JP2013505953A - インスリン受容体結合抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年9月25日出願の米国特許仮出願第61/246,067号、2010年2月19日出願の米国特許仮出願第61/306,321号、および2010年6月25日出願の米国特許仮出願第61/358,749号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願はそれぞれその全体が参照によって組み込まれる。
本開示は、インスリン−インスリン受容体シグナル伝達複合体の新規モジュレーターおよび/またはアゴニスト、およびこのようなモジュレーターおよび/またはアゴニストの選別方法に関する。このようなモジュレーターおよび/またはアゴニストは、例えば、2型糖尿病、肥満症、高血糖、高インスリン血症、インスリン過剰摂取、慢性腎臓疾患、1型糖尿病、インスリン抵抗性ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および容態に罹患している哺乳動物対象の治療、または前述の危険にさらされている対象に対する発症の防止に使うことができる。
本発明は、インスリン受容体(INSR)またはインスリン受容体−インスリン複合体に対し特異的な抗体、および異常グルコース値に関連した障害、例えば、高血糖または低血糖、異常インスリンレベルまたは異常インスリン感受性、例えば、インスリン抵抗性の障害もしくはインスリン感受性の障害、の治療におけるその使用を提供する。これらの抗体は、INSR−INSシグナル伝達複合体成分の結合および解離に対する動力学的速度定数を変えることにより、またはシグナル伝達複合体の構造の状態を変える、例えば、遷移に結合してシグナル伝達の活性を加速する、等のことを含む他の機序により、INSRの細胞応答に与える正または負の効果を誘導することができる。
用語の「化合物」は、有機または無機の、内在性または外因性の任意の化学化合物を指し、これに限定されないが、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、小分子、核酸(例えば、DNAおよびRNA)、炭水化物、脂質、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、ペプチド模倣薬、ポリケチドおよびそれらの誘導体、構造類似体または組み合わせを含む。「内在性」は、哺乳動物中で天然に存在することを意味し、一方、「外因性」は、哺乳動物中で天然には存在しない、例えば、投与した外来の化合物、を意味する。
本発明は、INSRの細胞外の領域に結合することにより、インスリン−INSRシグナル伝達複合体を調節する治療薬を開発できるという発見に関する。新規選択および選別方法を採用して、例えば、INSRの細胞外の領域を標的にし、増強するインスリン作用を強化するインスリン感作物質、を特定する。特に、本明細書で特定された一部の抗体は、INSRの細胞外領域に結合し、インスリン−INSRシグナル伝達複合体を正または負に調節する非アゴニスト抗体である。
INSRは、刺胞動物や昆虫のような原始的な生物中で見つかったチロシンキナーゼ受容体である。高度な生物では、これはグルコース恒常性のために必須である。また、マウスのノックアウト研究により、INSRは、脂肪生成、血管新生、肝臓グルコース合成の調節およびグルコース誘導膵臓インスリン分泌に重要であることが示された(Kitamura et al、Ann.Rev.Physiol.、65:313−3322003)。INSRシグナル伝達は、また、食物摂取、末梢脂肪沈着および生殖内分泌軸の調節ならびに学習および記憶に関与する脳に重要である(Wada et al、J.Pharmacol.Sci.99:128−143、2005)。機能障害性INSRシグナル伝達は、I型およびII型糖尿病、痴呆および癌を含む疾患に関連付けられている。
インスリンは、分子のシグナル伝達ネットワークを誘導し、INSRから代謝および増殖に関与するエフェクタータンパク質に情報を運ぶ。INSRに結合しているインスリンは、内因性チロシンキナーゼ活性の活性化を促進する立体構造変化を誘導し、INSRβ−サブユニットの自己リン酸化をもたらす。インスリン受容体基質(IRS)タンパク質は、リン酸化INSRとの相互作用を通じて細胞膜へ補充され、また、これらもチロシン残基でリン酸化され、別のシグナル伝達タンパク質の複合体への補充を促進し、2つの主要経路(1)主に代謝を調節し、増殖に対しわずかに影響を与えるPI3キナーゼ/PDK1/PKB経路、および(2)主に細胞増殖を調節するRas/ERK分裂促進的経路、によりシグナル伝達をもたらす。
本発明は、シグナル伝達複合体の第1および第2成分、例えば、インスリン受容体等の受容体およびそのリガンドインスリン、の間の結合を調節するポリペプチド結合剤候補、例えば、抗体、を特定する方法を提供する。
ここで、成分間の結合平衡定数(K’C1C2)の変化は、成分間の平衡定数(KC1C2)、モジュレーター濃度(M)、複合体に対するモジュレーター親和性(K[C1C2]M)および第1成分に対するモジュレーター親和性(KMC1)または第2成分に対するモジュレーター親和性(KMC2)、の関数である。
ここで受容体−リガンド結合平衡定数(K’RL)の変化は、受容体−リガンド平衡定数(KRL)、抗体濃度(A)、複合体に対する抗体親和性(K[RL]A)および受容体に対する抗体親和性(KAR)またはリガンドに対する抗体親和性(KAL)の関数である。
K[C1C2]M またはK[MC2]C1 またはK[MC1]C2 < KMC2 またはKMC1 正の調節をもたらす
K[C1C2]M またはK[MC2]C1 またはK[MC1]C2 = KMC2 またはKMC1 調節しない
K[C1C2]M またはK[MC2]C1 またはK[MC1]C2 > KMC2 またはKMC1 負の調節をもたらす
K[RL]A またはK[AL]R またはK[AR]L < KAL またはKAR 正の動力学的調節をもたらす
K[RL]A またはK[AL]R またはK[AR]L = KAL またはKAR 動力学的調節なし
K[RL]A またはK[AL]R またはK[AR]L > KAL またはKAR 負の動力学的調節をもたらす
ここで
。
本発明は、インスリン、インスリン受容体またはインスリン/インスリン受容体複合体に結合する標的特異的抗体を包含する。代表的実施形態では、本発明の標的特異的抗体は、ヒトカッパ(κ)またはヒトラムダ(λ)軽鎖もしくはそれ由来のアミノ酸配列、またはヒト重鎖もしくはそれ由来の配列、または単鎖、二量体、四量体もしくは他の形の重鎖と軽鎖の両方一緒のもの、を含んでもよい。一部の実施形態では、標的特異的免疫グロブリンの重鎖と軽鎖は、異なるアミノ酸分子である。他の実施形態では、同じアミノ酸分子が、標的特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
また、本発明は、本発明の抗体をコードした核酸分子を包含する。一部の実施形態では、異なる核酸分子が、抗原特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする。他の実施形態では、同じ核酸分子が、抗原特異的抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする。
本発明は、インスリン、インスリン受容体および/またはインスリン/インスリン受容体複合体に結合する標的特異的抗体包含し、好ましくは、インスリン受容体のシグナル伝達および/またはグルコース値とグルコース取り込みに与えるその効果を変える(例えば、増加または減少させる)。代表的実施形態では、本発明の標的特異的抗体は、ヒトカッパ(κ)またはヒトラムダ(λ)軽鎖もしくはそれら由来のアミノ酸配列、またはヒト重鎖もしくはそれ由来の配列、または単鎖、二量体、四量体もしくは他の形の重鎖と軽鎖の両方一緒のものを含むことができる。一部の実施形態では、標的特異的免疫グロブリン重鎖と軽鎖は、異なるアミノ酸分子である。他の実施形態では、同じアミノ酸分子が、標的特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
また、本発明は、上述の標的特異的抗体をコードした核酸分子を包含する。一部の実施形態では、異なる核酸分子が、標的特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする。他の実施形態では、同じ核酸分子が、標的特異的抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする。一実施形態では、核酸は、本発明の標的特異的抗体をコードする。
抗体断片は、インタクト完全長抗体の一部、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFv断片;二重特異性抗体;直鎖抗体;単鎖抗体分子(例えば、scFv);多特異性抗体断片、例えば、二重特異性、三重特異性、等の抗体(例えば、二重特異性抗体、トリアボディ、テトラボディ);ミニボディ;キレート化組換え抗体;トリボディまたはバイボディ;細胞内抗体;ナノボディ;小モジュール免疫薬剤(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質;ラクダ科化抗体;VHH含有抗体;および抗体断片から形成される他のポリペプチドが含まれる。例えば、Holliger & Hudson(Nat.Biotech.23(9)1126−36(2005))を参照のこと。
一部の実施形態では、同じまたは異なる分子の少なくとも2つの異なるエピトープに対し結合特異性を有する多特異性(例えば、二重特異性)の本発明の抗体を産生することが望ましいことがありうる。代表的二重特異性抗体は、抗原の2つの異なるエピトープに結合できる。あるいは、抗原特異的抗体アームを、細胞の防護機序を所望の抗原に集中させるように、T細胞受容体分子(例えば、CD2またはCD3)、等の細胞表面分子、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)、等のIgGのFc受容体(FcγR)に結合するアームと結合させることができる。また、二重特異性抗体は、所望の抗原を発現、または取り込む細胞のところに細胞障害性の試薬を局在化させるために使用することもできる。これらの抗体は、抗原結合アームおよび細胞障害性の試薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン−60、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレザトまたは放射性同位元素ハプテン)に結合するアームを持つ。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製可能である。
キメラまたはヒト化抗体は、ヒトにおいては、親のマウスモノクローナル抗体より免疫原性が小さいために、ヒトの治療に使って、アナフィラキシーのリスクをはるかに少なくできる。
また、抗原に対するヒト抗体は、内部での免疫グロブリン産生が無く、ヒト免疫グロブリン座位を含むように操作される遺伝子導入動物を使っても産生可能である。例えば、WO98/24893には、動物が、内在性重鎖と軽鎖座位の不活性化のために機能的内在性免疫グロブリンを産生しないヒトIg座位を有する遺伝子導入動物が開示されている。WO91/00906には、また、免疫原に対する免疫応答を開始することができる遺伝子導入非霊長類哺乳動物宿主が開示され、この宿主は、抗体は、霊長類定常領域および/または可変領域を有し、座位をコードした内在性免疫グロブリンが置換または不活化されている。WO96/30498および米国特許第6,091,001号には、哺乳動物中の免疫グロブリン座位を改変する、例えば、全てまたは一部の定常もしくは可変領域を置き換えて改変抗体分子を形成する、Cre/Loxシステムの使用が開示されている。WO94/02602には、不活化内在性Ig座位および機能性ヒトIg座位を有する非ヒト哺乳動物宿主が開示されている。米国特許第5,939,598号には、内在性重鎖を欠き、1つまたは複数の異種定常領域を含む外因性の免疫グロブリン座位を発現する遺伝子導入マウスを作る方法が開示されている。また、米国特許第6,114,598号、6,657,103号および6,833,268号も参照のこと。
組換え型ヒト抗体遺伝子のレパートリーを作製する技術、および、繊維状バクテリオファージの表面へのコード化抗体断片のディスプレイ技術の開発により、ヒト抗体を直接作製する手段が提供された。ファージ法により産生された抗体は、細菌中の抗原結合断片(通常は、FvまたはFab断片)として産生され、従ってエフェクター機能が欠けている。エフェクター機能は、2つの戦略の内の1つにより導入可能である:断片を、哺乳動物細胞中で発現用の完全な抗体へ作り替える、または、エフェクター機能を開始させることができる第2の結合部位を有する二重特異性抗体断片へ作り替える。
また、親抗体に対して修飾グリコシル化パターンを有する、例えば、抗体にあるべき1つまたは複数の炭水化物成分が欠如したおよび/または抗体に存在しない1つまたは複数のグリコシル化部位を付加した抗体変異体も産生可能である。
抗体の他の修飾も意図されている。一態様では、例えば、癌治療での抗体の有効性を強化するために、エフェクター機能に関して本発明の抗体を修飾することが望ましことがありうる(Natsume et al、Drug Design Dev't & Ther.3:7−16(2009)。代表的エフェクター機能には、Clq結合;CDC;Fc受容体結合;ADCC;食作用;細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)の発現低下、等がある。エフェクター機能を修飾する1つの方法では、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域内の鎖間ジスルフィド結合形成を可能とする。このようにして得られたホモダイマー抗体は、細胞内部移行能力および/または補体媒介細胞殺作用の増加および抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)の改善ができる。Caron et al.、(J.Exp Med.176:1191−1195(1992))およびShopes、B.(J.Immunol.148:2918−2922(1992))を参照のこと。抗腫瘍活性が強化されたホモ二量体抗体は、また、Wolff et al.、(Cancer Research 53:2560−2565(1993))に記載のように、ヘテロ二機能性架橋剤を使って調製可能である。あるいは、二重Fc領域を有する抗体を操作して、補体溶解およびADCC能力を強化することができる。Stevenson et al.、(Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989))を参照のこと。さらに、CDR内の配列がMHCクラスIIへの抗体の結合の原因になり、望まれないヘルパーT細胞応答を誘導することが示されている。保存的置換により、望まれないT細胞応答を誘発する能力を失っても結合活性を抗体に維持させることができる。Steplewski et al.、(Proc Natl Acad Sci USA.85:4852−56(1998))も参照のこと。この文献には、マウス可変領域がヒトガンマ1、ガンマ2、ガンマ3、およびガンマ4定常領域と結合するキメラ抗体が記載されている。
本発明のポリペプチド結合剤、例えば、抗体、の共有結合修飾もまた、本発明の範囲に含まれる。それらは、該当する場合は、ポリペプチド結合剤の化学合成または酵素的もしくは化学的開裂によって、作製可能である。他のタイプのポリペプチド結合剤の共有結合修飾が、ポリペプチド結合剤の標的アミノ酸残基を選択側鎖またはNもしくはC末端残基と反応可能な有機誘導体化試薬と反応させることにより導入される。
誘導体は、ユビキチン化、標識化(例えば、放射性核種または種々の酵素で)、ペグ化(ポリエチレングリコールで誘導体化)等の共有結合ポリマー結合およびオルニチン等のアミノ酸の化学合成による挿入または置換のような技術により化学的に修飾された、抗体を含む、ポリペプチド結合剤を指す。本発明の抗体等のポリペプチド結合剤の誘導体は、また、治療薬として有用であり、本発明の方法により産生可能である。
ポリペプチド結合剤は、その「裸の(naked)」または非複合化形態で投与してもよく、または他の治療または診断薬に直接複合化してもよく、またはこのような他の治療または診断薬を含む担体ポリマーに間接的に複合化してもよい。一部の実施形態では、ポリペプチド結合剤は、化学療法剤、薬剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の酵素的に活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素(すなわち、放射性複合体(radioconjugate))等の細胞障害性の試薬に複合化される。適切な化学療法剤には:ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレザト、およびビンデシンが含まれる(Rowland et al.、(1986)同上文献)。適切な毒素には次のものが含まれる:ジフテリア毒素等の細菌性毒素;リシン等の植物毒素;ゲルダナマイシン等の小分子分子毒素(Mandler et alJ.Natl.Cancer Inst.92(19):1573−81(2000);Mandler et al.、Bioorg.Med.Chem.Letters 10:1025−1028(2000);Mandler et al.、Bioconjugate Chem.13.786−91(2002))、マイタンシノイド(EP1391213;Liu et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618−23(1996))、オーリスタチン(Doronina et al.、Nat.Biotech.21:778−84(2003)およびカリチアマイシン(Lode et al.、Cancer Res.58:2928(1998);Hinman et al.、Cancer Res.53:3336−3342(1993))。
抗体融合タンパク質の作製方法は当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第6,306,393号を参照。インターロイキン2成分を含む抗体融合タンパク質は、Boleti et al.、Ann.Oncol.6:945(1995)、Nicolet et al.、Cancer Gene Ther.2:161(1995)、Becker et al.、Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 93:7826(1996)、Hank et al.、Clin.Cancer Res.2:1951(1996)、およびHu et al.、Cancer Res.56:4998(1996)に記載されている。さらに、Yangetal.、(Hum.Antibodies Hybridomas 6:129(1995))、は、F(ab’)2断片および腫瘍壊死因子α成分を含む融合タンパク質について記載している。抗体融合タンパク質のさらなる例は、Pastan et al、Nat.Reviews Cancer 6:559−65(2006)に記載がある。
1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、および/または6つの抗体またはポリペプチド結合剤のCDRを含む修飾ポリペプチド組成物が生成され、その組成物では、抗原に対する特異性または親和性を増加させ、または標的とそのシグナル伝達相手との間の結合親和性の調節を増加させるように、CDRまたは非CDR領域が改変されることが意図されている。例えば、抗体CDR内の部位は、通常、系統的に修飾される。例えば、最初、保存的選択による置換(例えば、疎水性のアミノ酸による非同一疎水性アミノ酸の置換)、次いでさらに類似性の少ない選択による置換(例えば、帯電アミノ酸を疎水性のアミノ酸で置換)、さらに、標的部位で欠失または挿入を作る。CDR内での保存的置換により可変領域に対し生物活性を保持させることが意図されている。例えば、CDR周辺の保存フレームワーク配列を使って、これらのコンセンサス配列に相補的なPCRプライマーが生成され、プライマー領域の間に位置する抗原特異的CDR配列が増幅される。ヌクレオチドおよびポリペプチド配列をクローニングし、発現させる技術は、当技術分野で確立されている[例えば、Sambrook et al.、「分子クローニング:実験マニュアル」、2nd Edition、Cold Spring Harbor、New York(1989)を参照]。増幅されたCDR配列は、適切なプラスミドに連結される。1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、および/または6つのクローン化CDRを含むプラスミドは、任意でCDRに結合する領域をコードした追加のポリペプチドを含む。
親和性成熟は、通常、親抗体のCDR内に置換を有する抗体変異体を調製および選別し、親抗体に比較して高い結合親和性等の改善された生物学的特性を有する変異体を選択することを含む。このような置換変異体を生成するのに便利な方法がファージディスプレイを使った親和性成熟である。手短に述べると、いくつかの高頻度可変性領域部位(例えば、6〜7部位)を変異させ、各部位で全ての可能性のあるアミノ置換を生成する。このようにして得られた抗体変異体は、各粒子中にパッケージされたM13の遺伝子III産物に対する融合体として、一価形式で、繊維状ファージ粒子から提示される。ファージディスプレイされた変異体は、次に、その生物活性(例えば、結合親和性)で選別される。例えば、WO92/01047、WO93/112366、WO95/15388およびWO93/19172を参照のこと。
本発明のポリペプチド結合剤をヒトまたは試験哺乳動物に投与するために、ポリペプチド結合剤を1つまたは複数の無菌の薬学的に許容可能な担体を含む無菌の組成物に処方するのが好ましい。語句の「薬学的または薬理学的に受容可能な」は、下記に示すような当技術分野でよく知られた経路を使って投与する場合、アレルギー性、または他の有害反応を生じない分子実体および組成物を指す。「薬学的に許容可能な担体」には、いずれか、および全ての臨床的に使用できる溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤、等が含まれる。
複合体生物学的イベントは、それらを統計力学、熱力学および化学反応速度論の観点から理解される相互作用ユニットの系とみなす分子生物物理学的手法を介して調査できる。
一態様では、本発明の方法は、医薬組成物を投与する工程を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、本明細書記載の疾患または障害の治療に有用な第2の試薬と共に投与される。抗体を一緒に組み合わせることにより、標的ポリペプチドで治療される状態または障害に対するさらに改善された効力を提供するように、標的抗原の異なるエピトープに対する2つ以上の抗体を混合できることが意図されている。1つまたは複数の本発明の抗体を含む組成物は、標的ポリペプチドで治療される状態または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは哺乳動物に投与できる。
INSRアゴニスト/正のモジュレーター治療薬の効能
別の実施形態では、本発明は、それを必要としている対象に標的特異的抗体を投与することにより標的活性を阻害する方法を提供する。いずれのタイプの本明細書記載の抗体も、使用可能である。代表的実施形態では、標的特異的抗体は、ヒト、キメラまたはヒト化抗体である。別の代表的実施形態では、標的はヒトであり、対象はヒトの対象である。あるいは、対象は、標的特異的抗体が交差反応する標的タンパク質を発現している哺乳動物であってもよい。抗体は、獣医学的目的で、またはヒトの疾患の動物モデルとして、抗体が交差反応する標的タンパク質を発現している非ヒト哺乳動物(すなわち、霊長類)に投与してもよい。このような動物モデルは、本発明の標的特異的抗体の治療効力を評価するために有用でありうる。
INSRは、また、癌と関係付けられている。いくつかの疫学的調査により、高インスリン血症を特徴とするインスリン抵抗性状態は、乳房、前立腺、結腸および腎臓の細胞腫を含む多くの悪性腫瘍のリスクの増加と関連していることが示されてきた。INSR、特にINSR−A型は、いくつかのヒト悪性腫瘍中で高発現している。INSRはIGF−IRと複合型受容体を形成し、これもまた、通常、癌中で高発現している。INSR−Aヘミダイマーを含むハイブリッド受容体は、IGF−IならびにIGF−IIおよびインスリンにも結合するという様な広範な結合特異性を有する。複合型受容体に結合することにより、インスリンは、特異的IGF−IRシグナル伝達経路を刺激することができる。INSRおよび/または複合型INSR/IGF−1R受容体に対して結合するインスリンのアンタゴニストおよび/または負のモジュレーターは、従って、新規癌治療薬として有用でる可能性がある(Belfiore Current Pharm.Design 13 (7):671−686、2007)。INSRは、ウイルス誘導カポジ肉腫腫瘍形成に必須であると報告されている(Rose et al、Onogene 26:1995−2005、2007)。
インスリン受容体特異的抗体は、糖尿病診断用のツールとして使われてきた。米国特許第7,732,154号には、インスリン受容体サブユニットA(IR−A)に対するポリクローナル抗体を糖尿病用診断薬として記載し、高レベルの遊離IR−Aが、糖尿病および癌対象の血清中で検出されたことが報告されている。本明細書で開示のINSR抗体は、インスリン受容体、例えば、可溶性インスリン受容体−A、または対象の検体中のインスリンレベルを測定し、INSRまたはインスリンのレベルが、対象の糖尿病またはインスリン抵抗性を示すか否を判断するのに有用である。別の健康な個体のこれらの因子の正常な許容可能なレベルと比べて、異なるレベルのインスリンまたはインスリン受容体を有する対象は、糖尿病またはインスリン抵抗性に罹っているか、またはその危険にさらされている可能性がある。本明細書で開示のINSR抗体は、また、対象の同じ検体中のインスリン受容体、例えば、可溶のインスリン受容体A、またはインスリンレベルを測定し、INSRまたはインスリンのレベルが、対象の癌を示すか否かを判断するのに有用である。別の健康な個体のこれらの因子の正常な許容可能なレベルと比べて、異なるレベルのインスリンまたはインスリン受容体を有する対象は、癌があるか、またはその危険にさらされている可能性がある。
正のまたは負のモジュレーター抗体の対象への投与効果は、インビボまたはインビトロで測定される。一実施形態では、インスリン/インスリン受容体活性を正の調節抗体が、対象のHbA1c、コレステロール、LDL、トリグリセリド、または非エステル化脂肪酸、およびHDLのインビボレベルを減少させることが意図されている。これらの因子は、当業者にとっては、一般的な技術を使って測定される。
血液脳関門を通過してタンパク質および非ウイルス遺伝子治療薬を送達するために、INSRに対する抗体、83−14、を「分子トロイの木馬」を作ることを狙ってヒト化した。83−14結合は、INSRの急速な内部移行を促進する。従って、この特性または改良特性を有するさらなる抗体は、脳および中枢神経系へ薬剤を送達するのに有用である可能性がある(Boado et al、Biotech and BioEng.96(2):381−391;WO04/050016)。
別の態様として、本発明には、本発明の方法を実施に際し、使用し易いようにまとめられた1つまたは複数の化合物または組成物を含むキットが含まれる。一実施形態では、このようなキットは、密封ビンまたは容器、等のラベルを添付した入れ物に詰めた、または方法を実施する際の化合物もしくは組成物の使用法を記載した容器に入れた、本明細書記載の化合物または組成物(例えば、インスリン受容体もしくはインスリン/インスリン受容体複合体特異的抗体単独、または第2の試薬と組み合わせて、含む組成物)を含む。化合物または組成物は、単位剤形としてまとめられるのが好ましい。キットには、個別の投与経路に応じて組成物を投与するために、または選別アッセイを行うために適した装置をさらに含めてもよい。キットは、抗体組成物の使用法を記載したラベルを含むのが好ましい。
抗体ファージディスプレイライブラリーから抗INSR抗体の単離
(1)ファージパニングおよびレスキュー
A.ナイーブ抗体ファージディスプレイライブラリー
ヒトインスリン受容体(hINSR)(R&D Systems、MN)を、メーカーのプロトコルおよび16倍モル過剰のビオチン試薬:スルフォNHS−LC−ビオチン(Pierce、Rockford、IL)を使って、ビオチン化した。hINSRのビオチン化は、表面プラズモン共鳴法(SPR)により確認した。
hINSR−hINS複合体に対する結合に関してファージパニング産物scFvクローンを選別する前に、最初に、geneIII遺伝子を、ファージミドベクターから切除し、分泌型scFvの産生を可能とした。このため、第3パニングラウンドクローン産物プールのプラスミドミディプレップ(Qiagen、Valencia、CA)を制限酵素EagI(NewEngland Biolabs、MA)で消化させた。遺伝子IIIを含まない消化産物をT4DNAリガーゼ(NewEngland Biolabs、MA)で自己連結させ、ケミカルコンピテントTOP10大腸菌細胞(Invitrogen、Carlsbad、CA)を形質転換するのに使用した。次に、96ウエルプレート中の個別形質転換コロニーならびに1:3容量比率の氷冷PPB溶液(Teknova、Hollister、CA)と再蒸留水(ddH2O)、および2つのプロテアーゼ阻害剤混合物タブレット(Roche、IN)を使い、標準的方法に従って細菌性周辺質抽出物を生成させた。ライセート上澄みを下記のELISAによりアッセイした。
米国特許第6,057,098号に記載の方法に従って、hINSR−hINS複合体による過免疫のマウスからOmniclonal(登録商標)ファージディスプレイライブラリーを生成した。免疫化物質は、約等モル量の組換え型ヒトインスリン(cat#I9278、Sigma−Aldrich、Inc.St.Louis、MO)および組換え型ヒトINSR(28−956)(cat#1544−IR/CF、R&DSystems、MN)からなる。複合体のタンパク質濃度は、およそ0.24mg/mlであった。米国特許第6,057,098号のプロトコルに従ってOmniclonal(登録商標)ライブラリーから得たただ1つのコロニーを、下記のELISAアッセイで結合活性により選別した。
ELISA Maxisorp(登録商標)プレート(Thermo Fisher Scientific、Rochester、NY)を3ug/ml hINSRのPBS溶液を使って4℃で一晩コートした。次いで、プレートを400ul/ウエルの5%ミルク/PBSを使ってRTで1時間ブロッキングした。hINSR−hINS複合体を含むウエルを作るために、50ul/ウエルのhINS(2.1uM)をhINSRにRTで30分間結合させた。また、細菌性周辺質抽出物を5%ミルク/PBSを用いて1時間ブロッキングし、次に、コートしたELISAプレート(50ul/ウエル)に添加して、ELISAプレート上で、hINSRまたはhINSR−hINS複合体に室温で2時間結合させた。マウス83−7抗hINSR mAbを陽性ELISA選別対照(Soos et al、Biochem.J.235:199−208、1986)として使用した。結合scFv断片をマウス抗c−myc mAb(Roche、IN)により、室温で1時間検出し、続けて、ヤギ抗マウスHRP−複合化抗血清(Thermo Scientific、Rockford、IL)により検出した。ELISA選別各ステージ後に、PBS−0.1%TWEEN−20(Teknova、Hollister、CA)で、3回の洗浄を行った。室温で1時間のインキュベーション後、ヤギ抗マウスHRP(Thermo Scientific、Rockford、IL)で正対照83−7 mAbを検出した。色は、50ul/ウエルの可溶性3.3’、5.5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質(EMD chemicals、Calbiochem、NJ)を使って、450nmの光吸収により発色させ、1M H2SO4(50ul/ウエル)で停止させた。
細菌性周辺質抽出物のELISA選別により、ファージパニング選択由来の複数のhINSRまたはhINSR−hINS複合体結合剤が特定された。ナイーブライブラリーから選択された48%(1,488中の868)のクローンが、hINSRまたはhINSR−hINS複合体に結合可能であった。免疫ライブラリーから選択された43%(465中の200)のクローンが、hINSRまたはhINSR−hINS複合体に結合可能であった。選択クローン由来の周辺質抽出物は、また、FACS(実施例2参照)によってもアッセイできる。選択クローンをIgG1またIgG2抗体として、再フォーマットした。選択scFv断片の可変重鎖(VH)および軽鎖(VL)を、PCR増幅し、抗体定常領域遺伝子を含むプラスミドベクターに挿入して、標準的な方法を用いて293EEBNAヒト細胞に形質移入した。
ヒトインスリンの存在または非存在下のINSRに対する抗体結合を測定するための受容体占有率による選別
この実施例は、ローサイトメトリー法(FACS)に基づくアッセイを使用して、ヒトインスリン(hINS)の存在または非存在下の細胞に対する特異的抗体結合の測定について記載している。アッセイでは、INS−INSR結合のモジュレーターを特定するために、ファージディスプレイライブラリーから抗インスリン受容体(INSR)抗体が選別された。
1.ヒトインスリン(INS/INSR複合体に対してのみ結合)に曝された場合、IM−9細胞にのみ結合する抗体
2.ヒトインスリン(INS/INSR複合体に優先的に結合)に曝された場合、IM−9細胞により多く結合する抗体
3.ヒトインスリン(非複合化INSRに優先的に結合)に曝された場合、IM−9細胞にあまり結合しない抗体
INSRに対するインスリンの結合に与える抗INSR抗体の効果の測定のためのビオチン化リガンドの選別
この実施例は、抗INSR抗体の存在または非存在下で、細胞に対する特異的リガンド(ヒトインスリン)結合を測定するためのFACSベースアッセイの使用に関して記載する。INS−INSR複合体のモジュレーターを特定するためのアッセイにより、ファージディスプレイライブラリーから抗INSR抗体を選別した。
抗INSR抗体のpIRS−1リン酸化刺激能力の測定アッセイ
INSRによりリン酸化される基質タンパク質には、インスリン受容体基質1(IRS−1)と呼ばれるタンパク質が含まれる。pIRS−1を形成すIRS−1リン酸化は、最終的にインスリン応答性組織の外膜上の高親和性グルコース輸送体(Glut4)分子の増加をもたらし、その結果、血液からこれらの組織へのグルコース取り込みの増加につながる。pIRS−1アッセイは、Luminex(登録商標)技術プラットフォーム(Luminex Corp.、Austin、TX)を使って開発された。2つの様式のアッセイが開発された:(a)固定インスリン濃度で試験抗体の滴定、および(b)抗体固定濃度でのインスリンの滴定。複合化および非複合化INSRに対する特異的結合に基づいて選択された抗INSR抗体を、アッセイにより試験しINS−INSR複合体シグナル伝達のモジュレーターを特定した。
計数、遠心処理、PBSで1回洗浄し、約RPMI+0.5% Sigma Cohn V BSA(RPMI中10%ストック、濾過殺菌、4℃貯蔵)中に約2x106細胞/ml濃度で再懸濁して、16〜20時間、IM−9細胞を血清飢餓状態にした。
フィルタープレートを吸引し、底部から吸いとった。ウエルに残ったビーズを100μlのAB−1で洗浄し、振盪器に1〜2分置いた。プレートを吸引し、洗浄工程を繰り返した。
図3は、固定濃度の代表的試験抗体の存在下のインスリンの滴定によるpIRS−1アッセイ結果を示す。MFIは、カーブ最適フィットが100%に調整されるように正規化した。一部の抗体(正のモジュレーター)は、インスリン滴定曲線を左へシフトさせた。他の抗体(負のモジュレーター)は、インスリン滴定曲線を右へシフトさせた。多様な大きさの調節が観察された。図3のデータは、抗体が、インスリン感受性の9倍までの増加または24倍までの減少を作り出すことを示す。
抗INSR抗体のAKTおよびMAPKのINSR誘導リン酸化に与える効果の測定
INSRは、インスリン結合後、自己リン酸化を行い、続いて、細胞内のタンパク質、例えば、インスリン受容体基質(IRS)ファミリーメンバー、Shc、およびGab1のリン酸化を触媒するチロシンキナーゼである。これらの各タンパク質は、PI(3)K/AKTおよびMAPキナーゼ(MAPK)経路を含む種々のシグナル伝達経路の活性化をもたらす下流シグナル伝達分子の補充のための結合部位として機能する。これらの経路は、最終的には、細胞増殖および分化、遺伝子発現、グリコーゲン、タンパク質および脂質合成、ならびにグルコース代謝を協調して調節する。
抗INSR抗体は種々のアゴニズムを示す
実施例4のpIRS−1アッセイおよび実施例5のpAKTアッセイを、選択抗INSR抗体のアゴニズムの度合の測定に使用した。抗体またはインスリンの滴定を使うよりはむしろ、インスリンの非存在下、5μg/mlの抗INSR抗体をアッセイに添加した。インスリン(アゴニズム)の非存在下、アッセイで、INSRを介したシグナル伝達の抗体誘導活性化レベルを測定した。
正のモジュレーターINSR抗体によりもたらされた、INSRに結合するインスリンの協同性の変化
種々の抗体濃度を使い、系列希釈のインスリンを添加して、1つの正のモジュレーター抗体に対して実施例5のpAKTアッセイを行った。結果は、図8に示す。図8Aは、特異的濃度の抗体およびインスリンの存在下、INSR結合の用量反応があることを示す。図8Bは、種々の濃度の抗体の存在下の、インスリン−INSR相互作用の相対的ヒルスロープを示す。
正のモジュレーターINSR抗体によるグルコース取り込みの増強
3T3−L1脂肪細胞のグルコース取り込みに与える正のモジュレーターINSR抗体の効果を測定した。インスリン治療の際は、INSRがリン酸化され、シグナル伝達経路を活性化し、脂肪細胞(脂肪)または筋細胞(筋肉)中のグルコース輸送体4(GLUT4)によるグルコース取り込みの増加につながる。測定グルコース取り込みの測定により、インスリン感受性に対する関連するエンドポイントアッセイが提供される。
細胞培地中のグルコース欠乏に与える抗INSR抗体の効果の測定
細胞培地のグルコース欠乏は、グルコース取り込みの代用測定として使用することができる。抗INSR抗体が培地のグルコース欠乏に与える効果を以下のように測定した。
抗INSR抗体の分裂促進的および代謝INSRシグナル伝達のバランスに与える効果の測定
INSRは、次の2つの主要経路により信号伝達を行う:(1)主に代謝を制御し、増殖に幾分影響するPI3キナーゼ/PDK1/PKB経路、および(2)主に細胞増殖を制御するRas/ERK分裂促進的経路。抗INSR抗体が分裂促進的と代謝INSRシグナル伝達の間のバランスに与える効果を当技術分野で記載されているようにして測定する。例えば、Jensen et al.(Vitam Horm.80:51−75、2009)、De Meyts and Shymko、(Novartis Found.Symp.227:46-57、2000);およびRakatzi et al.(Diabetes 52:2227-2238、2003)を参照のこと。
抗INSR抗体のインビボでの効果の測定
マウスINSRと交差反応するとわかった抗INSR抗体を多くのインビボモデル中で測定する。DIOモデルでは、C57BL/6J(B6)雄マウス(The Jackson Laboratory、Maine)に高脂肪食事(HFD)を12週間摂食させ、肥満で、軽度から中程度の高血糖および耐糖能障害になっている。このモデルを使ってINSR抗体のインスリン感受性に影響する能力を厳重に制御した設定下で評価する。このシステムは、また、正常状態と病気の状態の下のINSR作用および調節の直接比較を可能とする。この実験では、DIOまたは同年齢のB6マウスに、インスリン抵抗性試験(ITT)での所定の準最大用量のインスリンの投与の24時間前に、INSR抗体を投与する。対照IgGまたは最大インスリンは、それぞれ、陰性および陽性対照の役割をする。インスリンに対する応答性は、血漿グルコースの測定により評価する;60分間にわたるグルコースのより大きな減少は、INSR応答の増加を示唆する。別の試験で、DIOまたはB6マウスには、糖負荷試験(GTT)の24時間前に抗体を投与する。この測定により、低下した空腹時グルコースおよび曲線下面積(AUC)は、インスリン感受性の改善を示す。
部分アゴニスト抗INSR抗体がDIOマウスの血糖調節に与える効果
食事誘導肥満症(DIO)モデルでは、C57BL/6マウスは、高脂肪食事(HFD)を約12〜14週摂食後、インスリン抵抗性となる可能性がある。インビトロで部分アゴニストまたは正のモジュレーターとして振る舞うと実証された抗INSR抗体は、このモデルで評価され、これらの抗体が、インビボでインスリン感受性および/または血糖調節を改善するかどうかが判断される。
正のモジュレーター抗INSR抗体がDIOマウスの血糖調節に与える効果
正のモジュレーター抗INSR抗体がインビボでインスリン感受性を改善するか否かを判断するために、18週齢DIOマウス(n=8/群)にAb001(正のモジュレーター)(0.1、1.0または10mg/kg)、部分アゴニスト抗体(Ab037)(10mg/kg)またはアイソタイプ対照(1.0mg/kg)のIP注射により投与を行った。ND摂食同年齢マウスにアイソタイプ対照(1.0mg/kg)を投与し、別の対照として使用した(図12A)。5時間の絶食後インスリン(0.5U/kg)を投与し、血糖値を2時間にわたりモニタリングすることにより、24時間後、インスリン抵抗性試験(ITT)を行った。HFDは、通常の食事に比べ、空腹時グルコースに対し(図12B)またはITTのAUC(図12C)に対し有意な影響を与えなかった。また、部分アゴニスト抗体(Ab037)の投与も正のモジュレーター抗体(Ab001)投与も、アイソタイプ対照治療DIO動物(図12C)と比べて、統計的に有意な低いAUCITTをもたらさなかった。部分アゴニスト抗体Ab037は空腹時グルコースを有意に低減したが、一方、正のモジュレーター抗体Ab001は、非統計的に有意な、空腹時グルコースの減少化傾向の用量依存性を誘導した。
部分アゴニストおよび正のモジュレーター抗INSR抗体がdb/dbマウスの血糖調節および疾患に与える効果
自発的Leprdb対立遺伝子のホモ接合マウスは、レプチン受容体機能が欠け、3〜4週齢から徐々にインスリン抵抗性および肥満になる。これらのマウスでは、約8〜10週齢までインスリンレベルが上昇し、この時点で、動物は、極度のインスリン抵抗性および高インスリン型である。それにも拘わらず、この遺伝的背景で、約10週齢後、無制御高血糖になり、膵臓ベータ細胞機能障害をもたらし、最終的にベータ細胞機能不全につながる。インビトロで部分アゴニストまたは正のモジュレーターとして行動することが示された抗INSR抗体をこのモデルで評価し、これらの抗体がインビボでインスリン感受性、血糖調節および/または疾患進行を改善するかどうかを判断した。
部分アゴニストおよび正のモジュレーター抗INSR抗体がMLDS/HFDマウスの血糖調節および疾患に与える効果
頻 回低用量ストレプトゾトシン(MLDS)/HFDモデルでは、インスリン抵抗性は、6週齢ICRマウスにHFD(40kcal%脂肪)を4週間給餌することにより実現され、この間、5回の一日量ストレプトゾトシン(第3週の間に、40mg/kg)をIP投与し部分的にベータ細胞機能を除去する。インビトロで部分アゴニストまたは正のモジュレーターとして機能することが示された抗INSR抗体をこのモデルで評価し、これらの抗体がインビボでインスリン感受性、血糖調節および/または疾患進行を改善するかどうかを判断した。
部分アゴニストおよび正のモジュレーター抗INSR抗体の24時間投与がインビボのINSRリン酸化に与える効果
抗INSR抗体の短期間投与による肝臓および筋肉、等のインスリン感受性組織のINSRチロシンリン酸化の増加によって、抗体が生物学的に利用可能であり、インビトロで観察されたのと同様にインビボでINSRに対し作用可能であることが確認される。この実験では、インビトロで部分アゴニストまたは正のモジュレーターであると特定された抗INSR抗体をC56BL/6雄マウスに24時間投与し、これら抗体が基底ならびにインスリン誘導肝臓および筋肉INSRリン酸化に与える効果を評価した。
別の抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗INSR抗体の単離
別のナイーブ抗体ライブラリーからINSR特異的抗体を選別した。
ヒトインスリン受容体(hINSR)(R&D Systems、Minneapolis、MN)を実施例1に記載のようにビオチン化し、別のナイーブ抗体ファージディスプレイライブラリーのパニングに使用した。
scFvナイーブライブラリー:ファージパニングの最初のラウンドで、scFvラムダファージディスプレイライブラリー由来の4.5x1012cfuのファージ粒子またはscFvカッパファージディスプレイライブラリー(XOMALLC、Berkeley、CA)由来の4.12x1012cfuのファージ粒子を、1mlの5%ミルク/PBS(Teknova、Hollister、CA)中でゆっくり回転させながら室温(RT)で1時間ブロッキングした。これは、2つの別のパニング、scFvカッパおよびscFvラムダ、を表している。ストレプトアビジンコート磁性Dynabeads(登録商標)M−280(Invitrogen Dynal AS、Oslo、Norway)に対して、ブロッキングしたファージの30分の選択解除を2回行った。ビオチン−hINSR−hINS複合体を形成するために、103pモルのビオチン化hINSRを5%ミルク/PBSに溶解した過剰(2,100pモル)のヒトインスリン(hINS)(Sigma、St Louis、MO)と共に、RTで1時間ゆっくり回転させながらプレインキュベートした。第2ラウンドのパニングでは、50pモルのビオチン−hINSRを1050pモルhINSと一緒に使用した。最終ラウンドのパニングでは、25pモルのビオチン−hINSRを525pモルhINSと共にインキュベートした。
Fabナイーブライブラリー:最初のラウンドのファージパニングでは、2つの別のレスキューのFabラムダライブラリー(XOMALLC、Berkeley、CA)由来の1.2x1013cfuのファージ粒子もしくは1.8x1013cfuのファージ粒子、または2つの別のレスキューのFabカッパライブラリー(XOMALLC、Berkeley、CA)由来の7.2x1012cfuのファージ粒子または1.8x1013cfuのファージ粒子を、1mlの5%ミルク/PBS(Teknova、Hollister、CA)中でゆっくり回転させながら室温(RT)で1時間ブロッキングした。これは、4つの別個のパニングを表している。ストレプトアビジンコート磁性Dynabeads(登録商標)M−280(Invitrogen Dynal AS、Oslo、Norway)に対して、ブロッキングしたファージの30分の選択解除を2回行った。ビオチン−hINSR−hINS複合体を形成するために、103pモルのビオチン化hINSRを5%ミルク/PBSに溶解した過剰(2,100pモル)のヒトインスリン(hINS)(Sigma、St Louis、MO)と共に、RTで1時間ゆっくり回転させながらプレインキュベートした。第2ラウンドのパニングでは、50pモルのビオチン−hINSRを1050pモルhINSと一緒に使用した。最終ラウンドのパニングでは、25pモルのビオチン−hINSRを525pモルhINSと共にインキュベートした。
hINSR−hINS−ストレプトアビジンビーズ結合ファージを、0.5mlの100mMトリエチルアミン(TEA)を使い、RTでゆっくり回転させながら30分間溶出した。ビーズを溶出液から分離した。溶出液を取り出し、0.5mlの1Mトリス塩酸(pH7.4)で中和した。ビーズを1mlの1Mトリス塩酸(pH7.4)で中和した。ビーズまたは溶出液由来の溶出ファージを、別々に使用し、OD600が約0.5に達するとTG1細菌性細胞(Stratagene、La Jolla、CA)に注入した。37℃で30分間の振盪なしでの感染、および37℃で90rpmの振盪を30分間加えての感染後、細胞をペレット化し、100ug/mlカルベニシリンおよび2%グルコースを補充した2YT培養液中に再懸濁した。再懸濁細胞を100ug/mlカルベニシリンおよび2%グルコースを含む2YT寒天プレートに播種して、30℃で一晩インキュベートした。
個別のコロニーを取り出し、96ウエルプレートで増殖させ、1:3容量比率の氷冷PPB溶液(Teknova、Hollister、CA)とddH2O、およびプロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)を使う標準的方法により細菌性周辺質抽出物を生成するために使用した。hINSR/hINSまたはマウスINSR/hINS複合体に対し、ライセート上清をFACSでアッセイした。ここでは、IM−9細胞の代わりに、hINSRまたはmuINSRを形質移入したCHO−K1に適合させた懸濁液を使用し、インスリンに曝した細胞を70nMでなく150nMのヒトインスリンを補充したFACS緩衝液中に再懸濁したことを除いて、実施例2で記載したプロトコルを使用した。このアッセイは、少なくとも次の6タイプの抗体検出を可能とした:
1.ヒトインスリンに曝された場合は、hINSR−CHO細胞にのみ結合する抗体(種特異的方式でINS/INSR複合体だけに結合する)
2.ヒトインスリンに曝された場合は、muINSR−CHO細胞にのみ結合する抗体(種特異的方式でINS/INSR複合体だけに結合する)
3.ヒトインスリンに曝された場合は、hINSR−CHOおよびmuINSR−CHO細胞の両方に結合する抗体(種間交差反応方式でINS/INSR複合体のみに結合する)
4.hINSR−CHO細胞にのみ結合する抗体(種特異的方式でINSRだけに結合する)
5.muINSR−CHO細胞にのみ結合する抗体(種特異的方式でINSRだけに結合する)
6.hINSR−CHOおよびmuINSR−CHO細胞の両方に結合する抗体(種間交差反応方式でINSRだけに結合する)
細菌性周辺質抽出物のFACS選別により、ヒト受容体または受容体/リガンド複合体、hINSRもしくはhINSR−hINS、またはマウス受容体もしくは受容体/リガンド複合体、muINSRもしくはmuINSR/hINSに結合する複数の抗体が特定された。これらのナイーブライブラリーから選択された33パーセント(1,488中の484)のクローンがhINSRまたはhINSR−hINS複合体に結合可能であった。これらのナイーブライブラリーから選択された25パーセント(1,488中の370)のクローンがmuINSRまたはmuINSR−hINS複合体に結合可能であった。16パーセント(1,488中の234)のクローンがFACSによりhINSRまたはhINSR−hINSおよびmuINSRまたはmuINSR/hINS複合体の両方に結合した。
INSRに対するアロステリックアゴニスト抗体のパニング
受容体/リガンドの複合体に対し、遊離受容体より強い結合を示すアゴニスト抗体の選択によって、リガンドと非競合的であり、また、リガンドが受容体のオルソステリック部位へ結合するのを遮断しない、または弱めない抗体を特定できる可能性が高くなる。内在性結合部位とは異なる標的受容体の部位に結合するこのタイプの抗体は、アロステリックアゴニストとして知られている(Kenakin et al.、Journal of Receptors and Signal Transduction、27:247−259、2007;Jahns et al.、J Am Coll Cardiol.36:1280−87、2000;May et al.、Ann Rev Toxicol.47:1−51、2007)。
抗INSR抗体の機能クラスの例:Aktのインスリン誘導リン酸化に対する特異的効果
インスリン/インスリン受容体複合体を介したシグナル伝達に与える試験抗体の効果を、抗体がインスリン誘導Aktリン酸化を感作し、刺激する能力を評価することにより測定した。アッセイを実施例5に記載した方法を使って行った。示した全データで、パーセントpAtk pSer473値は、相対的で、必ずしも絶対的細胞性pAkt pSer473レベルを表していない。
抗INSR抗体83−7はhINSRに対するインスリン結合の正のモジュレーターではない
抗INSR抗体83−7は、前に、ヒトインスリン受容体に対し特異的であると認定されたが、しかし、83−7抗体が、インスリン−インスリン受容体結合に対しどのような調節能力を有するかは示されなかった。インスリン−インスリン受容体相互作用を動力学的に調節する83−7抗体の能力を評価するために、AKTのインスリン−誘導セリンリン酸化を83−7の存在の下、測定した。
INSRに対するインスリン結合親和性の抗INSR抗体による調節の測定アッセイ
インスリン受容体に対するインスリンの結合に影響を与える調節抗体の能力を測定するために、無血清CHOK1細胞(hINSR8−CHOK1)の表面上に発現したヒトINSRに結合する未修飾インスリンの親和性を、INSRに対するモノクローナル抗体の存在および非存在下で測定した。KinExAアッセイを開発して、細胞培地中の非常に低いレベルのインスリンを測定した。このアッセイは、細胞培地からのインスリン欠乏のレベルを測定することにより、INSRを発現している細胞に対するインスリンの結合を測定可能とした。インスリンが細胞に結合するようになるにつれ、細胞培地中のインスリンの濃度が低下した。INSR発現細胞の滴定を使い、遊離インスリンの割合を測定することにより、KinExAソフトウェアを使って、INS−INSR相互作用の親和性を推定することができる。このアッセイは、種々の抗INSR抗体により示されるインスリン結合活性の調節の程度を測定するのに使用した。
抗INSR抗体の存在または非存在下のインスリン、IGF−1、およびIGF−2媒介MCF−7細胞増殖の測定アッセイ
インスリン、IGF−1、およびIGF−2は、MCF−7ヒト乳腺癌細胞の有糸分裂誘発を促進する。前の研究で、インスリン類似体がINSRに結合後、代謝シグナル伝達に加えて、分裂促進的シグナル伝達を促進することが示された。本明細書記載の正のモジュレーターおよびアゴニスト抗INSR抗体は、INSR媒介代謝シグナル伝達の活性化と同時に、INSR媒介分裂促進的シグナル伝達を促進することが予測された。インスリン媒介分裂促進的刺激に与える調節抗体の効果を、受容体を発現しているMCF−7細胞を使って測定した。
分化型3T3−L1脂肪細胞のインスリン抵抗性脂肪酸取り込みを反転させる抗INSR抗体の効果
TNFαは、インスリン依存性脂肪酸取り込みを阻害することができる。TNFαは、インスリンシグナル伝達経路中間体、例えば、インスリン依存性グルコース取り込み経路の一部でもあるIRS−1等の不活化によりインスリン抵抗性の原因になることが知られている(Nguyen et al、J.Biol.Chem.280(42):35361−71、2005;Luca and Olefsky、FEBS Let.582:97−105、2008)ため、抗INSR抗体によるインスリン依存性脂肪酸取り込みのTNFα抑制の反転が、インスリン依存性グルコース取り込みのTNFα媒介抑制を反転するこれらの抗体の能力を示す。
インスリン依存性pAkt活性化による高度精製抗INSR抗体のキャラクタリゼーション
機能的pIRS−1およびpAKTアッセイで、アッセイとアッセイ間の特定量の変動が顕著であった。タンパク質A精製に追加してさらなる工程、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、を使って試験抗体を精製し、約95%超の純粋な抗体を生成した場合は、この変動は減らすことができるであろうと判断された。この精製工程は、機能的アッセイを妨害すると思われる凝集物および混入増殖因子を減らすか、または除去した。
抗INSR抗体の種間交差反応性の評価
この実施例は、種、例えば、毒物学的調査に使われることが多いウサギおよびカニクイザルの細胞に対するインスリン受容体抗体の結合を評価するためのFACSベースアッセイの使用に関して記載する。ファージディスプレイライブラリー由来の抗INSR抗体を、ヒト、ウサギおよびカニクイザルの末梢血単球に対する結合およびリガンド(インスリン)の存在または非存在下で、上に挙げた種の単球に対する特異的結合の両特性で選別した。
ヒトインスリンの存在および非存在下の抗INSR抗体の親和性測定
血清飢餓CHOK1細胞(hINSR8−CHOK1)の表面に発現した組換え型ヒトINSRに対する種々の抗INSR抗体の親和性をインスリンの存在および非存在下で測定した。KinExAアッセイを開発し、インキュベーション緩衝液中の非常に低レベルの抗体を測定した。このアッセイは、インキュベーション緩衝液の抗体の欠乏レベルを測定することにより、INSRを発現している細胞に対する抗体の結合の測定を可能とした。抗体が細胞に結合するに従い、緩衝液中の抗体濃度は低下した。INSR発現細胞の滴定および遊離抗体割合の測定を行うことにより、KinExAソフトウェアを使ってINSRとの相互作用に対する抗体の親和性を推定することが可能である。このアッセイを使って、インスリンの存在および非存在下で試験抗体クローンの相対的親和性を測定し、細胞に対する抗体の結合のインスリン依存性調節を立証した。
抗INSR抗体のエピトープビニング
多因子手法をエピトープビニング(epitope binning)に取り入れ、種々のINSR抗体が潜在的に類似のエピトープに結合するかどうか、またはそれらが特異的結合特性および異なるエピトープの認識を示すかどうかを判定した。競合的結合または「ビニング」実験、ならびに、インスリン受容体の異なるヒトおよびマウス種に結合する抗体の能力の分析、およびインスリンの存在および非存在下での結合の能力の分析を行った。これら全ては、抗体結合エピトープの潜在的類似性または差異を判定する因子である。インスリンの存在および非存在下で血清飢餓状態のhINSR8−CHOK1細胞およびmINSR−CHOK1細胞に対するビオチン化IgGの結合を解析することにより、フローサイトメトリーアッセイを行った。
Claims (62)
- (i)インスリン受容体もしくは(ii)インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または(i)および(ii)の両方に対して10−5M以下の平衡解離定数KDで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約5倍〜200倍強化することができる、抗体。
- 10−5、10−6、10−7、10−8、10−9、10−10、または10−11M以下の親和性でインスリン受容体に結合し、(a)pAKTアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の20%〜80%の最大アゴニスト活性を示し、(b)存在する場合、インスリンのINSRに対するEC50を2倍を超えては変化させず、かつ(c)存在する場合、インスリンのINSRに対するKDを2倍を超えては変化させない、アロステリックアゴニスト抗体。
- 10−5、10−6、10−7、10−8、10−9、10−10、または10−11M以下の親和性でインスリン受容体に結合し、任意で、pAKTアッセイで測定した場合にインスリンの最大アゴニスト活性の20%〜100%の最大アゴニスト活性を示す、アゴニスト抗体。
- (i)インスリン受容体もしくは(ii)インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または(i)および(ii)の両方に対して10−5M以下の平衡解離定数KDで結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を少なくとも約3倍、任意で1000倍まで、弱めることができる、抗体。
- 以下の平衡解離定数KDの結合特性を特徴とする、請求項1に記載の抗体:
(i)該抗体が、約10−5M、10−6、10−7、10−8、10−9、10−10、または10−11M以下の平衡解離定数KDで、インスリン(C1)およびインスリン受容体(C2)を含む複合体に結合し;かつ
(ii)K[C1C2]A、K[AC2]C1、またはK[AC1]C2のいずれかがKAC2またはKAC1のいずれかより少なくとも約5倍低い。 - K[C1C2]A、K[AC2]C1、またはK[AC1]C2のいずれかが、KAC2またはKAC1のいずれかより約5倍〜200倍低い、請求項5に記載の抗体。
- インスリン受容体に結合する、請求項1および5〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリン/インスリン受容体複合体に結合する、請求項1および5〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項1、5〜6および8のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約5倍〜25倍強化することができる、請求項1、5〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- 結合親和性がKA、KD、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの1つである、請求項10に記載の抗体。
- 任意でリン酸化AKTアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも10%、インスリン受容体を活性化する、請求項1〜8および10〜11のいずれか1項に記載の抗体。
- 任意でリン酸化AKTアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの10%未満、インスリン受容体を活性化する、請求項1〜8および10〜11のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号281、278、277、209、275、223、284、276、および236からなる群より選択される重鎖可変領域および配列番号141、138、137、35、135、57、144、136、および98からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項1、3、または5〜13のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)Ab006、Ab030、Ab004、Ab013、Ab009、Ab007、Ab011、Ab001、Ab012、Ab010、Ab003、Ab008、Ab002、Ab005、Ab076、Ab077、Ab079、Ab080、Ab083、Ab059、Ab078、Ab085、もしくは配列番号291、196、239、267および271に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにAb006、Ab030、Ab004、Ab013、Ab009、Ab007、Ab011、Ab001、Ab012、Ab010、Ab003、Ab008、Ab002、Ab005、Ab076、Ab077、Ab079、Ab080、Ab083、Ab059、Ab078、Ab085、もしくは配列番号76、80、101、128、および132に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
(b)Ab006、Ab030、Ab004、Ab013、Ab009、Ab007、Ab011、Ab001、Ab012、Ab010、Ab003、Ab008、Ab002、Ab005、Ab076、Ab077、Ab079、Ab080、Ab083、Ab059、Ab078、Ab085、もしくは配列番号291、196、239、267および271に示される領域のいずれかの1つ、2つもしくは3つの重鎖CDRおよび/またはAb006、Ab030、Ab004、Ab013、Ab009、Ab007、Ab011、Ab001、Ab012、Ab010、Ab003、Ab008、Ab002、Ab005、Ab076、Ab077、Ab079、Ab080、Ab083、Ab059、Ab078、Ab085、もしくは配列番号76、80、101、128、および132に示される領域のいずれかの1つ、2つもしくは3つの軽鎖CDRであって、任意で該重鎖または軽鎖CDRのいずれかの1つ、2つまたは3つの中に1つまたは2つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖CDRおよび/または軽鎖CDR;あるいは
(c)Ab006、Ab030、Ab004、Ab013、Ab009、Ab007、Ab011、Ab001、Ab012、Ab010、Ab003、Ab008、Ab002、Ab005、Ab076、Ab077、Ab079、Ab080、Ab083、Ab059、Ab078、Ab085、もしくは配列番号76、80、101、128、132、291、196、239、267、および271のいずれかの6つのCDR全て
を含む、請求項1、3、または5〜14のいずれか1項に記載の抗体。 - Ab079、Ab076、Ab083、Ab080、Ab062、およびAb020、Ab019、Ab088、およびAb089からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、または全ての抗体と70%以上の競合を示し、かつ任意で、Ab086、Ab064、Ab001、およびAb018からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、または全ての抗体と30%以上の競合を示す、請求項1、2、3および5〜15のいずれか1項に記載の抗体。
- Ab040、Ab062、Ab030、Ab001、およびAb018からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、または全ての抗体と70%以上の競合を示し、かつ任意で、Ab037、Ab078、Ab083、Ab080、およびAb085からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、または全ての抗体と30%以上の競合を示す、請求項1、2、3および5〜15のいずれか1項に記載の抗体。
- Ab064、Ab062、Ab085、およびAb078からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つ、または全ての抗体と70%以上の競合を示す、請求項1、3、5〜6および8〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性を約3倍〜500倍弱めることができる、請求項4に記載の抗体。
- 結合親和性が、KA、KD、オン速度のオフ速度に対する比率、またはオフ速度のオン速度に対する比率のいずれかの1つである、請求項4に記載の抗体。
- 任意でpAKTアッセイにおいて、インスリンシグナル伝達活性のEC50を約2倍〜1000倍増加させる、請求項4に記載の抗体。
- 配列番号241、279、258、155、および228からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号103、139、119、8、および89からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項4または19〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)Ab087、Ab019、Ab088、Ab089、Ab020、Ab050、Ab052、Ab055、Ab057、Ab061、Ab063、Ab065、Ab070、Ab072、Ab074、Ab081のいずれかの重鎖可変領域およびAb087、Ab019、Ab088、Ab089、Ab020、Ab050、Ab052、Ab055、Ab057、Ab061、Ab063、Ab065、Ab070、Ab072、Ab074、Ab081のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
(b)Ab087、Ab019、Ab088、Ab089、Ab020、Ab050、Ab052、Ab055、Ab057、Ab061、Ab063、Ab065、Ab070、Ab072、Ab074、Ab081のいずれかの1つ、2つもしくは3つの重鎖CDRおよび/またはAb087、Ab019、Ab088、Ab089、Ab020、Ab050、Ab052、Ab055、Ab057、Ab061、Ab063、Ab065、Ab070、Ab072、Ab074、Ab081のいずれかの1つ、2つもしくは3つの軽鎖CDRであって、任意で該重鎖または軽鎖CDRのいずれかの1つ、2つまたは3つの中に1つまたは2つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖CDRおよび/または軽鎖CDR;あるいは
(c)Ab087、Ab019、Ab088、Ab089、Ab020、Ab050、Ab052、Ab055、Ab057、Ab061、Ab063、Ab065、Ab070、Ab072、Ab074、Ab081のいずれかの6つのCDR全て
を含む、請求項4または19〜22のいずれか1項に記載の抗体。 - Ab079、Ab076、Ab083、Ab080、Ab062、およびAb020、Ab019、Ab088、Ab089からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つまたは全ての抗体と70%以上の競合を示し、任意で、ヒト受容体または複合体に結合し、マウス受容体または複合体に結合しない、請求項4および19〜23のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号195、220、303、197、208、243、245および251からなる群より選択される重鎖可変領域ならびに配列番号77、50、90、84、34、104、106および112からなる群より選択される軽鎖可変領域を含む、請求項2または3に記載の抗体。
- (a)Ab021、Ab029、Ab022、Ab017、Ab023、Ab024、Ab025、Ab026、Ab031、Ab035、Ab027、Ab036、Ab037、Ab028、Ab038、Ab039、Ab040、Ab041、Ab042、Ab032、Ab043、Ab044、Ab045、Ab046、Ab047、Ab018、Ab033、Ab048、Ab014、Ab015、Ab049、Ab034、Ab051、Ab053、Ab054、Ab056、Ab058、Ab062、Ab064、Ab066、Ab067、Ab068、Ab086、Ab069、Ab071、Ab073、Ab075、Ab082、Ab084、もしくは配列番号252、253、263、265および269に示される領域のいずれかの重鎖可変領域、ならびにAb021、Ab029、Ab022、Ab017、Ab023、Ab024、Ab025、Ab026、Ab031、Ab035、Ab027、Ab036、Ab037、Ab028、Ab038、Ab039、Ab040、Ab041、Ab042、Ab032、Ab043、Ab044、Ab045、Ab046、Ab047、Ab018、Ab033、Ab048、Ab014、Ab015、Ab049、Ab034、Ab051、Ab053、Ab054、Ab056、Ab058、Ab062、Ab064、Ab066、Ab067、Ab068、Ab086、Ab069、Ab071、Ab073、Ab075、Ab082、Ab084、もしくは配列番号7、113、114、124、126および130に示される領域のいずれかの軽鎖可変領域、あるいは
(b)Ab021、Ab029、Ab022、Ab017、Ab023、Ab024、Ab025、Ab026、Ab031、Ab035、Ab027、Ab036、Ab037、Ab028、Ab038、Ab039、Ab040、Ab041、Ab042、Ab032、Ab043、Ab044、Ab045、Ab046、Ab047、Ab018、Ab033、Ab048、Ab014、Ab015、Ab049、Ab034、Ab051、Ab053、Ab054、Ab056、Ab058、Ab062、Ab064、Ab066、Ab067、Ab068、Ab086、Ab069、Ab071、Ab073、Ab075、Ab082、Ab084、もしくは配列番号252、253、263、265および269に示される領域のいずれかの1つ、2つもしくは3つの重鎖CDRおよび/またはAb021、Ab029、Ab022、Ab017、Ab023、Ab024、Ab025、Ab026、Ab031、Ab035、Ab027、Ab036、Ab037、Ab028、Ab038、Ab039、Ab040、Ab041、Ab042、Ab032、Ab043、Ab044、Ab045、Ab046、Ab047、Ab018、Ab033、Ab048、Ab014、Ab015、Ab049、Ab034、Ab051、Ab053、Ab054、Ab056、Ab058、Ab062、Ab064、Ab066、Ab067、Ab068、Ab086、Ab069、Ab071、Ab073、Ab075、Ab082、Ab084、もしくは配列番号7、113、114、124、126および130に示される領域のいずれかの1つ、2つもしくは3つの軽鎖CDRであって、任意で該重鎖または軽鎖CDRのいずれかの1つ、2つまたは3つの中に1つまたは2つの変異、例えば、保存的または非保存的置換が含まれる、重鎖CDRおよび/または軽鎖CDR;あるいは
(c)Ab021、Ab029、Ab022、Ab017、Ab023、Ab024、Ab025、Ab026、Ab031、Ab035、Ab027、Ab036、Ab037、Ab028、Ab038、Ab039、Ab040、Ab041、Ab042、Ab032、Ab043、Ab044、Ab045、Ab046、Ab047、Ab018、Ab033、Ab048、Ab014、Ab015、Ab049、Ab034、Ab051、Ab053、Ab054、Ab056、Ab058、Ab062、Ab064、Ab066、Ab067、Ab068、Ab086、Ab069、Ab071、Ab073、Ab075、Ab082、Ab084、もしくは配列番号7、113、114、124、126、130、252、253、263、265および269に示される領域のいずれかの6つのCDR全て
を含む、請求項2または3に記載の抗体。 - Ab030、Ab037、Ab053、Ab001、Ab018、Ab064、Ab040からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つまたは全ての抗体と70%、75%または80%以上の競合を示し、任意でAb085およびAb086からなる群より選択されるいずれか1つ、2つ、3つまたは全ての抗体と30%以上の競合を示す、請求項2、3、25、および26のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号151〜303に示される少なくとも1つの重鎖CDR HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号151〜303の重鎖可変領域を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号1〜150に示される少なくとも1つの軽鎖CDR LCDR1、LCDR2、またはLCDR3を含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号1〜150の軽鎖可変領域を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4重鎖定常領域をさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒト軽鎖定常領域をさらに含む、請求項32に記載の抗体。
- (i)インスリン受容体もしくは(ii)インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体、または(i)および(ii)の両方に特異的に結合し、配列番号151〜303のHCDR1、HCDR2およびHCDR3の少なくとも1つを含み、10−5M以下の平衡解離定数KDを有する、抗体。
- 配列番号151〜303の重鎖可変領域を含む、請求項34に記載の抗体。
- 配列番号1〜150のLCDR1、LCDR2、またはLCDR3の少なくとも1つをさらに含む、請求項34に記載の抗体。
- 1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのCDRを含む、請求項34〜36のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号151〜303に示される1つ、2つまたは3つの重鎖CDRを含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号1〜150に示される1つ、2つまたは3つの軽鎖CDRを含む、請求項37〜38のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号1〜150の軽鎖可変領域を含む、請求項34記載の抗体。
- ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の定常領域をさらに含む、請求項34〜40のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリン受容体に結合する、請求項34〜41のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリン/インスリン受容体複合体に結合する、請求項34〜41のいずれか1項に記載の抗体。
- インスリン受容体単独には検出可能なほどには結合しない、請求項43に記載の抗体。
- 高血糖の対象の空腹時血糖値を正常なグルコース値に向けて低下させる、請求項1〜3、5〜18、および25〜44のいずれか1項に記載の抗体。
- 任意でリン酸化AKTアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの少なくとも10%、インスリン受容体を活性化する、請求項34〜44のいずれか1項に記載の抗体。
- 任意でリン酸化AKTアッセイにおいて、インスリンの最大シグナルの10%未満、インスリン受容体を活性化する、請求項34〜44のいずれか1項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒト抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 疎水性の成分に結合している、請求項1〜49のいずれか1項に記載の抗体。
- 無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を請求項1〜50のいずれか1項に記載の抗体に添加する工程を含む、無菌の医薬組成物を調製する方法。
- 請求項1〜50のいずれか1項に記載の抗体および無菌の薬学的に許容可能な希釈剤を含む、無菌の組成物。
- インスリン抵抗性を治療するのに有効な量の請求項1、2、3、5〜18および25〜50のいずれか1項に記載の抗体を投与する工程を含む、インスリン抵抗性関連障害の治療方法。
- 障害が、高血糖、糖尿病前症、代謝症候群(インスリン抵抗性症候群とも呼ばれる)、2型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患(PCOS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪症、肥満症、脂質異常症、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群または妖精症からなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
- 治療がグルコース取り込みを強化する、請求項54に記載の方法。
- 強化されたグルコース取り込みが、グルコース取り込み速度の増加、グルコース取り込みの総量の増加、または両方からなる群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 治療が、未治療対象と比べて、対象の体重増を遅延または低減させる、請求項56に記載の方法。
- 治療が、未治療対象と比べて、HbA1cレベルの減少をもたらす、請求項53に記載の方法。
- 治療が、糖負荷試験の改善、または糖負荷試験の際に2時間グルコース値の減少をもたらす、請求項53に記載の方法。
- 治療が、脂質異常症、血漿トリグリセリド、HOMA−IR、血漿非エステル化コレステロール、血漿総コレステロール、血漿インスリン、非HDL/HDLコレステロール比率、総/HDLコレステロール比率、ベータ細胞機能および血漿レプチン濃度からなる群より選択されるインスリン抵抗性関連症状の改善をもたらす、請求項53に記載の方法。
- 低血糖またはインスリン感受性の治療に有効な量の請求項4および19〜24のいずれか一項に記載の抗体を投与する工程を含む、高インスリン血症またはインスリンシグナル伝達過剰に関連する状態の治療方法。
- 状態が、癌、インスリノーマ、カポジ肉腫、インスリン過剰摂取、低血糖、膵島細胞症(KATP−Hlびまん性疾患、KATP−Hl限局性疾患、または「PHHI」)、GDH−Hl(高インスリン症/高アンモニア血症症候群(HI/HA)、ロイシン過敏性低血糖症、またはジアゾキシド感受性低血糖)、島細胞調節不全症候群、乳幼児特発性低血糖症、乳幼児持続性高インスリン性低血糖症(PHHI)、先天性の高インスリン症、腎不全(急性または慢性)による低血糖、および慢性腎臓病による低血糖からなる群より選択される、請求項61に記載の方法。
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