JP2013518122A - Dll4アンタゴニストによる自己免疫疾患の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
と示される。
用語「Dll4アンタゴニスト」は、本明細書中で用いる場合、Dll4のノッチレセプター(例えばノッチ1およびノッチ4)への結合を遮断および/またはDll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断(例えば、WO 2008/076379を参照)することのできる、Dll4に対する抗体およびそのフラグメント、多量体形成成分に融合するDll4の細胞外ドメインを含む融合タンパク質またはそのフラグメント(例えば、米国特許公開公報番号2006/0134121および2008/0107648を参照)、ペプチドおよびペプチボディー(peptibody)(例えば、米国特許第7,138,370号を参照)など(これらは、Dll4とノッチレセプターとの間の相互作用を遮断する)を含む。従って、特定の実施態様において、この用語は、ノッチレセプター(例えば、抗ノッチ1抗体、抗ノッチ4抗体)を特異的に結合し、Dll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断する低分子、抗体またはその抗原結合フラグメントなどをも包含する。
本発明は、Dll4特異的抗体によるDll4の遮断が、マウスにおいてTreg細胞の数の増加をもたらし、次にEAEまたは糖尿病の進行を予防、低減、または遅延させるという知見に一部基づいている。完全ヒトDll4 Abの記載については、組み換えヒトDll4 Abを含む(国際特許公開公報番号WO 2008/076379を参照のこと)。
本発明は、Treg細胞の数を増加させることが有益である、疾患または障害の予防、治療または改善方法を提供し、この方法は、Dll4 AbのようなDll4アンタゴニストを含む治療的有効量の医薬組成物を投与する工程を包含する。この医薬組成物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤、血糖降下剤などのような1種またはそれ以上のさらなる治療剤(以下の章を参照のこと)をさらに含むことができる。本発明に基づいた医薬組成物の投与は、好適な担体、賦形剤、及び移動、送達、耐容性などの改良を提供するために製剤に組み込まれる他の薬剤とともに投与することができる。適切な製剤の数量は、すべての製剤化学者に公知の処方集に見出すことができる:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。これらの製剤は、例えば、散剤、パスタ剤、軟膏剤、ジェリー剤、ろう剤、油、脂質類、ベシクル(LIPOFECTIN(商標)など)を含む脂質(陽イオン性又は陰イオン性)、DNA複合体、無水吸収パスタ剤、水中油及び油中水懸濁剤、懸濁剤カーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル剤、及びカーボワックスを含む半固形混合剤を含む。またPowell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238−311をも参照されたい。
本発明の治療法において、Dll4アンタゴニストは、単独でかまたは免疫抑制剤(immunosuppressive agentまたはimmunosuppressant)、抗炎症剤、鎮痛剤、直接的もしくは間接的血糖降下剤などのような1しゅまたはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて提供され得る。適切な免疫抑制剤としては、限定されるわけではないが、グルココルチコイド、シクロスポリン、メトトレキサート、インターフェロンβ(IFN−β)、タクロリムス、シロリムス(sirolimus)、アザチオプリン、メルカプトプリン、オピオイド、ミコフェノール酸、TNF−結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタナセプト、アダリムマブなどの結合タンパク質)、抗悪性腫瘍性抗生物質(例えば、ダクチオマイシン、アントラサイクリン、ミトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシンなど)、免疫細胞を標的化する抗体(例えば抗CD20抗体、抗CD30抗体など)が挙げられる。抗Dll4アンタゴニストとの併用療法に適切な抗炎症剤および/または鎮痛剤としては、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど)、TNF−αアンタゴニスト(例えば、インフリキシマブまたはCentocor Inc.のREMICADE(登録商標);Centocor Inc.のゴリムマブ;Amgen/WyethのエタネルセプトまたはENBREL(登録商標);Abbott LaboratoriesのアダリムマブまたはHUMIRA(登録商標)など)、IL−1アンタゴニスト(例えば、IL−1結合融合タンパク質、例えばRegeneron Pharmaceuticals、Inc.のArcalyst(登録商標)(米国特許第6,927,044号を参照))、IL−6アンタゴニスト(例えば、米国特許第7,582,298号に開示されるような抗IL−6レセプター抗体)、アセトアミノフェン、モルヒネ様作用薬などが挙げられる。適切な血糖降下薬としては、限定するわけではないが、インスリンおよびそのアナログ、鼻ぐア二度、スルホンアミドおよびその尿素誘導体、α−グリコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンおよびその誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、グアーガム、レパグリニド、ナテグリニド、エキセナチド、プラムリンチド、ベンフルオレックス、リラグルチド、ミチグリニド、アルドース還元酵素阻害薬などが挙げられる。
本発明はさらに、梱包材、容器および容器内に収納された医薬品を含む、製造品またはキットを提供し、ここでこの医薬品は、Dll4抗体のような少なくとも1種のDll4アンタゴニスト、および少なくとも1種のさらなる治療剤を含み、また梱包材は、ラベルまたは使用の際の指示および使用法を示す添付文書を含む。一実施態様において、Dll4アンタゴニストとさらなる治療剤は別々の容器に収納されていてもよい。
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を製造し、使用する方法の完全な開示及び記載を当業者に提供するために示されるものであり、本発明者らが彼らの発明と考えるものの範囲を限定することは意図されない。使用される数値(例えば量、温度など)に関して正確さを確実にしようとする努力がなされるが、いくらかの実験誤差及び偏差が存在するはずである。別に指示がなければ、部は質量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、そして圧力は大気圧又はその付近であり、図のエラーバー=平均値±SEMである。
Dll4−ノッチ1阻害は、B細胞の異所性の出現を伴うT細胞の分化における完全な遮断および胸腺内でPro−T細胞からDCへの細胞運命の転換を生じ得る樹状細胞(DC)の増殖につながることが示されている(Hozumi et al.、2008、J Exp Med 205(11):2507−2513;Koch et al.、2008、J Exp Med 205(11):2515−2523;およびFeyerabend et al.、2009、Immunity 30:1−13)。しかしながら、DC発達の特定の段階がDll4遮断によって直接的に影響を受けているかはまだ不明である。
上記の実施例1において観察されたDC発達におけるDll4の効果がDll4に公有のものであるかを評価するために、Dll4が条件付きで不活性化されているDLL4COINマウスを準備した。「コンディショナル−バイ−インバーション(Conditional−by−inversion)(COIN)」対立遺伝子は、逆位要素(「COIN要素」)を持つ条件付き対立遺伝子であり、リコンビナーゼ媒介性条件付き変異を提供する。DLL4COINマウスは、タモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼ構築物、CreERT2を含んでおり、これは、変異体エストロゲンリガンド結合ドメイン(ERT2)に融合するCreリコンビナーゼをコードする。CreERT2は、タモキシフェンの非存在下では主に不活性であり、内因性エストロフェンによっても活性化されない。マウスのタモキシフェン処置は、CreERT2を活性化し、COIN挿入点の下流の全てのエクソンの転写を抑止するCOIN要素の反転を引き起こし、それによりDll4をノックアウトする。CreERT2リコンビナーゼ系の詳細については、Feil et al.、1997、Biochemical and Biophysical Research Communications 237:752−757を参照のこと。
近年、Tregは、正常な数のDCを維持するのに必要であることが示されている。Tregが枯渇すると、代償性のFms様チロシンキナーゼ3(Flt3)に依存するDCの増加がある(Liu et al.、2009、前出)。さらに、2つの独立したグループが、インビボでDCによる調節性T細胞恒常性のフィードバックコントロールを示していた:すなわち、DCの数を増加させることで自己免疫疾患の進行を防止するTregの分裂および集積の増加につながる(Darrasse−Jeze G.et al.、2009、J Exp.Med.206(9):1853−1862;and Swee LK et al.、2009、Blood 113(25):6277−6287)。
DCの増殖が、Tregの増殖につながることは示されている(Darrasse−Jeze G.et al.、2009 )。上で議論したように、Dll4遮断によって、DCとTregの両方が胸腺中で増殖されることが観察された(図3Aおよび図7A)。さらに、DCとTregのパーセンテージおよび絶対数の両方がDll4−Ab処置したマウスの末梢中で見いだされた(表1および4)。ノッチレセプターの遮断が、Dll4欠失のNicastrinノックアウト(KO)マウス(Nic-/-)と同じ表現型を導くかどうかが研究された。Nicastrinは、ノッチシグナル伝達経路に関与する分子であり、nicastrin欠失マウスにおけるnicastrinの遺伝手術は、ノッチレセプター1、2、3および4の下流のシグナル変換の遮断をもたらす(Aifantis et al.、un−published data)。Nicastrin KOマウスは、胸腺ならびに脾臓において、パーセンテージと絶対数の両方において、Tregの数が増加したDll4欠失/遮断マウスと同様の表現型を表わすことが示された(表5を参照のこと)。
CD4+CD25+FoxP3+天然調節性T細胞(すなわちTreg)は自己免疫寛容の維持ならびに、1型糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、GVHDおよび炎症性腸疾患(IBD)のような自己免疫疾患の抑制に重要な役割を果たしている(Darrasse−Jeze G.et al.、2009、supra;Swee LK et al.、2009、supra;and McGreachy et al.、2005、175(5):3025−3032)。
この特定の事件条件下で、誘導後段階でのDll4 Abは、疾患の進行において有意な向上を示さなかった。Dll4 Abの投薬量および/または頻度は、当業者の知識内でさらに調節される。しかしながら、重要なことに、誘導前Dll4 Abを受けたマウスは、コントロールAbのマウスと比較して、18日目にて脊髄中に細胞浸潤の明らかな減少を示した(以下の表8を参照のこと)。コントロールAbで処置されたマウスの脊髄中で観察された細胞浸潤は、コレラのマウスにおける疾患の進行に対する主要な寄与源であり得る。
表8に示されるように、21日目にコントロールAbで処置したマウスの脊髄と比較して、Dll4 Abで処置したマウスの脊髄中では、マクロファージにおいて8倍の減少(p<0.0001)、NK細胞において2.7倍の減少(p<0.0001)、CD11b細胞において1.7倍の減少(p<0.001)、およびB細胞において2.5倍の減少(p<0.001)であった。
糖尿病におけるDll4遮断の効果もまた、1型糖尿病の多遺伝子モデルであるNOD/ShiLtJマウスにおいて試験した(Makino S et al.、1980、Jikken Dobutsu 29(1):1−13;Serreze DV et al.、1997、J Immunol 158(8):3978−86)。NOD/ShiLtJマウスにおける糖尿病は、膵島の膵島炎および白血球の浸潤によって特徴付けられる。膵臓のインスリン含有量の顕著な減少が、メスでは12週齢、オスではその数週間後に自発的に生じる。結果的に、血漿グルコース濃度は250mg/dLより大きくなる。NODマウスの血中グルコース濃度をOneTouch(登録商標) mini(LifeScan、Inc.)を用いて1週間に2度検査した。連続して血中グルコース濃度が読み取り値250mg/dLを超えた後、これらのマウスは糖尿病であると判断した。糖尿病の発症は、連続した糖尿病の測定の最初の日から始まった。これらのマウスに、hFc(n=5)または抗Dll4 Ab(Regn577)(n=10)25mg/kgを、7週齢から初め、9週齢まで、1週間あたり2度注射した。血中グルコース濃度を尾からの血液サンプルで週に1度モニタリングした。
Claims (20)
- 必要のある対象者において調節性T(Treg)細胞の数を増加させるのに用いるためのデルタ様リガンド4(Dll4)アンタゴニストであって、Dll4とノッチレセプター間の相互作用を遮断し、それによってTreg細胞の数を増加させる、上記デルタ様リガンド4(Dll4)アンタゴニスト。
- 請求項1に記載のDll4アンタゴニストであって、前記対象者は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、突発性血小板減少性紫斑病、過敏性腸症候群、エリテマトーデス、混合型結合組織病、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症から選択される疾患または障害に罹患している、上記Dll4アンタゴニスト。
- 前記対象者が多発性硬化症に罹患している、請求項1または2に記載のDll4アンタゴニスト。
- 請求項1〜3のいずれか1項に従うDll4アンタゴニストであって、DllアンタゴニストはヒトDll4(hDll4)に特異的に結合し、Dll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断する抗体もしくはそのフラグメントであるか、またはヒトIgGのFcドメインに融合する、Dll4の細胞外ドメインを含む融合タンパク質もしくはそのフラグメントである、上記Dll4アンタゴニスト。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のDll4アンタゴニストであって、Dll4アンタゴニストは、ヒトDll4(hDll4)に特異的に結合し、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列(それぞれ配列番号22、24および26)を含む重鎖可変域(HCVR)、ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3(それぞれ配列番号30、32および34)を含む軽鎖可変域を含む、Dll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断する抗体もしくはそのフラグメントである、上記Dll4アンタゴニスト。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号20または配列番号116のHCVR配列を含む、請求項5に記載のDll4アンタゴニスト。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号28または配列番号118のLCVR配列を含む、請求項5に記載のDll4アンタゴニスト。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号22/28または116/118のHCVR/LCVR組み合わせを含む、請求項5〜7のいずれか1項に記載のDll4アンタゴニスト。
- 免疫抑制剤、抗炎症剤、および鎮痛剤から選択される少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせに使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載のDllアンタゴニスト。
- さらなる治療薬が、インスリンおよびそのアナログ、グルココルチコイド、シクロスポリン、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、TNF−αアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、IL−6アンタゴニスト、ならびにオピオイドから選択される少なくとも1つである、請求項9に記載のDll4アンタゴニスト。
- Dll4アンタゴニストおよび少なくとも1つのさらなる治療薬は、同時投与用または逐次投与用である、請求項9または10に記載のDll4アンタゴニスト。
- 必要のある対象者において、Treg細胞の数を増加させることにおける、請求項1および4〜11のいずれか1項に記載のデルタ様リガンド4(Dll4)アンタゴニストの使用。
- 必要がある対象者において制御性T(Treg)細胞の数を増加させるための医薬の製造におけるデルタ様リガンド4(Dll4)アンタゴニストの使用であって、該アンタゴニストはDll4とノッチレセプター間の相互作用を遮断し、それによってTreg細胞の数を増加させる、上記使用。
- 対象者は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、突発性血小板減少性紫斑病、過敏性腸症候群、エリテマトーデス、混合型結合組織病、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症から選択される疾患または障害に罹患している、請求項13に記載の使用。
- 対象者が多発性硬化症に罹患している、請求項13または14に記載の使用。
- 請求項13〜15のいずれか1項に従う使用であって、DllアンタゴニストはヒトDll4(hDll4)に特異的に結合し、Dll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断する抗体もしくはそのフラグメントであるか、またはヒトIgGのFcドメインに融合する、Dll4の細胞外ドメインを含む融合タンパク質もしくはそのフラグメントである、上記使用。
- 請求項13〜16のいずれか1項に記載の使用であって、Dll4アンタゴニストは、ヒトDll4(hDll4)に特異的に結合し、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列(それぞれ配列番号22、24および26)を含む重鎖可変域(HCVR)、ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3(それぞれ配列番号30、32および34)を含む軽鎖可変域を含む、Dll4−ノッチシグナル伝達経路を遮断する抗体もしくはそのフラグメントである、上記使用。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号20または配列番号116のHCVR配列を含む、請求項17に記載の使用。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号28または配列番号118のLCVR配列を含む、請求項17に記載の使用。
- 抗体またはそのフラグメントが、配列番号22/28または116/118のHCVR/LCVR組み合わせを含む、請求項17〜19のいずれか1項に記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518123A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Dll4アンタゴニストによる糖尿病の治療法 |
WO2022210802A1 (ja) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 国立大学法人熊本大学 | 筋萎縮症治療剤 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448979C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
US8623358B2 (en) | 2009-08-29 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Therapeutic DLL4 binding proteins |
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EP2542582A4 (en) | 2010-03-02 | 2013-12-04 | Abbvie Inc | THERAPEUTIC PROTEINS LINKING TO DLL4 |
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KR101535341B1 (ko) | 2012-07-02 | 2015-07-13 | 한화케미칼 주식회사 | Dll4에 특이적으로 결합하는 신규한 단일클론항체 및 이의 용도 |
PE20151179A1 (es) | 2012-11-01 | 2015-09-12 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas |
AR093445A1 (es) * | 2012-11-14 | 2015-06-10 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar el cancer de ovario con antagonistas de dll4 |
WO2015005632A1 (ko) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | 한화케미칼 주식회사 | Dll4와 vegf에 특이적으로 결합하는 신규 이중표적 단백질 및 이의 용도 |
KR102393711B1 (ko) * | 2013-10-17 | 2022-05-04 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 자가면역 질환의 치료에 반응하는 대상체의 식별 방법 및 그의 치료를 위한 조성물 |
CA2944811C (en) * | 2014-04-08 | 2022-06-21 | Urs Christen | Combination therapy for the treatment of autoimmune diseases |
WO2016070051A2 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
JP6967003B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-11-17 | メレオ バイオファーマ 5 インコーポレイテッド | がんの処置のための方法および組成物 |
EP3886856A4 (en) * | 2018-11-29 | 2022-01-19 | Zucco Sassi Yonezawa Siviglia, Debora | METHOD FOR TREATING OR PREVENTING SEIZURES ASSOCIATED WITH AN EPILEPTIC DISORDER |
US11446262B2 (en) | 2018-11-29 | 2022-09-20 | Debora Zucco Sassi Yonezawa Siviglia | Neuroquiescence—a treatment for neurodevelopmental and neurodegenerative bioelectrical dysregulation and demyelination |
WO2023159166A1 (en) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Single-domain antibodies (nanobodies) targeting the notch ligand dll4 and methods of their use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008076379A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to human delta like ligand 4 |
JP2009539384A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗dll4抗体および抗dll4抗体使用の方法 |
JP2013518123A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Dll4アンタゴニストによる糖尿病の治療法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
JP4546824B2 (ja) * | 2002-05-21 | 2010-09-22 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 糖尿病を処置する方法 |
EP1740946B1 (en) | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
US20060134121A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-22 | Gavin Thurston | DII4 antagonists, assays, and therapeutic methods thereof |
AU2006326417B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-05-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with Dll4 antagonists |
ES2398076T3 (es) | 2006-06-02 | 2013-03-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano |
EP2029159A2 (en) | 2006-06-06 | 2009-03-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for modulating vascular development |
US20080181893A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-07-31 | Lobov Ivan B | Therapeutic methods for treating vascular eye disorders with DII4 antagonists |
CA2664738C (en) | 2006-09-29 | 2017-03-07 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating cancer |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009539384A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗dll4抗体および抗dll4抗体使用の方法 |
WO2008076379A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to human delta like ligand 4 |
JP2013518123A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Dll4アンタゴニストによる糖尿病の治療法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
J EXP MED, VOL.205, P.2515-2523 (2008), JPN6015005457, ISSN: 0003376251 * |
J EXP MED, VOL.209, P.1011-1028 (2012), JPN6015005455, ISSN: 0003376249 * |
J IMMUNOL, VOL.180, P.2796-2804 (2008), JPN6015005456, ISSN: 0003376250 * |
J NEUROLOGICAL SCI, VOL.265, P.5-11 (2008), JPN6015005454, ISSN: 0003005982 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013518123A (ja) * | 2010-01-29 | 2013-05-20 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Dll4アンタゴニストによる糖尿病の治療法 |
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Also Published As
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---|---|---|
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