JP2013021994A - 第6染色体短腕22領域または第9染色体長腕21領域の一塩基多型に基づく肥満の検査方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】第6染色体短腕22領域または第9染色体長腕21領域に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて肥満の発症リスクおよび/または発症の有無を検査する。
【選択図】なし
Description
[1]
第6染色体短腕22領域または第9染色体長腕21領域に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて肥満を検査することを特徴とする、肥満の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法。
[2]
前記一塩基多型が、配列番号1または2の塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基、または該塩基と連鎖不平衡の関係にある塩基における一塩基多型である、[1]に記載の方法。
[3]
前記連鎖不平衡の関係にある塩基が、配列番号3〜72から選ばれる塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基である、[2]に記載の方法。
[4]
配列番号1〜72から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有する肥満検査用プローブ。
[5]
配列番号1〜72から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む領域を増幅することのできる肥満検査用プライマー。
本発明の方法は、ヒトの第6染色体短腕22領域または第9染色体長腕21領域に存在するSNPを分析し、該分析結果に基づいて肥満を検査することを特徴とする、肥満の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法である。すなわち、本発明において、「検査」とは肥満の発症リスクの検査及び肥満の発症の有無の検査を含む。本発明の方法においては、SNPの分析結果を、肥満の発症リスクおよび/または発症の有無と関連付ける。
したDNAをシークエンサーにて配列解析し、連鎖不平衡にあるSNPを探索することにより同定することもできる。
連付けることにより、肥満を検査することができる。上記SNPは単独で解析されてもよいし、上記SNPの少なくとも1つを含む複数のSNPsをまとめて解析(ハプロタイプ解析)してもよい。例えば、上記SNPの複数をまとめて解析してもよいし、上記SNPの少なくとも1つと、肥満と関連する既知のSNPs(非特許文献3〜12)や当該既知のSNPsと連鎖不平衡にあるSNPsとを組み合わせて解析してもよい。肥満と関連する複数のSNPsをまとめて解析すれば、肥満の検査の精度が向上する。なお、いずれのSNPも、二本鎖DNAのどちらの鎖を解析してもよい。例えば、CDKAL1遺伝子またはKLF9遺伝子の配列はセンス鎖を解析してもよいし、アンチセンス鎖を解析してもよい。
きる。
本発明はまた、肥満を検査するためのプライマーやプローブなどの検査試薬を提供する。このようなプローブとしては、上記SNP部位を含み、ハイブリダイズの有無によってSNP部位の塩基の種類を判定できるプローブが挙げられる。具体的には、配列番号1〜72から選ばれる塩基配列の61番目の塩基を含む配列、又はその相補配列を有する10塩基以上の長さのプローブが挙げられる。プローブの長さは好ましくは、15〜35塩基であり、より好ましくは20〜35塩基である。
肥満感受性を決定する遺伝的変異を同定するために、日本人被検者を用いてゲノムワイド関連解析(GWAS)を行った。GWASとは、疾患等の表現型に関わる遺伝的変異を探索する遺伝統計学的手法である。例えば、ヒトゲノム全体を網羅するような数十万〜100万ヶ所のSNPsを用いて、ある形質の平均値の分布において、多型の組み合わせ(ジェノタイプ)による差があるかどうかを統計的に検定することで、疾患と関連する遺伝的変異を見出すことができる。本実施例において、肥満の指標としては、ボディマス指数(Body Mass Index;BMI)を用いた。
GWASに用いた26620名の被検者、再現試験(replication study)1に用いた3763名の被検者、および再現試験2に用いた4147名の被検者は、東京大学医科学研究所のBioBank Japan (BBJ) (Nakamura, Y. The BioBank Japan Project. Clin Adv Hematol Oncol 5, 696-7 (2007))に登録された種々の疾患の日本人患者から採用した。これら被検者のうち、BMI≧27.5の被検者を、肥満の被検者(ケース(case))として用いた。それ以外の被検者を、対照被検者(コントロール(control))として用いた。
GWAS、再現試験1、および再現試験2に用いた被検者における肥満の被検者の比率は、それぞれ9.3%、7.2%、7.3%であった。
b:BioBank Japan (BBJ) に登録された種々の疾患の患者からなる被検者。
c:東アジア人種の8集団(KARE, Shanghai, SiMES, SDCS, SP2, IMCJ, Taiwan, CRC)からなる被検者。
被検者26620名の遺伝子型を、Illumina Human610-Quad Genotyping BeadChip(Illumina社(USA))を用いて解析した。なお、クオリティコントロールとして、コール率(call rate)が0.98未満の被検者、コール率(call rate)が0.99未満のSNPs、あいまいなコール(ambiguous call)のSNPs、identify-by-state(IBS)>1.7の近縁ペアの内の低コール率の被検者、および主成分分析(PCA)により外れ値(outlier)であると判定された被検者を除外した。クオリティコントロールを通過したマイナーアレル頻度(MAFs)≧0.01を満たす常染色体上の480,103個のSNPsについて、遺伝子型のデータを取得した。各SNPsについて、線形回帰モデル(linear regression model)を用いてBMIとの関連を評価した。
b:BMIを増大させるアレルをA1(アレル1)として、NCBI Build 36のforward strandに基づいて示した。
c:アレル1の頻度。
d:標準化したBMI(平均値=0、標準偏差=1)におけるアレル1の効果量。
e:独立した3度の再現試験の総合結果。
f:非特許文献12の結果に基づく。
GWASで見出された関連性を検証するため、独立した3度の再現試験(replication study)を行った。
b:GWASと全3回の再現試験の被検者が含まれる。
c:肥満および2型糖尿病におけるアレル1の効果量。
さらに、民族間での肥満の遺伝学的差異を評価するため、GWASと全3回の再現試験の複合解析(combined analysis)でP<5.0×10-5を満たした9個のSNPsについて、GIANTコンソーシアムの123,865名のヨーロッパ人被検者のメタ解析の結果(非特許文献12)を利用してBMIとの関連を評価した(表4)。
b:BMIを増大させるアレルをA1(アレル1)として、NCBI Build 36のforward strandに基づいて示した。
c:GWAS被検者におけるアレル1の頻度。
d:標準化したBMI(平均値=0、標準偏差=1)におけるアレル1の効果量。
e:P<0.02(多型遺伝子座の数に基づくfalse discovery rate<0.05)を有意とした。
f:統計的検出力(statistical power)は、アレル頻度とGWASのサンプルサイズに基づいて算出し、効果量を0.035と仮定した条件での有意性の閾値を0.02とした。
Claims (5)
- 第6染色体短腕22領域または第9染色体長腕21領域に存在する一塩基多型を分析し、該分析結果に基づいて肥満を検査することを特徴とする、肥満の発症リスクおよび/または発症の有無の判定方法。
- 前記一塩基多型が、配列番号1または2の塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基、または該塩基と連鎖不平衡の関係にある塩基における一塩基多型である、請求項1に記載の方法。
- 前記連鎖不平衡の関係にある塩基が、配列番号3〜72から選ばれる塩基配列の塩基番号61番目の塩基に相当する塩基である、請求項2に記載の方法。
- 配列番号1〜72から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む10塩基以上の配列、又はその相補配列を有する肥満検査用プローブ。
- 配列番号1〜72から選ばれる塩基配列において、塩基番号61番目の塩基を含む領域を増幅することのできる肥満検査用プライマー。
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JP2009118803A (ja) * | 2007-11-16 | 2009-06-04 | Univ Of Tokyo | ヒト体脂肪量と関連する遺伝子多型に基づく肥満発症リスクの判定方法 |
JP2010510804A (ja) * | 2006-11-30 | 2010-04-08 | デコード・ジェネティクス・イーエイチエフ | 2型糖尿病の遺伝的感受性変異体 |
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- 2011-07-25 JP JP2011162177A patent/JP5954724B2/ja active Active
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JPN6015029724; Journal of Human Genetics Vol.53, No.6, 2008, pp.546-553 * |
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