける島同種移植片の生存および機能を促進するはずである。PI-88治療が、移植片保護性であるかどうかを査定するために、NODscid島を、400〜500島/移植片で自己免疫性糖尿病性NODマウスに移植した。移植の3日後(移植片再血管新生後)からi.p.でPI-88(10mg/kg/day)でマウスを処置した。対照移植マウスを、生理食塩水で処置した。移植片機能を、2〜3x/週に空腹時血糖レベルの測定によってモニターした(グルコメーター(MediSense 2)を使用して)。レシピエントマウスのPI-88処置は、移植の2週後まで島同系移植片における疾患の再発を予防し、これらの移植が正常血糖を維持することを可能にした。対照的に、対照移植片は、侵襲性自己免疫性破壊を受け、レシピエント動物における血糖レベルは、2週間で糖尿病性範囲に戻った。
インビトロでの島ベータ細胞生存は、ヘパラン硫酸に依存している
HSPGは、インサイチューで膵島のBMおよびECMの構成要素である。前の実施例は、ヘパラナーゼが、島BMを越える活性化MNCの侵入を促進し、島内ECMを分解することを示した。そのような活性は、島への浸潤MNCの移動を促進するように見えるだけでなく、ベータ細胞がそれらの生存率を持続するためにECMヘパラン硫酸に依存しているように見えるので、近くのベータ細胞の生存率を低下させる。
CBA/HマウスにおけるBALB/c島同種移植片生存に対するPI-88でのヘパラナーゼ阻害の効果
HSは、島および島ベータ細胞の完全性および生存を維持することにおいて重大な役割を果たす。ヘパラナーゼは、NODマウスにおける島の自己免疫性破壊において主要な役割を果たすことが示されており、外因性ヒトヘパラナーゼは、インビトロで(通常飼育のマウスからの)正常島にダメージを与える可能性がある(前の実施例を参照されたい)。PI-88によるヘパラナーゼ活性の阻害は、糖尿病性NOD/Ltマウスにおける島同系移植片の侵襲性自己免疫性破壊を一時的に延長する。それ故に、ヘパラナーゼは、(自己免疫性攻撃の非存在下でさえも)島同種移植片の免疫学的破壊においても重要な役割を果たす可能性がある。移植の7日後のPI-88処置レシピエントCBA/H(H-2k)マウスからのBALB/c(H-2d)島同種移植片は、移植の7日後により進んだ島破壊を示した対応する対照島同種移植片(図10(b))と比較して、島の周辺での単核細胞の蓄積を示した(図10(a))。それ故に、宿主のPI-88処置は、移植同種島のより良い保存を引き起こした。それ故に、ヘパラナーゼ阻害剤は、同種宿主における島移植に対する抗拒絶戦略を示し、同種免疫性および自己免疫性攻撃の両方からの移植島を保護する能力を有する。
処置のための組成物
本明細書において提供される本発明を行う最良のモードに従って、具体的な好ましい組成物が、以下で概説される。以下は、単に組成物の実例的な例として解釈されるべきであり、決して本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。
非経口注射のための組成物は、10 ml〜2リットルの1%カルボキシメチルセルロースにおいて本明細書において開示されるような0.05 mg〜5 gの適した薬剤または化合物を含むように調製され得ると考えられる。
カプセルの形式での適した薬剤または化合物の組成物は、粉末形式における500 mgの薬剤または化合物、100 mgのラクトース、35 mgのタルク、および10 mgのステアリン酸マグネシウムで標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルを満たすことによって調製され得る。
Claims (34)
- 島ベータ細胞に関連する細胞外マトリクスの分解を阻害する方法であって、該細胞外マトリクスをヘパラナーゼ阻害剤の有効量と接触させる段階を含む方法。
- 島ベータ細胞に関連する細胞外マトリクスにおけるヘパラン硫酸プロテオグリカンの分解を阻害する方法であって、該細胞外マトリクスをヘパラナーゼの有効量と接触させる段階を含む方法。
- ヘパラン硫酸プロテオグリカンが、ペルレカン、XVIII型コラーゲン、またはアグリンである、請求項2記載の方法。
- 被験体における自己免疫性病態の処置の方法であって、被験体にヘパラナーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 自己免疫性病態が、膵島炎、1型糖尿病、島移植の拒絶、またはその任意の組み合わせを含む群より選択される、請求項4記載の方法。
- 被験体における膵島炎の処置の方法であって、被験体にヘパラナーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 被験体における移植の拒絶を処置または予防する方法であって、被験体にヘパラナーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 移植が、膵島移植である、請求項7記載の方法。
- 移植術に関連する免疫抑制性治療のレベルを低下させるための方法であって、被験体にヘパラナーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 移植術が、膵島移植術である、請求項9記載の方法。
- 被験体における糖尿病のための処置の方法であって、被験体にヘパラナーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
- 糖尿病が、発症して間もない1型糖尿病である、請求項11記載の方法。
- ヘパラナーゼ阻害剤を薬学的に許容される担体と混和する段階を含む薬学的組成物の製造のためのプロセス。
- 膵島炎の処置のための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 糖尿病の処置のための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 糖尿病が、発症して間もない1型糖尿病である、請求項15記載の使用。
- 移植拒絶の処置のための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 移植術が、膵島移植術である、請求項17記載の使用。
- 基底膜、島内細胞外マトリクス、島周囲被膜、またはその任意の組み合わせにおけるヘパラン硫酸の分解を阻害するための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- ヘパラン硫酸プロテオグリカンの分解を阻害するための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 被験体における移植の拒絶を阻害するための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 移植術に関連する免疫抑制性治療のレベルを低下させるための医薬の調製における、ヘパラナーゼ阻害剤の使用。
- 併用レジメンとともに使用される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 従来的な治療が、島のインビトロ処置、単独もしくはその他の薬剤との組み合わせにおける免疫抑制性薬物、または免疫抑制性治療を含む、請求項23記載の方法。
- ヘパラナーゼ阻害剤が、硫酸化多糖類、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、非炭水化物ヘパリン模倣ポリマー、硫酸化マルト-オリゴ糖類、ホスホスルホマンナン、硫酸化間隔(spaced)オリゴ糖類、硫酸化連結シクリトール、グリカミノ酸(glycamino acids)の硫酸化オリゴマー、偽二糖類、シアスタチンB誘導体、ウロン酸型Gem-ジアミン1-N-イミノ糖類、スラミンおよびスラミン類似体、菌代謝物、ジフェニルエーテル、カルバゾール、インドール、ならびにベンズ-1,3-アゾール誘導体である、請求項1〜12または請求項23もしくは24のいずれか一項記載の方法、請求項13記載のプロセス、または請求項14〜22のいずれか一項記載の使用。
- ヘパラナーゼ阻害剤が、PI-88である、請求項25記載の方法、プロセス、または使用。
- ヘパラナーゼ阻害剤が、モノクローナル抗体である、請求項1〜12または請求項23もしくは24のいずれか一項記載の方法、請求項13記載のプロセス、または請求項14〜22のいずれか一項記載の使用。
- ヘパラナーゼ阻害剤の投与が、全身的または局部的である、請求項4、6、9、または11のいずれか一項記載の方法。
- ヘパラナーゼ阻害剤の投与が、非経口、腔内、膀胱内、筋内、動脈内、静脈内、皮下、局部、または経口である、請求項4、6、9、または11のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外マトリクス分解に関連する病態の処置または予防に対して使用される場合の組成物であって、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントと一緒にヘパラナーゼ阻害剤を含む組成物。
- 細胞外マトリクス分解に関連する病態の処置または予防に対して使用される場合の組成物であって、少なくとも一つのその他の免疫抑制剤または抗炎症剤および任意で一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントと一緒にヘパラナーゼ阻害剤を含む組成物。
- 抗炎症剤が、ステロイド、コルチコステロイド、COX-2阻害剤、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、アスピリン、またはその任意の組み合わせを含む群より選択される、請求項31記載の組成物。
- 非ステロイド抗炎症剤が、イブプロフェン、ナプロキセン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、チアプロフェン酸、アザプロパゾン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム酸、またはその任意の組み合わせを含む群より選択される、請求項32記載の組成物。
- 免疫抑制剤が、アレムツズマブ、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、レフルノミド、メトトレキサート、マイコフェノレートモフェチル、リツキシマブ、スルファサラジンタクロリムス、シロリムス、またはその任意の組み合わせを含む群より選択される、請求項31記載の組成物。
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