JP2013126991A - 診断及び治療用エピトープ並びにトランスジェニック植物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)エピトープ62PQPQLPY68中に少なくとも1つの突然変異を有する突然変異グリアジンタンパク質であって、該突然変異はT細胞応答を誘導するエピトープの能力を低下させるものである前記タンパク質;又は(b)少なくとも15アミノ酸長であり、かつ突然変異したPQPQLPY配列を含む(a)の突然変異タンパク質の断片;を含むペプチドをコードするコーディング配列を含むポリヌクレオチド。
【選択図】なし
Description
(a)宿主からのサンプルを、(i)配列番号1もしくは2である配列又は配列番号3によって表されるグリアジンの天然類似体に由来する等価配列を含むエピトープ、(ii)配列番号1、又は配列番号3によって表されるグリアジンの天然類似体に由来する等価配列を含む配列を有するエピトープであって、グリアジンタンパク質から誘導される単離オリゴペプチドであるエピトープ、(iii)(i)もしくは(ii)を認識するT細胞受容体によって認識され得る(i)もしくは(ii)の類似体であって、ペプチド類似体の場合には長さが50アミノ酸以下である類似体、あるいは(iv)(i)、(ii)もしくは(iii)において定義される薬剤を2つ以上含む生成物から選択される薬剤と接触させ、並びに(b)in vitroでサンプル中のT細胞がその薬剤を認識するかどうかを決定し、T細胞による認識が、その個体がセリアック病に罹患しているか、又はそれに罹患しやすいことを示す方法を提供する。
薬剤は、典型的には、例えば長さ7〜50アミノ酸の、例えば長さが10〜40、又は15〜30アミノ酸の、ペプチドである。
典型的には、MHC分子の結合に寄与するか、又はTCRによる認識の原因である(i)又は(ii)中のアミノ酸と等価の位置の類似体中のアミノ酸は同じであるか、又は保存される。
上述のように、本発明の診断方法は、薬剤を結合するT細胞の検出、又は薬剤を認識する抗体の検出に基づくものである。
別の態様においては、T細胞のみ、例えば、CD4 T細胞のみをサンプルから精製することができる。PBMC、MC及びT細胞は、当該技術分野において公知の技術、例えば、Lalvani et al (1997) J. Exp. Med. 186, p859-865 に記載されるものを用いてサンプルから分離することができる。
したがって、APCはMC又はPBMC中に存在し得る。APCは、典型的には、新たに単離されたex vivo細胞又は培養細胞である。それは細胞株、例えば、短期もしくは不死化細胞株の形態であり得る。APCはその表面上に空のMHCクラスII分子を発現することができる。
その薬剤を用いて分類される細胞の頻度が「対照」値を上回る場合に、薬剤を認識するT細胞が生じていると考えられる。薬剤経験T細胞の頻度は一般には1/106〜1/103であり、したがって、分類される細胞が抗原経験T細胞であるかどうかを決定することができる。
免疫優性エピトープの同定は、このエピトープを認識するT細胞(そのようなT細胞はグリアジンに対する免疫応答に関与するものである)を標的とする治療用製品の製造を可能にする。この知見は、そのエピトープに対する抗体又はT細胞応答を(寛容化によって)抑制することにより、セリアック病の予防又は治療をも可能にする。
したがって、アンタゴニストはHLA−DQ2(したがって、このHMC分子によって提示されるペプチド)、例えば、ペプチドTP(表10)又はそれらの類似体に結合することができる。
上述のように、本発明は組成物がセリアック病を引き起こすことができるかどうかを決定する方法であって、トランスグルタミナーゼによって本発明の薬剤又はエピトープを含む配列に修飾されることができるタンパク質配列の存在を検出することを含む方法を提供する(そのようなトランスグルタミナーゼ活性はヒト腸トランスグルタミナーゼ活性であり得る)。典型的には、これは結合アッセイを用いることによって行い、そこでは、その配列に特異的な様式で結合する部分をその組成物と接触させ、配列/部分複合体の形成を検出して薬剤の存在を確認する。そのような部分は本明細書に記載されるあらゆる適切な物質(又は物質のタイプ)であり得、典型的には特異的抗体である。任意の好適な形式の結合アッセイを用いることができる(例えば、本明細書に記載されるもの)。
本明細書に記載されるあらゆる2つの物質間の結合の測定は、結合で変化するいずれかもしくは両者の物質の特徴、例えば、分光学的変化を測定することによって行うことができる。
本発明は、本発明のエピトープ配列、またはそのような配列を提供するようにトランスグルタミナーゼにより修飾することができる配列が、突然変異を受けており、その結果エピトープを認識するT細胞応答を引き起こすことができないか、これにより認識されなくなっている、グリアジンタンパク質を提供する。この文脈において、認識という用語は、T細胞の正常な(アンタゴニスト的ではない)抗原特異的機能活性が起きるように、TCRがエピトープに結合することを意味する。
本発明はまた、1つ以上の薬剤、および場合によりT細胞による薬剤の認識を検出するための手段を含む方法を実施するためのキットを提供する。典型的には、同時の、別々の、または連続的使用のための、異なる薬剤が提供される。典型的には、認識を検出するための手段は、上記方法に基づく検出を可能にするかまたは助ける。
陽性対照は、検出系を試験することを可能にする。すなわち陽性対照は典型的には、任意の上記方法において薬剤の認識を模倣する。典型的には、in vitroで認識を測定するように設計されるキットでは、陽性対照はサイトカインである。in vitroで薬剤の認識を測定するように設計されるキットでは、陽性対照は、多くの個体が応答する抗原でもよい。
本発明はまた、発現して薬剤または突然変異グリアジンタンパク質を与えることができるポリヌクレオチドを提供する。典型的にはポリヌクレオチドは、DNAまたはRNAであり、1本鎖または2本鎖である。ポリヌクレオチドは好ましくは、少なくとも50塩基対、例えば50〜100、100〜500、500〜1000、または1000〜2000、またはそれ以上の塩基または塩基対を含む。従ってポリヌクレオチドは、配列番号1もしくは2または本明細書に記載の任意の薬剤をコードする配列を含む。本発明のポリヌクレオチドは、このコード配列の5'または3'に、対応するグリアジン遺伝子中におけるこれらの配列の5'および3'の配列またはコドンとは異なる配列またはコドンを有する。
ハイブリドーマ細胞は、接種した実験動物の脾臓細胞を腫瘍細胞と融合することにより産生できる(KohlerとMilsterin (1975) Nature 256, 495-497)。
ポリヌクレオチド、薬剤、タンパク質、または抗体は、典型的には、他の細胞成分を実質的に含まない。ポリヌクレオチド、薬剤、タンパク質、または抗体は、方法中でそのような実質的に単離された形態、精製された形態、または遊離の形態で使用されるか、またはキット中にそのような形態で存在してもよい。
本発明の細胞は、植物細胞、例えばイネ科の単子葉植物の細胞でもよい。この種は、その野生型がグリアジン(例えば上記のグリアジンタンパク質(本明細書に記載の配列番号3と任意の程度の相同性を有するグリアジンが含まれる)のいずれか)を発現するものである。そのようなグリアジンは、ヒトでセリアック病を引き起こす。上記細胞は、コムギ、トウモロコシ、オート麦、ライ麦、イネ、オオムギ、ライコムギ、ソルガム、またはサトウキビの細胞でもよい。典型的には上記細胞は、コムギ属(例えば、アエスチブム(aestivum)、スペルタ(spelta)、ポロニクム(polonicum)またはモノコッカム(monococcum))の細胞である。
例えば、カルス細胞のような未分化細胞;または例えば、胚、花粉、根、シュートまたは葉中に見いだされる種類の細胞のような分化細胞である。植物部分は、根、シュート、葉、および生殖に関与する部分(例えば、花粉、卵、雄しべ、葯、花弁、がく片、および花の他の部分)を含む。
前の世代に属する本発明のトランスジェニック植物からトランスジェニック種子を得て、次に該トランスジェニック種子を育てることにより新しい世代に属する本発明のトランスジェニック子孫植物を得る;および/または
前の世代に属する本発明のトランスジェニック植物をクローン的に増殖させて新しい世代に属する本発明のトランスジェニック子孫植物を得る;および/または
前の世代に属する本発明の第1世代トランスジェニック植物を別の適合する植物と交配し、新しい世代に属する本発明のトランスジェニック子孫植物を得る;さらに場合により、
そのようにして得た子孫植物から1代以上さらなる世代のトランスジェニック子孫植物を得る。
本発明は、突然変異グリアジンタンパク質またはアンタゴニストとして作用することができる配列を含むタンパク質を含有する製品を提供する。この製品は、典型的には、上記タンパク質を発現する本明細書に記載の植物から得られるか、または該植物由来の植物部分を含む。そのような製品は、本発明の植物を収穫することにより直接的に、または本発明の植物を収穫し、さらに加工することによって間接的に得ることができる。直接得ることができる製品としては穀粒が挙げられる。または、そのような製品は、収穫し、さらに加工することにより間接的に得ることもできる。さらなる加工により得られる産物の例としては、穀粉または蒸留酒;直接得られたかまたはさらに加工された材料から作られた食品、例えば穀粉から作られた焼製品(例えばパン)が挙げられる。典型的には、そのような食品はヒトによって摂取可能であり、かつ消化可能なものである(すなわち、非毒性であり、かつ栄養的価値がある)。
我々は、十分に特徴づけられたa-グリアジンである「A-グリアジン」の完全な配列(表1参照)全体に及ぶ51個の合成15merペプチドのセットを用いて、セリアック病におけるエピトープマッピングを実施した。また、A-グリアジンペプチドを各々tTGで処理し、in vivoで産生される産物によく似た産物を作製した(Greenberg C S et al. FASEB 5, 3071-3077 (1991))。本発明者らはまた、実験的感染性疾患および自己免疫疾患において記述されているように、エピトープ「拡散」または「枯渇」がすでに起こっている可能性を回避するため、セリアック病患者を疾患再発の開始時点で試験しようと努めた。
予備試験において、無グルテン治療食を摂っている、血清抗筋内膜抗体(EMA)の不存在によって規定された、寛解期のセリアック病を患う被験者2人に、彼らの通常の無グルテン治療食に加えて標準的なグルテンを含有する白パンを毎日4枚与えた。被験者1は腹痛、口腔潰瘍および中程度の下痢のために3日後にパンを止めたが、被験者2は1週間目に軽い吐き気が見られたのみで10日間パン食を継続した。被験者2においてはパンチャレンジの1週間後にEMAが陽性となり、使用したパンがセリアック病の再発を引き起こしたことを示した。しかし被験者1においては、EMAはパンチャレンジの2ヵ月後まで陰性のままであった。どちらの被験者においても、パンチャレンジによって現われた症状は無グルテン治療食に戻って2日以内に消散した。
無グルテン治療食を摂っている6人のさらなるセリアック病患者のうち5人において(表1参照)、3日間のパンチャレンジによりプール3のtTG処理ペプチド、特に56-70 (12)および60-75 (13)に対応するペプチドが、PBMCからIFNγを誘導するただ1つのA-グリアジン成分として同定された(図2参照)。IFNγ ELISPOTアッセイと並行して実施したIL-10 ELISPOTアッセイは、tTGで処理したペプチド12または13に対してIL-10応答を全く示さなかった。1人の被験者においては、パンチャレンジの前、該チャレンジの期間中または該チャレンジ後4日目まで、いずれのA-グリアジンペプチドまたはα-キモトリプシン消化グリアジンに対してもIFNγ応答が全く見られなかった。パンチャレンジ後2ヶ月間まで測定したところ、これらのセリアック病患者のいずれにおいてもEMA状態はベースラインから変化しなかった。
A-グリアジン56-75のトランケーション型に相当するtTG処理ペプチドは、試験した5人のセリアック病患者全員において、同一のコアペプチド配列(QPQLP)が抗原性にとって必須であることを明らかにした(図3参照)。このコア配列全体に及び、7mer PQPQLPYから始まり長さが徐々に増大していくtTG処理ペプチドに対するPBMC IFNγ応答は、tTGで処理した17mer であるQLQPFPQPQLPYPQPQS(A-グリアジン57-73)がIFNγ ELISPOTアッセイにおいて最適活性を有することを示した(図4参照)。
HPLC分析は、A-グリアジン56-75のtTG処理は親ペプチドよりも少し遅れて溶出する1つの産物を生成することを示した。アミノ酸配列決定は、A-グリアジン56-75に含まれる6個のグルタミン(Q)残基のうちQ65がtTGによって優先的に脱アミド化されることを示した(図5参照)。Q65がグルタミン酸(E)に置換されているコアA-グリアジン62-68配列からの連続的な拡がりに対応するペプチドの生物学的活性は、tTG処理後のQ65を有する同ペプチドの生物学的活性と等価であった(図4a参照)。EによるQ57およびQ72の置換は、E65と一緒であっても、またはそれら単独であっても、試験した3人のセリアック病患者における上記17merの抗原性を増強しなかった(図6参照)。グリアジンペプチド中でプロリンの前に位置するグルタミン残基はin vitroではtTGによって脱アミド化されないので[W. Vaderら、第8回国際セリアック病シンポジウム議事録(Proceedings 8th International Symposium Coeliac Disease)]、Q57およびQ72を調べた。したがって、免疫優性T細胞エピトープはQLQPFPQPELPYPQPQSと定められた。
HLA-α1*0501、β1*0201についてホモ接合である2人のセリアック病患者において、抗DQモノクローナル抗体はtTG処理A-グリアジン56-75に対するELISPOT IFNγ応答をブロックしたが、抗DPおよび抗DR抗体はブロックしなかった(図7参照)。2人のセリアック病患者由来のPBMCの抗CD4および抗CD8磁性ビーズによる枯渇は、tTG処理A-グリアジン56-75に対するIFNγ応答がCD4 T細胞によって媒介されることを示した。
本研究において我々は、配列QLQPFPQPELPYPQPQS(残基57-73)を有する、tTG処理A-グリアジン17merに応答するセリアック病患者の末梢血中のCD4 T細胞の一過性集団を誘導するための、標準的白パンを用いた比較的簡易な食事性抗原チャレンジを記述する。A-グリアジン56-75 (Q-E65)に対する免疫応答は、セリアック病関連HLA対立遺伝子であるDQ α1*0501、β1*0201に拘束される。in vitroにおける組織トランスグルタミナーゼ作用はQ65を選択的に脱アミド化する。Q65からE65への置換(Q-E65)を有する合成A-グリアジンペプチドに対して誘導された末梢血IFNg応答は、tTGで処理したQ65 A-グリアジンペプチドに対する応答と等価である;両方とも、改変されていないQ65 A-グリアジンペプチドと比較してIFNg ELISPOTで最大で10倍を超えるT細胞を刺激する。
免疫優性エピトープ中における置換のT細胞認識に及ぼす効果
57-73 A-グリアジンエピトープの65位に存在するグルタミン酸を置換することの効果を、合成ペプチドを50 μg/mlの濃度で用いたIFNγ ELISPOTアッセイにおいて置換したエピトープに対する末梢血応答を測定することによって確かめた。
グルテンチャレンジ(3日間にわたって毎日4枚のパン)を開始して6日後のセリアック病患者3人について上記の応答を測定した。結果を表3および図8に示す。
これらから分かるように、グルタミン酸をヒスチジン、チロシン、トリプトファン、リシン、プロリンまたはアルギニンに置換することにより、免疫優性エピトープに対する応答の大きさの10%未満である大きさの応答が刺激された。したがって、この位置におけるA-グリアジンの突然変異は、免疫応答性の減少した、または欠如した突然変異グリアジンを作製するために用いることができた。
他の天然に存在するグリアジンに由来する等価なペプチドの免疫反応性の試験
他の天然に存在するコムギグリアジンに由来する等価なペプチドの免疫反応性を、天然に存在する配列に対応する合成ペプチドであってトランスグルタミナーゼで処理したものを用いて評価した。これらのペプチドはELISPOTアッセイにおいて同じ方法で、そして実施例2に記述した被験者と同じ被験者に由来するPBMCを用いて試験した。上記ペプチドのうち少なくとも5個はA-グリアジン57-73 E65ペプチド(トランスグルタミナーゼ処理後の)に匹敵する免疫反応性を示し、コムギ中の他のグリアジンタンパク質もまたこのセリアック病特異的免疫応答を誘導する可能性があることを示した(表4および図9)。
被験者:この試験に用いた患者は、セリアック病診療所(Coeliac Clinic in Oxford, United Kingdom)にかかっていた患者であった。セリアック病は典型的な小腸組織学、ならびに無グルテン治療食を用いた症状および小腸組織学の標準化に基づいて診断された。
グリアジン特異的末梢血リンパ球による粘膜インテグリン発現
内皮アドレシンとリンパ球アドレシンの間の相互作用は器官特異的リンパ球のホーミング(homing)を容易にする。多数のアドレシンが公知である。ヘテロ二量体α4β7は腸固有層および他の粘膜リンパ球に特異的であり、αEβ7は腸および皮膚の上皮内リンパ球に特異的である。末梢血CD4 T細胞の約30%がα4β7を発現し、これらの細胞は粘膜部位への移行中であることが推定される。他方、末梢血T細胞の5%はαEβ7を発現する。αEまたはβ7に特異的な抗体で被覆された免疫磁性ビーズは、αEβ7、またはαEβ7およびα4β7を発現する細胞からPBMCをそれぞれ枯渇させる。ELISPOTアッセイと組み合わせると、免疫磁性ビーズによる枯渇はグリアジン特異的T細胞のアドレシン発現の測定を可能にし、その測定は、粘膜表面にホーミングするものとしてこれらの細胞を同定することができる。
興味深いことに、in vivoにおけるグルテンチャレンジは、90%以上のリンパ球がα4β7を発現する小腸固有層(上皮内部位ではない)へのCD4 T細胞の迅速な流入と関連していた。
最適なT細胞エピトープの長さ
A-グリアジンにおける優性T細胞エピトープのコア全体に及ぶ、長さが7から17アミノ酸であるペプチドを試験した以前のデータは、17merのA-グリアジン57-73 QE65が、3日間のグルテンチャレンジを開始して6日目のセリアック病患者ボランティア由来の末梢血単核細胞(PBMC)を用いたインターフェロンγ ELISPOTアッセイにおいて最大応答を誘導することを示した。
A-グリアジン57-73 QE65と、セリアック病における他のDQ2拘束性T細胞エピトープとの比較
セリアック病患者の腸生検に由来するグルテン特異的T細胞クローンおよび細胞系のT細胞エピトープに対応する、未改変ペプチドおよびトランスグルタミナーゼ処理ペプチドを用いて用量応答試験を実施した。各ペプチドに対する応答は、A-グリアジン57-73 QE65への応答の百分率として表現した。全ての被験者はHLA-DQ2+であった(DQ8+の被験者はいなかった)。
末梢血におけるグリアジン特異的応答とA-グリアジン57-73 QE65特異的応答との比較
セリアック病におけるグリアジンに対する全T細胞応答と比較した、優性エピトープであるA-グリアジン57-73 QE65の相対的寄与は重大な問題である。セリアック病においてT細胞系およびクローンを発生させるための抗原として、ペプシン-トリプシンおよびキモトリプシンで消化したグリアジンが伝統的に用いられてきた。しかし、これらのプロテアーゼは特定のペプチドエピトープを開裂してしまう可能性がある。実際、組換えα9-グリアジンのキモトリプシン消化はペプチドQLQPFPQPELPYを生じる。これは最適エピトープ配列QLQPFPQPELPYPQPQS(上記参照)のトランケーション型である。トランスグルタミナーゼ処理は、グリアジン特異的T細胞クローンおよび細胞系の増殖アッセイにおけるキモトリプシン消化グリアジンの力を実質的に増大させる。したがって、トランスグルタミナーゼで処理したキモトリプシン消化グリアジン(tTGグリアジン)は理想的な抗原ではないかもしれないが、この混合物に対する応答はグリアジンに特異的な末梢血リンパ球の「総」数に近似する可能性がある。ELISPOTアッセイにおけるA-グリアジン57-73 QE65とtTGグリアジンとに対する応答の比較は、この優性エピトープがセリアック病におけるグリアジンに対する全免疫応答に寄与しており、そしてまたエピトープ拡散の尺度(measure)となることを示している。
セリアック病において生物学的に活性なグリアジンペプチドの規定:A-グリアジン57-73の多型
セリアック病における免疫優性配列を同定するため、A-グリアジンの完全な配列にまたがる、相互にオーバーラップする15merペプチドを評価した。A-グリアジンは最初の完全に配列決定されたα-グリアジンタンパク質および遺伝子であるが、これはコムギ中の約30-50個の関連するα-グリアジンタンパク質の1つにすぎない。さらに8個のα-グリアジンを記載しているタンパク質データベース(Swiss-ProtおよびTREMBL)を検索することによって25個の別々なα-グリアジン遺伝子が同定された。これら25個のα-グリアジンには、A-グリアジン57-73 に対応する配列の16の異なる多型が含まれている(表7参照)。
コアエピトープ配列の規定
A-グリアジン56-75をNおよびC末端から切断していった切断形に対応するペプチドの比較は、T細胞エピトープのコア配列がPELPY (A-グリアジン64-68)であることを示した。非アゴニストおよびアンタゴニストを規定するための試みは、生物学的活性に実質的に寄与している残基が置換されている、A-グリアジンの変異体に焦点をあてることになろう。
A-グリアジン57-73 QE65の置換された変異体のアゴニスト活性
A-グリアジン60-70 QE65は、A-グリアジンにおける優性T細胞エピトープのコア配列である。このエピトープのアンタゴニストおよび非アゴニストペプチド変異体は、このコア配列の改変によって生成される可能性が最も高い。最初に、対照的な特性を有する10個の異なるアミノ酸を用いて位置60-70の残基を置換したA-グリアジン57-73 QE65が、3日間のグルテンチャレンジを開始して6日目のセリアック病患者由来のPBMCを用いたIFNγ ELISPOTアッセイで評価されるであろう。A-グリアジン57-73 QE65変異体の第2グループ(システインを除く他の全ての天然に存在するアミノ酸によって位置61-70で置換されている)もまた評価された。これらペプチド(すべて濃度50 mcg/ml、1ペプチドにつき2個のサンプルを使用)の両グループを8人の患者由来のPBMCを用いて評価し、そして未改変ペプチドと比較した(1アッセイにつき20回の実験)。以前の研究は、このアッセイにおけるA-グリアジン57-73 QE65の最適濃度は10から100 mcg/mlであると示している。
超アゴニストは、p<0.01の有意水準でA-G 57-73 QE65よりも大きい応答を有するものと定義された。部分的アゴニストは、p<0.01の有意水準でA-G 57-73 QE65よりも小さい応答を有するものと定義された。そして非アゴニストは、ブランク(ペプチドを含まないバッファー)と有意差がない(p>0.01)ものと定義された。
A-グリアジン57-73 QE65のアゴニスト活性の30%以下のアゴニスト活性を有するペプチドは、アンタゴニスト活性を評価するのに「適した」部分的アゴニストまたは非アゴニストと見なされた(表8および図17-27参照)。
置換された変異体のアンタゴニスト活性
HLA-DQ2+セリアック病患者におけるA-グリアジン57-73 QE65に対するPBL T細胞応答の等質性は、たとえ該PBL T細胞応答はポリクローナル性またはオリゴクローナル性のようであっても、ex vivoでPBMC中で拮抗作用が可能な変更されたペプチドリガンド(APL)が存在するかもしれないことを示唆している。APLアンタゴニストは一般に弱いアゴニストである。30%以下のアゴニスト活性を有する、A-グリアジン57-73 QE65の57個の単一アミノ酸置換変異体が同定されており、これらはAPLアンタゴニストの適切な候補である。さらに、A-グリアジン57-73 QE65の軽度に生物学的に活性で天然に存在する多型もまた同定されており(下記参照)、これらは「天然に存在する」APLアンタゴニストであるかもしれない。また、MHCに結合するための競合もまた抗原特異的T細胞免疫を打ち消す可能性があることが示唆された。したがって、グルテンチャレンジ後のセリアック病患者のPBMC中にIFNγ応答を誘導しないがHLA-DQ2に結合することが知られている非グリアジンペプチドは、A-グリアジン57-73 QE65によって誘導されたT細胞応答を減少させることが可能であるかもしれない。HLA-DQ2に旺盛に結合する2個のペプチドは、HLAクラス1α 46-60 (HLA 1a)(PRAPWIEQEGPEYW)および甲状腺ペルオキシダーゼ(tp) 632-645Y (IDVWLGGLLAENFLPY)である。
1.「伝統的」ペプチド医薬品として使用するため、またはコムギ中のグリアジン遺伝子の特定の遺伝子改変のため、1つ以上の位置(64-67)でアミノ酸を置換することによるAPLアンタゴニストの最適化。
2.HLA-DQ2と共同したA-グリアジン57-73 QE65の提示を競合的に阻止するための高親和性HLA-DQ2結合ペプチドの使用。
セリアック病の診断法としての、PBMCおよびA-グリアジン57-73 QE65およびP04724 84-100 QE92を用いたインターフェロンγ ELISPOTアッセイの開発:新たに診断されたセリアック病における免疫応答性の定義
インターフェロンγ ELISPOTアッセイにおいて測定される、PBMC中の優性なA-グリアジンT細胞エピトープに対する応答性の誘導は、長期間厳格な無グルテン治療食(GFD)を摂っている殆ど全てのDQ2+セリアック病患者においてはグルテンチャレンジの結果として起こるが、厳格なGFDを4週間摂りつづけた健康なDQ2+被験者には起こらない。A-グリアジン57-73 QE65応答は、グルテンチャレンジ以前にはセリアック病患者のPBMC中で測定できない。また予備データは、未治療のセリアック病患者のPBMC中ではこれらの応答は測定できないであろうことを示唆していた。これらのデータは、セリアック病においては、A-グリアジン57-73 QE65に対する免疫応答性が抗原排除(GFD)の後で回復することを示唆している。ELISPOTアッセイおよびPBMCを用いた診断テストを開発するのであれば、グルテンチャレンジがA-グリアジン57-73 QE65および血中の他の免疫反応性グリアジンペプチドに対する応答を誘導しうる前に必要とされるGFDの摂取期間を規定することが望ましい。
グルテンチャレンジ開始後6日目にPBMCを調製し、アッセイした。A-グリアジン57-73 QE65 (A)、P04724 84-100 QE92 (B)(単独で、および組み合わせて) およびA-グリアジン57-73 QP65 (P65)(生物学的に不活性な変異体、上記参照)(全て25 mcg/ml)を評価した。
Claims (25)
- 長さ50アミノ酸以下で、配列PQPELPY又はQLQPFPQPELPYPQPQSを含むエピトープを認識するT細胞受容体又は抗体によって認識され得るペプチド類似体。
- アミノ酸配列PQPELPY又はQLQPFPQPELPYPQPQS中に一以上のアミノ酸置換を含む、請求項1に記載のペプチド類似体。
- 65位のグルタミン酸残基がアスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、システイン、セリン、バリン又はスレオニン残基に置換されている、請求項2に記載のペプチド類似体。
- S63、I63、M63、V62、又はV68のアミノ酸置換を含む、請求項2に記載のペプチド類似体。
- Y62、W62、L63、I62、W68、F62、V63、H63、F63、T62、T63、M66、S62、M62、A63、L62、I68、S67、Q62、F68、N65、A62、A68、P66、S68、Y63、E63、T64、T67、又はD63のアミノ酸置換を含む、請求項2に記載のペプチド類似体。
- 65T、67M、64W、又は67Wのアミノ酸置換を含む、請求項2に記載のペプチド類似体。
- Y61又はY70のアミノ酸置換を含む、請求項1に記載のペプチド類似体。
- W70、K57、Y59、A57、S70、K58、W59、A73、I59、G59、A58、W60、A59、K72、S59、K73、A70、Y60、A72、K59、I60、G70、E70、S60、P59、K71、I70、I61、E59、P57、Q58、L59、P73、又はL73のアミノ酸置換を含む、請求項1に記載のペプチド類似体。
- W61、A60、G60、A71、Q60、K70、H61、S69、P70、L61、S61、T61、T69、K60、M61、P61、Q61、G61、N61、I69、V61、D61、E60、A61、R61、N69、又はY69のアミノ酸置換を含む、請求項1に記載のペプチド類似体。
- 非天然アミノ酸を含む、請求項1に記載のペプチド類似体。
- 請求項1に記載のペプチド類似体を一以上含む組成物。
- 請求項1に記載のペプチド類似体及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載のペプチド類似体及び他のグリアジン又は非グリアジン配列を含む融合タンパク質。
- 非天然アミノ酸を含む、請求項13に記載の融合タンパク質。
- 請求項13に記載の融合タンパク質を含む組成物。
- 請求項13に記載の融合タンパク質及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- a)個体からのサンプルを請求項1に記載のペプチド類似体と接触させる工程、及び
b)サンプル中のT細胞が前記ペプチド類似体を認識するか否かをインビトロで決定する工程
を含むインビトロでセリアック病を検出する、又はインビトロでセリアック病に対する感受性を検出する方法であって、
前記T細胞による認識はその個体がセリアック病であるか又はセリアック病に対して感受性であることを示す前記方法。 - 前記サンプルが血液サンプルである、請求項17に記載の方法。
- a)個体からのサンプルを請求項13に記載の融合タンパク質と接触させる工程、及び
b)サンプル中のT細胞が前記融合タンパク質を認識するか否かをインビトロで決定する工程
を含むインビトロでセリアック病を検出する、又はインビトロでセリアック病に対する感受性を検出する方法であって、
前記T細胞による認識はその個体がセリアック病であるか又はセリアック病に対して感受性であることを示す前記方法。 - 前記サンプルが血液サンプルである、請求項19に記載の方法。
- a)個体からのサンプルをアミノ酸配列PQPELPY又はQLQPFPQPELPYPQPQSを含むペプチド、請求項1に記載のペプチド類似体、又は請求項13に記載の融合タンパク質と接触させる工程、及び
b)前記ペプチド、前記ペプチド類似体、又は融合タンパク質に結合する抗体の存在を決定する工程
を含むインビトロでセリアック病を検出する、又はインビトロでセリアック病に対する感受性を検出する方法であって、
前記抗体の存在はその個体がセリアック病であるか又はセリアック病に対して感受性であることを示す前記方法。 - アミノ酸配列PQPELPY又はQLQPFPQPELPYPQPQSを含むペプチドの類似体を同定する方法であって、
候補物質が前記ペプチドを認識するT細胞受容体又は抗体によって認識されるか否かを決定する工程を含み、前記物質の認識は、該物質が前記類似体であることを示す、前記方法。 - 請求項1に記載のペプチド類似体又は請求項13に記載の融合タンパク質を含む、個体におけるセリアック病の予防又は治療をする方法に使用する医薬組成物。
- 請求項1に記載のペプチド類似体又は請求項13に記載の融合タンパク質、及び
T細胞によるペプチド類似体の認識を検出すための手段
を含むキット。 - アミノ酸配列PQPELPY又はQLQPFPQPELPYPQPQSを含むペプチド、請求項1に記載のペプチド類似体、又は請求項13に記載の融合タンパク質、及び
前記ペプチド、前記ペプチド類似体、又は融合タンパク質に結合する抗体の結合を検出する手段
を含むキット。
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