JP2013513087A - 生物学的有機体の時間関連顕微鏡検査のためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
たとえば病院で抗生物質感受性試験を実施するコストは、膨大であり、また、絶えず増大する。さらに、最大6日の長い試験インキュベーション期間は、処置がこうした長い反応時間を待てないため、大きな問題を呈する。結果が準備できたときには患者は死んでいる可能性がある。したがって、医師は、結果が到着する直前に処置を開始するために、広範囲の抗生物質を処方することが多い。よし迅速な(数時間以内の)結果は、疾病の原因に直接的を絞った狭い範囲の抗生物質の使用を可能にし、それにより、一般に抗生物質耐性を生じるリスクを最小にする。
、MIT−最小阻止濃度であり、微生物が増殖することを防止するために必要な抗生物質の濃度を示す。MIT未満の濃度が使用される場合、抗生物質は、微生物の一部を除去するだけであり、その結果、残りの微生物がその抗生物質に対する耐性または感受性を生むというリスクを伴う。
本試験方法は、多数の異なる化学物質および標準化されたプロシージャの使用を必要とする。米国の規格が、CLSI(臨床検査標準委員会)によって維持される。規格は、接種(濃度)、分離距離、温度、増殖結果の検査、インキュベーション期間を含む、試験を構成する方法などの詳細を述べる。試験インキュベーション期間は、数時間(たとえば、16〜24時間)から数日(たとえば、3〜6日)まで変わる可能性がある。
1つのこうした可決策は、マツムラ等による微生物抗生物質感受性試験のための特許文献1のデバイスおよび方法である。特許文献1は、使い捨ての複数のチャンバを有する感受性プレートと、自動化プレートハンドラーと、画像採取および処理機器とを含む、微生物抗生物質感受性試験を実施するための方法および装置を提供する。感受性プレートは、微生物を接種され、種々の濃度のまたはある勾配の各抗微生物薬に微生物が暴露されるように、抗微生物薬(複数可)が適用される。プレートは、その後、微生物の増殖を監視し測定する機器内に設置される。このデータは、抗生物質に対する微生物の感受性を判定するために使用される。こうしたシステムは、固体培地およびカービーバウアー標準化結果報告(Kirby-Bauer standardized result reporting)を使用して抗微生物薬感受性試験を
自動化する。システムは、部分的に自動であるが、拡散試験のために寒天ディスクをハンドリングする。
システムは、臨床試料内に存在する個々の作用物質を事前に分離することなく、1次臨床試料材料に関して細菌の抗微生物薬耐性の迅速な判定を直接可能にする。
組織からバイオプシ物質、細胞外液、血清、血漿などの臨床材料内に存在するとすることができる。
本発明の1つの目的は、液体試料内の微生物活性を判定するための方法によって提供される。方法は、前記液体試料の複数の光学切片を順次採取すること、および、前記複数の切片から第1および第2の光学切片を選択することを含む。各光学切片についての少なくとも1つのパラメータの値が計算され、少なくとも1つのパラメータの値の変化が、2つの切片の採取間で起こったかどうかが判定される。方法は、少なくとも1つのパラメータの値の変化から、液体試料内の微生物活性を判定することをさらに含む。
距離の10分の1であるべきである状況を指す。一実施形態では、実質的に静止しているは、前記画像の少なくとも一部の採取中に前記液体試料の質量流量が全く存在しない状況を指す。細胞およびその内容物を結像するための一実施形態では、細胞の運動は、細胞についての十分に先鋭な画像が得られ、それにより、たとえば核に関連する詳細が確定されることができる程度に制限されることができる。細胞に関連するパラメータを確定するために適合する実施形態では、「実質的に静止している」という用語は、したがって、画像の採取中に前記細胞の運動が、被写界深度(depth of Field)(DOF)、または、DOFの何分の1、たとえばDOFの千分の1、たとえばDOFの百分の1、たとえばDOFの10分の1、たとえばDOFの5分の1、たとえばDOFの3分の1に制限されることができる。DOFは、0.1マイクロメートル〜200マクロメートルの範囲にあるとすることができる。したがって、静止状態の液体試料内での有機体の運動は、0.001マイクロメートル/秒未満、たとえば0.01マイクロメートル/秒未満、たとえば0.1マイクロメートル/秒未満、たとえば1マイクロメートル/秒未満とすることができる。有機体パラメータは、本実施形態では、核の数およびサイズまたは細胞内の核間の距離とすることができる。有機体を計数する場合などで、有機体の詳細があまり重要でない一実施形態では、有機体運動に対する制限は、有機体の計数が運動によって影響を受けないようなものである。
容器は、ウェルタイプ容器であると考えられることができる、あるいは、試料容器は、実質的に閉鎖した閉じ込めを有する、すなわち、オプションの入口および出口を除いて、全ての方向が実質的に閉鎖されることができ、その場合、容器は、キュベットタイプ容器であると考えられることができる。
試料の光学切片が与えられると、関連する物体が、それが細胞、細菌、または他の関心物体であれ、第1のアルゴリズムを適用することによって、さらなる解析のために抽出されることができる。第1のアルゴリズムは、
1.光学切片内の各ピクセルに関して決定関数を適用し、各ピクセルを物体かまたは背景として分類することを含み、決定関数は、たとえば、問題のピクセルの周りの局所コントラストに基づきうる。
合することを含み、物体焦点積重体は、異なる焦点面で結像される物体の1つまたは複数の画像からなる。光学切片が、米国仮出願第61/146,850号に記載される斜め光学システムを使用して採取される場合、物体焦点積重体を構築するときに注意が払われなければならない。
を判断するために使用されうる。
一実施形態では、画像解析デバイスは、増殖因子を確定するようになっているアルゴリズムを含む。等しいまたは不等の時間間隔における試料の光学切片のセットが与えられると、細胞分裂速度が、前記第1のアルゴリズムを使用して関連する細胞を抽出することによって計算される。抽出される各物体について、細胞に関するパラメータが計算されることができる。これは、たとえばサブ構成要素の数、物体面積、物体周囲長、2値骨格のサイズ、形状特徴などでありうる。光学切片内の全ての物体についてのパラメータ値の平均値が計算されることができる。これは、問題の試料の全ての光学切片について繰り返される。平均値が経時的にどのように変わるかを観察することによって、増殖曲線が確立されることができる。中央値、分散、あるいは他の高次および/または非線形統計的尺度などのパラメータ値の平均以外の統計的尺度もまた、考慮されることができる。
一実施形態では、画像解析デバイスは、動態を確定するようになっているアルゴリズムを含む。試料の単一光学切片が与えられると、試料内の物体の動態が、上述した方法を最初に適用して、関連する物体焦点積重体を抽出することによって確立されることができる。各物体焦点積重体について、運動の程度が、異なる焦点面における物体の重心の運動を追跡して計算されることができる。これは、単純な2D画像相関を適用することによって行われることができる。以降で、運動方向、速度などのような種々の動態パラメータが抽出されうる。光学切片内の全ての検出物体についてこれを適用して、統計的尺度が、試料内の物体の総合動態特性を計算するために使用されうる。
生物学的有機体は、糞、皮膚、病変、漿膜表面または粘膜表面からのスワップ試料、尿、リンパ液、膿、痰、漏出液、滲出液、母乳、汗、唾液、涙液、皮脂性分泌液、鼻汁または他の粘膜性分泌液などの腺性排斥物、血液、脳脊髄液、腫瘍性組織、任意の組織からバイオプシ物質、細胞外液、血清、血漿の群から選択される臨床材料内に含まれるとすることができる。
微生物活性は、抗生物質に対する前記生物学的有機体の微生物感受性を含む。
00秒未満、たとえば約480秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満である。述べた期間は例として与えられること、および、期間は、実施される測定に応じて変わる可能性があり、また、期間は、異なる試料容器について個々に変更されるなど、測定中に確定されたパラメータの値に応じて変更される可能性があることが当業者によって認識されるであろう。
本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以降で行われる詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の趣旨および範囲内の種々の変更および修正が詳細な説明から当業者に明らかになるため、詳細な説明および特定の例は、本発明に種々の実施形態を示しながら、単に例証として示されることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態が先に示されたが、本発明は、これらに限定されるのではなく、添付特許請求の範囲に規定される主題内で他の方法で具現化されることができることが強調されるべきである。
たリングを有する。したがって、タブレットno.1からの抗生物質は、寒天基材内の細菌に及ぼす影響が非常に小さく、一方、タブレットno.2からの抗生物質は、細菌に及ぼす影響が最も良いと判定されることができる。患者に対する薬品を処方するために試験結果が使用される場合、処方は、したがって、タブレットno.2であることになる。インキュベーション期間は、数時間であったが、これは、最良の抗生物質についての正確な判定のために必要であった。より短いインキュベーション期間が使用された場合、タブレットの周りのリングのサイズは、ずっと小さくなっていることになり、最良の抗生物質についての正確な判定を難しくする。
与えても、それは、通常、微生物抗生物質感受性試験に使用されない。
シャインプルーフ(Scheimpflug)の原理は、レンズ面が像面に平行でないときの、光学
系の焦点面の配向を記述する幾何学的規則である。図4には、シャインプルーフの原理が顕微鏡の設計中に適用された光学顕微鏡の略図が示される。この光学機構のより詳細な説明は、米国仮出願第61/146,850号に見出されることができる。
図6には、光学顕微鏡250が示され、図6に示すように試料ホルダ220および試料デバイス200を備える。試料ホルダは、試料の画像を採取するため、光学結像システム240に対して試料容器210を位置決めするために並進されることができる。試料の照明は、照明デバイス230によって行われる。
Cnの2つの続いて起こる走査間の間隔を示す。間隔l1は、システムに全ての容器を走査させるのに十分に長くあるべきである。
ン青を使用して染色された。それは、生きている細胞と死んだ細胞を区別するためのよく知られている方法である。生きている細胞は、トリパン青が細胞膜を通過することを許可せず、一方、死んだ細胞は、その能力を維持しない。結果として、死んだ細胞は染色され、生きている細胞は染色されない。
Claims (59)
- 液体試料内の個々の生物学的有機体の微生物活性を記述する少なくとも1つのパラメータについての値を確定するためのシステムにおいて、
−個々の生物学的有機体が識別されることができる画像を採取するようになっている少なくとも1つの画像採取デバイスを備える光学検出組立体と、
−試料を液体形態で保持するための少なくとも1つの試料容器を備える少なくとも1つの試料デバイスと、
−前記試料デバイスおよび前記光学検出組立体を互いに対して移動させるようになっている少なくとも1つの並進ユニットと、
−前記液体試料内の生物学的有機体の少なくとも第1の光学切片を形成する画像を採取するように、前記光学検出組立体および前記並進ユニットを制御するための制御ユニットと、
−前記第1の光学切片を解析するための画像解析デバイスとを備え、前記画像解析デバイスは、各試料容器内の前記個々の生物学的有機体の微生物活性を記述する前記少なくとも1つのパラメータについての前記値を確定するようになっているアルゴリズムを含むシステム。 - 前記制御ユニットは、前記第1の光学切片および少なくとも第2の光学切片などの光学切片を前記試料から順次採取するようになっている請求項1に記載のシステム。
- 前記光学検出組立体は、画像照明デバイスをさらに備え、前記画像照明デバイスは、好ましくは、レーザ、ダイオードレーザ、LED、白熱電球、白色光源、または偏光光源の群から選択される光源を備える請求項1または2に記載のシステム。
- 前記試料デバイス内で前記試料に刺激を提供するための刺激デバイスをさらに備える請求項1から3のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記刺激は、電磁界の印加、磁界の印加、電界の印加、または音響波の印加の群から選択される請求項4に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの試料容器は、開口した閉じ込めを備える請求項1から5のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの試料容器は、閉鎖した閉じ込めを備える請求項1から6のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの試料容器は、入口および/または出口を備える請求項1から7のいずれか1項に記載のシステム。
- 液体試料環境制御デバイスをさらに備える請求項1から8のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記液体試料環境制御デバイスは、前記液体試料の温度などの、前記液体試料内の前記生物学的有機体の物理的環境を制御するようになっている請求項9に記載のシステム。
- 前記液体試料環境制御デバイスは、pH値、栄養のレベル、酸素、窒素、および二酸化炭素などのガスの分圧、塩分、Li+、Na+、およびKa+などのアルカリ金属イオンのレベル、Mg2+およびCa2+などのアルカリ土類金属のレベルなどの、前記液体試料の化学的環境を制御するようになっている請求項9または10に記載のシステム。
- 前記パラメータは、細胞分裂速度、細胞生存率、生存/死亡率、ブラウン運動、代謝率、形態、増殖因子、動態、および焦点挙動の群から選択される請求項1から11のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記生物学的有機体は、細菌、古細菌、酵母、真菌、花粉、ウィルス、顆粒状白血球、単核白血球などの白血球、赤血球、血小板、卵母細胞、精子、接合子、または幹細胞の群から選択される、かつ/または、前記生物学的有機体は、糞、皮膚、病変、漿膜表面または粘膜表面からのスワップ試料、尿、リンパ液、膿、痰、漏出液、滲出液、母乳、汗、唾液、涙液、皮脂性分泌液、鼻汁または他の粘膜性分泌液などの腺性排斥物、血液、脳脊髄液、腫瘍性組織、任意の組織からバイオプシ物質、細胞外液、血清、血漿の群から選択される臨床材料内に含まれる請求項1から12のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記微生物活性は、抗生物質に対する前記生物学的有機体の微生物感受性を含む請求項1から13のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記試料デバイス上の試料容器の数Ncountは、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、18、20、21、22、24、25、26、27、28、30、または31以上に等しい請求項1から14のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記Ncount個の試料容器は、同じ数の試料容器が各列内にある状態などで、1つまたは複数の列で配列される請求項15に記載のシステム。
- 前記試料容器の少なくとも一部は、第1の作用物質を接種される請求項1から16のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記試料容器の少なくとも一部は、Nagent個の異なる作用物質を接種され、ここで、Nagentは、好ましくは2、3、4、5、6、8、10、20、または21以上である請求項17に記載のシステム。
- 前記試料容器は、試料容器の群に分割され、各群の資料容器は同じ作用物質を接種され、異なる群の資料容器は異なる作用物質を接種され、たとえば、前記試料容器の第1の群は前記第1の作用物質を接種され、前記試料容器の第2の群は第2の作用物質を接種され、前記試料容器の第3の群は第3の作用物質を接種され、前記試料容器の第4の群は第4の作用物質を接種される請求項18に記載のシステム。
- 少なくとも1つの試料容器は、いくつかの異なる作用物質を接種される請求項18に記載のシステム。
- 少なくとも1つの試料容器は、実質的に作用物質がない請求項17から20のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第1の作用物質は、抗生物質、栄養素、消毒薬、清掃用洗浄剤、またはその組合せの群から選択される請求項17から21のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記作用物質のうちの少なくとも1つの作用物質は、少なくとも2つの異なる試料容器内で異なる濃度で接種される請求項17から22のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記制御ユニットは、ある期間にわたって各試料容器から光学切片を採取するようになっている請求項1から23のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記期間は、約144時間未満、たとえば約72時間未満、たとえば約48時間未満、たとえば約36時間未満、たとえば約24時間未満、たとえば約18時間未満、たとえば約12時間未満、たとえば約8時間未満、たとえば約5時間未満、たとえば約4時間未満、たとえば約3時間未満、たとえば約2時間未満、たとえば約1.5時間未満、たとえば約1時間未満である請求項24に記載のシステム。
- 前記期間は、約2700秒未満、たとえば約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約480秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満である請求項24に記載のシステム。
- 前記期間は、異なる試料容器について個々に変更されるなど、前記パラメータの前記確定された値に応じて変更されることができる請求項22から24のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記制御ユニットは、引き続く2つの光学切片の採取間に第1の時間間隔を持って、少なくとも2つの異なる試料容器から光学切片を順次採取するようになっている請求項1から27のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第1の時間間隔は、約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約30秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満、たとえば約0.5秒未満、たとえば約0.2秒未満、たとえば約0.1秒未満、たとえば約0.01秒未満、たとえば約0.001秒未満である請求項28に記載のシステム。
- 前記制御ユニットは、試料容器からの2つの続いて起こる光学切片間に第2の時間間隔を持って、前記試料容器から光学切片を順次採取するようになっている請求項1から29のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第2の時間間隔は、約3600秒未満、たとえば約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約30秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満、たとえば約0.5秒未満、たとえば約0.2秒未満、たとえば約0.1秒未満、たとえば約0.01秒未満、たとえば約0.001秒未満である請求項30に記載のシステム。
- 前記第1の時間間隔および/または前記第2の時間間隔は、異なる試料容器について個々に変更されるなど、前記パラメータの前記確定された値に応じて変更されることができる請求項28から31のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記制御ユニットは、前記パラメータの前記値が所定の条件を満たすと、画像採取を停止するようになっている請求項1から32のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記所定の条件は、前記生物学的有機体の抗生物質感受性の判定に関連する請求項33に記載のシステム。
- 前記所定の条件は、最小阻止濃度(MIT)の判定に関連する請求項33に記載のシステム。
- 液体試料内の微生物活性を判定する方法において、
前記液体試料の複数の光学切片を順次採取する工程と、
前記複数の切片から第1および第2の光学切片を選択する工程と、
各光学切片について少なくとも1つのパラメータの値を計算する工程と、
前記少なくとも1つのパラメータの前記値の変化が、前記第1の切片と前記第2の切片との間で起こったかどうかを判定する工程と、
前記少なくとも1つのパラメータの前記値の前記変化から、前記液体試料内の前記微生物活性を判定する工程とを備える方法。 - 前記微生物活性は、細菌、古細菌、酵母、真菌、花粉、ウィルス、顆粒状白血球、単核白血球などの白血球、赤血球、血小板、卵母細胞、精子、接合子、または幹細胞の群から選択される生物学的有機体に関連する請求項36に記載の方法。
- 前記パラメータは、細胞分裂速度、細胞生存率、生存/死亡率、ブラウン運動、代謝率、形態、増殖因子、動態、および焦点挙動の群から選択される請求項36または37に記載の方法。
- 前記液体試料は、Ncount個の試料容器などの少なくとも1つの試料容器内に含まれ、ここで、Ncountは、1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、14、15、16、18、20、21、22、24、25、26、27、28、30、または31以上に等しい請求項36から38のいずれか1項に記載の方法。
- 光学切片は、2つの異なる試料容器から採取され、前記光学切片を採取する前記シーケンスは、2つの引き続く光学切片を採取する間に所定の第1の時間間隔を待つことを含む請求項39に記載の方法。
- 前記第1の間隔は、約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約30秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満、たとえば約0.5秒未満、たとえば約0.2秒未満、たとえば約0.1秒未満、たとえば約0.01秒未満、たとえば約0.001秒未満である請求項40に記載の方法。
- 前記光学切片を採取する前記シーケンスは、同じ試料容器から光学切片を採取する間に所定の第2の時間間隔を待つことを含む請求項36〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の間隔は、約3600秒未満、たとえば約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約30秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満、たとえば約0.5秒未満、たとえば約0.2秒未満、たとえば約0.1秒未満、たとえば約0.01秒未満、たとえば約0.001秒未満である請求項42に記載の方法。
- 1つの試料容器からの光学切片は、ある期間にわたって採取される請求項36〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記期間は、約72時間未満、たとえば約48時間未満、たとえば約36時間未満、たとえば約24時間未満、たとえば約18時間未満、たとえば約12時間未満、たとえば約8時間未満、たとえば約5時間未満、たとえば約4時間未満、たとえば約3時間未満、た
とえば約2時間未満、たとえば約1.5時間未満、たとえば約1時間未満である請求項44に記載の方法。 - 前記期間は、約2700秒未満、たとえば約1800秒未満、たとえば約900秒未満、たとえば約600秒未満、たとえば約480秒未満、たとえば約300秒未満、たとえば約120秒未満、たとえば約60秒未満、たとえば約10秒未満、たとえば約5秒未満、たとえば約2秒未満、たとえば約1秒未満である請求項44に記載の方法。
- 前記期間は、異なる試料容器について個々に変更されるなど、前記パラメータの前記確定された値に応じて変更されることができる請求項36〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体試料に外部刺激を加えることをさらに含み、前記刺激は、磁界の印加、電界の印加、電磁界の印加、または音響波の印加の群から選択される請求項36〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの試料容器は、前記液体試料が前記試料容器内に導入される前に少なくとも第1の作用物質を接種される請求項36〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの試料容器は、前記液体試料が前記試料容器内にある間に少なくとも第1の作用物質を接種される請求項36〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料容器の少なくとも一部は、Nagent個の異なる作用物質を接種され、Nagentは、好ましくは2、3、4、5、6、8、10、20、または21以上である請求項49または50に記載の方法。
- 少なくとも1つの試料容器は、実質的に作用物質がない請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記作用物質は、抗生物質、栄養素、消毒薬、清掃用洗浄剤、またはその組合せの群から選択される請求項49〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記作用物質は、少なくとも2つの試料容器内で異なる濃度で接種される請求項49〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体試料環境制御デバイスは、pH値、栄養のレベル、酸素、窒素、および二酸化炭素などのガスの分圧、塩分、Li+、Na+、およびKa+などのアルカリ金属イオンのレベル、Mg2+およびCa2+などのアルカリ土類金属のレベルなどの、前記液体試料内の前記生物学的有機体の化学的環境が制御される請求項36〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記液体試料の温度などの、前記液体試料内の前記生物学的有機体の物理的環境が制御される請求項36〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記画像採取は、前記パラメータの前記値が所定の条件を満たすと停止される請求項36〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記所定の条件は、前記生物学的有機体の抗生物質感受性の判定に関連する請求項57に記載の方法。
- 前記所定の条件は、最小阻止濃度(MIT)の判定に関連する請求項57に記載の方法
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