JP2013503209A - 反応性シアニン化合物 - Google Patents
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- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/0066—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain being part of a carbocyclic ring,(e.g. benzene, naphtalene, cyclohexene, cyclobutenene-quadratic acid)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2009年8月31日に出願の米国仮特許出願第61/238459号の利益を請求するものであり、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。
又は式II:
の化合物を提供し、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ又は−L−Rxであり、あるいは
R1、R2、R3、R4、R5又はR6の2つの隣接する基は、それらが結合する原子と共に、任意で1、2、3又は4個のアルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ又は−L−Rx基で置換される縮合ベンゾ環を形成し、
各W1及びW2は、それらが結合する原子と共に、独立して5、6、7又は8員複素環であり、この環は任意で、O、S又はNから選択される第2のヘテロ原子を含み、このNは、存在する場合、H、アルキル、(アリール)アルキル又は−L−Rxで置換され、W1又はW2の少なくとも1つの炭素原子は任意でR7で置換され、
各Yは、独立してCR7R7、S、O、CF2又はNR7であり、
各R7は、独立してH、(C1〜C8)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、オキソ又は−L−Rxであり、
各Lは、独立して直接結合、又はリンカーであり、このリンカーは式−A−B−Z−の2価の基であり、Aは、直接結合、又は任意で1つ以上の不飽和を含み、任意で1つ以上のオキソ基で置換され、また任意で1つ以上のO原子によって中断される(C1〜C12)アルキル鎖であり、Bは、直接結合、又は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−若しくは−N(R8)−基であり、Zは、直接結合、又は任意で1つ以上の不飽和を含み、任意で1つ以上のオキソ基で置換され、また任意で1つ以上のO原子によって中断される(C1〜C20)アルキル鎖であり、
各R8は、独立してH、(C1〜C6)アルキル又は窒素保護基であり、
R9は、−L−Rx、−O−Ph−Rx、−O−Ph−L−Rxであり、
各Rxは、独立してカルボン酸の活性化エステル、マレイミド、アミン、アルコール、スルホニルハライド、メルカプタン、ボロネート、ホスホルアミダイト、イソシアネート、ハロアセトアミド、アルデヒド、アジド、アシルニトリル、光活性化性(photoactivatable)基、4−シアノベンゾチアゾール、(C1〜C8)アルキルハライド、カルボン酸又はスルホ基であり、
ただし、少なくとも1つの−L−Rx基が存在し、また少なくとも1つのRxはスルホ基ではなく、
アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル又はヘテロアリールは、任意で1、2又は3個のハロ、ヒドロキシ又はスルホ基によって置換され、
mは0又は1であり、nは0、1又は2であり、
式I又はIIの化合物がカチオン性の場合、有機又は無機アニオンが存在する。
本明細書で使用の特定の用語は以下の意味を有する。本明細書で使用のその他の用語及び言い回しは全て、当業者が理解するところの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、専門用語の辞書(R.J.LewisのHawley’s Condensed Chemical Dictionary 14th Edition,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,2001等)を参照することによって得られる。基、置換基及び範囲に関して以下で挙げる具体的な値は説明のためのものに過ぎず、基、置換基又は用語に関して、その他の定義された値又は定義された範囲内のその他の値を排除するものではない。
本発明のカルボシアニン色素は概して、リンカー又はブリッジによって互いに結合された2つの複素環系を含み、一方の環系(A)は、任意で1つ以上の窒素原子を取り込む置換ベンズアゾリウム環(例えば、アザベンズアゾリウム環系を形成する)であり得る第1複素環系であり、第2の環系(B)は、任意で置換されるベンズアゾリウム又はアザベンズアゾリウム環系である複素環系であり得る。
及び/又は式IIの化合物
を含む。式中、各変数は上述した又は後述する通りである。
式中、X1及びX2は、それぞれ独立してCH2、(CH2)2、(CH2)3、NH、O又はSであり、その他の各変数は、式Iに関して上述した又は後述する通りである。
式中、各変数は、式IIIに関して上述した又は後述する通りである。
式中、各Rは、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ、−L−Rx、R2又はR7であり、その他の各変数は、式Iに関して上述した又は後述する通りである。1、2、3又は4個のR基が、R基で置換されたベンズ縮合環のそれぞれの上に存在し得る。
式中、各Rは、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ、−L−Rx、R2又はR7であり、その他の各変数は、式Iに関して上述した又は後述する通りである。1、2、3又は4個のR基が、R基で置換されたベンズ縮合環のそれぞれの上に存在し得る。
式中、X1及びX2は、それぞれ独立してCH2、(CH2)2、(CH2)3、NH、O又はSであり、その他の各変数は、式IIに関して上述した又は後述する通りである。式Iから式IV〜VIを得るために施した修飾を、式IIをベースとした対応する式を得るのに利用することもできる。図1及び2に図示の中間体から、式I及びIIの範囲内で調製することができる様々な化合物についての指標が更に得られる。
5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムトリフルオロアセテート(3525)、
6−(6−((2−シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノオキシ)ヘキシル)−5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3742)、
(E)−2−((2E,4E)−5−(6−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−6−メチル−7−スルホ−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ペンタ−2,4−ジエニリデン)−1,1−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−スルホネート(3526)、
6−(25−クロロ−6−オキソ−10,13,16,19−テトラオキサ−7−アザペンタコシル)−5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−9−スルホ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3665)、
5−((1E,3E)−3−((E)−2−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)−6−ヒドロキシヘキシ−1−エニル)−6,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3688)、
(E)−2−((E)−3−((E)−2−(6,6−ジメチル−7−スルホ−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ビニル)−6−ヒドロキシヘキシ−2−エニリデン)−1,1−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−スルホネート(3786)、
5−((1E,3E)−3−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−6−(6−ヒドロキシヘキシル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3785)、
ナトリウム−2−((1E,3Z)−3−(1−(5−カルボキシペンチル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3845)、
ナトリウム2−((1E,3Z)−3−(1−(6−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルアミノ)−6−オキソヘキシル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3838)、
6−((Z)−5−((2E,4E)−5−(6,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[f]ピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ペンタ−2,4−ジエニリデン)−6−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6−イル)ヘキサノエート(3846)、
ナトリウム2−((1E,3E,5Z)−5−(1−(6−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルアミノ)−6−オキソヘキシル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3847)、
ナトリウム5−((1E,3E,5Z)−5−(1−(5−カルボキシペンチル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−6−(4−スルホナトブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3848)、
ナトリウム5−((E)−2−((E)−2−(4−カルボキシフェノキシ)−3−((E)−2−(1−メチル−9−スルホナト−1−(4−スルホナトブチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−6−メチル−6−(4−スルホナトブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3855)、
ナトリウム2−((E)−2−((E)−2−(4−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)フェノキシ)−3−((E)−2−(1−メチル−9−スルホナト−1−(4−スルホナトブチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3856)又は
5−((E)−2−((E)−3−((Z)−2−(1−(25−クロロ−6−オキソ−10,13,16,19−テトラオキサ−7−アザペンタコシル)−1−メチル−9−スルホ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)−2−(4−スルホフェノキシ)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−6−メチル−6−(4−スルホブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3921)
である。
本発明の一実施形態において、色素は少なくとも1つの基−L−Rxを含み、Rxは、共有結合Lによって色素に付着させられる反応性基である。一部の実施形態において、色素は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の−L−Rx基を含み、各Rxは、共有結合Lによって色素に付着させられるスルホ基又は反応性基であり得る。特定の実施形態において、色素をRxに付着させている共有結合は、スペーサーとしての役割を果たす複数の介在原子を含む。反応性基(Rx)を有する色素は、適切な反応性を備えた官能基を含む又は含むように修飾された幅広い様々な有機又は無機物質を標識し、−L−Scで表わされるコンジュゲートされた物質(Sc)の化学的な付着がもたらされる。本明細書で使用の用語「反応性基(reactive group)」には、別の化合物の官能基と化学的に反応して共有結合を形成可能な化合物上の部分が含まれる。典型的には、反応性基は、それぞれ求核性又は求電子性である対応する官能基への曝露によって共有結合を形成し得る求電子性体又は求核性体である。あるいは、反応性基は光活性化性基であり、適当な波長の光の照射によってはじめて化学的に反応性となる。典型的には、反応性色素とコンジュゲートさせる物質との間でのコンジュゲーション反応によって、反応性基Rxの1つ以上の原子が、色素をコンジュゲート物質Scに付着させている新しい結合Lに取り込まれる。反応性基及び結合の選択された例を表1に示す。求電子性基及び求核性基の反応によって共有結合が形成される。
*活性化エステルは、当該分野で理解されるように、一般に式−COΩを有し、Ωは適切な脱離基である。
**アシルアジドは、イソシアネートに転位することもできる。
を有する。
†:aDNA及びaDNAはハイブリダイゼーションに使用されるアンチセンス(相補的)鎖である。
色素及び色素コンジュゲート、例えば本明細書に記載の化合物によって、複合混合物中の対象の分子を、反応性基Rxとの反応後に検出することができる。この反応性基は、本明細書に記載の合成法によって又は当業者に周知の技法によって、式I又は式IIの対応する前駆体に追加され得る。例えば、反応性基のコア分子への付着を、幾つかのタイプの化学修飾によって達成することができる。Greg T.HermansonのBioconjugate Techniques,Academic Press,San Diego,CA(1996)を参照のこと。本明細書に記載の化合物の調製に使用され得る一般的な合成方法に関する更なる情報は、Michael B.Smith及びJerry MarchのMarch’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed,John Wiley&Sons,Publishers(2001)及びWutsらのProtective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,Publishers(1999)を参照のこと。
連結基Lの末端に反応性基を形成することによって式I又はIIの化合物を生成する一般的な方法は、当該分野で周知である。このような変換(例えば、「連結(linking)」反応又は「カップリング」反応)、標準的な技法である。様々なRx基の連結基へのカップリングに使用さえる技法は、Hermanson’s Bioconjugate Techniques等の標準的なハンドブック中に見出すことができる。当然のことながら、当業者なら、適当なRxと対応する式−Lとの間での反応だけではなく、−L−Rxと適切に官能化された式I又はII前駆体(例えば、適切な求電子性体又は求核性体を有する前駆体等)との間での反応によっても式I及びIIの化合物を調製できることが認識できる。連結基上の第1級ヒドロキシル基をトルエンスルホニル基等の脱離基に転化することができ、次にその基を求核性体(例えば、脱プロトン化6’−ヒドロキシシアノベンゾチアゾール)で置換することができる。シアノベンゾチアゾール−リンカー基を形成する具体例は、Zhou(J.Amer.Chem.Soc.2006,128(10),3122を参照のこと)によって記載されている。
シアニンの調製には幾つかの方法がある。本明細書に記載の化合物の調製に使用する方法は、3環式インドリウム誘導体(「A」環系又は「B」環系)を調製し、続いて2つの3環式の環系をブリッジ(メチン、ポリメチンブリッジ等)を介して連結することを伴う。このような技法は当該分野で周知であり、また関連技法は、米国特許第5321130号(Yueら)、第5658751号(Yueら)、第6492102号B1(Kagawaら)、第6974873号B2(Leungら)、第6977305号(Leungら)、米国特許出願公開第20060239922号(Cooperら)及び第2002/0106593号(Kagawaら)の明細書に記載されていて、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。
スキーム2:3環式インドリウム化合物及びそのスルホン化誘導体
スキーム3:ジヒドロベンゾ[f]キノリン誘導体の調製
スキーム4:4環式ベンゾ[f]インドリウム塩及びそのスルホン化誘導体
スキーム5:ジヒドロベンゾ[g]キノリン誘導体の調製
スキーム6:4環式ベンゾ[e]インドリウム塩及びそのスルホン化誘導体
スキーム7:フッ素置換されたスルホン化インドリウム誘導体の一般的な反応スキーム
スキーム8:フッ素置換されたスルホン化インドリウム反応種の一般的な反応スキーム
スキーム9:インドリウム誘導体から色素を調製するための一般的な反応スキーム
スキーム12:HaloTag反応性色素
スキーム13:シアノベンゾチアゾール反応性色素
本発明の一態様において、本発明の色素コンジュゲートを使用して試料を標識することによって、この試料を同定する又は定量化することができる。例えば、このようなコンジュゲートを、生物学的標的分析物用のアッセイの一部として、生物学的若しくは非生物学的流体中の検出可能なトレーサー元素として又は腫瘍の光線力学的治療(染色した試料に光照射することによって腫瘍細胞及び組織を選択的に破壊する)等の目的のために又は通常は一重項酸素の光増感産生を通じて動脈プラーク若しくは細胞にフォトアブレーションを行うために添加し得る。一実施形態においては、色素コンジュゲートを、リガンド(コンジュゲート物質がそのリガンドにとっての特異的結合対の相補的メンバーである)を含む試料の標識に使用する(表2を参照のこと)。
一実施形態において、本発明の色素オリゴヌクレオチドコンジュゲートは、核酸高分子を含有する又は含有すると考えられる試料と混合され、色素オリゴヌクレオチドコンジュゲートと試料との混合物を、コンジュゲート内のオリゴヌクレオチドが試料中の核酸高分子と結合して核酸ハイブリッド(複合体)を形成するのに(色素オリゴヌクレオチドコンジュゲートはプローブである)又は核酸合成のプライミング(色素オリゴヌクレオチドコンジュゲートはプライマーである)に十分な時間にわたってインキュベートされる(これらは検出され得る)。標識された分子の特徴(存在、位置、強度、励起及び発光スペクトル、蛍光偏光、蛍光寿命並びに蛍光信号のその他の物理的特性を含む)を利用することによって、試料を検出、差別化、仕分け、定量化する及び/又は試料の様相若しくは一部を分析することができる。本発明の色素コンジュゲートは任意で、異なるスペクトル特性を有する同類の色素を含めた1種以上の追加の試薬(例えば、検出上異なる蛍光試薬)と共に使用される。
本発明の一態様は、上述したような本発明の色素のいずれかを使用した様々なアッセイの実践を円滑にするキットの設計である。本発明のキットは典型的には、色素コンジュゲートの調製に有用な化学反応性の標識として存在する又はコンジュゲート物質が特異的結合対メンバーである若しくは例えばヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド若しくはタンパク質である色素コンジュゲートとして存在する、本発明の着色又は蛍光色素を含む。このキットは任意で、典型的には水溶液として存在する1種以上の緩衝剤を更に含む。本発明のキットは任意で、追加の検出試薬、得られる標識物質を精製するための精製媒体、ルミネッセンススタンダード、酵素、酵素阻害剤、有機溶媒又は本発明のアッセイを行うための使用説明書を更に含む。
150mLのCH2Cl2中の1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(10.0g、75.08mmol)の撹拌溶液に、150mLの1MのH2SO4、続いてNaNO2(5.70g、82.59mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を分離し、有機層を保持し、NaClの飽和溶液(水性)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、生成物(13.4g、100%)が暗色の油として得られた。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ8.08(d、1H)、7.28(m、3H)、3.92(m、2H)、2.82(m、2H)、2.03(m、2H)ppm、C9H10N2Oについて計算したMSm/z(M+H):163.09。実測値:163.1(M+、ESI+)。
60mLの無水THF中の1−ニトロソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(10.0g、61.66mmol)の溶液を、130mLのTHF中のLiAlH4(4.26g、112.21mmol)の還流懸濁液に滴加した。この反応混合物を1時間にわたって還流させ、0℃にまで冷却し、次にロシェル塩溶液の滴加によってクエンチした。得られた沈殿物をTHFで希釈し、濾過した。次に、濾液を減圧下で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィで精製すると、生成物(4.83g、52.9%)が白色の固形物として得られた。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ7.12(m、2H)、6.95(d、1H)、6.69(m、1H)、3.32(m、2H)、2.75(t、2H)、2.04(dt、2H)ppm、C9H13NOについて計算したMSm/z(M+H):149.1。実測値:149.1(M+H、ESI+)。
10mLの酢酸及び2.5mLの濃縮HCl中の3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−アミン(1.0g、6.75mmol)及び7−メチル−8−オキソノナン酸(1.38g、7.43mmol)の溶液を、加熱して1時間にわたって還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると暗色の油が得られ、この油をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、生成物(685.0mg、30.3%)が暗色の油として得られた。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO):δ7.85(d、1H)、7.80(d、1H)、7.58(d、1H)、2.63(t、2H)、1.90(m、2H)、1.75(m、11H)、1.30(t、2H)、1.22(s、3H)、1.11(m、2H)ppm、Cl9H26NO2について計算したMSm/z(M+):300.2。実測値:300.2(M+、ESI+)。
7mLの無水酢酸及び7mLの酢酸中の5,6,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムアセテート(480.0mg、1.86mmol)及びマロンアルデヒドビス(フェニルイミン)モノヒドロクロリド(720.0mg、2.78mmol)の混合物を、2時間にわたって還流させた。次に、この反応混合物を室温にまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた油をCH2Cl2で希釈し、2MのHCl(水性)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると褐色の固形物が得られ、この固形物を続いて15mLの無水酢酸中の6−(5−カルボキシペンチル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(685.0mg、2.04mmol)と混合した。この撹拌混合物に2.5mLのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を90℃にまで1時間にわたって加熱すると青色の溶液が得られ、この溶液を次に室温にまで冷却した。未精製生成物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2に溶解させた後、2MのHClで洗浄した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると青色の固形物が得られた。生成物(600.0mg、56.6%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製すると、黒色の固形物が得られた。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ8.49(s、2H)、7.07(m、8H)、6.22(t、1H)、6.10(m、2H)、4.13(m、2H)、3.94(m、2H)、2.84(m、4H)、2.22(m、4H)、1.67(s、9H)、1.23(m、4H)、0.83(m、4H)ppm、C36H43N2O2について計算したMSm/z(M+):535.7。実測値:535.4(M+、ESI+)。
1mLのDMFに溶解させた遊離酸の形態の上記の色素(10mg、0.019mmol)に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(11.3mg、0.037mmol)及び65μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を1時間にわたって暗所において撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、スクシンイミジルエステル(13.7mg、98.0%)が青色の固形物として得られた。C40H46N3O4について計算したMSm/z(M+):632.5。実測値:632.6(M+、ESI+)。
エチル−2−メチルアセトアセテート(10.0g、69.36mmol)を5mLのDMFに溶解させ、これを0℃の20mLのDMF中のNaH(2.77g、69.36mmol)の懸濁液に滴加した。添加が完了し、この混合物を室温にまで30分にわたって温まるにまかせると透明な橙色の混合物が得られ、この混合物を0℃にまで冷却した。この混合物に、5mLのDMF中の溶液としての6−ブロモヘキサノエート(23.56g、79.77mmol)を20分にわたって滴加した。反応混合物を一晩にわたって60℃にまで温め、次に室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をまず希釈NH4Cl溶液、続いて水で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると黄色の油が得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィに供すると、無色の油(13.5g、54.3%)が得られた。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ4.16(m、2H)、3.56(t、2H)、2.11(s、3H)、1.84(m、1H)、1.74(m、1H)、1.46(m、2H)、1.25(m、6H)、1.14(M、2H)、0.86(d、9H)、0.01(d、6H)ppm、C19H39O4Siについて計算したMSm/z(M+H):359.26。実測値:359.3(M+H、ESI+)。
エチル2−アセチル−8−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルオクタノエート(13.5g、37.65mmol)を、10mLのCH3OHに溶解させ、次にこれに50mLの水中の5gのNaOHを添加した。次に、この混合物を50℃にまで一晩にわたって加熱した。反応混合物の体積を約50mLにまで減圧下で低下させ、2MのHClの添加によってpH1にまで酸性化した。この得られた混合物を60℃にまで5時間にわたって加熱した。室温にまで冷却した後、生成物をEtOAcに抽出した。濃縮によって黄色の油が得られ、この油をシリカゲルクロマトグラフィに供すると、無色の油(4.25g、65.5%)が得られた。1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ3.60(t、2H)、2.46(m、1H)、2.09(s、3H)、1.54(m、4H)、1.30(m、6H)、1.04(d、3H)ppm、C10H20O2について計算したMSm/z(M+H):173.2。実測値:173.1(M+H、ESI+)。
15mLの酢酸及び2.5mLの濃縮HCl中の3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−アミン(1.29g、8.71mmol)及び9−ヒドロキシ−3−メチルノナン−2−オン(1.65g、9.58mmol)の溶液を、加熱して1時間にわたって還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると暗色の油が得られ、この油をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、生成物(1.84g、65.7%)が暗色の油として得られた。
10mLの無水酢酸及び10mLの酢酸中の5,6,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムアセテート(1.35g、6.29mmol)及びマロンアルデヒドビス(フェニルイミン)モノヒドロクロリド(1.63g、6.29mmol)の混合物を、2時間にわたって還流させた。次に、この反応混合物を室温にまで冷却し、この時点で揮発性物質を減圧下で除去した。得られた油をCH2Cl2で希釈し、2MのHCl(水性)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、凝固させると褐色の固形物が得られ、この固形物を、20mLの無水酢酸中の6−(6−ヒドロキシヘキシル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(1.84g、5.73mmol)と混合した。この撹拌溶液に、5mLのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を90℃にまで1時間にわたって加熱し、次に室温にまで冷却した。揮発性物質を減圧下で濃縮すると暗色の油が得られた。この油を3時間にわたって70mLのACN及び70mLの1MのHCl中で還流させた。反応混合物を50mLにまで濃縮し、CH2Cl2で抽出した。分離された有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると青色の固形物が得られ、この固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製すると、生成物(2.14g、73.7%)が黒色の固形物として得られた。1H−NMR(300MHz、d6DMSO):δ8.34(m、2H)、7.15(m、6H)、6.48(t、2H)、6.61(m、2H)、4.00(s、4H)、3.32(m、9H)、2.81(s、4H)、2.10(m、4H)、1.67(s、9H)、1.11(m、4H)ppm、C36H45N2O2について計算したMSm/z(M+):521.4。実測値:521.5(M+、ESI+)。
4mLの無水CH2Cl2中の上記のアルコール(200mg、0.36mmol)の磁気的撹拌溶液に無水トリエチルアミン(150μL、1mmol)を添加し、続いて2−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホルアミダイト(100μL、0.45mmol)を滴加した。作業は全て窒素ガスの不活性雰囲気下で行われた。15分の撹拌後、反応混合物の精製を94グラムアミンカラムで行った(純粋なCH2Cl2中で前平衡化された)。75%のアセトニトリルまでの25分の緩やかなグラジエント勾配を採用した。所望の化合物は約40%のアセトニトリルで溶出した。適当なフラクションをプールし、濃縮すると250mgのアミダイトが得られた。31PNMR(121MHz、CDCl3):δ148.07、C45H62N4O2Pについて計算したMSm/z(M+):721.46。実測値:721.5(M+、ESI+)。
1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを、40mLの0℃の発煙硫酸に15分にわたって滴加した。次に、この混合物を、100℃にまで1時間にわたって撹拌しながら加熱した。0℃にまで冷却した後、飽和NaCl(水性)を滴加すると、未精製の生成物が白色の固形物として沈殿した。この固形物を最初は冷却したイソプロパノール、次にジエチルエーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥させると所望の生成物が白色の固形物として得られた。1H−NMR(300MHz、d6DMSO):δ7.43(m、2H)、7.21(d、1H)、3.38(m、2H)、2.81(t、2H)、1.96(m、2H)ppm、C9H10NO3Sについて計算したMSm/z(M−):212.04。実測値:212.0(M−、ESI−)。
ナトリウム1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−スルホネート(6.4g、30.0mmol)を、15mLの氷酢酸中に撹拌しながら懸濁させた。これに10mLの水中のNaNO2(2.77g、33.0mmol)を15分にわたって滴加した。次に、この反応混合物を45分にわたって室温で撹拌した。続いて、3−メチル−2−ブタノン(4.8mL、45mmol)を添加し、次に亜鉛末(5.886g、90.0mmol)を添加した(これは発熱反応を制御するために少量ずつ添加された)。反応混合物を加熱して1時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。イソプロパノールを残留物に添加し、一晩にわたって撹拌すると、生成物が沈殿した。灰色の固形物(1.3g、15.5%)を真空濾過で回収した。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO):δ7.81(d、1H)、7.38(d、1H)、4.30(t、2H)、3.50(s、3H)、2.90(t、2H)、2.20(s、6H)ppm、C14H18NO3Sについて計算したMSm/z(M+):280.1。実測値:280.1(M+、ESI+)。
ナトリウム1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−スルホネート(1.72g、7.30mmol)を、8mLの氷酢酸中に撹拌しながら懸濁させた。これに10mLの水中のNaNO2(611.0mg、8.86mmol)を15分にわたって滴加した。この反応混合物を45分にわたって室温で撹拌した。続いて、7−メチル−8−オキソノナン酸(4.8mL、45mmol)を添加し、次に亜鉛末(1.58g、24.2mmol)を添加した(これは少量ずつ添加された)。反応混合物を加熱して1時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。イソプロパノールを残留物に添加し、一晩にわたって撹拌すると、生成物が沈殿した。灰色の固形物(500mg、18.4%)を真空濾過で回収した。1H−NMR(300MHz、CD3OD):δ8.00(d、1H)、7.50(d、1H)、4.50(m、2H)、3.35(m、3H)、3.10(m、2H)、3.05(t、2H)、2.25(m、2H)、1.81(s、3H)、1.40(m、2H)、1.15(m、2H)、0.60(m、2H)ppm、C19H26NO5Sについて計算したMSm/z(M+2H):382.2。実測値:383.2(M+2H、ESI+)。
5mLの無水酢酸及び5mLの酢酸中の6−(5−カルボキシペンチル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(1.3g、4.65mmol)及びマロンアルデヒドビス(フェニルイミン)モノヒドロクロリド(1.60g、5.58mmol)の混合物を、加熱して4時間にわたって力強く撹拌しながら還流させた。この混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固形物をEtOAcでトリチュレートし、高真空下で乾燥させるとヘミシアニンが赤褐色の固形物(592.1mg、28.3%)として得られた。1H−NMR(300MHz、CD3OD):δ8.65(d、1H)、8.28(d、1H)、7.93(d、1H)、7.61(m、2H)、7.37(m、2H)、6.58(d、1H)、5.57(m、1H)、4.25(m、2H)、2.97(t、2H)、2.21(m、2H)、2.10(s、3H)、1.95(s、6H)ppm、C25H27N2O4Sについて計算したMSm/z(M+):451.17。実測値:451.3(M+、ESI+)。
5mLの無水酢酸中の6,6−ジメチル−5−((1E,3E)−4−(N−フェニルアセトアミド)ブタ−1,3−ジエニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート及び6−(5−カルボキシペンチル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネートの撹拌混合物に、5mLのピリジンを添加した。この反応混合物を110℃にまで2時間にわたって加熱した。室温にまで冷却した後、生成物を酢酸エチルで沈殿させ、Et2Oで洗浄し、真空濾過で単離した。最終生成物を逆相HPLCで精製すると、青色の固形物が得られた。C36H43N2O8S2について計算したMSm/z(M+H):695.25。実測値:695.3(M+H、ESI+)。
6mLのDMFに溶解させた遊離酸の形態の上記の色素(160mg、0.23mmol)に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(104.0mg、0.35mmol)及び195μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を1時間にわたって暗所において撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、スクシンイミジルエステル(85.0mg、46.7%)が青色の固形物として得られた。C40H45N3O10S2について計算したMSm/z(M+):791.25。実測値:790.8(M+、ESI+)。
5mLのDMFに溶解させた遊離酸の形態の上記の色素(170mg、0.24mmol)に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(73.5mg、0.24mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(85μL、0.49mmol)を添加した。N,18−ジクロロ−3,6,9,12−テトラオキサオクタデカン−1−アミンを、0.5Mの溶液(0.5mL、0.24mmol)として添加した。この反応混合物を一晩にわたって暗所において撹拌し、水で希釈し、逆相HPLCで精製すると、生成物(36.4mg、15%)が暗色の固形物として得られた。C50H71ClN3O11S2について計算したMSm/z(M+H):988.4。実測値:988.3(M+H、ESI+)。
5mLのEtOH中の5,6,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムアセテート(500.0mg、1.93mmol)の撹拌溶液に、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルバルデヒド(93mg、0.83mmol)及び2.5mLの酢酸を添加した。得られた溶液を、50℃にまで2時間にわたって加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。その結果得られる残留物を5mLのエタノール/2mLのトリエチルアミンに溶解させる。この混合物を、加熱して2.5時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、CH2Cl2で希釈し、2MのHCl(水性)で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、生成物が青色の固形物として得られた。1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ7.54(d、2H)、7.10(m、6H)、6.32(d、2H)、4.14(t、4H)、3.76(t、2H)、2.81(m、6H)、2.25(m、4H)、1.80(m、2H)、1.67(s、12H)ppm、C34H41N2Oについて計算したMSm/z(M+):493.3。実測値:493.4(M+、ESI+)。
30mLのEtOH中の5,6,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3.80g、13.55mmol)の撹拌溶液に、5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルバルデヒド(690.0mg、6.16mmol)及び8mLの酢酸を添加した。得られた溶液を、50℃にまで2.5時間にわたって加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、30mLのエタノール/5mLのトリエチルアミンに溶解させた。この混合物を、加熱して3時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、2MのHCl(水性)で酸性化し、濃縮した。得られた固形物をイソプロパノール中で撹拌すると、生成物が青色の固形物として得られ、この固形物は真空濾過によって回収された。C34H41N2O7S2について計算したMSm/z(M+):653.24。実測値:653.2(M+、ESI+)。
10mLの無水酢酸及び10mLの酢酸中の5,6,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムアセテート(1.0g、3.19mmol)及びN,N’−ジフェニルホルムアミジン(939.6mg、4.79mmol)の混合物を、2時間にわたって還流させた。室温にまで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた油をCH2Cl2で希釈し、2MのHCl(水性)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、凝固させると褐色の固形物が得られた。この固形物を、15mLの無水酢酸中の6−(6−ヒドロキシヘキシル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(1.13g、3.51mmol)と混合した。この撹拌混合物に2.5mLのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を90℃にまで1時間にわたって加熱すると暗色の混合物が得られた。室温にまで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、2MのHClで洗浄した。分離された有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると赤色の固形物が得られた。これを続いて75mLのACN/75mLの1MのHCl(水性)に溶解させ、2.5時間にわたって還流させた。混合物の体積を約50mLにまで低下させ、生成物をCH2Cl2で抽出した。溶媒を蒸発させると暗色の固形物が得られ、この固形物をシリカゲルクロマトグラフィに供すると、生成物が赤色の固形物として得られた。C34H43N2Oについて計算したMSm/z(M+):495.3。実測値:495.5(M+、ESI+)。
EtOH(35mL)中の1−アミノテトラヒドロベンゾ[b]アゼピン(0.85g)の溶液(J.Med.Chem.36,3693−3699,1993に記載されるように調製された)を、メチルイソプロピルケトン(0.84mL)に添加した。この反応混合物を、加熱して90分にわたって還流させ、冷却し、濃縮した。未精製ヒドラゾンをAcOH(20mL)及び濃縮HCl(2mL)に溶解させ、加熱して45分にわたって還流させた。溶媒を除去し、得られた暗色の固形物をシリカゲルクロマトグラフィ(9/1CH2Cl2/MeOH)、続いて逆相分取HPLCで精製すると、所望の生成物(0.6g)が淡紫色の固形物として得られた。1HNMR(DMSO−d6)δ7.61(d、1H)、7.45(t、1H)、7.35(d、1H)、4.54−4.50(m、2H)、3.12(t、2H)、2.72(s、3H)、2.15−2.09(m、2H)、2.05−1.98(m、2H)、1.49(s、6H)、C15H20N+について計算したMSm/z:(M+)、214.3。実測値:214(M+、ESI+)。
化合物1と同様の手順において、表題の化合物は、1−アミノヘキサヒドロベンゾ[b]アゾシンから合成された(J.Med.Chem.36,3693−3699,1993に記載されるように調製された)。1HNMR(DMSO−d6)δ7.69(d、1H)、7.52(t、1H)、7.38(d、1H)、4.69(t、2H)、3.17(s、2H)、2.81(s、3H)、2.10−2.01(m、2H)、1.85−1.79(m、2H)、1.53(s、6H)、1.40−1.31(m、2H)、C16H22N+について計算したMSm/z:(M+):228。実測値:228。
化合物1と同様の手順において、表題の化合物は、1−アミノベンゾチオモルホリンから合成された(J.Med.Chem.36,3693−3699,1993に記載されるように調製された)。1HNMR(DMSO−d6)δ7.53−7.41(m、3H)、4.59(brs、2H)、3.50(brs、2H)、2.71(s、3H)、1.51(s、6H)、C13H16NS+について計算したMSm/z(M+):218。実測値:218(M+、ESI+)。
LAH(970mg、25.6mmol)の溶液を、THF50mL中、窒素雰囲気下で還流させた。2H−1,4−ベンゾアキシン(benzoaxin)−3(4H)−オン(1.88g、12.6mmol)の溶液を10分にわたって滴加した。1時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、ロシェル塩の溶液でゆっくりとクエンチし、EtOAcでトリチュレートし、セライトプラグで濾過した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ(1:1ヘプタン:EtOAc)で精製すると、1.2gの所望の生成物が得られた。1H−NMR(300MHz、CD2Cl2)δ:6.76(m、2H)、6.61(m、2H)、4.22(m、2H)、3.80(bs、NH)、3.39(m、2H)、C8H10NOについて計算したMSm/z(M+H)136.08。実測値:136.1(M+H、ESI+)。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.15g、8.5mmol)を、100mLの丸底フラスコに入った酢酸(10mL)中で室温で撹拌した。水(2mL)中のNaNO2(646mg、9.4mmol)の溶液を添加し、溶液を2時間にわたって撹拌した。3−メチル−2−ブタノン(2.2g、25.5mmol)を添加し、続いてZn(1.67g、25.5mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を100℃で1時間にわたって還流させ、室温にまで冷却し、蒸発させると褐色を帯びた残留物が得られ、この残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィ(1:9MeOH:DCM)で精製すると、所望の生成物(380mg、17.1%)が得られた。1H−NMR(300MHz、CD2Cl2)δ:6.75(m、1H)、6.65(m、2H)、4.39(m、2H)、3.54(bs、2H)、2.04(s、3H)、1.40(s、6H)、C13H16NOについて計算したMSm/z(M+)202.12。実測値:202.1(M+)。
3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−アミン(2.0g、13.5mmol)及び5−メチル−6−オキソヘプタン−1−スルホン酸(米国特許出願公開第2006/0239922号(Cooperら)に記載されるように調製された)(4.216g、20.2mmol)を、15mLの酢酸及び1.5mLの濃縮HCl中で1時間にわたって還流させた。この混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去すると褐色の残留物が得られ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製すると、生成物(3.4g、78.4%)が黄色の固形物として得られた。1H−NMR(300MHz、D2O)δ:7.53(m、2H)、7.42(m、1H)、4.44(m、2H)、3.02(t、J=6Hz、2H)、2.74(m、5H)、2.33−2.21(m、4H)、1.59(m、5H)、0.93(m、2H)。
2mLの無水酢酸及び2mLの酢酸中の5,6−ジメチル−6−(4−スルホブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(250mg、0.59mmol)及びN,N’−ジフェニルホルムアミジン(139.0mg、0.71mmol)の混合物を、2時間にわたって還流させた。室温にまで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた油を酢酸エチルでトリチュレートすると褐色の固形物が得られ、この固形物を真空濾過で回収し、高真空下で乾燥させた。この固形物を、2mLの無水酢酸、2mLのピリジン及び0.5mLのトリエチルアミン中の6−(5−カルボキシペンチル)−5,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(0.21mg、0.55mmol)と混合した。この反応混合物を、90℃にまで1時間にわたって加熱すると暗色の混合物が得られた。室温にまで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をRP−HPLCに供すると、生成物(156.4mg、30.8mmol)が赤色の固形物として得られた。
5mLのDMFに溶解させた遊離酸の形態の上記の色素(60mg、0.078mmol)に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(32.4mg、0.11mmol)及び37.5μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を、2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エタンアミニウムクロリド(28.0mg、0.11mmol)の添加の前に暗所で0.5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を4時間にわたって撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、所望の生成物(85.0mg、46.7%)が青色の固形物として得られた。C47H66Cl3N3Na2O12S3について計算したMSm/z(M+HCl):1076.3。実測値:1076.5(M+HCl、ESI+)。
以下の化合物は、上記の方法及び適当な対応する出発原料を利用して調製されている。
1mlのDMFに溶解させた化合物3845(30.0mg、0.038mmol)に、N−N−N’−N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(34.3mg、0.11mmol)及び66.2μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を、3−((2−シアノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(20.4mg、0.38mmol)を添加する前に、暗所において0.5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を1時間にわたって撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、所望の生成物が赤色の固形物として得られた。C48H56N5O11S4について計算したMSm/z(M+H):1006.3。実測値:1006.3(M+H)。
1mLのDMFに溶解させた化合物3526(17.0mg、0.21mmol)に、3−((2−シアノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(9.0mg、0.26mmol)及び11.2μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を暗所で4時間にわたって撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、生成物が暗色の固形物として得られた。C47H51N5O8S3について計算したMSm/z(M−):910.1。実測値:910.7(M−)。
2−((1E,3E,5Z)−5−(1−(6−((3−((2−シアノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロピル)アミノ)−6−オキソヘキシル)−1−メチル−9−スルホ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−1−メチル−9−スルホ−1−(4−スルホブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−3−イウム(PBI3957)
1.5mLのDMFに溶解させた化合物3848(65.0mg、0.08mmol)に、N−N−N’−N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(113.5mg、0.38mmol)及び0.13mLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を2時間にわたって撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、スクシンイミジルエステルが青色の固形物として得られた。1.5mLのDMFに溶解させたこの化合物(68.9mg、0.08mmol)に、3−((2−シアノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(52.4mg、0.15mmol)及び39μLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を2時間にわたって暗所で撹拌し、水で希釈し、RP−HPLCで精製すると、所望の生成物(10.0mg)が青色の固形物として得られた。C50H58N5O11S4について計算されたMSm/z(M+H):1032.3。実測値:1032.3(M+H)。
1マイクロモルスケール:5’−アミノ標識オリゴヌクレオチドを、ABI 394 DNAシンセサイザー(1マイクロモル)で、5'−Amino modifier C6 TFAアミダイト(Glen Research社)を使用して合成した。濃縮水酸化アンモニウム中での一晩にわたる60℃での脱保護によって、5'−アミノヘキシル標識オリゴヌクレオチドが生成された。得られたオリゴヌクレオチドを蒸発乾固させ、1mLの0.5MのNaClに再溶解させ、NAP−10サイズ排除カートリッジ(GE Healthcare社)で脱塩した。脱塩後、オリゴヌクレオチドを蒸発乾固させ、続いて200μLの0.5Mの炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.0)に再溶解させた。3環式シアニンスクシンイミジルエステル(3526、3525)を、DMFに濃度20μL/mgで溶解させた。色素/DMF溶液の2x20μLのアリコートを、溶解オリゴヌクレオチドに30分間隔で添加した。2回目の添加後、反応混合物を1時間にわたって混合した。1時間後、これを水で1mLにまで希釈し、NAP−10カラム(GE Healthcare社)で脱塩した。NAP−10溶出物を、逆相HPLCによってPhenomonex Jupiter C18カラムでアセトニトリル/0.1M TEAA緩衝系を使用して精製した。HPLC精製オリゴヌクレオチドを蒸発乾固させ、0.01Mのトリエチルアンモニウムバイカーボネートに再溶解させ、NAP−10カラムで脱塩した。最終脱塩工程後、オリゴヌクレオチドを蒸発乾固させた。
1マイクロモルスケール:5’−3環式シアニン標識オリゴヌクレオチドを、ABI 394 DNAシンセサイザー(1マイクロモル)で、Promega Biosciences LLC社の、アセトニトリルに0.1Mで溶解させたシアニンアミダイト(3742)を使用して合成した。t−ブチルアミン/MeOH/水(25/25/50)中での2時間にわたる60℃での脱保護によって、5'−3環式シアニン標識オリゴヌクレオチド(Pac−dA、ipPAc−dG及びAc−dCアミダイトが、温和な脱保護条件に必要とされた)が生成された。得られたオリゴヌクレオチドを蒸発乾固させ、0.01Mのトリエチルアンモニウムバイカーボネートに再溶解させ、逆相HPLCによってPhenomonex Jupiter C18カラムでアセトニトリル/0.1M TEAA緩衝系を使用して精製した。HPLC精製オリゴヌクレオチドを蒸発乾固させ、0.01Mのトリエチルアンモニウムバイカーボネートに再溶解させ、NAP−10カラム(GE Healthcare社)で脱塩した。最終脱塩工程後、オリゴヌクレオチドを蒸発乾固させた。
DNAテンプレートを、単一の反応器において、個々のショートタンデムリピート(STR)遺伝子座アメロゲニン、D3S1358、TH01、D2S11、D18S51、D10S1248、D1S1656、D2S1338、D16S539、D22S1045、vWA、D8S1179、FGA、D12S391及びD19S433で同時に増幅した。PCR増幅を、5μLのPowerPlex(登録商標)ESX 16 Master Mix(Promega社)、2.5μLのPowerPlex(登録商標)ESX 16 10x Primer Mix(Promega社)、0.5ngのテンプレートDNA及び4.0単位のGoTaq(登録商標)Hot Start Polymerase(Promega社)を水で最終体積25μlにして使用して実行した。各STR遺伝子座のための各プライマー対の一方のプライマーを、表1に示すように標識した。
化合物3847を、まずDMSO中で1mMの使用濃度にまで希釈し、−20℃で保管した。イメージング1日前に、HaloTag−ECS(細胞表面でHaloTag(登録商標)を示す細胞外表面(Extracellular Surface))又はHaloTag−NLS(核HaloTag(登録商標)タンパク質のための核局在配列(Nuclear Localization Sequence))を安定して発現する非形質移入CHO K1細胞、U2OS細胞をそれぞれ8チャンバーカバースリップ上にプレーティングし、一晩インキュベートした。次の日、リガンドPBI3847を、温かい完全培養培地で1:200に希釈すると、5倍希釈作業原液が得られた(F12+10%FBS及びMcCoyの5A+10%FBSをCHO K1及びU2OS細胞にそれぞれ使用した)。細胞培地の5分の1を、最終標識濃度1μMとするためにリガンドPBI3847の5倍希釈作業原液と置き換え、細胞を15分にわたって37℃、5%CO2でインキュベートした。15分の標識後、リガンドPBI3847を含有している培地を同体積の温かく新鮮な完全培地と2回置き換え、次に細胞を37℃、5%CO2で30分にわたって置き、結合していないリガンドを洗い出した。洗浄に続いて、培地を同体積の温かく新鮮な完全培地で置き換え、細胞のイメージングを行った。全てのイメージングは、37℃、5%CO2の環境チャンバ、赤色HeNeレーザー(λ633)及び適当なフィルターセットを備えたOlympus FV500共焦点顕微鏡を使用して行われた。
N−末端システイン(Cys)残基を含有するタンパク質の部位特異的標識を、アミノ末端にHaloTagタンパク質、システイン残基が続くTEVプロテアーゼ切断部位及び甲虫ルシフェラーゼ(Luc)のためのコード領域を有する融合タンパク質コンストラクトを使用して実証した。このコンストラクトを、大腸菌(E.coli)細胞に形質移入し、次に凍結した。この凍結され形質移入された大腸菌細胞を音波処理によって溶解させ、細胞デブリを遠心分離によって除去した。清澄化されたライセートをHaloLinkレジンカラム(Promega社)に通すことによって、融合タンパク質を補足した。レジンを50mMのHEPES(pH7.0)で洗浄し、ProTEVプロテアーゼ(Promega社)を含有する1MのHEPES(pH7.0)バッファをレジンカラムに適用することによって、融合コンストラクトをTEVプロテアーゼ部位で切断した。放出された融合タンパク質Cys−Lucを回収し、ProTEVプロテアーゼをNi系親和性レジンであるHisLink(登録商標)タンパク質精製用レジン(Promega社)を使用して除去した。放出されたタンパク質の濃度を、クーマシータンパク質アッセイによって測定し、SDS PAGEゲル分析を、このタンパク質溶液に行った。溶液は、本質的に1種類のタンパク質Cys−Lucを含有すると判明した。精製及び分析に続いて、DMSO中の10μlの2mMのPBI3956を200μlに水で希釈し、10μlを反応管に入れた。50μlのCys−Luc試料(タンパク質濃度:5.6mg/ml)及び250μlの100mMのHEPES(pH7.5)を混合し、20μlのこの溶液を、PBI3956が入った反応管に追加した。トリス−グリシンSDSサンプルバッファーの0.5mlサンプルを、50μlのシスタミン(20mM)及び50μlの100mMの2−メルカプトエタノールと混合し、10μlのこの混合物を反応管に追加した。この混合物を室温で90分にわたってインキュベートした。システイン(トリス−グリシンSDSサンプルバッファー中で20mM)を次に反応混合物に10分にわたって添加することによって、過剰なシアノベンゾチアゾールをクエンチした。この工程の後、反応混合物をZebaスピンカラムで処理すると、80〜90%の精製標識タンパク質が得られた。
Claims (21)
- 式I:
又は式II:
の化合物であって、
式中、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、それぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ又は−L−Rxであり、あるいは
R1、R2、R3、R4、R5又はR6の2つの隣接する基が、それらが結合する原子と共に、1、2、3又は4個のアルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、スルホ又は−L−Rx基で任意に置換される縮合ベンゾ環を形成し、
各W1及びW2が、それらが結合する原子と共に、独立して5、6、7又は8員複素環であり、該環が任意にO、S又はNから選択される第2のヘテロ原子を含み、Nが、存在する場合、H、アルキル、(アリール)アルキル又は−L−Rxで置換され、また、W1又はW2の少なくとも1つの炭素原子がR7で任意に置換され、
各Yが、独立してCR7R7、S、O、CF2又はNR7であり、
各R7が、独立してH、(C1〜C8)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、オキソ又は−L−Rxであり、
各Lが、独立して直接結合又はリンカーであり、該リンカーが式−A−B−Z−の2価の基であり、Aが、直接結合、又は任意で1つ以上の不飽和を含み、任意で1つ以上のオキソ基で置換され、また任意で1つ以上のO原子によって中断される(C1〜C12)アルキル鎖であり、Bが、直接結合、又は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−若しくは−N(R8)−基であり、Zが、直接結合、又は任意で1つ以上の不飽和を含み、任意で1つ以上のオキソ基で置換され、また任意で1つ以上のO原子によって中断される(C1〜C20)アルキル鎖であり、
各R8が、独立してH、(C1〜C6)アルキル又は窒素保護基であり、
R9が、−L−Rx、−O−Ph−Rx、−O−Ph−L−Rxであり、
各Rxが、独立してカルボン酸の活性化エステル、マレイミド、アミン、アルコール、スルホニルハライド、メルカプタン、ボロネート、ホスホルアミダイト、イソシアネート、ハロアセトアミド、アルデヒド、アジド、アシルニトリル、光活性化性基、4−シアノベンゾチアゾール、(C1〜C8)アルキルハライド、カルボン酸又はスルホ基であり、
ただし、少なくとも1つの−L−Rx基が存在し、また少なくとも1つのRxがスルホ基ではなく、
アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル又はヘテロアリールが、1、2又は3個のハロ、ヒドロキシ又はスルホ基によって任意に置換され、
mが0又は1であり、
nが0、1又は2であり、
式I又はIIの化合物がカチオン性の場合、有機又は無機アニオンが存在する、
ことを特徴とする化合物。 - Rxが、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミド若しくは1−オキシベンゾトリアゾリル基に共有結合される−C(=O)O−基を含むカルボン酸の活性化エステル、−NH2、−OH、−SO2Cl、−SO2Br、−SH、−B(OH)2、−B(OR)2であってRがアルキル又はアリール、−O−P(N(アルキル)2)(O−アルキレン−CN)、−N=C=O、−C(=O)−Cl、−C(=O)−Br、−C(=O)−I、−C(=O)H、−N3、−C(=O)CN、マレイミド基、ジアジリニル基、アジドアリール基、プソラレン誘導体、ベンゾフェノン、6’−O連結−4−シアノベンゾチアゾール、(C1〜C7)アルキル−メチレンクロリド、(C1〜C7)アルキル−メチレンブロミド、(C1〜C7)アルキル−メチレンヨージド、−CO2H又は−SO3Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、それぞれ独立してH、F又はスルホである、請求項1又は2に記載の化合物。
- W1が、式I又はIIのW1環のNに対してパラ位に−CH2−、−O−、−S−又は−NH−を有する6員環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- W2が、式I又はIIのW2環のNに対してパラ位で−CH2−、−O−、−S−又は−NH−を有する6員環を形成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- W1、W2又はその両方が、環の炭素上で−(CH2)m−OH又は−(CH2)m−CO2Hであってmが1〜約12である基で置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 各YがCR7R7であり、Yの一方のR7がメチルであり、Yのもう一方のR7が−L−Rxである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのLが、(C1〜C12)アルキル又は(C1〜C12)アルキル−B−(CH2CH2O)n(CH2)m−であり、nが1〜6であり、mが1〜8であり、Bが−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−、−NH−又は直接結合である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのLが、(C1〜C10)アルキル又は(C1〜C12)アルキル−C(=O)NH−(CH2CH2O)n(CH2)m−であり、nが1〜6であり、mが1〜8である、請求項8に記載の化合物。
- 式IIのR9が、−OPh−CO2H、−OPh−NH−(C1〜C12)アルキル−Rx又は−OPh−C(=O)NH−(CH2CH2O)n(CH2)m−Rxであり、nが1〜6であり、mが1〜8である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式IIのmが1である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iのnが1又は2である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 2、3又は4個の−L−Rx基が存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 無機アニオンがハロアニオンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムトリフルオロアセテート(3525)、
6−(6−((2−シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノオキシ)ヘキシル)−5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3742)、
(E)−2−((2E,4E)−5−(6−(6−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ)−6−オキソヘキシル)−6−メチル−7−スルホ−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ペンタ−2,4−ジエニリデン)−1,1−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−スルホネート(3526)、
6−(25−クロロ−6−オキソ−10,13,16,19−テトラオキサ−7−アザペンタコシル)−5−((1E,3E,5E)−5−(1,1−ジメチル−9−スルホ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3665)、
5−((1E,3E)−3−((E)−2−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)−6−ヒドロキシヘキシ−1−エニル)−6,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3688)、
(E)−2−((E)−3−((E)−2−(6,6−ジメチル−7−スルホ−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ビニル)−6−ヒドロキシヘキシ−2−エニリデン)−1,1−ジメチル−2,4,5,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−9−スルホネート(3786)、
5−((1E,3E)−3−(1,1−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−6−(6−ヒドロキシヘキシル)−6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウムクロリド(3785)、
ナトリウム−2−((1E,3Z)−3−(1−(5−カルボキシペンチル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3845)、
ナトリウム2−((1E,3Z)−3−(1−(6−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルアミノ)−6−オキソヘキシル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)プロプ−1−エニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3838)、
6−((Z)−5−((2E,4E)−5−(6,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ[f]ピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−5−イル)ペンタ−2,4−ジエニリデン)−6−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[f]ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−6−イル)ヘキサノエート(3846)、
ナトリウム2−((1E,3E,5Z)−5−(1−(6−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルアミノ)−6−オキソヘキシル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3847)、
ナトリウム5−((1E,3E,5Z)−5−(1−(5−カルボキシペンチル)−1−メチル−9−スルホナト−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)ペンタ−1,3−ジエニル)−6−メチル−6−(4−スルホナトブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3848)、
ナトリウム5−((E)−2−((E)−2−(4−カルボキシフェノキシ)−3−((E)−2−(1−メチル−9−スルホナト−1−(4−スルホナトブチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−6−メチル−6−(4−スルホナトブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3855)、
ナトリウム2−((E)−2−((E)−2−(4−(2−(2−(6−クロロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)フェノキシ)−3−((E)−2−(1−メチル−9−スルホナト−1−(4−スルホナトブチル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−1−メチル−1−(4−スルホナトブチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−9−スルホネート(3856)又は
5−((E)−2−((E)−3−((Z)−2−(1−(25−クロロ−6−オキソ−10,13,16,19−テトラオキサ−7−アザペンタコシル)−1−メチル−9−スルホ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−2(4H)−イリデン)エチリデン)−2−(4−スルホフェノキシ)シクロヘキシ−1−エニル)ビニル)−6−メチル−6−(4−スルホブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリニウム−7−スルホネート(3921)、
である請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 試料中の選択された分子を検出する方法であって、
a)選択された分子を有すると疑われる試料を、請求項1〜15に記載の化合物及び選択された分子のためのリガンドを含むコンジュゲートを含む組成物と接触させて、混合物を得て、
b)前記混合物における前記化合物の存在又は量を検出する、
ことを含むことを特徴とする、方法。 - 前記コンジュゲートが請求項1〜15に記載の化合物を含み、−L−Rxが−リンカー−A−Xであり、リンカーが、任意で1つ以上のN、S又はO原子を含む多原子直線炭素鎖又は分岐炭素鎖であり、
−A−Xがデハロゲナーゼのための基質であり、Xがハロゲンである、請求項16に記載の方法。 - リガンドがオリゴヌクレオチドである、請求項16に記載の方法。
- リガンドが、シアノベンゾチアゾール部分である、請求項16に記載の方法。
- 前記シアノベンゾチアゾール部分が、式(VIII):
Zが、H、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルエステル、カルボキシ、カルボン酸塩、アルキルアミド、ホスフェート、アルキルホスフェート、サルフェート、アルキルスルホネート、ニトロ又は任意で無置換である及び任意でアミノ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、ニトロ、チオール若しくはハロで置換される(C1〜C10)アルキルであり、
各R1が、独立してH、F、Cl、Br、I、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ又は(C1〜C6)アルキルチオであり、各アルキル、アルコキシ又はアルキルチオが、F、Cl、Br、I、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホネート又はCO2Mで任意に置換され、Mが、H、有機カチオン又は無機カチオンであり、nが0、1又は2であり、
Yが、1つ以上のハロ、ヒドロキシ、オキソ、(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルコキシで任意に置換され、また1つ以上のN(R1)、O、S又は−N−C(=O)−基で任意に中断される(C1〜C16)アルキルを含む連結基であり、あるいはYが不在であり得る、請求項16に記載の方法。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を含む、試料中の分子の標識に使用される色素コンジュゲートを含むコンジュゲートと、前記分子ためのリガンドとを含むキット。
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