JP2013234160A - カルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
このように各種基材表面にホスホリルコリン類似基含有化合物を反応させるため、各種基材表面と反応させうる反応性基を導入した、修飾剤としてのホスホリルコリン類似基含有化合物の開発が盛んになされている。例えば、カルボキシル基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物が知られている(特許文献2)。
そこで、温和な条件で簡便に、かつ安価な方法でカルボキシル基を導入したホスホリルコリン類似基含有化合物を得ることは工業上非常に有用である。しかし、これまで該方法については十分に検討がなされていないのが実状である。
本発明の別の課題は、上記高活性のカルボキシル基を有するホスホリルコリン化合物を、長時間かつ高温の反応条件を必要とせずに、容易にかつ高収率で得ることが可能な製造方法を提供することにある。
また本発明によれば、(a)2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(以下、MPCと略すことがある)と、(b)チオグリコール酸ナトリウム及び/又はチオグリコール酸とを、上記(b)成分/上記(a)成分が0.5〜3.0モル当量となる割合で、アルコールの存在下、反応させることを特徴とするACPCの製造方法が提供される。
更に本発明によれば、(a)MPCと、(b)チオグリコール酸ナトリウム及び/又はチオグリコール酸とを、アルコールの存在下に反応させるにあたり、(c)塩基性触媒を用い、上記(b)成分/上記(a)成分が0.5〜3.0モル当量、かつ上記(c)成分/上記(a)成分が0.1〜0.5モル当量となる割合で反応させることを特徴とするACPCの製造方法が提供される。
本発明の製造方法は、MPCと、チオグリコール酸ナトリウム及び/又はチオグリコール酸とを、特定割合で、更に必要に応じて塩基性触媒の特定割合の存在下に反応させるので、温和な条件で容易にかつ高収率で本発明のACPCを製造することができる。
本発明のカルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物(ACPC)は、上記式(1)で表される、2’−[3−(1−カルボキシメチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートまたは2’−[3−(1−カルボキシメチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートナトリウムである。
(a)成分は、式(2)で示される化合物であり、(b)成分は、式(3)又は式(3')で表される化合物である。
上記第2の方法において、(c)成分/(a)成分が0.5モル当量を超える場合は、MPCの分解が生じるおそれがある。
反応雰囲気は、チオール基がジスルフィド化することを防ぎ、チオール基の求核性を維持するために、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
以下に実施例1−1〜1−13及び比較例に使用した装置と条件を示す。
<NMR分析>
測定装置:日本電子社製、JNM−AL400、
溶媒:D2O(3-(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム塩基準 0.0005%)、
試料濃度:10mg/g、積算回数:32回(1H−NMR)。
<質量分析(ESI−MS)>
測定装置:Waters社製、商品名「Q−micro2695」、
試料濃度:10ppm、検出モード:ESI-、キャピラリー電圧:3.50V、
コーン電圧;30V、イオン源ヒーター:120℃、脱溶媒ガス:350℃。
2’−[3−(1−カルボキシメチルスルファニル)−2−メチルプロピオニルオキシ]エチル−[2−(トリメチルアンモニオ)エチル]ホスファートナトリウム(式(1)のMがナトリウムであるACPC)の合成
MPC 4.00g(13.55mmol)を4つ口フラスコに仕込、これにメタノール57.00gを加えて、均一に攪拌した。これに窒素ガスをバブリングしてフラスコ内を窒素雰囲気とした後、チオグリコール酸ナトリウム1.70g(14.90mmol)、ジイソプロピルアミン0.14g(1.35mmol)を加えて攪拌した。室温で6時間攪拌反応させた。反応液を減圧下にて溶媒を留去し、粘性液体を得た後、アセトンを114.01g添加することで、白色沈殿を析出させた。上清を取り除いた後、沈殿物を減圧乾燥し、白色固体の生成物を得た。
得られた白色固体について、1H−NMR分析及び質量分析を行った。結果を図1、2並びに以下に示す。これらの結果から、得られた白色固体は、上記式(1)のMがナトリウムであるACPCであることがわかった。
1H−NMR(D2O):δ=1.27(−CH(CH3)C(=O),3H),2.74−2.93(−SCH2CH−,3H),3.21−3.29((−OCOCH2S−,2H)(−N(CH3),9H)),3.70(N(CH3)CH2−,2H),4.14(−CH2OP−,2H),4.34−4.38(−POCH2CH2O−,4H)。
ACPC純度(%)=4.1ppmの積分値/[(1.9ppmの積分値+1.2ppmの積分値)×2/3]×転化率、
転化率(%)=100−(MPC含有率)、
MPC含有率(%)=[1−1.9ppmの積分値/(1.9ppmの積分値+1.2ppmの積分値)]×100、
副生物率(%)=転化率−(ACPC純度)
表2に示す原料仕込比及び条件に変更した以外は、実施例1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表2に示す。
表3及び4に示されるとおり、チオグリコール酸ナトリウムの仕込量の全量又は一部をチオグリコール酸に変更し、反応温度条件を変更した以外は実施例1−1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表3及び表4に示す。
なお、分析の結果、チオグリコール酸を用いた例の主生成物は、式(1)におけるMが水素のACPCであり、チオグリコール酸及びチオグリコール酸ナトリウムを用いた例の主生成物は、式(1)におけるMが水素のACPCと、MがナトリウムのACPCとの混合物であった。
表5に示す塩基性触媒に変更した以外は、実施例1−1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表5に示す。
MPC 4.00g(13.55mmol)を4つ口フラスコに仕込、これにメタノール45.60gを加えて、均一に攪拌した。次いで、窒素ガスをバブリングしてフラスコ内を窒素雰囲気とした後、チオグリコール酸ナトリウム1.70g(14.90mmol)を加えて攪拌した。続いて、予め0.5Nの濃度に調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液を2.71g添加し、室温25℃で6時間攪拌反応させた。反応液を減圧下にて溶媒を留去し、粘性液体を得た後、アセトンを114.01g添加することで、白色沈殿を析出させた。上清を取り除いた後、沈殿物を減圧乾燥し、白色固体の生成物を得た。
得られた白色固体について、1H−NMR分析を行った結果、実施例1−1と同様なACPCが主生成物として得られていることがわかった。結果を表5に示す。
表6に示す原料仕込比に変更した以外は実施例1−1と同様に反応を行って、生成物を得、分析及び測定を行った。結果を表6に示す。
本発明のカルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物の有用性を示すために、モデル薬物を用いて反応試験を行なった。カルボキシル基と反応しうる官能基としてアミノ基を有する、モデル薬物としてのナフチルアミンの誘導化合物を用いて、ACPCとの反応性及びホスホリルコリン基の導入について試験した。以下に詳細に示す。
ACPC100mg(0.24mmol)、NPAm100mg(0.29mmol)を、pH8.1に調整したHEPES(2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl] ethane sulfonic acid)緩衝液2.8mLに溶解させ、DMT−MMを81mg(0.29mmol)添加した。窒素雰囲気下、30℃で18時間攪拌を続けた後、反応液をサンプリングし、HPLC及びLC−MSにて分析を行った。HPLC分析にてACPCのピークが消失し、保持時間9.1分に新たなピークを確認した。LC−MS分析により、保持時間9.1分に見られる成分の質量を分析したところ、分子量672.9であり、式(4)で示される目的物のナフチルアミドホスホリルコリンと分子量が一致した。
以上のことから、本発明のACPCが、アミノ基を有する化合物と温和な条件で容易に反応し、結合することが可能であることを確認した。
以下に、この実験におけるHPLC分析、並びに質量分析の装置及び条件を示す。
測定装置:TOSOH製HPLCシステム、
溶離液:アセトニトリル/20mM酢酸アンモニウム水溶液=10/90(v/v)、
流速:0.4mL/分、カラム温度:40℃、検出:254nm、試料濃度:5mg/g。
<質量分析(ESI−MS)>
測定装置:Waters社製、商品名「Q−micro2695」、
試料濃度:10ppm、検出モード:ESI+、キャピラリー電圧:3.50V、
コーン電圧;30V、イオン源ヒーター:120℃、脱溶媒ガス:350℃。
Claims (3)
- (a)2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)チオグリコール酸ナトリウム及び/又はチオグリコール酸とを、上記(b)成分/上記(a)成分が0.5〜3.0モル当量となる割合で、アルコールの存在下、反応させることを特徴とする請求項1記載のカルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
- (a)2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(b)チオグリコール酸ナトリウム及び/又はチオグリコール酸とを、アルコールの存在下に反応させるにあたり、(c)塩基性触媒を用い、上記(b)成分/上記(a)成分が0.5〜3.0モル当量、かつ上記(c)成分/上記(a)成分が0.1〜0.5モル当量となる割合で反応させることを特徴とする請求項1記載のカルボキシル基含有ホスホリルコリン化合物の製造方法。
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