JP2013032303A - 皮膚外用剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有し、かつ製剤安定性に優れた皮膚外用剤およびその製造方法を提供する。
【解決手段】アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、下記式（１）：Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）と、を含有する皮膚外用剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤およびその製造方法に関する。

アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその種々の誘導体は、美白作用、抗酸化作用、コラーゲン合成促進作用等の効能効果を呈する化合物として知られており、医薬品、化粧料、飼料等に配合されている。
アスコルビン酸誘導体のうち、アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化したアスコルビン酸−２−リン酸誘導体は、空気中で酸化されにくいことから汎用されている。アスコルビン酸−２−リン酸誘導体としては、アスコルビン酸−２−リン酸やその６位の水酸基をパルミチン酸等の高級脂肪酸でエステル化したアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸が知られており、これらは通常、塩の形態で用いられている。塩としては、アスコルビン酸−２−リン酸のナトリウム塩やマグネシウム塩、あるいはアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸のナトリウム塩等が一般的である。

上記のうち、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩は、両親媒性であるため生体への親和性が高く、皮膚等の生体組織への移行が速やかであることから、化粧料等の皮膚外用剤への適用が期待されている。
しかし、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を皮膚外用剤として製剤化すると、剤中で分解が起こり、外観に変化が生じるなどの問題があった。沈殿の発生は、外観の変化だけでなく、皮膚外用剤を皮膚に適用した際の感触の悪化の原因ともなる。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解は主として、アスコルビン酸の６位の水酸基にエステル結合した高級脂肪酸の加水分解により生じる。この分解により、パルミチン酸ナトリウム等の、水に不溶の高級脂肪酸塩が生じ、剤中に沈殿として表れる。クリームのような白濁した剤型では目視で確認できないが、透明ローション系や美容液系では、濁りや沈殿として外観に変化が生じるという問題が発生する。
また、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩は、低温で保存した場合に溶解度が下がるため、配合した製剤中でアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩自体が沈殿を起こすという問題もある。この問題は、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合する場合に特に生じやすい。

これまで、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩に対して他の成分を配合することにより、皮膚外用剤を安定化する種々の方法が提案されている。
たとえば特許文献１では、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有する皮膚外用剤を安定化する方法として、カルボシキビニルポリマー等の水溶性合成高分子化合物および水を配合する方法が開示されている。該方法によれば、皮膚外用剤中でのアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解および減少が抑制され、皮膚外用剤の経時的な着色や沈殿の発生を抑制できるとされている。
特許文献２では、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有する皮膚外用剤を安定化する方法として、多価アルコールを配合する方法が開示されている。該方法によれば、皮膚外用剤の経時的な濁りや沈殿の発生を抑制できるとされている。
特許文献３では、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有する皮膚外用剤を安定化する方法として、平均重合度が８〜１２のポリグリセリンと炭素数１４〜２２の不飽和脂肪酸残基とからなるポリグリセリン脂肪酸エステル、および平均重合度が２〜６のポリグリセリンと炭素数１４〜２２の不飽和脂肪酸残基とからなるポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを乳化剤として用いて、平均のエマルション粒子径が１〜２００ｎｍのエマルションとする方法が開示されている。該方法によれば、皮膚外用剤中でのアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解が抑制され、保存安定性が向上するとともに、透明〜半透明の美しい外観が保持されるとされている。
なお、アスコルビン酸およびその誘導体は、その抗酸化作用から、皮膚外用剤等の有効成分としてだけでなく、他の有効成分を安定化するためにも用いられている。たとえば特許文献４では、単独では安定性の悪いフラーレン、その誘導体、包接化合物またはその塩類を含有する組成物の安定性を高めるために、Ａ成分：保存安定剤又はキレート効果を有する有機酸またはその塩類、Ｂ成分：非イオン界面活性剤、Ｃ成分：アスコルビン酸又はその誘導体又はその塩類、Ｄ成分：紫外線防御剤、のうち少なくとも１種を配合することが提案されている。

しかし、特許文献１に開示されるような水溶性合成高分子化合物を配合する方法の場合、ある程度のアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解抑制効果は得られるものの、製剤が不安定で、たとえばｐＨの変化や、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の解離性化合物の添加による粘度の低下、沈殿、着色等が生じやすい。特に、カルボシキビニルポリマーの配合は、系の粘度を増大させることから乳化の安定化には有効であるが、水酸化カリウムや水酸化ナトリウムといった強アルカリ剤を添加し中和操作を行なうため、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解が進みやすく、経時的な沈殿や着色が著しい。
特許文献２に開示されるような多価アルコールを配合する方法の場合、乳化剤型では多価アルコールの多用により粘度が低下して製剤を不安定化する傾向がある。
特許文献３に開示されるようなポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを配合する方法の場合、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の解離性化合物の添加により乳化が不安定になり、配合する化合物の種類によっては、クリーミングを引き起こすため油を含まない透明ローション系には使用できないなど、適用できる剤型が限られる問題がある。
特許文献４に開示される方法は、フラーレン類の安定性向上させる方法であり、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩自体の安定性を向上させる方法ではなく、配合成分によっては、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の安定性が損なわれることがある。
このような背景の元、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有し、かつ製剤安定性に優れ、経時的な濁りや沈殿が抑制され、感触にも優れた皮膚外用剤の創生がなお強く求められている。

特開２００５−１８７４６６号公報 特開２００５−３３６１５６号公報 特開２００８−１３４６４号公報 特開２００４−２６９５２３号公報

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有し、かつ製剤安定性に優れた皮膚外用剤およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩に特定のノニオン界面活性剤を組み合わせることによって上記の課題が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の態様を有する。
［１］アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、下記式（１）：
Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）
［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］
で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）と、を含有する皮膚外用剤。
［２］前記式（１）中のｍの平均値が６〜１２であり、かつｎの平均値が１２〜３０である、［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみが配合されている、［１］または［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［５］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩が、アルカリ金属塩である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［６］前記ノニオン性界面活性剤（１）の含有量が、０．１〜１０質量％である、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［７］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の含有量が、０．０１〜１０質量％である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［８］ｐＨが６．５〜７．５である、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［９］さらに、下記式（２）：
ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａ−（Ｒ^３Ｏ）_ｂ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃ−Ｈ …（２）
［ただし、式（２）中のＲ^３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ａ、ｂ、ｃはそれぞれ正の整数である。］
で表されるノニオン界面活性剤（２）を含有する、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［１０］前記式（２）中のａ＋ｃの平均値が４〜４００であり、ｂの平均値が５〜７０である、［９］に記載の皮膚外用剤。
［１１］前記ノニオン性界面活性剤（２）の含有量が、０．１〜１０質量％である、［９］または［１０］に記載の皮膚外用剤。
［１２］化粧料である、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［１３］アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、下記式（１）：
Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）
［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］
で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）と、を配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
［１４］前記式（１）中のｍの平均値が６〜１２であり、かつｎの平均値が１２〜３０である、［１３］に記載の皮膚外用剤の製造方法。
［１５］アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみを配合する、［１３］または［１４］に記載の皮膚外用剤の製造方法。
［１６］前記ノニオン性界面活性剤（１）を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．１〜１０質量％となるように配合する、［１３］〜［１５］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
［１７］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．０１〜１０質量％となるように配合する、［１３］〜［１６］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
［１８］さらに、下記式（２）：
ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａ−（Ｒ^３Ｏ）_ｂ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃ−Ｈ …（２）
［ただし、式（２）中のＲ^３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ａ、ｂ、ｃはそれぞれ正の整数である。］
で表されるノニオン界面活性剤（２）を配合する、［１３］〜［１７］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
［１９］前記ノニオン性界面活性剤（２）を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．１〜１０質量％となるように配合する、［１８］に記載の皮膚外用剤の製造方法。

本発明によれば、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を含有し、かつ製剤安定性に優れた皮膚外用剤およびその製造方法を提供できる。

＜アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩＞
アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩は、アスコルビン酸の２位の炭素原子に結合した水酸基にリン酸がエステル結合し、６位の炭素原子に結合した水酸基に高級脂肪酸がエステル結合し、前記リン酸基中のリン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位の炭素原子に結合した水酸基とのいずれか少なくとも１つから水素原子が解離して形成されるアニオンと、対イオンとが塩を形成した化合物であり、例えば、下記構造式で表されるアニオンと対イオンとの塩が挙げられる。なお、高級脂肪酸とは、通常、炭素数１１以上の脂肪酸を指す。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩としての取り扱いやすさから、前記高級脂肪酸の炭素数としては１２〜２８が好ましい。
前記対イオンとしては、アルカリ金属イオンが好ましい。すなわちアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩としてはアルカリ金属塩が好ましい。アルカリ金属として具体的にはナトリウム、カリウム等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤においては、後述するように、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体を配合してもよいが、アスコルビン酸−２−リン酸誘導体としてアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみを配合すると、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解がより抑えられ、製剤の安定性が良好になり、着色や沈殿等が増加しにくくなる。
このような効果を得やすい点で、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩としては、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が好ましく、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸アルカリ金属塩がより好ましく、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸ナトリウム塩が更に好ましく、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムが特に好ましい。

アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の配合量は、皮膚外用剤全量中、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。０．０１質量％以上であると、本発明の皮膚外用剤を皮膚に適用した際に、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の皮膚への移行が速やかであり、皮膚外用剤に求められる効能効果が充分に発揮される。１０質量％を超えて配合しても、さらに高い効果が得られるとは限らないので、経済的ではない。

＜ノニオン界面活性剤（１）＞
本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩とともに、下記式（１）：
Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）
［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］
で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）を含有する。
ノニオン界面活性剤（１）は、直鎖状または分岐状のアルキルアルコールとポリオキシエチレン（ＰＯＥ）鎖（（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ）がエーテル結合し、さらに直鎖状または分岐状のアルキル鎖とＰＯＥ鎖にポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）鎖（（Ｒ^２Ｏ）_ｍ）がエーテル結合した構造をとるＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテルである。

前記式（１）中、Ｒ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基である。Ｒ^１のアルキル基は、直鎖状、分岐状のいずれであってもよく、分岐が少ない方が好ましく、分岐が１箇所の分岐状のアルキル基または直鎖状のアルキル基が好ましい。Ｒ^１の炭素数は、特に限定されないが、８〜３０が好ましく、１０〜２６がより好ましく、１６〜２４がさらに好ましい。
Ｒ^１の直鎖状または分岐状のアルキル基としては、特に限定するものではないが、例えば、デシル基、ラウリル基、セチル基、ステアリル基、デシルテトラデシル基などが挙げられる。
前記式（１）中、ｍはＰＯＰ鎖を構成するオキシプロピレン基（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯまたはＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ）の数（重合度）を示す。また、ｎはＰＯＥ鎖を構成するオキシエチレン基（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）の数（重合度）を示す。
ノニオン界面活性剤（１）において、ｍの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（１）１分子あたりのオキシプロピレン基の数（平均重合度）は、２〜２５であり、３〜２５が好ましく、５〜３４がより好ましい。また、ｎの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（１）１分子あたりのオキシエチレン基の数（平均重合度）は、３〜３４であり、６〜１２が好ましく、３〜３４がより好ましい。ｍおよびｎの値がそれぞれ上記範囲内であれば、皮膚外用剤の製剤安定性が充分に得られる。
ｍ＋ｎの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（１）１分子あたりのオキシプロピレン基およびオキシエチレン基の合計数は、ｍ、ｎの値がそれぞれ上記範囲内であれば特に限定されないが、５〜５９が好ましく、２５〜３８がより好ましい。
ｍ／ｎ比は、ｍ、ｎの値がそれぞれ上記範囲内であれば特に限定されないが、０．０５〜２０が好ましく、０．２〜１がより好ましい。

ノニオン界面活性剤（１）として具体的には、ＰＯＥ（４）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（７）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（１５）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（４０）ＰＯＰ（２）デシルエーテル、ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（２）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１５）ＰＯＰ（４）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの中では、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテル、ＰＯＥ（１２）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテルが好ましい。なお、ＰＯＥの後の括弧内の数値は、ＰＯＥ鎖の平均重合度（すなわち前記式（１）中のｎの平均値）を示す。ＰＯＰの後の括弧内の数値は、ＰＯＰ鎖の平均重合度（すなわち前記式（１）中のｍの平均値）を示す。
ノニオン界面活性剤（１）は、公知の製造方法により製造してもよく、市販品を用いてもよい。市販品としては、例えば、日本エマルジョン（株）製の商品名「ＥＭＡＬＥＸ」シリーズ、第一工業製薬（株）製の商品名「ノイゲン」シリーズ、日光ケミカルズ（株）製の商品名「ＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ」シリーズ、「ＮＩＫＫＯＬ ＰＥＮ」シリーズ、などが挙げられる。

ノニオン界面活性剤（１）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
ノニオン界面活性剤（１）の含有量は、皮膚外用剤全量中、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜２質量％がより好ましい。０．１質量％以上であると、製剤の安定性に優れ、保存時の沈殿や濁りが生じにくい。１０質量％を超えて配合しても、さらに高い効果が得られるとは限らないので、経済的ではない。

＜ノニオン界面活性剤（２）＞
本発明の皮膚外用剤は、さらに、下記式（２）：
ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａ−（Ｒ^３Ｏ）_ｂ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃ−Ｈ …（２）
［ただし、式（２）中のＲ^３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ａ、ｂ、ｃはそれぞれ正の整数である。］
で表されるノニオン界面活性剤（２）を含有することが好ましい。
ノニオン界面活性剤（２）は、ＰＯＥ鎖の間にＰＯＰ鎖がエーテル結合したＰＯＥ−ＰＯＰ−ＰＯＥブロック共重合体の構造（以下、ＰＯＥ−ＰＯＰ−ＰＯＥ型ということがある。）をとるＰＯＥ・ＰＯＰグリコールである。
このようなノニオン界面活性剤（２）をさらに配合することにより、低温から高温の広い温度範囲で、皮膚外用剤の製剤安定性がより良好になる。

前記式（２）中、ａは、ＰＯＥ鎖（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａを構成するオキシエチレン基の数（重合度）を示す。ｂはＰＯＰ鎖（Ｒ^３Ｏ）_ｂを構成するオキシプロピレン基の数（重合度）を示す。ｃはＰＯＥ鎖（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃを構成するオキシエチレン基の数（重合度）を示す。
ノニオン界面活性剤（２）において、ａ＋ｃの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（２）１分子あたりのオキシエチレン基の数（平均重合度）は、４〜４００が好ましく、２０〜１６０がより好ましい。また、ｂの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（２）１分子あたりのオキシプロピレン基の数（平均重合度）は、５〜７０が好ましく、２０〜５０がより好ましい。ａ＋ｃおよびｂの値がそれぞれ上記範囲内であれば、皮膚外用剤の製剤安定性向上効果に優れる。
ａ＋ｂ＋ｃの平均値、すなわちノニオン界面活性剤（２）１分子あたりのオキシプロピレン基およびオキシエチレン基の合計数は、７〜４７０が好ましく、２０〜１００がより好ましい。
（ａ＋ｃ）／ｂ比は、０．０５〜８０が好ましく、０．３〜３がより好ましい。

ノニオン界面活性剤（２）として具体的には、ＰＯＥ（５）ＰＯＰ（５）グリコール、ＰＯＥ（５）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（８）グリコール、ＰＯＥ（１６）ＰＯＰ（１７）グリコール、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（２０）グリコール、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（３５）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１００）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（３００）ＰＯＰ（５５）グリコール、ＰＯＥ（４００）ＰＯＰ（７０）グリコールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの中では、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（３５）ＰＯＰ（４０）グリコールが、前記皮膚外用剤の製剤安定性の観点からより好ましい。
なお、これらはいずれもＰＯＥ−ＰＯＰ−ＰＯＥ型のＰＯＥ・ＰＯＰグリコールである。ＰＯＥの後の括弧内の数値は、ＰＯＥ鎖の平均重合度（すなわち前記式（２）中のａ＋ｃの平均値）を示す。ＰＯＰの後の括弧内の数値は、ＰＯＰ鎖の平均重合度（すなわち前記式（２）中のｂの平均値）を示す。
ノニオン界面活性剤（２）は、公知の製造方法により製造してもよく、市販品を用いても良い。市販品としては、例えば、（株）アデカ製の商品名「アデカプルロニックＬ」シリーズ、「アデカプルロニックＰ」シリーズ、「アデカプルロニックＦ」シリーズ、三洋化成工業（株）製の商品名「ニューポールＰＥ」シリーズなどが挙げられる。

ノニオン界面活性剤（２）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
ノニオン界面活性剤（２）を配合する場合、皮膚外用剤中のノニオン界面活性剤（２）の含有量は、皮膚外用剤全量中、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜２質量％がより好ましい。０．１質量％以上であると、ノニオン界面活性剤（２）を配合する効果が充分に得られる。１０質量％を超えて配合しても、さらに高い効果が得られるとは限らないので、経済的ではない。

＜その他の任意成分＞
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸およびその塩、ならびにアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種を配合してもよい。
アスコルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸−２−リン酸およびその塩、アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，６−ジ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，３，５，６−テトラ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２−硫酸およびその塩、アスコルビル−２−グルコシド等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。高級脂肪酸としては、炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられる。
ただし、本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみが配合されていることが好ましい。すなわち、本発明の皮膚外用剤には、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体を配合しないことが好ましい。本発明者の検討によれば、アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、それ以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体を共に配合するよりも、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみを配合した方が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の分解が抑制され、製剤安定性が向上しやすい。すなわちアスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体を配合しないことで製剤安定性がより優れたものとなる。
アスコルビン酸−２−リン酸誘導体は、アスコルビン酸誘導体のうち、少なくとも、アスコルビン酸の２位の炭素原子に結合した水酸基にリン酸がエステル結合した化合物を意味する。上記のアスコルビン酸誘導体のうち、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体としては、アスコルビン酸−２−リン酸およびその塩が挙げられる。
なお、皮膚外用剤中で、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩が分解して高級脂肪酸とアスコルビン酸−２−リン酸が生じることがある。そのため、本発明の皮膚外用剤には、製造時に配合していなくても、微量のアスコルビン酸−２−リン酸やその塩が含まれることがある。
また、皮膚外用剤中で、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の２位のリン酸基が経時的に３位へ転位することがある。そのため、本発明の皮膚外用剤には、製造時に配合していなくても、微量のアスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸塩が含まれることがある。

本発明の皮膚外用剤は、上記のほか、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤に通常用いられる成分、たとえば皮膚外用剤として薬学的に許容され得る担体、添加剤等を含有してもよい。このような成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、前記ノニオン界面活性剤（１）および（２）に該当しないノニオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、美白剤、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤としては、化粧料、医薬品等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。

本発明の皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定される。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することが出来る。本発明の皮膚外用剤は、特に、沈殿の目立つローション製剤で効果を発揮する。
本発明の皮膚外用剤のｐＨは、６．５〜７．５であることが好ましい。ｐＨがこの範囲内であると、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の安定性が良好で、製剤安定性もより良好となる。なお該ｐＨは、約２５℃における値である。

本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩、ノニオン界面活性剤（１）およびその他の任意成分を配合して製剤化することにより製造される。このとき、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩以外のアスコルビン酸−２−リン酸誘導体は配合しないことが好ましい。
製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。

本発明では、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩とノニオン界面活性剤（１）とを配合することで、理由は定かではないが、皮膚外用剤の経時的な沈殿や濁りの発生が抑制されている。
そのため本発明の皮膚外用剤は、化粧料や医薬品を含む皮膚外用剤全般に有用に用いることができ、中でも特に化粧料に有用である。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〜６、比較例１〜４〕
表１に示す組成（単位：質量％）となるように各成分を均一に分散溶解し、攪拌することによってローションを得た。表１に、調製直後のローションのｐＨ（２５℃）を併記した。
得られたローションについて、調製直後および１ヶ月保存後の、濁りおよび沈殿の発生状況を以下の手順で評価した。保存は、４℃、２５℃または４０℃の条件下で静置することにより行った。結果を表１に併記した。

［１．濁り評価方法］
目視により、下記評価基準に従い評価した。
−：濁りが全く見られない。
±：ローション製剤として許容範囲内であるが、濁りがわずかに見られる。
＋：濁りが明らかに認められる。

［２．沈殿評価方法］
目視により、下記評価基準に従い評価した。
−：沈殿が全く見られない。
±：ローション製剤として許容範囲内であるが、沈殿がわずかに見られる。
＋：沈殿が明らかに認められる。

表１の評価結果に示すとおり、ノニオン界面活性剤（１）を配合した実施例１〜６では、界面活性剤を配合しなかった比較例１、ノニオン界面活性剤（１）以外のノニオン界面活性剤（ＰＯＰ鎖を含まないＰＯＥアルキルエーテル）を配合した比較例２〜４に比べて、幅広い温度範囲で、経時的な濁りおよび沈殿の発生が抑制され、ローションの安定性が向上していた。

〔実施例７〜８、比較例５〜１０、参考例Ａ〕
表２に示す組成（単位：質量％）となるように各成分を均一に分散溶解し、攪拌することによってローションを得た。表２に、調製直後のローションのｐＨ（２５℃）を併記した。
得られたローションについて、実施例１と同様の評価（濁り評価、沈殿評価）を行った。結果を表２に併記した。

表２の評価結果に示すとおり、ノニオン界面活性剤（１）を配合した実施例７〜８では、エステル型のノニオン界面活性剤を配合した比較例５〜８と比べて、幅広い温度範囲で、経時的な濁り及び沈殿の発生が抑制され、ローションの安定性が向上していた。
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤を配合した比較例９、１０では、調製直後から濁りや沈殿が著しかった。
参考例Ａの結果に示すように、アスコルビン酸−２−リン酸誘導体であっても、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウムの場合は、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩とは異なり、経時的に沈殿が生じにくい。本発明においては、実施例７〜８に示すように、アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩であるアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを用いても、ノニオン界面活性剤（１）と組み合わせることで、経時的に沈殿が生じにくい参考例Ａと同等の結果が得られた。

〔実施例９〜１１〕
表３に示す組成（単位：質量％）となるように各成分を均一に分散溶解し、攪拌することによってローションを得た。表３に、調製直後のローションのｐＨ（２５℃）を併記した。
得られたローションについて、実施例１と同様の評価（濁り評価、沈殿評価）を行った。結果を表３に併記した。

表３の評価結果に示すとおり、ノニオン界面活性剤として、ノニオン界面活性剤（１）だけでなくノニオン界面活性剤（２）も配合した実施例９および１０では、ノニオン界面活性剤（１）のみ配合した実施例１１に比べて、低温（４℃）〜高温（４０℃）の広い温度範囲で濁りや沈殿が生じず、ローションの安定性が向上していた。

表１〜３に示す各成分のうち、ノニオン界面活性剤（１）、ノニオン界面活性剤（２）、その他の界面活性剤としては、それぞれ以下のものを使用した。ａ＋ｃの値、ｂの値はそれぞれ平均値である。
ヒドロキシエチルセルロースとしては、ダイセル化学工業（株）製「ＨＥＣ ＳＥ９００」を使用し、キサンタンガムとしては、大日本住友製薬（株）製「エコーガムＴ」を使用した。

［ノニオン界面活性剤（１）］
ＰＯＥ（７）ＰＯＰ（２）デシルエーテル：日本エマルジョン社製「ＥＭＡＬＥＸ ＤＡＰＥ−０２０７」。
ＰＯＥ（８）ＰＯＰ（４）ラウリルエーテル：第一工業製薬社製「ノイゲン ＬＰ−１００」。
ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ−３３」。
ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（８）セチルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ−４４」。
ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＰＥＮ−４６２０」。
ＰＯＥ（３０）ＰＯＰ（６）デシルテトラデシルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＰＥＮ−４６３０」。

［ノニオン界面活性剤（２）］
ＨＯ（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ａ−（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ）_ｂ−（Ｃ_２Ｈ_４Ｏ）_ｃ−Ｈ、ａ＋ｃ＝２０、ｂ＝２０：アデカ社製「アデカプルロニックＬ−４４」。

［その他の界面活性剤］
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ−２０ＴＸ」。
ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＢＳ−２０」。
ＰＯＥ（２０）デシルテトラデシルエーテル：日本エマルジョン社製「ＥＭＡＬＥＸ ２４２０」。
モノステアリン酸デカグリセリル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−ＳＶ」。
モノステアリン酸ＰＯＥ（１５）グリセリル：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＴＭＧＳ−１５」。
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０Ｖ」。
テトラオレイン酸ＰＯＥ（３０）ソルビット：日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ ＧＯ−４３０ＮＶ」。
ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸Ｎａ ２５％水溶液：花王社製「エマール２０Ｃ」。
塩化セチルトリメチルアンモニウム ３０％水溶液：花王社製「コータミン６０Ｗ」。

Claims (19)

1. アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、下記式（１）：
   Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）
   ［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］
   で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）と、を含有する皮膚外用剤。
2. 前記式（１）中のｍの平均値が６〜１２であり、かつｎの平均値が１２〜３０である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみが配合されている、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
4. 前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
5. 前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩が、アルカリ金属塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
6. 前記ノニオン性界面活性剤（１）の含有量が、０．１〜１０質量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
7. 前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩の含有量が、０．０１〜１０質量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
8. ｐＨが６．５〜７．５である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
9. さらに、下記式（２）：
   ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａ−（Ｒ^３Ｏ）_ｂ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃ−Ｈ …（２）
   ［ただし、式（２）中のＲ^３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ａ、ｂ、ｃはそれぞれ正の整数である。］
   で表されるノニオン界面活性剤（２）を含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
10. 前記式（２）中のａ＋ｃの平均値が４〜４００であり、ｂの平均値が５〜７０である、請求項９に記載の皮膚外用剤。
11. 前記ノニオン性界面活性剤（２）の含有量が、０．１〜１０質量％である、請求項９または１０に記載の皮膚外用剤。
12. 化粧料である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
13. アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩と、下記式（１）：
    Ｒ^１−Ｏ−（Ｒ^２Ｏ）_ｍ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−Ｈ …（１）
    ［ただし、式（１）中のＲ^１は直鎖状または分岐状のアルキル基であり；Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ｍ、ｎはそれぞれ正の整数である。］
    で表され、前記式（１）中のｍの平均値が２〜２５であり、ｎの平均値が３〜３４であるノニオン界面活性剤（１）と、を配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
14. 前記式（１）中のｍの平均値が６〜１２であり、かつｎの平均値が１２〜３０である、請求項１３に記載の皮膚外用剤の製造方法。
15. アスコルビン酸−２−リン酸誘導体として、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩のみを配合する、請求項１３または１４に記載の皮膚外用剤の製造方法。
16. 前記ノニオン性界面活性剤（１）を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．１〜１０質量％となるように配合する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
17. 前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−高級脂肪酸塩を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．０１〜１０質量％となるように配合する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
18. さらに、下記式（２）：
    ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ａ−（Ｒ^３Ｏ）_ｂ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｃ−Ｈ …（２）
    ［ただし、式（２）中のＲ^３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であり；ａ、ｂ、ｃはそれぞれ正の整数である。］
    で表されるノニオン界面活性剤（２）を配合する、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の皮膚外用剤の製造方法。
19. 前記ノニオン性界面活性剤（２）を、当該皮膚外用剤全量中の含有量が０．１〜１０質量％となるように配合する、請求項１８に記載の皮膚外用剤の製造方法。