JP2013513607A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、
R2は、Hおよび−CH3からなる群より選択され、
R3は、Hおよび−CH3からなる群より選択され(ただし、R2およびR3からなる群の少なくとも1つはHである)、
nは、1、2、または3である)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
(式中、
R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、nは1または3であり、R2およびR3は各々Hである)
を提供する。
(式中、
R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、
nは、1である)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
(式中、
R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、nは3である)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
(式中、R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、nは3であり、R3はHである)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
(式中、R1は、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択され、nは1であり、R3はHである)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
R3がHである式Iの化合物またはその塩が好ましい。
エチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
エチル1−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
1−[(4−クロロベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
ベンジルN−[(3R)−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−(2−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−3−イル)カルバメート
ベンジルN−[2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバメート
(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミンヨウ化水素酸塩
(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]−4−エトキシ−ベンズアミド
4−クロロ−N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド
(3R)−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−2−オン塩酸塩
ベンジルN−[(3R)−2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−[(3R)−2−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−[(3R)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバメート
(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
ベンジルN−(2−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンザゼピン−3−イル)カルバメート
ベンジルN−[2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル)カルバメート
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
ベンジルN−[(3R)−1−アセトニル−2−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−(2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル)カルバメート
2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
ベンジルN−[(3R)−2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンザゼピン−3−イル]カルバメート
ベンジルN−(1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル)カルバメート
1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
1−ブロモ−4−ビニルオキシ−ベンゼン
1−ブロモ−4−(シクロプロポキシ)ベンゼン
4−(シクロプロポキシ)安息香酸
エチル1−[[4−(シクロプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
エチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
1−[[4−(シクロプロポキシ)ベンゾイル]アミノ]シクロプロパンカルボン酸
1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]−4−エトキシ−ベンズアミド
4−(シクロプロポキシ)−N−[1−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イルカルバモイル)シクロプロピル]ベンズアミド
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]−4−フルオロ−ベンズアミド
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド
tert−ブチルN−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]カルバメート
tert−ブチルN−[1−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イルカルバモイル)シクロプロピル]カルバメート
tert−ブチルN−[1−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イルカルバモイル)シクロペンチル]カルバメート
1−アミノ−N−[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]シクロプロパンカルボキシアミド
1−アミノ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
1−アミノ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル)シクロプロパンカルボキシアミド
4−クロロ−N−[1−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イルカルバモイル)シクロペンチル]ベンズアミド
4−クロロ−N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド
方法A
SFC−キラルカラム:キラルパックAD−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む20〜30%の範囲のエタノールおよびCO2を用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長で検出した。
SFC−キラルカラム:キラルパックAD−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む25〜40%の範囲のイソプロパノールおよびCO2を用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長検出した。
SFC−キラルカラム:キラルパックOD−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む20%エタノールおよびCO2を用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長で検出した。
SFC−キラルカラム:キラルパックOD−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む15〜20%の範囲のメタノールおよびCO2を用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長で検出した。
LC−キラルカラム:キラルパックAD−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む100%メタノールを用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長で検出した。
SFC−キラルカラム:キラルセルOJ−H
溶出液:0.2%イソプロピルアミン修飾剤を含む10%イソプロパノールおよびCO2を用いるアイソクラチック条件
シグナルは225nM波長で検出した。
4−クロロ−N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド;4−メチルベンゼンスルホン酸
4−クロロ−N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド;塩酸塩
4−クロロ−N−[1−(5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イルカルバモイル)シクロプロピル]ベンズアミド塩酸塩
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]−4−ヒドロキシ−ベンズアミド
5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−オン
5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,2−a]アゼピン−4−オンオキシム
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン二塩酸塩
(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
エチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート
800Lの反応器に粗エチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(14.19kg)およびジクロロメタン(144kg)を入れる。混合物を30分間、25±2℃で攪拌して、透明溶液を得る。ヘキサン(191kg)を上記の溶液中で30分にわたって加える。得られた生成物のスラリーを25±2℃にて20分間攪拌し、次いで20±5℃にて真空蒸留によりジクロロメタンを除去する。十分なスラリーを攪拌するためにさらにヘキサン(29kg)を加え、25±2℃にて1時間攪拌する。固体を濾過し、ヘキサン(19kg、38kg、29kgおよび19kg)で洗浄する。エチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレートの湿潤ケーキは、HPLC分析により検出した場合、不純な(4−エトキシ安息香酸無水物)を示さなかった。40℃にて減圧下で23時間乾燥させて、白色のふわふわした粉末としてエチル1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(12.21kg、86%収率、HPLCにより99.9%純粋)を得る。プロトンNMRは構造と一致する。
1−[(4−エトキシベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]−4−エトキシ−ベンズアミド
5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−アミン
4−クロロ−N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]ベンズアミド
DGAT−1酵素アッセイ:DGAT−1の阻害剤は、酵素源としてsf9昆虫細胞において発現する組換えヒトDGAT−1を使用するインビトロ酵素アッセイと同一である。DGAT−1酵素は、DGAT−1発現ベクターを含有する組換えバキュロウイルスを有する感染細胞により生成される。48時間後、感染細胞を遠心分離により収集し、冷やした20mMのNaClに再懸濁し、Dounceホモジナイザーで破壊する。15mlの20mMのNaClを、感染細胞懸濁液の各リットルについて細胞ペレットに加える。ホモジネート中のDNAを、25ゲージニードルを介して細胞抽出物を引っ張ることによって剪断する。バキュロウイルス感染細胞ホモジネート中のDGAT−1活性を、非感染細胞由来のホモジネートと比較して、sf9細胞と関連するバックグラウンド酵素活性を評価する。
pH5.5で溶解し、30%N−[1−[[(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,2−a][1]ベンザゼピン−4−イル]カルバモイル]シクロプロピル]−4−エトキシ−ベンズアミド/70%HPMC−AS−L固体分散を生じる等級である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS−L)を用いる製剤の調製。
Claims (21)
- nが1または3である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- nが1である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R3がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2がHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、H、F、Cl、−CF3、−CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−O−CH2−フェニル、−OC(H)F2、および−OCF3からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、Clおよび−O−(C1−C4アルキル)からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1がClである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が−OCH2CH3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 前記化合物がR異性体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の塩。
- 医薬的に許容可能な担体と、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物。
- 第2の薬剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における肥満を治療する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物におけるインスリン感受性を改善する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 肥満の治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 糖尿病の治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
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