JP2013506833A - 低酸素誘導性の細胞損傷を測定する検査システム - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
− 血球のような粒子状物質を含む、哺乳動物からの体液のサンプルを提供する工程、
− 分離装置を用いて前記体液のサンプルから前記粒子状物質を分離する工程、
− 直接的検出のための化学的手段に前記分離した体液を接触させる工程、
− 体液中のHbの量が所定の閾値より上であるか下であるかを測定する工程、及び、体液中のHbの量が前記所定の閾値未満であれば、
− 体液中の乳酸脱水素酵素(LDH)の総量のレベルを評価し、体液中のLDHのレベルの評価から低酸素誘導性の細胞損傷のリスク及び/または存在を査定する工程。
− ALT(肝臓特有)のような臓器特有のマーカーとの組み合わせのLDH。
− 一般に全ての有機体あるいは特有の組織内で起きる低酸素症の事象のより急性のマーカーである乳酸および(または)Mgと組み合わせたLDH。
− 以前に生じた低酸素症の事象の潜在的で一時的なマーカーにする、双方共異なる血漿中半減期を有するAST、およびALTとLDHの組合せ。法医学の態様において、新生児が窒息により損傷を受けると遡及的研究が行われる。
従って、第1と第2のサンプル中の個々の予後マーカーのそれぞれの量は、吻合のための適切な部位を識別するために比較されうる。1つの実施形態では、医療手技は、胃腸管の吻合術を含む。
テトラゾリウム塩、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、2−p−ヨードフェニル−3−p−ニトロフェニル−5−フェニルテトラゾリウムクロリド(INT)および3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)は、ジメチルスルホキシドに別々に溶かして10mMの原液を生成し、メディエーターフェナジンメトスルフェート(PMS)およびl−メトキシ−5−メチルフェナジニウムメチルスルフェート(mPMS)を別々に水に溶かして、1mMの原液を生成する。NADの原液はバッファー中で調製された。乳酸ナトリウムは水に溶かされ、pHは1Mのトリスで約9に調製された。
反応後は、NBTは紺色、INTは紫、MTSは赤褐色に見え、特定の反応時間後に色の変化が起こった。
分析は、Emax Molecular Devicesの、ELISAプレートリーダを使用して、目視検査に加えて96ウェルプレートを用いて行なわれた。96ウェルプレートの底部は光学面として測定に使用され、各々のウェルは400μlまで液体を含有できる。吸収度はウェル内の溶液の深さにより変化する。この実験の中で使用されるプレートはNUNC社(結合能力が高い)のものである。
反応混合物:同量のテトラゾリウム塩原液、メディエーター原液、乳酸およびNAD+原液が、サンプルに加える前に混合された。
色の変化は、すべてのテトラゾリウム塩染料にうまく観察された。NBTは、LDH活動の視覚的検出によく適している。PMSとmPMSのどちらもメディエーターとしての役割を果たすことができるが、pMSが光化学的分解に感度が低いので、mPMSの方が好ましい。大いに驚くべきことだが、その例は、10μl以下という少量であっても、目に見える検出によって認められる色の変化を与えるのに十分であることを示す。
次の例3は、血漿サンプル中のLDHの存在の査定のために湿式試薬組成物に関連する。
色の変化はうまく観察された。色の変化は、視覚的及び分光測光法で検出された。
次の例4は、血漿サンプル中のLDHの存在の査定のために乾式試薬組成物に関連する。
LDHレベルの高レベルと低レベル間の色の描写が明らかに観察された。
次の例5は、血漿中のHbの判定用の湿式試薬組成物に関連する。
色は、個々の試薬液の各々にうまく進行し、TMBは透明な黄色(Hbなし)から緑(Hbあり)へ色を変えた。DABは透明色(Hbなし)から茶色(Hbあり)へ色を変化させた。色の変化は、視覚的及び分光測光法で検出された。
次の例6は血漿中のHbの測定用の乾式試薬組成物に関連する。
この色の進行は、Hbの濃度は異なり、より高濃度のHbで色の濃度が増したサンプルにとってすぐれた描写を示した。
Claims (54)
- ヒトを含む哺乳動物における低酸素誘導性の細胞損傷を査定するための検査システムであって、
前記システムは、サンプル注入口(4)と、分離装置(3)とともに配された採取チャンバー(32)とを備えた使い捨て装置(2)を含み、
採取チャンバー(32)は少なくとも2つの、第1(5A)および第2(5B)の可視検出区画に接続され、これらの少なくとも1つは直接的な検出のための化学的手段とともに配され、
前記第1の検出区画(5A)は、前記哺乳動物から得た体液(9)のサンプル中のヘモグロビン(Hb)の量が予め決められたレベルを超えるかどうかを測定するために配され、および、
前記第2の検出区画(5B)は、化学的手段によって前記サンプル中の乳酸脱水素酵素(LDH)の総量レベルを評価するために配されることを特徴とする検査システム。 - 少なくとも2つの検出区画(5A、5B)は、それぞれ、HbとLDHの前記量を直接検出するための化学的手段とともに配されることを特徴とする請求項1に記載の検査システム。
- 少なくとも2つの可視検出区画(5A、5B)は、比色分析手段による直接的な目に見える検出のための化学的手段とともに配されることを特徴とする請求項2に記載の検査システム。
- 少なくとも2つの可視検出区画(5A、5B)は、分光光度手段による直接的な検出のための化学的手段とともに配されることを特徴とする請求項1または2に記載の検査システム。
- 分離装置(3)は、3mm2から500mm2の面積、好ましくは、150mm2未満の面積の分離フィルタ(31)を含むことを特徴とする請求項1乃至4のいずれかに記載の検査システム。
- 前記サンプルは全血サンプル(9)であり、前記分離装置(3)は、前記全血サンプル(9)内の血液細胞から血漿(9’)を分離させるためのフィルタ(31)を含むことを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の検査システム。
- 前記サンプルは、血漿、血清、尿、脳脊髄液(CSF)、腹腔内液、または、唾液のいずれかであることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の検査システム。
- 体液(9)のサンプルの量が1μL−100μL、より好ましくは10μL−75μLであることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1つに記載の検査システム。
- 体液(9)のサンプルをサンプル注入口(4)を介して適用してから低酸素誘導性の細胞損傷の査定が視覚的検出によって可能になるまでの時間は、5分未満であり、好ましくは2分未満であり、さらに好ましくは1分未満であることを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1つに記載の検査システム。
- 体液(9)のサンプル中の予後マーカーの総量は、増加する色強度の標準的な参考尺と比較して推定され、
一方で、色がないこと、または、それほど濃くない色は、低濃度のマーカーに対応し、より濃い色は高濃度のマーカーに対応することを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1つに記載の検査システム。 - 使い捨て装置(2)は、カード上に配された2以上の可視検出区画(5A−C)を含み、好ましくは、前記区画の各々1つは、試薬組成物の形をした化学的手段とともに配されることを特徴とする請求項1乃至10のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記少なくとも2つの可視検出区画(5A−5C)の各々は、予後マーカー、Hb、LDH、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、乳酸、クレアチンキナーゼ(CK)、K、Mg、および、Caからなる群の1つのメンバーの直接的な目に見える検出のための試薬組成物とともに配されることを特徴とする請求項1乃至11のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記使い捨て装置(2)は、サンプル注入口(4)に接続された収容チャンバー(6)を有し、該収容チャンバー(6)はサンプル採取装置(7)のための区画とインターフェースを形成することを特徴とする請求項1乃至12のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記サンプル注入口(4)は哺乳動物から体液のサンプルを採取するために、一体型の毛管状のサンプル採取装置(7)を含むことを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記化学的手段は乾式の化学的手段または湿式の化学的手段の形状の試薬組成物であることを特徴とする請求項1乃至14のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記試薬組成物はLDHを測定するために配され、テトラゾリウム化合物、好ましくは、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、1−(p−ヨードフェニル)−5−(p−ニトロフェニル)−3−フェニルホルマザン(INT)および3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)からなる群から選択されることを特徴とする請求項15に記載の検査システム。
- 前記試薬組成物はフェナジンメトスルフェート(PMS)、または、1−メトキシ−5−メチルフェナジニウムメチルスルフェート(mPMS)の形状のメディエーターを含むことを特徴とする請求項15または16に記載の検査システム。
- 前記試薬組成物は乳酸およびNAD+をさらに含むことを特徴とする請求項15乃至17のいずれかに記載の検査システム。
- 検出区画(5A−C)内部のpHが8−11、好ましくは8.5−10、さらに好ましくは8.8−9.8であることを特徴とする請求項1乃至18のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記試薬組成物は、N−メチル−D−グルカミンを含むバッファ中のLDHを測定するために配されることを特徴とする請求項15乃至18のいずれか1つに記載の検査システム。
- 検出区画(5A−C)内部のpHが9−11、好ましくは9.5−10.5、さらに好ましくは9.8−10.2であることを特徴とする請求項15または20のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記試薬組成物はHbを測定するために配され、テトラメチルベンジジン(TMB)および3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)からなる群から好ましくは選択されるベンジジン化合物を含むことを特徴とする請求項15に記載の検査システム。
- 前記試薬組成物は、過酸化水素およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(T−hydro)からなる群から好ましくは選択される過酸化物基質を含むことを特徴とする請求項22に記載の検査システム。
- 検出区画(5A)内部のpHが3−7、好ましくは4.5−5.5であることを特徴とする請求項22または23のいずれかに記載の検査システム。
- 前記使い捨て装置(2)は、あらかじめ決められた時間後に、予後マーカーと前記試薬組成物との間の反応を中断するための反応停止物質を備えた区画(8)を含むことを特徴とする請求項1乃至24のいずれか1つに記載の検査システム。
- 体液のサンプルからの血漿が前記分離装置(3)を通って、少なくとも2つの検出区画(5A−B)に入るのを促すために、前記血漿採取チャンバー(32)内部で負圧を生じさせるための手段(14)を含むことを特徴とする請求項1乃至25のいずれか1つに記載の検査システム。
- 使い捨て装置(2)は携帯でき、3−15cm、好ましくは5−10cmの長さ(l)、0.5.−5cm、好ましくは2−4cmの幅(w)、および、0.1.−3cm、好ましくは0.3.−0.7cmの厚さ(d)を有することを特徴とする請求項1乃至26のいずれか1つに記載の検査システム。
- 前記使い捨て装置(2)は5−50gの重量を有することを特徴とする請求項1乃至27のいずれか1つに記載の検査システム。
- 哺乳動物における低酸素誘導性の細胞損傷を査定する方法であって、
前記方法は、
a.血液細胞などの粒子状物質を含む、哺乳動物からの体液(9)のサンプルを提供する工程と、
b.分離装置(3)によって体液(9)の前記サンプルから前記粒子状物質を分離させる工程と、
c.直接検出のための化学的手段に前記分離させた体液(9’)を接触させる工程と、
d.体液(9’)中のHbの量があらかじめ決められた閾値を上回るか下回るか、および、Hbの量が前記閾値を下回るかどうかを測定する工程と、
e.体液(9’)中の乳酸脱水素酵素(LDH)の総量のレベルを評価する工程と、および、
f.体液(9’)中のLDHのレベルの評価から低酸素誘導性の細胞損傷のリスクおよび/または存在を査定する工程を含むことを特徴とする方法。 - 工程(d)−(e)において、マーカーHbとLDHのレベルをそれぞれ測定する工程と評価する工程は、比色分析手段による直接的な目に見える検出によって行われることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 工程(d)−(e)において、マーカーHbとLDHのレベルをそれぞれ測定する工程と評価する工程は、分光光度検出によって行われることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 分離装置(3)は体液(9’)から粒子状物質を分離させるためのフィルタ(31)を含み、前記分離フィルタ(31)は3mm2から500mm2まで、好ましくは150mm2未満の面積を含むことを特徴とする請求項29乃至31のいずれかに記載の方法。
- 前記サンプルは全血サンプル(9)であり、前記分離装置(3)は前記全血サンプル(9)内の血液細胞から血漿(9’)を分離させるためのフィルタを含むことを特徴とする請求項29乃至32のいずれかに記載の方法。
- 前記サンプルは全血サンプル、血漿、血清、尿、脳脊髄液(CSF)、腹腔内液、または、唾液のいずれかの形状の体液(9)であることを特徴とする請求項29乃至32のいずれかに記載の方法。
- 体液(9)のサンプルの量が1μL−100μL、より好ましくは、10μL−75μLであることを特徴とする請求項29乃至34のいずれかに記載の方法。
- 体液(9)のサンプルをサンプル注入口(4)を介して適用してから低酸素誘導性の細胞損傷の査定が目に見える検出によって可能になるまでの時間は、5分未満であり、好ましくは2分未満であり、さらに好ましくは、1分未満であることを特徴とする請求項29乃至35のいずれかに記載の方法。
- 前記化学的手段は乾式の化学的手段または湿式の化学的手段の形状の試薬組成物であることを特徴とする請求項29乃至36のいずれかに記載の方法。
- 前記試薬組成物はLDHを測定するために配され、テトラゾリウム化合物、好ましくは、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、1−(p−ヨードフェニル)−5−(p−ニトロフェニル)−3−フェニルホルマザン(INT)および3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)からなる群から選択されることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 前記試薬組成物はフェナジンメトスルフェート(PMS)、または、1−メトキシ−5−メチルフェナジニウムメチルスルフェート(mPMS)の形状のメディエーターを含むことを特徴とする請求項37または38に記載の方法。
- 前記試薬組成物は乳酸およびNAD+をさらに含むことを特徴とする請求項37乃至39のいずれかに記載の方法。
- 試薬組成物中のpHが8−11、好ましくは8.5−10、さらに好ましくは8.8−9.8であることを特徴とする請求項29乃至40のいずれか1つに記載の方法。
- 前記試薬組成物は、N−メチル−D−グルカミンを含むバッファ中のLDHを測定するために配されることを特徴とする請求項37乃至40のいずれか1つに記載の方法。
- 試薬組成物中のpHが9−11、好ましくは9.5−10.5、さらに好ましくは9.8−10.2であることを特徴とする請求項37または42のいずれか1つに記載の方法。
- 前記試薬組成物はHbを測定するために配され、テトラメチルベンジジン(TMB)および3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)からなる群から好ましくは選択されるベンジジン化合物を含むことを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 前記試薬組成物は、過酸化水素およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(T−hydro)からなる群から好ましくは選択される過酸化物基質を含むことを特徴とする請求項44に記載の方法。
- 試薬組成物中のpHが3−7、好ましくは4.5−5.5であることを特徴とする請求項44または45に記載の方法。
- 体液(9)のサンプル中のHbおよびLDHなどの予後マーカーの総量は、それぞれ、増加する色強度の標準的な参考尺と比較して推定され、
色がないこと、または、それほど濃くない色は低濃度のマーカーに対応し、より濃い色は高濃度のマーカーに対応することを特徴とする請求項29乃至46のいずれかに記載の方法。 - 低酸素症を査定するために、および、出生前の窒息後の低酸素症の虚血性脳障害を予測することを可能にするために、体液(9)のサンプルは新生児から採取されることを特徴とする請求項29乃至47のいずれかに記載の方法。
- 血液サンプルは医療処置の前に採取されることを特徴とする請求項29乃至48のいずれかに記載の方法。
- 前記医療処置は移植を含むことを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 前記医療処置は胃腸管の手術を含むことを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 請求項29乃至51のいずれかに記載の方法に従って、哺乳動物における低酸素誘導性の細胞損傷を査定するための使い捨て装置の使用であって、
前記装置は、少なくともサンプル注入口(4)と、分離装置(3)とともに配された採取チャンバー(32)とを備え、
採取チャンバー(32)は少なくとも2つの、第1(5A)および第2(5B)の可視検出区画に接続され、各々の区画は直接的な検出のための化学的手段とともに配され、
前記第1の検出区画(5A)は、前記哺乳動物からの体液(9)のサンプル中のヘモグロビン(Hb)の量が予め決められたレベルを超えるかどうかを測定するために配され、および、
前記第2の検出区画(5B)は、前記サンプル中の乳酸脱水素酵素(LDH)の総量レベルを評価するために配されることを特徴とする使用。 - 使い捨て装置(2)は、カード上に配された2以上の可視検出区画を含み、好ましくは、前記区画の各々1つは、試薬組成物の形をした化学的手段とともに配されることを特徴とする請求項52に記載の使用。
- 前記少なくとも2つの可視検出区画(5A−5C)の各々は、予後マーカー:Hb、LDH、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、乳酸、クレアチンキナーゼ(CK)、K、Mg、および、Caからなる群の1つのメンバーの直接的な目に見える検出のための試薬組成物とともに配されることを特徴とする請求項53に記載の使用。
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