JP2017520774A - L−2−ヒドロキシグルタル酸及びストレス誘発性代謝 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、任意の及び全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年3月28日に出願された米国仮特許出願第61/972,091号の利益及びそれに対する優先権を主張する。
合衆国法典第35巻第202条(c)(6)に従い、本明細書に記載または特許請求する1つまたは複数の発明に関し、出願人は、本発明が、アメリカ国立衛生研究所による補助金交付番号R01 CA168802−02の下に政府支援を伴って作成されたことを述べる。米国政府は、本発明にある特定の権利を有する。
本出願では、文脈から別様に明確でない限り、(i)「a」という用語は、「少なくとも1つ」を意味すると理解されてよく;(ii)「または」という用語は、「または」を意味すると理解されてよく;(iii)「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、それら単独かまたは1つまたは複数の追加の構成要素またはステップと一緒に提示される、個条書きされた構成要素またはステップを包含すると理解されてよく;(iv)「約」及び「おおよそ」という用語は、当業者に理解されるであろう標準的な変動を許可すると理解されてよく;(v)範囲が提供される場合、端点を含む。
本発明は、なかでも、低酸素と関連する病態を診断または処置するための組成物またはシステムを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞多能性または分化を調節するための組成物またはシステムも記載する。
ストレス、例えば、低酸素、感染、飢餓、温度、毒性等は、細胞の代謝に著しく影響を与え、主要な疾患に寄与する。下記の実施例に示すように、本発明の実施形態は、ストレス誘発性代謝の試験を包含する。いくつかの実施形態では、ストレスは、低酸素により引き起こされる。
栄養素及び代謝中間体が、細胞の成長及び増殖を促進することに加えて生理学的攪乱(physiologic perturbations)に対する細胞の応答に影響を与えることができることが知られている(Vander Heidenら、2009;Ward及びThompson,2012)。本開示は、なかでも、L−2HG誘発を、低酸素により強いられたストレスに対する新規の細胞の代謝的応答として同定する。
本発明は、なかでも、低酸素または低酸素誘発性傷害について診断する新規システムを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、低酸素に関連する疾患、障害または病態を診断するためのシステムを記載する。通常条件下の哺乳類細胞及び体液中でめったに痕跡量で見いだされない代謝産物である、L−2HGが、不十分な酸素供給の条件下で再現性よく有意に上昇し、低酸素または低酸素誘発性傷害のバイオマーカーとして十分に機能することが、本発明に従って決定されている。
本明細書で提供する方法及び組成物が、様々な低酸素に関連する疾患、障害または病態のいずれかを処置するために使用されてよいことが企図される。L−2HGが、コラーゲン成熟化に関与する酵素の強力な阻害剤であると示されている(Koivunenら、Nature 2012)ため、L−2HGの低酸素性誘発は、虚血性組織傷害後の組織修復及び新血管形成に関与し得る。例えば、本開示は、L−2HG産生の治療的操作、例えば、LDHA活性(低酸素性L−2HGの主な源)の調節、L−2HGの外因性補充等が、心筋梗塞または虚血性脳卒中などの病態において利益となり得ることを記載する。
いくつかの実施形態では、本発明は、L−2HG薬剤またはプロトコルを同定するまたは特徴づけるための方法及びシステムを提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法及びシステムは、1つまたは複数の候補L−2HG調節剤またはプロトコルを、細胞、組織または生体に投与すること、及びL−2HG応答についてアッセイすることを含む。いくつかの実施形態では、細胞または組織は、インビトロである。いくつかの実施形態では、細胞または組織は、インビボである。いくつかの実施形態では、候補L−2HG調節剤またはプロトコルは、細胞を含まない系に適用される。いくつかの実施形態では、候補L−2HG調節剤またはプロトコルは、ハイスループットスクリーニング系の成分として適用される。
本明細書で提供する方法及び組成物が、組織における低酸素を検出またはイメージングするために使用されてよいことが企図される。いくつかの実施形態では、組織は、腫瘍である。いくつかの実施形態では、低酸素は、L−2HG、L−2HG代謝を制御するある特定の酵素、またはL−2HGにより影響されたある特定の下流のエピジェネティックな変化、またはそれらの組み合わせにより検出またはイメージングされる。いくつかの実施形態では、低酸素は、L−2HGにより検出またはイメージングされる。いくつかの実施形態では、低酸素は、LDHAにより検出またはイメージングされる。いくつかの実施形態では、低酸素は、H3K9me3により検出またはイメージングされる。いくつかの実施形態では、低酸素は、少なくとも1つの追加の方法により検出またはイメージングされる。いくつかの実施形態では、この追加の方法は、遺伝子の変異である。
本開示は、なかでも、L−2HGの低酸素誘発性レベルは、増強された抑圧的なヒストンのメチル化をもたらすことを実証する。IDH1/2変異によるD−2HGの発癌性産生が分化に対する癌促進遮断をもたらす一方で、低酸素誘発性L−2HGは、幹/前駆細胞分化の生理学的制御因子として機能し得る。低酸素誘発性L−2HGは、少なくとも一部には、様々な幹細胞集団の自己複製を維持するための低酸素性ニッチ及びLDHA両方の重要性について説明し得る。具体的には、本開示は、低酸素性ニッチ内に存在する正常な幹細胞は、分化に必要とされる遺伝子のサイレンシングを維持するのに十分なL−2HGを産生し得、ゆえに前駆/幹細胞運命を維持し得ることを記載する。
L−2HGの低酸素性誘発は、胚肝細胞、造血幹細胞、または臓器幹細胞を含む、正常な幹細胞の多能性及び自己複製を維持することに関与し得る。ゆえに、L−2HGのLDHA媒介性産生またはL−2HGの外因性補充を高めるための戦略は、組織操作または他の幹細胞をベースとする治療にとって有益であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、L−2HGの蓄積が、細胞の多能性をもたらすことを記載する。一方で、他のメカニズムを通したL−2HGの枯渇またはL−2HGの阻害は、細胞分化を促進する。いくつかの実施形態では、本開示は、幹細胞の分化を促進するためのシステムまたはプロトコルを記載する。いくつかの実施形態では、これらのシステムまたはプロトコルは、幹細胞または前駆細胞を、有効量のLDHAの阻害剤と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、これらのシステムまたはプロトコルは、幹細胞または前駆細胞を有効量のL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌幹細胞である。
背景:
特定の代謝産物が細胞応答性に与えることができる潜在的な影響は、様々なヒト癌におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1及び2(IDH1/2)の再発性体細胞変異の同定により例証された(Amaryら、2011;Borgerら、2012;Cairnsら、2012;Leyら、2008;Parsonsら、2008;Patelら、2012;Yanら、2009)。IDH1/2は、α−ケトグルタル酸(α−KG)へのイソクエン酸の酸化的脱炭酸を通常触媒する、NADP+依存性酵素である(Ward及びThompson,2012)。
細胞培養:接着細胞株SF188、HEK293T、SH−SY5Y、及びSV40−不死化MEFは、高グルコースDMEM中で維持され、一方で、造血細胞株32D及びFL5.12は、RMPI中、10%FBS、グルコース25mM、グルタミン4mM、ペニシリン100単位/ml、及びストレプトマイシン100マイクログラム/mlで維持され、培養密度に達するまで2〜3日毎に分裂した。低酸素実験については、細胞を、0.5%酸素の低酸素室(Coy)内で、24〜48時間培養してから、回収した。siRNA実験については、SF188またはHEK293T細胞を製造業者により説明されるように、Opti−MEM(登録商標)血清低減培地(Life Technologies)中でリポフェクタミンRNAiMAX(Life Technologies)と混合したsiRNAでリバーストランスフェクトした。L2HGDH cDNAを、標準的な方法により、pCDH−CMV−MCS−EF1−Puroベクター(pCDH)(System Biosciences)へとクローニングした。shRNA(PLKO.1)、空ベクター(pCDH)、またはL2HGDH(pCDH)の安定的な発現を伴うSF188細胞株を生成するために、ヘルパーウイルス及びプラスミドでトランスフェクトされた293T細胞からの上清を、72時間後に回収し、濾過し、SF188親細胞に一晩適用した。ピューロマイシン耐性細胞を連続培養ピューロマイシン1μg/mlから選択した。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1または2(IDH1/2)における体細胞変異は、「癌代謝物」D−2−ヒドロキシグルタル酸(D−2HG)の産生を介して癌の病理形成に寄与する。上昇したD−2HGは、Jumonjiファミリーヒストンリジン脱メチル化酵素を含む、α−ケトグルタル酸(α−KG)依存性酵素の競合阻害剤として機能することにより悪性細胞の分化を遮断することができる。2HGは、D−エナンチオマーまたはL−エナンチオマーのいずれでも存在することができるキラル分子である。癌に関連するIDH1/2変異は、D−2HGを排他的に産生するが、生化学的研究は、L−2HGが代替的にまたは追加的に、α−KGに依存する酵素の強力な阻害剤として機能することを実証している。
材料及び方法:
細胞培養及びGC−MS手法は実施例1に記載する。同位体追跡試験では、培地を指示された時間で交換し、その後、12C−グルコース(Sigma)及び12C−グルタミン(Gibco)または各代謝産物の13Cバージョンである、[U−13C]グルコースまたは[U−13C]グルタミン(Cambridge Isotope Labs)を補充したグルコース及びグルタミンを含まないDMEM培地を使用して回収した。試料を、内部標準を伴わない80%メタノール中で回収した。13Cの濃縮を、2HGイオン、m/z 349−362の存在量を定量化することにより評価した。自然同位体の存在量の収集を、IsoCorソフトウェアを使用することにより実施した(Millardら、2012)。
グルコース及びグルタミンは、増殖する細胞が取り込み、代謝する2つの主要な栄養素を表す(Vander Heidenら、2009)。本発明者らは、低酸素におけるL−2HGの産生に活用される炭素主鎖の源を同定するために、[U−13C]グルコースまたは[U−13C]グルタミンのいずれかを補充されたSF188細胞において代謝フラックス解析を行った(図2A及び2B)。正常酸素状態では、比較的少ない総2HG(図1A)が主にグルタミンから誘導され、グルコースからの寄与は少しであった(図2A及び2B)。対照的に、より多い低酸素誘発性L−2HG(図1A及び1D)はグルタミンから排他的に誘導された(図2A及び2B)。
栄養素及び代謝産物は、根本的な細胞のプロセスに影響を与える(Kaelin及びMcKnight,2013;Vander Heidenら、2009)。例えば、α−KGは、ヒストン及びDNAの脱メチル化、HIF1α安定性の調節、及びコラーゲンの成熟化などの多様な機能に関与するおおよそ70の異なる酵素の必須基質として機能する(Losman及びKaelin,2013)。これらの酵素的プロセスをα−KG利用能につなげることにより、細胞の代謝的健全性は、系統分化及び環境的ストレス要因への適応などの重要な細胞の「決断」に密接につながることができる。「癌代謝物」D−2HGによるα−KGに依存する酵素活性の阻害は、それによりIDH1/2における発癌性変異が正常な細胞の生理機能を攪乱させる主なメカニズムを表すと思われる(Kaelin及びMcKnight,2013;Losman及びKaelin,2013;Ward及びThompson,2012)。同様に、L2HGDHまたはD2HGDHのいずれかの両親対立遺伝子における機能喪失変異をもって産まれた子供は、それぞれL−2HG及びD−2HGを蓄積し、これは重度の発育障害をもたらす(Kranendijkら、2;Rzemら、2004;Struysら、2005)。
材料及び方法:
細胞培養及びGC−MS手法を実施例1に記載する。
低酸素誘発性L−2HGの酵素源(複数可)を決定するために、本発明者らは、siRNAにより候補代謝酵素を除去した(図3)。IDH1またはIDH2のノックダウンは、低酸素性SF188細胞におけるL−2HGの産生を損なわなかった(図3A)。同様に、IDH1、IDH2、またはIDH1及びIDH2を両方一緒に、siRNAを媒介する除去に供したHEK293T細胞は、低酸素に応答するL−2HGの産生に対してこれらの酵素への依存性を呈さなかった(図7A)。これらの所見は、天然に生じるイソクエン酸のα−ヒドロキシル基(2HGのα−ヒドロキシル基に類似する)が、イソクエン酸デヒドロゲナーゼにより触媒される酵素反応の立体化学のために、D−(R)−エナンチオマーの立体構造内に常に存在するという事実と一致する(Pattersonら、1962;Sprecherら、1964)。ゆえに、IDH1/2酵素は、基質結合の際の立体的拘束に起因して、α−KGをL−2−ヒドロキシグルタル酸に還元することができない可能性が高い。
IDH1/2変異による悪性病変の分子病態におけるD−2HGの役割の解明に焦点を当てた集中的な研究努力とは対照に、正常な細胞生理学におけるD−2HG及びL−2HGの制御された産生及び除去の潜在的な役割は、あまり注目されていない(Kranendijkら、2012)。本明細書に提示する知見は、低酸素により強いられた環境的ストレスに応答した新規の細胞の代謝応答としてL−2HG誘発を同定する。酸素制限条件下では、細胞は、TCA回路中間体ならびにNADHの形態の細胞基質の及びミトコンドリアの還元等価物を蓄積し(Bensaad及びHarris,2014;Metalloら、2012;Semenza,2013;Wiseら、2011;Zhdanovら、2014)、それは、α−KGの酵素的還元を支持して本明細書に記載のL−2HGを産生するだろう。低酸素におけるL−2HGの産生は、IDH1/2とは独立して生じ、代わりに主にLDHAによるα−KGの無差別な酵素的還元を介して生じる。低酸素誘発性L−2HGは、それにより細胞が、制限された酸素利用可能度に直面したときに、α−KGに依存するプロセス(例えば、H3K9me3の脱メチル化)を抑圧し得る分子メカニズムを表す。あるいはまたは加えて、L−2HGは、低酸素適応のα−KG依存性逆転を抑制することができる。α−KGは、HIF1αクリアランスを開始し、ヒストンのメチル化によりサイレンシングされた遺伝子の発現を回復させることが求められる(Kaelin及びRatcliffe,2008;Kooistra及びHelin,2012;Ozer及びBruick,2007;Tausendschonら、2011)。ゆえに、低酸素誘発性L−2HGは、それを通して低酸素適応に反作用し得るα−KGに依存するプロセスの抑圧を細胞が維持できる手段を表す。
材料及び方法:
細胞培養及びGC−MS手法を実施例1に記載する。
LDHAが、どのようにしてL−2HGへのα−KGの還元を触媒し得るかをよりよく理解するために、本発明者らは、LDHAの活性部位への推定基質の分子ドッキングを行った。結果得られたドッキングポーズは、ピルベートが、カルボン酸頭部基及び隣接するカルボニル基への水素結合により空間的に配位されたことを実証した。(図4A)。NADHからのヒドリド基によるピルベートのカルボニル炭素の求核攻撃は、還元反応が乳酸塩のL−(S)−エナンチオマーを排他的に産生するように空間的に制限される(図4B)。同様に、α−ケトグルタル酸の分子ドッキングは、カルボン酸頭部基及び隣接するカルボニル基への同一の水素結合を介してピルベートへの類似した空間配位を有利に採択し得ることを示した(図4C)。重要なことに、LDHAの基質結合性ポケット内に、好ましくない立体相互作用を伴わずに、α−ケトグルタル酸のより長い尾に対応するために利用可能なかなりの立体的空間があった(図4C)。L−乳酸塩へのピルベートの還元に類似して、α−KGのカルボニル炭素の求核攻撃は、L−2−ヒドロキシグルタル酸が還元反応の独占的な最終産物となり得るように空間的に制限された(図4D)。まとめると、これらの知見は、代替的にまたは追加的に、LDHAを低酸素誘発性L−2HGの主要な酵素源と同定する遺伝的データを支持する(図3C、S7B、S7C)。
材料及び方法:
ヒト膠芽腫検体:ヒト膠芽腫生検検体は、治験審査委員会からの承認後にペンシルベニア大学から得た。全ての事例は、分析の前に非特定化し、以前に十分に特徴づけされた組織マイクロアレイ(Vennetiら、2013a)に含有した。
生化学的に、D−2HG及びL−2HGは両方とも、Jumonjiファミリーヒストンリジン脱メチル化酵素KDM4Cを阻害すると報告されており、それはトリメチル化ヒストン3リジン9(H3K9me3)の異常蓄積及び正常な細胞の分化の機能障害を結果もたらす(Chenら、2013;Chowdhuryら、2011;Katsら、2014;Luら、2012;Rohleら、2013;Sasakiら、2012)。膠芽腫では、IDH1/2変異は、腫瘍全体にわたるH3K9me3の拡散的増加を伴うが、一方でH3K9me3は、IDH1/2変異を伴わない腫瘍において領域による変動を示す(Vennetiら、2013a)。
HIF1αのEGLN依存性プロリンヒドロキシル化を制御するそれらの異なる役割とは対照的に、L−2HG及びD−2HGは両方とも、ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤として機能する(Chowdhuryら、2011;Koivunenら、2012;Luら、2012;Xuら、2011)。D−2HGの発癌性レベルのように、L−2HGの低酸素誘発性性レベルは、増強された抑圧的なヒストンメチル化をもたらす。IDH1/2変異によるD−2HGの発癌性産生が分化に対する癌促進遮断をもたらす一方で、低酸素誘発性L−2HGは、幹/前駆細胞分化の生理学的制御因子として機能し得る。低酸素誘発性L−2HGは、少なくとも一部には、様々な幹細胞集団の自己複製を維持するための低酸素性ニッチ及びLDHA両方の重要性について説明し得る(Nombela−Arrietaら、2013;Simon及びKeith,2008;Spencerら、2014;Sudaら、2011;Wangら、2014;Xieら、2014)。具体的には、低酸素性ニッチに存在する正常幹細胞は、分化に必要とされる遺伝子のサイレンシングを維持するのに十分なL−2HGを産生し得、ゆえに前駆/幹細胞運命を維持する。これと一致して、Shimら(2014)は、癌進行プロセス中のL2GHDHの喪失が、低酸素に応答して本明細書で観察されるものと類似した、L−2HGの蓄積及び抑圧的なヒストンのメチル化における変化をもたらすと近年示している。最後に、膠芽腫を有する患者からの生検を試験する我々の結果は、L−2GHの低酸素性誘発が、この腫瘍型におけるエピジェネティックな異質性の発達に寄与する可能性があることを示す。これらの結果が他の腫瘍型に当てはまるかどうかは、将来の臨床検査の対象とするところであるだろう。
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Claims (65)
- 対象において組織低酸素を診断する方法であって、
(1)前記対象からの試料中のL−2−ヒドロキシグルタル酸((S)−2−ヒドロキシグルタル酸または「L−2HG」))のレベルを測定し;
(2)前記測定レベルと正常酸素状態に相関する基準レベルとを比較するステップを含み、組織低酸素は、前記測定レベルが前記基準レベルから有意差を示すときに診断される、前記方法。 - 対象において低酸素誘発性傷害を診断する方法であって:
(1)前記対象からの試料中のL−2HGのレベルを測定し;
(2)前記測定レベルと正常酸素状態に相関する基準レベルとを比較するステップを含み、低酸素誘発性傷害は、前記測定レベルが前記基準レベルから有意差を示すときに診断される、前記方法。 - (1)前記対象からの試料中の少なくとも2つのバイオマーカーを測定し、ここで前記少なくとも2つのバイオマーカーの1つはL−2HGであり;及び
(2)前記測定レベルと低酸素または正常酸素状態を表す基準レベルとを比較するステップをさらに含み、組織低酸素または低酸素誘発性傷害は、前記測定レベルが前記基準レベルから有意差を示すときに診断される、請求項1または2に記載の方法。 - 低酸素誘発性傷害の処置において有用な薬剤を同定するまたは特徴づける方法であって、前記方法が:
(1)薬剤を対象となる細胞、組織または生体と接触させ;
(2)前記薬剤が存在するときの前記組織中のL−2HGのレベルを、それが不在のとき、または前記組織または生体中のL−2HGレベルに及ぼすその効果が知られている基準薬が存在するときと比較して測定し;
(3)前記薬剤が存在するときの前記測定されたL−2HGレベルが、それが不在のときのものより高い場合、L−2HGを増加させると知られている基準薬が存在するときに測定されたものと類似する場合、またはL−2HGを増加させないと知られている基準薬が存在するときに測定されたものを超す場合に、低酸素誘発性傷害の前記処置において前記薬剤が有用であると決定するステップを含む、前記方法。 - 前記傷害が、敗血症性ショック、虚血性脳卒中、心筋梗塞、貧血症、肺疾患、気道閉塞、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、気胸症、肺気腫、先天性心臓欠陥、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肺塞栓症、肺水腫、喘息、膿胞性線維症、癌、または外科的処置中であるかまたはこれを含む、低酸素に関連する疾患、障害または病態を含む、請求項2または4に記載の方法。
- 対象において組織低酸素またはその根本的原因を処置する方法であって、前記方法が、そのL−2HGレベルが正常酸素状態の基準対象と比較して少なくとも2倍である対象に、低酸素治療を施すことを含む、前記方法。
- L−2HGの前記レベルが、正常酸素状態の対象と比較して、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、または少なくとも10倍に上昇している、請求項6に記載の方法。
- 前記低酸素治療が、酸素補充療法、赤血球濃厚液の輸血、カフェイン、ビタミン療法、機械的換気、陽圧療法、身体運動、または外科的介入を含む群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記低酸素が慢性である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、慢性低酸素または慢性低酸素の根本的原因に向けられている、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 慢性低酸素の前記根本的原因が、慢性閉塞性肺障害、気道閉塞、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、気胸症、肺気腫、先天性心臓欠陥、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肺塞栓症、肺水腫、喘息、及び膿胞性線維症を含む群から選択される、請求項10に記載の方法。
- L−2HGの前記測定が、組織試料から得られる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織試料が、心臓の組織、動脈、脳、腫瘍、またはそれらの組み合わせを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記試料が、血液、尿、血清、リンパ及び脳脊髄液を含む群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- L−2HGの前記測定が、血液試料から取得される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液試料が、静脈血試料である、請求項16に記載の方法。
- 虚血性組織傷害を処置する方法であって、虚血性組織傷害を有する対象に、L−2HGのレベルを調節する治療を施すことを含む、前記方法。
- 前記治療が、前記対象におけるL−2HGの前記レベルを増加させる、請求項6または17に記載の方法。
- 前記治療が、前記対象におけるL−2HGの前記レベルを低減させる、請求項6または17に記載の方法。
- 前記治療が、前記組織への送達を達成する経路を介した前記対象へのL−2HGを含む組成物の投与を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記治療が、前記組織への送達を達成する経路を介した前記対象へのLDHAの阻害剤の投与を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記治療が、LDHA、MDH1、またはMDH2のレベルまたは活性を調節する薬剤の投与を含む、請求項6または17に記載の方法。
- 前記薬剤の前記投与が、LDHA、MDH1、またはMDH2のレベルまたは活性を増加させる、請求項22に記載の方法。
- 前記薬剤の前記投与が、LDHA、MDH1、またはMDH2のレベルまたは活性を低減させる、請求項22に記載の方法。
- 前記処置が、これらに限定されないが、α−ケトグルタル酸、α−ケトグルタル酸の細胞透過性変異体(例えば、α−ケトグルタル酸ジメチル)、グルタミン、またはグルタミン酸塩を含む組成物を投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記処置が、L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼレベルまたは活性を阻害することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記処置が、L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼレベルまたは活性を促進することを含む、請求項19に記載の方法。
- 対象において組織低酸素を促進する方法であって、前記方法が、そのL−2HGレベルが正常酸素状態の基準対象と比較して最大で50%である対象に治療を施すことを含む、前記方法。
- L−2HGの前記レベルが、正常酸素状態の基準対象と比較して、最大で40%、最大で30%、最大で20%、最大で10%、または最大で5%である、請求項28に記載の方法。
- 幹細胞または前駆細胞である細胞の多能性または自己複製を維持するまたは促進する方法であって、前記細胞中のL−2HGのレベルを調節することを含む、前記方法。
- L−2HGのレベルを調節することが、前記細胞をL−2HGと接触させることを含む、請求項30に記載の方法。
- L−2HGのレベルを調節することが、前記細胞中のL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼレベルまたは活性を阻害することを含む、請求項30に記載の方法。
- 癌に罹患している対象において癌を処置する方法であって、1つまたは複数の用量のLDHAの阻害剤、または1つまたは複数の用量のL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの刺激剤の投与を含む治療レジメンを前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記対象が、野生型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1または2(IDH1/2)を有する、請求項33に記載の方法。
- 腫瘍血管新生を阻害する方法であって、腫瘍を、治療有効量のLDHAの阻害剤またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターと接触させることを含む、前記方法。
- 細胞分化を促進させる方法であって、幹細胞または前駆細胞である細胞を、有効量のLDHAの阻害剤またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターと接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が癌幹細胞である、請求項36に記載の方法。
- 癌の処置において有用な薬剤を同定するまたは特徴づける方法であって、前記方法が:
(1)薬剤を、癌細胞を含む系と接触させ;
(2)前記薬剤が存在するときの前記系中のL−2HGのレベルを、それが不在のとき、または前記組織または生体中のL−2HGレベルに及ぼすその効果が知られている基準薬が存在するときと比較して測定し;
(3)前記薬剤が存在するときの前記測定されたL−2HGレベルが、それが不在のときのものより低い場合、L−2HGを低減させると知られている基準薬が存在するときに測定されたものと類似する場合、またはL−2HGを増加させないと知られている基準薬が存在するときに測定されたものより低い場合に、癌の処置において前記薬剤が有用であると決定するステップを含む、前記方法。 - 前記系が腫瘍であるかまたは腫瘍を含む、請求項38に記載の方法。
- 敗血症性ショックの症状を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のLDHAの阻害剤またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターを投与することを含む、前記方法。
- 心筋梗塞の症状を有するまたは心筋梗塞のリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のLDHAの阻害剤またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターを投与することを含む、前記方法。
- 虚血性脳卒中の症状を有するまたは虚血性脳卒中のリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のLDHAの阻害剤またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターを投与することを含む、前記方法。
- LDHA活性の阻害において有用である薬剤を同定するまたは特徴づける方法であって、前記方法が:
(1)薬剤を、LDHAを発現する細胞を含有する試料またはLDHAを含有する無細胞溶液と接触させ;
(2)前記薬剤が存在するときの前記試料中のL−2HGのレベルを、それが不在のとき、または前記試料中のL−2HGに及ぼすその効果が知られている基準薬が存在するときと比較して測定し;
(3)前記薬剤が存在するときの前記測定されたL−2HGレベルが、それが不在のときのものより低い場合、L−2HGを低減させると知られている基準薬が存在するときに測定されたものと類似する場合、またはL−2HGを増加させないと知られている基準薬が存在するときに測定されたものより低い場合に、LDHA活性の阻害において前記薬剤が有用であると決定するステップを含む、前記方法。 - L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ活性の促進において有用である薬剤を同定するまたは特徴づける方法であって、前記方法が:
(1)薬剤を、L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼを発現する細胞を含有する試料またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼを含有する無細胞溶液と接触させ;
(2)前記薬剤が存在するときの前記試料中のL−2HGのレベルを、それが不在のとき、または前記試料中のL−2HGに及ぼすその効果が知られている基準薬が存在するときと比較して測定し;
(3)前記薬剤が存在するときの前記測定されたL−2HGレベルが、それが不在のときのものより高い場合、L−2HGを増加させると知られている基準薬が存在するときに測定されたものに類似する場合、またはL−2HGを低減させないと知られている基準薬が存在するときに測定されたものより高い場合に、L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ活性の促進において前記薬剤が有用であると決定するステップを含む、前記方法。 - 細胞におけるヒストンのメチル化を促進する方法であって、前記細胞を、L−2HG、LDHAのアクチベーター、L−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、またはそれらの組み合わせと接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるヒストンのメチル化を阻害する方法であって、前記細胞を、LDHAの阻害剤、またはL−2−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼのアクチベーターと接触させることを含む、前記方法。
- 前記ヒストンのメチル化が、ヒストン3リジン9のトリメチル化(H3K9me3)を含む、請求項45または46に記載の方法。
- 組織における低酸素の異質性について試験する方法であって、
(1)前記組織の1つの領域内のL−2HGのレベルを測定し;
(2)L−2HGの前記測定レベルを、前記組織の少なくとも1つの異なる領域と比較するステップを含み、前記測定レベルがステップ(1)にて前記領域から測定された前記レベルから有意差を示すときに組織低酸素の異質性が診断される、前記方法。 - 組織における低酸素の異質性について試験する方法であって、
(1)前記組織の1つの領域内のH3K9me3のレベルを測定し;
(2)H3K9me3の前記測定レベルを、前記組織の少なくとも1つの異なる領域と比較するステップを含み、前記測定レベルがステップ(1)にて前記領域から測定された前記レベルから有意差を示すときに組織低酸素の異質性が診断される、前記方法。 - 前記組織が、腫瘍由来である、請求項48または49に記載の方法。
- 腫瘍が、膠芽腫を有する対象由来である、請求項50に記載の方法。
- 組織中の低酸素をイメージングする方法であって、L−2HGと反応する薬剤を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 低酸素の前記イメージングが、対象で実行される、請求項52に記載の方法。
- 前記薬剤が、L−2HGに特異的に結合する、請求項52に記載の方法。
- 前記薬剤が、臨床イメージング法によるその視覚化を可能にする部分を含む、請求項54に記載の方法。
- L−2HGの前記レベルが、ガスクロマトグラフィー質量分析、液体クロマトグラフィー質量分析または酵素アッセイによって測定される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- L−2HGの前記レベルの測定が、質量分析の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定が、ガスクロマトグラフィー質量分析の使用を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 2−ヒドロキシグルタル酸をキラル誘導化試薬と反応させるステップをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準レベルが、正常酸素状態の個体対象に由来する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記正常酸素状態の個体対象が前記対象である、請求項60に記載の方法。
- 前記基準レベルが、正常酸素状態の対象の集団に由来する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準レベルが、急性的に低酸素の対象に由来する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基準レベルが、急性的に低酸素の対象の集団に由来する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料において測定された前記1つまたは複数のバイオマーカーの前記レベルと前記基準レベルとの間の前記差が、前記対象における慢性低酸素の重症度と相関する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
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