JP2015517469A - 移植片拒絶のバイオマーカーとしてのヘパラン硫酸の組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月1日出願の米国仮出願第61/641,043号明細書および2012年6月18日出願の同第61/660,914号明細書(そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)に対する優先権の利益を主張する。
本発明は、部分的に、NIH助成第CA136934およびCA047741号のもとで連邦政府からの資金を使用して生じられた。従って、連邦政府は本発明にある種の権利を有する。
本開示は、部分的に、ヘパラン硫酸(HS)が、樹状細胞(DC)成熟およびアロ反応性T細胞応答の増強につながる、in vitroでDC上のToll様受容体4を活性化し得るという驚くべき発見に基づく。セリンプロテアーゼ阻害剤でHSを阻害することは、移植後のアロ反応性T細胞応答の低下および移植片対宿主病の重症度の低減につながる。
本開示の原理の理解を促進する目的上、言及が今や、好ましい態様に対しなされることができ、そして、特殊な用語をそれを記述するのに使用することができる。にもかかわらず、本開示の範囲の制限をそれにより意図していないことが理解されることができ、本明細書に具体的に説明されるような本開示の変更およびさらなる改変は、本開示が関する技術分野の当業者に通常思い浮かぶであろうとおり企図している。
同種免疫応答への大きな寄与を伴う内因性自然免疫活性化物質を同定するため、アロ反応性T細胞応答の促進においてTLR経路を活性化することに関与している多様なDAMPを検査した。(図1)。
株はMichael Fessler博士(NIEHS、米国ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク)からの恵与品であった。いくつかのアッセイは、ポリミキシンB(Sigma、米国セントルイス)の存在下、若しくはフラボバクテリウム ヘパリヌム(Flavobacterium heparinum)からのへパリナーゼIII(Sigma、米国セントルイス)とのプレインキュベーション後に実施した。1単位のヘパリナーゼを25μLの培地中で50μgのHS若しくは50ngのLPSとともに32℃で6hrインキュベートした。
ウスからのDCで刺激した。図2Cに示されるとおり、DC(しかし同種T細胞でなく)におけるMyD88の欠如はHSによる高められた増殖を無効にし、それは、LPSが、刺激物質としてのMyD88-/- DCを用いて増殖の低下されたがしかし有意の増大をなお生じたことを除き、LPSおよびPam3CSK4で見出されたものと同様であった。これらの結果はHSがDC(しかしT細胞でない)上のTLRを刺激してT細胞増殖を高めることを示唆する。
HSによるDCの活性化がアロ反応性T細胞応答をどのように促進したかを検討するため、DC成熟および炎症前サイトカインの産生としてが適応免疫応答の誘発における重要な初期事象であり、共刺激分子CD40およびCD80ならびに炎症前サイトカインIL−6およびIL−12のDC発現を上方制御するHSの能力を試験した。
同種免疫の状況におけるHSのin vivo関連性を検討するため、HSの血清レベルを、Allo−HSCTの状況のGVHDのマウスモデルで試験した(図6A)。
0.D2若しくはBALB/c T細胞枯渇骨髄(TCD−BM)の静脈内注入を受領した。骨髄は以前にのとおり調製し(Yang,Y.ら(2004)Nat.Immunol.5:508−15)、そして、T細胞を、製造元の説明書に従ってThy1.2(Invitrogen、米国カールズバッド)若しくはCD5(Miltenyi Biotec、米国オーバーン)複合磁性ビーズを使用して枯渇させた。GVHDを誘発するため、B10.D2若しくはBALB/cマウスの鼠径部、腋窩、頸部および腸間膜リンパ節からの5×106リンパ節細胞を、TCD−BMに加えて静脈内注入した。
GVHDの発症におけるHS上昇の意義を検査した。A1ATは、好中球エラスターゼ誘発性の肺傷害に対し保護するためにα1−アンチトリプシン欠損を伴う患者で使用される強力な血清プロテアーゼ阻害剤である。(Silverman,E.K.& Sanhaus R.A.(2009)N.Engl.J.Med.360:2749−57)。細胞外マトリックス内のHSを含有するプロテオグリカンを切断するプロテアーゼ、エラスターゼでのマウスの静脈内処置が、HSが直接注入される場合に発生するものに類似である全身性炎症反応症候群を引き起こすことが以前に示されている。(Johnson,G.B.,Brunn,G.J.& Platt,J.L.(2004)J.Immunol.172:20−24)。
HSの増大する血清レベルがアロ反応性T細胞応答を増大させかつGVHDを加速し得るかどうかを確認するため、20mg/kgのPG545を、移植1日前に開始する皮下注入により週あたり1回投与した。この目的上、ヘパラナーゼの競争阻害剤として機能しうるHS模倣物PG545(Progen Pharmaceuticals、豪州クイーンズランド)を使用した。(Dredge,K.ら(2011)Br.J.Cancer 104:635−42)。PG545療法はより高い移植後血清HSレベルをもたらした(図9A)。移植後第6日のBrdU取り込みの分析は、PBS処置された群と比較してPG545処置された群におけるより高い比率の増殖するドナーCD8 T細胞(23.2±2.3対12.9±2.0;n=群あたり3;p<0.05)ことを表した(図9B)。PG545処置はPBS対照注入と比較してGVHDの速度もまた加速した(21対29日、p<0.001)(図9C)。これらのデータはHSがin vivoでアロ反応性T細胞応答を調節し得ることを示す。
HS上昇の時点でのレシピエントのDCの持続性を示すため、致死的照射および107 TCD−BM+106 LCの移入よりなるGVHDのB6→BALB/c HSCTモデルを使用した。
GVHDのマウスモデル観察される血清HSレベルの上昇が臨床状況で見出されるものと相関したかどうかを検討するため、血清サンプルを、グレード0(GVHDの証拠なし)、グレードI〜II(軽度GVHD)若しくはグレードIII〜IV(重度GVHD)の尺度で評価されるところの急性GVHD(HSCTの100日以内)の臨床および/若しくは病理学的証拠を伴うおよび伴わないヒトAllo−HSCTレシピエントから得た。患者の人口統計学、HSCTの適応症、ドナーMHC適合、前処置レジメン、維持免疫抑制および移植後感染症を比較し、そして群間で類似であることを見出した(表1)。GVHD診断の時点近くのHSレベルの比較は、GVHDの重症度と相関した血清HS上昇を示した(グレード0、[HS]=4.22±0.39μg/mL、n=8;グレードI〜II、[HS]=10.89±2.07μg/mL、n=17;グレードIII〜IV、[HS]=23.74±4.66μg/mL、n=11)(図11A)。GVHDの時点に関する血清HSの比較は、GVHD診断の時点と時間的に相関した血清HSレベルのピークを表した(図11B)。
同種心移植をC57BL/6ドナーと(BALB/c×DBA.1)F1レシピエントの間で実施した。血清HSをELISAにより測定した。HSおよびCD3についての免疫組織学的染色を心tx組織で実施した。WT、MyD88若しくはTLR4欠損マウスからの骨髄由来樹状細胞(DC)および精製されたT細胞をMLRアッセイで使用して、HSに応答しての増殖およびサイトカイン産生について試験した。刺激されたDC上のCD40およびCD80発現をFACSにより測定した。T細胞増殖は3H−チミジン取り込みおよびCFSE色素希釈アッセイにより測定した。CD14、MD2、およびTLR4若しくはTLR2を安定に発現するHEK293 NF−kB−ルシフェラーゼレポーター細胞株をHS活性のアッセイで使用した。
Claims (29)
- 移植片レシピエント被験体において血清ヘパラン硫酸を治療上有効なレベルに低下させる阻害剤および製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
- 阻害剤がセリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項1に記載の組成物。
- セリンプロテアーゼ阻害剤がα1−アンチトリプシンである、請求項2に記載の組成物。
- 阻害剤がヘパラナーゼである、請求項1に記載の組成物。
- 血清ヘパラン硫酸を治療上有効なレベルに低下させる阻害剤を、移植された臓器、組織若しくは細胞のレシピエントであった被験体に投与することを含んでなる、上昇されたヘパラン硫酸を伴う傷害性状態の処置若しくは寛解方法。
- 血清ヘパラン硫酸を治療上有効なレベルに低下させる阻害剤を、移植された臓器、組織若しくは細胞のレシピエントであった被験体に投与することを含んでなる、上昇されたヘパラン硫酸を伴う傷害性状態の予防方法。
- 阻害剤がヘパラナーゼである、請求項5〜6のいずれかに記載の方法。
- 阻害剤がセリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項5〜6のいずれかに記載の方法。
- セリンプロテアーゼ阻害剤がα1−アンチトリプシンである、請求項8に記載の方法。
- 移植片が、心、肺、腎、肝、膵、胸腺および腸よりなる群から選択される実質臓器である、請求項5〜9のいずれかに記載の方法。
- 実質臓器移植片が心である、請求項10に記載の方法。
- 実質臓器移植片が腎である、請求項10に記載の方法。
- 移植片が、骨、腱、角膜、皮膚、心臓弁および静脈よりなる群から選択される組織である、請求項5〜9のいずれかに記載の方法。
- 移植片が、骨髄、末梢血および臍帯血由来の造血幹細胞よりなる群から選択される細胞である、請求項5〜9のいずれかに記載の方法。
- 移植される細胞が同種造血幹細胞である、請求項14に記載の方法。
- 傷害性状態が自然免疫傷害である、請求項5〜15のいずれかに記載の方法。
- 自然免疫傷害が、炎症、移植片対宿主病若しくは急性移植片拒絶を含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 自然免疫傷害が移植片対宿主病である、請求項17に記載の方法。
- 自然免疫傷害が急性心臓同種移植片拒絶である、請求項17に記載の方法。
- セルセプト(cellcept)、カルシニューリン阻害剤、プレドニゾンおよびシロリムスよりなる群から選択される免疫抑制剤が阻害剤とともに投与される、請求項5〜19のいずれかに記載の方法。
- 破壊、非破壊/強度低減、および全身照射よりなる群から選択される前処置レジメンが阻害剤とともに投与される、請求項5〜19のいずれかに記載の方法。
- 治療上有効なレベルの血清ヘパラン硫酸が約2μg/mLないし約6μg/mLの濃度にある、請求項5〜21のいずれか1つに記載の方法。
- 治療上有効なレベルの血清ヘパラン硫酸が約6.5μg/mLないし約15μg/mLの濃度にある、請求項5〜21のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体から生物学的サンプルを収集すること、およびヘパラン硫酸の血清濃度を測定することによる、移植された臓器、組織若しくは細胞のレシピエントであった被験体における上昇されたヘパラン硫酸を伴う傷害性状態の診断方法であって、ヘパラン硫酸の濃度がヘパラン硫酸媒介性免疫傷害の重症度と直接相関する、上記診断方法。
- ヘパラン硫酸媒介性免疫傷害が移植片対宿主病であり、かつ、移植片対宿主病の重症度が約2μg/mLないし約6μg/mLの血清ヘパラン硫酸濃度により確認される、請求項24に記載の方法。
- ヘパラン硫酸媒介性免疫傷害が移植片対宿主病であり、かつ、移植片対宿主病の重症度が約6.5μg/mLないし約15μg/mLの血清ヘパラン硫酸濃度により確認される、請求項24に記載の方法。
- ヘパラン硫酸媒介性免疫傷害が移植片対宿主病であり、かつ、移植片対宿主病の重症度が約15.5μg/mLないし約30μg/mLの血清ヘパラン硫酸濃度により確認される、請求項24に記載の方法。
- ヘパラン硫酸媒介性免疫傷害が急性心臓同種移植片拒絶であり、かつ、急性心臓同種移植片拒絶の重症度が約10μg/mLないし約40μg/mLの血清ヘパラン硫酸濃度により確認される、請求項24に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、同種造血幹細胞移植を含んでなる細胞移植7〜100日後に被験体から収集される、請求項24に記載の方法。
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Brennan et al. | Heparan sulfate, an endogenous TLR4 agonist, promotes acute GVHD after allogeneic stem cell transplantation | |
Anderson et al. | Distinct roles for donor-and host-derived antigen-presenting cells and costimulatory molecules in murine chronic graft-versus-host disease: requirements depend on target organ | |
Huber et al. | IL-17A secretion by CD8+ T cells supports Th17-mediated autoimmune encephalomyelitis | |
Tang et al. | The therapeutic effect of ICAM-1-overexpressing mesenchymal stem cells on acute graft-versus-host disease | |
Cai et al. | Differential roles of the mTOR-STAT3 signaling in dermal γδ T cell effector function in skin inflammation | |
Xia et al. | CCR10 regulates balanced maintenance and function of resident regulatory and effector T cells to promote immune homeostasis in the skin | |
Poe et al. | SYK inhibitor entospletinib prevents ocular and skin GVHD in mice | |
Betts et al. | IL-2 promotes early Treg reconstitution after allogeneic hematopoietic cell transplantation | |
JP2008505080A (ja) | RORγt機能の調節のための組成物および方法 | |
CN104177464B (zh) | Cd83在联合治疗中的用途 | |
Van Beusecum et al. | Growth arrest specific-6 and Axl coordinate inflammation and hypertension | |
Napier et al. | T cell-intrinsic role for Nod2 in protection against Th17-mediated uveitis | |
Ness et al. | Chronic ethanol consumption decreases murine Langerhans cell numbers and delays migration of Langerhans cells as well as dermal dendritic cells | |
Im et al. | Induction of mixed chimerism using combinatory cell-based immune modulation with mesenchymal stem cells and regulatory T cells for solid-organ transplant tolerance | |
Asavaroengchai et al. | An essential role for IFN-γ in regulation of alloreactive CD8 T cells following allogeneic hematopoietic cell transplantation | |
Tecchio et al. | Uncovering the multifaceted roles played by neutrophils in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation | |
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Lee et al. | Glucocorticoids induce corneal allograft tolerance through expansion of monocytic myeloid‐derived suppressor cells | |
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Gendelman et al. | Host conditioning is a primary determinant in modulating the effect of IL-7 on murine graft-versus-host disease | |
Miao et al. | CXCR3 blockade combined with cyclosporine A alleviates acute graft-versus-host disease by inhibiting alloreactive donor T cell responses in a murine model | |
Pajulas et al. | Interleukin-9 promotes mast cell progenitor proliferation and CCR2-dependent mast cell migration in allergic airway inflammation | |
Kobayashi et al. | Lung-resident CD69+ ST2+ TH2 cells mediate long-term type 2 memory to inhaled antigen in mice | |
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Ren et al. | Rapamycin antagonizes angiogenesis and lymphangiogenesis through myeloid-derived suppressor cells in corneal transplantation |
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