JP2013028560A - レプチン抵抗性改善剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】レスベラトロール誘導体、その薬学的に許容可能な塩、エステルおよびエーテルからなる群より選ばれる1種以上の化合物。該レスベラトロール誘導体において、炭素−炭素2重結合は、トランスまたはシスであってよく、シス体とトランス体との混合物を含み、レスベラトロール誘導体の薬学的に許容可能なエーテルまたはエステルとは、ヒドロキシ基(−OH)の1個または2個以上がエーテル化またはエステル化ヒドロキシ基であるものをいう。
【選択図】なし
Description
前記レプチン抵抗性の原因は、血中の過剰なレプチン量が根本的な原因であるとされている。従って、レプチン抵抗性を改善するには、血中レプチン濃度を減少させるのが1つの方法であると考えられている。
また、これまでに多くのレスベラトロール誘導体が単離・構造決定されており、天然にはレスベラトロールの重合体、例えばε−ビニフェリン(二量体)、α−ビニフェリン(三量体)、バチカノールC(四量体)等が報告されている。非天然型のレスベラトロール誘導体についての報告もある(特許文献5)。またレスベラトロールにレプチン分泌促進作用があることが報告されている(特許文献6)。
しかしながら、本発明者らが調べたところ、レスベラトロールにはレプチン抵抗性改善作用は見られず、またレスベラトロール誘導体にレプチン抵抗性改善作用があるという報告もない。
〔1〕下記式(1):
〔2〕前記式(1)で示されるレスベラトロール誘導体、その薬学的に許容可能な塩、エステルおよびエーテルからなる群より選ばれる1種以上の化合物を含有することを特徴とするレプチン遺伝子発現抑制剤、
に関する。
本発明のレプチン抵抗性改善剤およびレプチン遺伝子発現抑制剤(以下、本発明のレプチン抵抗性改善剤等と略す)は、下記式(1):
レプチン遺伝子発現抑制作用は、具体的には、後述の実施例に記載の方法により測定することで確認することができる。
ただし、前記レスベラトロール誘導体の回収率の観点からは、レスベラトロール換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記レスベラトロールとしては、ブドウ果皮、ピーナッツ等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい。
得られるレスベラトロールを含有する溶液中のレスベラトロールの濃度について特に制限はないが、それぞれの濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、レスベラトロールの濃度は各々の溶媒に対しレスベラトロールがそれぞれ飽和する濃度近くが好ましい。
また、レスベラトロールは前記溶液中において生成反応前に完全に溶解していなくともよい。
また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス(田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物)のように金属塩を数種類含む物質が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
なお、前記金属塩の含有量としては、前記レスベラトロール誘導体を生成可能な量であればよく、特に限定はない。
また、安全な原料のみを用いた工程でレスベラトロール誘導体を製造した場合には、前記レスベラトロール誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品または医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のレスベラトロールを含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを添加して加熱処理した場合には、得られる反応液を食品原料の一つとして使用することが可能である。
したがって、本発明は、前記レスベラトロール誘導体を有効成分として含有することで、優れたレプチン抵抗性改善剤およびレプチン遺伝子発現抑制剤を提供することができる。
トランス−レスベラトロール(東京化成)700mgをエタノール14mLに溶解し、2.5%NaHCO3水溶液を14mL加えて、レスベラトロール含有溶液(pH9.9)を得た。このレスベラトロール含有溶液をオートクレーブ(SANYO LABO AUTOCLAVE)にて130℃、20分間加熱した。次いで、1回目のオートクレーブ処理にて得られた反応溶液に、エタノール14mLと5.0%NaHCO3水溶液を14mL加え、再度、オートクレーブ(SANYO LABO AUTOCLAVE)にて130℃、20分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):80%A/20%Bから20%A/80%Bまで30分間、20%A/80%Bから100%Bまで5分間、100%Bで10分間(全て直線)
また、前記UHA4003の物理化学的性状は、以下のようになった。
(性状)
褐色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:難溶
酢酸エチル:難溶
理論値C28H23O5(M+H)+ :439.4792
分子式C28H22O5
レプチン遺伝子発現抑制作用を評価するために、3T3―L1細胞(マウス由来脂肪前駆細胞)を用いて評価を行った。
したがって、UHA4003を有効成分として含有する薬剤は、ヒトまたは非ヒト動物の血中のレプチン濃度を有意に低減させるレプチン抵抗性改善剤またはヒトまたは非ヒト動物の脂肪細胞におけるレプチン遺伝子発現抑制剤として使用できることがわかる。
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